專(zhuān)利名稱(chēng)：含有4,5-環(huán)氧基嗎啡烷衍生物的穩(wěn)定片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4，5-環(huán)氧基嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽的穩(wěn)定片劑。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的有效成分通式(I )(后述)所表示的4，5-環(huán)氧基嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽具有顯著的止癢效果，已被公開(kāi)為伴發(fā)各種瘙癢的疾病中的瘙癢治療藥有效的化合物(例如，參照專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。然而，已知上述4，5-環(huán)氧基嗎啡烷衍生物在化學(xué)上對(duì)光、熱、氧不穩(wěn)定；對(duì)于4，5-環(huán)氧基嗎啡烷衍生物的穩(wěn)定化方法，記載有通過(guò)含有糖類(lèi)或糖醇類(lèi)、或硫代硫酸鈉等抗氧化劑等而獲得穩(wěn)定的藥物組合物(參照專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。 但是，本發(fā)明人等對(duì)通式(I )所表示的4，5-環(huán)氧基嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽的片劑化進(jìn)行研究時(shí)，明確了以往已知的的添加硫代硫酸鈉等抗氧化劑的穩(wěn)定化方法雖然對(duì)液體狀態(tài)下的有效成分的穩(wěn)定化有效，但在應(yīng)用于片劑時(shí)，難以在無(wú)包裝狀態(tài)下或在通常的包裝形態(tài)下長(zhǎng)期將分解抑制于最低限度而維持作為片劑的充分的穩(wěn)定性。以往，作為以嗎啡烷為代表的各種嗎啡烷化合物的穩(wěn)定化方法，公開(kāi)有向嗎啡烷中添加堿性成分的方法(例如，參照專(zhuān)利文獻(xiàn)幻、或向納洛酮中組合硫代硫酸鈉或生育酚等抗氧化劑的方法(例如，參照專(zhuān)利文獻(xiàn)4)、向甲基納曲酮中添加螯合劑或檸檬酸鹽緩沖劑的方法(例如，參照專(zhuān)利文獻(xiàn)幻、向鹽酸納曲酮中配合有機(jī)酸或螯合物形成劑的方法(例如，參照專(zhuān)利文獻(xiàn)6)。但是，在任何報(bào)告中均沒(méi)有關(guān)于對(duì)穩(wěn)定化有效的崩解劑的種類(lèi)或配合量的描述，對(duì)于特定的崩解劑交聯(lián)聚維酮或羧甲基淀粉鈉是否可賦予片劑穩(wěn)定化效果并不清楚。另一方面，作為含有乳糖或甘露糖醇、赤蘚糖醇等糖類(lèi)或糖醇類(lèi)并含有交聯(lián)聚維酮或羧甲基淀粉鈉作為崩解劑的片劑，公開(kāi)有一種以改善用藥依從性為目的的、即使沒(méi)有水也可以服用的口腔內(nèi)崩解型片劑(例如，參照專(zhuān)利文獻(xiàn)7)。但是，任何報(bào)道均僅停留在公開(kāi)兼具優(yōu)異口腔內(nèi)快速崩解性和不引起操作上問(wèn)題的制劑強(qiáng)度的片劑，而對(duì)交聯(lián)聚維酮或羧甲基淀粉鈉所賦予的穩(wěn)定化效果卻未曾有報(bào)告。此外，作為通過(guò)配合交聯(lián)聚維酮或羧甲基淀粉鈉而使藥物穩(wěn)定化的方法，有如下報(bào)道通過(guò)往鹽酸沙格雷酯中配合交聯(lián)聚維酮而實(shí)現(xiàn)快速溶出性并且還抑制藥物的水解 (參照專(zhuān)利文獻(xiàn)8)；通過(guò)往艾拉莫德(iguratimod)中配合交聯(lián)聚維酮或羧甲基淀粉鈉，而制成兼顧崩解性和片劑硬度并且長(zhǎng)期保存性、穩(wěn)定性?xún)?yōu)異的制劑(參照專(zhuān)利文獻(xiàn)9)；通過(guò)往維生素等中配合交聯(lián)聚維酮而改善穩(wěn)定性(例如，參照專(zhuān)利文獻(xiàn)10、非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。但是，不言而喻，藥物不穩(wěn)定化的機(jī)制很大程度取決于其化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)特性，這些報(bào)道對(duì)于本發(fā)明的有效成分即通式(I )所表示的4，5-環(huán)氧基嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽的穩(wěn)定性并沒(méi)有任何暗示?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)1 日本專(zhuān)利第3531170號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)2 國(guó)際公開(kāi)第99/02158號(hào)小冊(cè)子專(zhuān)利文獻(xiàn)3 日本特開(kāi)平2-160719號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)4 國(guó)際公開(kāi)第98/35679號(hào)小冊(cè)子專(zhuān)利文獻(xiàn)5 國(guó)際公開(kāi)第2004/091623號(hào)小冊(cè)子專(zhuān)利文獻(xiàn)6 日本特表2005-531515號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)7 國(guó)際公開(kāi)第97/47287號(hào)小冊(cè)子專(zhuān)利文獻(xiàn)8 日本特開(kāi)2007-56011號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)9 日本特開(kāi)2007-2M021號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)10 日本特開(kāi)2002-302446號(hào)公報(bào)非專(zhuān)利文獻(xiàn)
非專(zhuān)利文獻(xiàn) l:Volker Buehler "Kollodon Polyvnylpyrrolidon for the pharmaceutical industry "BASF 小冊(cè)子，pp. 186 187，1993 年 8 月(BASF 社“> 7 l· ？ 卜「-丨J卜>製薬會(huì)社DkM水。 ' 二；L· if 口 κ >」Volcker著(第二版186 187 頁(yè))，發(fā)行日期1993年[平成5年]8月)。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的問(wèn)題
本發(fā)明的目的是提供以4，5-環(huán)氧基嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽為有效成分的穩(wěn)定片劑。用于解決問(wèn)題的手段
本發(fā)明人等為了開(kāi)發(fā)能經(jīng)受無(wú)包裝狀態(tài)或長(zhǎng)期保存的穩(wěn)定片劑而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在為制成制劑而通常使用的崩解劑中，只有交聯(lián)聚維酮或羧甲基淀粉鈉，當(dāng)與硫代硫酸鈉以及糖類(lèi)或糖醇類(lèi)共存時(shí)，可使4，5-環(huán)氧基嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽在片劑中更穩(wěn)定地存在，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及下述的發(fā)明。[1]片劑，其含有以下的(1) (4)
(1)作為有效成分的通式(I)(后述)所表示的4，5-環(huán)氧基嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽；
(2)硫代硫酸鈉；
(3)選自糖類(lèi)和糖醇類(lèi)的至少1種；
(4)交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉或其混合物，
且前述(4)的含量為相對(duì)于含有前述有效成分的單位重量的1 20重量％。[2]如[1]所述的片劑，其中，前述(3)是選自馬鈴薯淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、 赤蘚糖醇、和麥芽糖醇的至少1種。[3]如[1]或[2]所述的片劑，其中，前述(3)的一部分或全部是造粒顆粒。[4]如[幻所述的片劑，其中，前述造粒顆粒是通過(guò)擠出造粒法、攪拌造粒法、噴霧干燥法或流化床造粒法制造的造粒顆粒。[5]如[1]至W]中任一項(xiàng)所述的片劑，其是通過(guò)包括以下工序的制造方法得到的將前述有效成分溶解或懸浮于水或藥理上允許的溶劑中，再將所得液體添加至糖類(lèi)或糖醇類(lèi)中。[6]如[1]至[5]中任一項(xiàng)所述的片劑，其處于經(jīng)包衣的形態(tài)。發(fā)明的效果
通過(guò)以本發(fā)明的通式(I )(后述)所表示的4，5-環(huán)氧基嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽為有效成分，制成配合了規(guī)定量的交聯(lián)聚維酮或羧甲基淀粉鈉的片劑，可以制造出保存性?xún)?yōu)異、即使自制造經(jīng)過(guò)了長(zhǎng)時(shí)間后穩(wěn)定性仍然優(yōu)異的快速崩解性片劑或口腔內(nèi)崩解片劑。
具體實(shí)施例方式以下對(duì)本發(fā)明的片劑進(jìn)行說(shuō)明。本發(fā)明片劑的必需成分是
(1)通式(I)(后述)所表示的4，5-環(huán)氧基嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽(有效成分)；
(2)硫代硫酸鈉；
(3)選自糖類(lèi)和糖醇類(lèi)的至少1種；
(4)交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉或其混合物。(4)的成分的含量為相對(duì)于含有有效成分的單位重量的1 20重量％八這里，所謂“含有有效成分的單位”是指制劑中與有效成分直接接觸的固體成分的單位，若是薄膜包衣片劑，則是指片芯部分，意指左右藥物穩(wěn)定性的本質(zhì)部分。所謂“相對(duì)于含有有效成分的單位重量的重量％”意指相對(duì)于在制劑中與有效成分直接接觸的固體成分單位的重量的重量百分率。含有( (4)成分的片劑，可抑制(1) 的有效成分的分解，即使經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間后仍然可以穩(wěn)定地含有該有效成分。片劑中有效成分的穩(wěn)定性，例如可以通過(guò)在醫(yī)藥品制造銷(xiāo)售指南O006)中所描述加速條件，即40°C/75%RH 條件下以開(kāi)放狀態(tài)放置后，利用HPLC法等測(cè)定有效成分在片劑中的殘留率而加以評(píng)價(jià)。本發(fā)明片劑中的必需成分(1)是下述通式(I )所表示的4，5-環(huán)氧基嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽。[化1]
權(quán)利要求
1.片劑，其含有以下的(1) ⑷(1)作為有效成分的通式(I )所表示的4，5-環(huán)氧基嗎啡烷衍生物或其藥理學(xué)上允許
2.權(quán)利要求1所述的片劑，其中，前述C3)是選自馬鈴薯淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、赤蘚糖醇、和麥芽糖醇的至少1種。
3.權(quán)利要求1或2所述的片劑，其中，前述(3)的一部分或全部是造粒顆粒。
4.權(quán)利要求3所述的片劑，其中，前述造粒顆粒是通過(guò)擠出造粒法、攪拌造粒法、噴霧干燥法、或流化床造粒法制造的造粒顆粒。
5.利要求1至4中任一項(xiàng)所述的片劑，其是通過(guò)包括以下工序的制造方法得到的將前述有效成分溶解或懸浮于水或藥理學(xué)上允許的溶劑中，再將所得液體添加至糖類(lèi)或糖醇類(lèi)中。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的片劑，其處于經(jīng)包衣的形態(tài)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有4,5-環(huán)氧基嗎啡喃衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽作為有效成分的片劑。亦即，本發(fā)明的片劑含有(1)特定的4,5-環(huán)氧基嗎啡喃衍生物或其藥理學(xué)上允許的酸加成鹽，作為有效成分；(2)硫代硫酸鈉；(3)從由蔗糖和糖醇組成的組中選出的至少一個(gè)；以及(4)交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉或其混合物，其中在片劑中上述(4)的含量為1至20重量%/含有上述有效成分的單位重量。
文檔編號(hào)A61K47/36GK102196811SQ20098014205
公開(kāi)日2011年9月21日 申請(qǐng)日期2009年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月24日
發(fā)明者堀內(nèi)保秀, 太田琴惠, 高木卓 申請(qǐng)人:東麗株式會(huì)社