專利名稱：治療甲銀屑病的基于尿素的成膜溶液的制作方法
治療甲銀屑病的基于尿素的成膜溶液本發(fā)明涉及治療角化過度癥的病態(tài)指甲(pathological nails)。許多疾病感染指甲且困擾著很多人。這些疾病涉及甲銀屑病和甲真菌病(onychomycoses)。甲銀屑病是一種慢性病，導(dǎo)致顯著病痛和發(fā)病率。指甲感染占病例的10%至50% (Scher, 1985 ；van Laborde和Scher，2000)，據(jù)估計(jì)80%至90%的甲銀屑病人的指甲在其一生中的某段時(shí)間(moment)感染(De Berker, 2000) 0不患有皮膚病的指(趾)甲銀屑病占病人發(fā)病的至 5% (van Laborde 和 Scher, 2000)。指(趾)甲銀屑病是痛苦的，并可使指(趾)甲病廢(invalidating)。50%以上的病人會(huì)遭受由于指(趾)甲的銀屑病而導(dǎo)致的指(趾)甲變化，據(jù)估計(jì)，約60%的病人由于指(趾)甲銀屑病而限制他們的日常活動(dòng)，93%的指(趾)甲銀屑病病人面臨化妝障礙 (cosmetic handicap)(De Jong et al，1996)0手指甲比腳趾甲更易感染。因?yàn)楫?dāng)今還沒有治愈性的治療方法，指(趾)甲銀屑病的治療注重改善疾病產(chǎn)生的功能方面和社會(huì)心理方面(psychosocial)的問題。除了目前治療皮膚銀屑病的發(fā)展外，治療指(趾)甲銀屑病的選擇很有限。依據(jù)病情，可以判斷出使用局部的、全身的或者損害部位內(nèi)的皮質(zhì)注射治療，甚至采用PUVA治療方法。全身治療具有全身性的副作用和藥物相互作用的缺陷(Murdan，2002)。損害部位內(nèi)的皮質(zhì)類固醇的注射顯示了某些情況下對(duì)指(趾)甲基質(zhì)的銀屑病的效力，但是極其疼痛，且具有局部副作用。局部治療是皮膚銀屑病的首選治療法。但是，未見多少文件證明局部治療在指(趾)甲上的作用，且認(rèn)為對(duì)甲營養(yǎng)不良上的作用證明是對(duì)治療皮膚損害的優(yōu)點(diǎn)的推論。為了起作用，藥物應(yīng)該穿過指(趾)甲板以達(dá)指(趾)甲床和目標(biāo)基質(zhì)。不幸的是，治療皮膚病的局部藥劑不適于優(yōu)化藥物穿透指(趾)甲板內(nèi)或者穿過指(趾)甲板。 不考慮活性物質(zhì)(即皮質(zhì)類固醇、卡泊三醇、5-氟尿嘧啶)如何，可用劑型在嚴(yán)重角質(zhì)化的指(趾)甲板內(nèi)的滲透非常低。故使用市售劑型局部治療指(趾)甲銀屑病是令人失望的。甲真菌病定義為指(趾)甲系統(tǒng)的真菌感染，即由皮膚真菌(毛癬菌屬、表面癬菌屬或者小孢霉屬)、酵母(假絲酵母或者馬拉色氏霉菌屬)或者真菌(鐮刀菌素)引起的指(趾)甲基質(zhì)、指(趾)甲床或指(趾)甲板的感染。手指處感染，常常是酵母(假絲酵母)產(chǎn)生的。甲真菌病是最常見的指(趾)甲病，它占總?cè)丝诘?%至9%。甲真菌病特別是一種成人病，在兒童中罕見。其患病數(shù)隨年齡的增長而增加，在70 歲的年齡之后達(dá)30%。90%的甲真菌病感染腳趾，10個(gè)病例中的9個(gè)的甲真菌感染的是皮膚真菌。甲真菌病從未自發(fā)治愈，且已知難于治療。指(趾)甲的角化過度癥(ungual hyperkeratosis)是一種指(趾)甲銀屑病和甲真菌病的病癥。這可導(dǎo)致指(趾)甲脫落的甲床過度增殖。它是由于未消除脫皮的指 (趾)甲板下的細(xì)胞沉積而導(dǎo)致的。因?yàn)檫@是一種僅感染指(趾)甲床的癥狀，它可以用如指甲油(varnish)這類的局部產(chǎn)品治療。角化過度癥會(huì)造成痛苦，它可能會(huì)降低局部藥物的滲透，而且不美觀。與霜?jiǎng)┖蛙浉嘞啾?，治療用指甲油是相?duì)新的制劑，被稱為經(jīng)甲的釋放物質(zhì) (transugual release devices) (Murdan，2002)。該指甲油劑型是粘附于甲板形成的膜，并且不會(huì)在日常活動(dòng)中剝落掉。該膜作為釋放藥物存儲(chǔ)器，整個(gè)持續(xù)期內(nèi)藥物滲透和作用在指甲內(nèi)。而且，膜在甲板上的形成降低了指(趾)甲表面的水分的遺失，導(dǎo)致了指(趾)甲上層的水分過多，也可以有助于藥物的擴(kuò)散。尿素因其促成脫皮的性質(zhì)而長時(shí)間用于皮膚學(xué)。考慮到指甲油應(yīng)用上的簡便，明顯需要包括高比例的尿素，用于治療指(趾)甲的角化過度癥，通過降低甲板的厚度和改善指(趾)甲的美觀改善病人的舒適性，并更好配合治療。但是問題如下顯著量的尿素溶液在應(yīng)用之前和/或之后會(huì)沉淀。因此人們需要含高比例尿素和治療指甲角化過度癥的膜形成的透明溶液。出人意料地是，本發(fā)明人開發(fā)出了一種指甲油，其組成包括15%尿素，應(yīng)用之后在燒瓶中是透明的(transparence)。因此，本發(fā)明的目的是提供一種成膜溶液，包括-10%至 20%尿素，-5%至15%成膜聚合物，-45 %至65 %極性溶劑，-1% 至 20% 共溶劑，-0. 01%至5%，例如0. 01%至1 %，例如0. 5%至5%，例如從0. 5%至的增塑劑或者又一種共溶劑和-加水至100%(重量)。優(yōu)選，本發(fā)明的成膜溶液包括13%至17%的尿素。更優(yōu)選，本發(fā)明的成膜溶液包括17%的尿素。優(yōu)選，本發(fā)明的成膜溶液包括8%至12%的成膜聚合物。更優(yōu)選，本發(fā)明的成膜溶液包括10%的成膜聚合物。優(yōu)選，本發(fā)明的成膜溶液包括45 %至50 %的極性溶劑。更優(yōu)選，本發(fā)明的成膜溶液包括48 %至49 %的極性溶劑。優(yōu)選，本發(fā)明的成膜溶液包括至5%的共溶劑。更優(yōu)選，本發(fā)明的成膜溶液包括4%至5%的共溶劑。優(yōu)選，本發(fā)明的成膜溶液包括0. 5%至1 %的增塑劑。更優(yōu)選，本發(fā)明的成膜溶液包括0.6%至0.7%的增塑劑。有利的是，本發(fā)明成膜溶液的成膜聚合物是尤特奇(Eudragit)。優(yōu)選，本發(fā)明成膜溶液的成膜聚合物是尤特奇E、RL、RS、L或S。更優(yōu)選，本發(fā)明成膜溶液的成膜聚合物是尤特奇E100、尤特奇RL/RS、尤特奇L100、尤特奇SlOO和尤特奇L100-55。從本發(fā)明的意義上說，甲基丙烯酸酯和/或丙烯酸酯被稱為《尤特奇》。尤特奇ElOO是一種甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸丁酯的共聚物。尤特奇RL/RS是一種甲基丙烯酸三甲基氯化乙銨酯(trimethyl ammonioethylmethacrylate chloride)共聚物。尤特奇L是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(ethyl acrylates)的共聚物。尤特奇S是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯(methacrylates)的共聚物。有利的是，本發(fā)明的成膜溶液的極性溶劑是乙醇，優(yōu)選為96%的乙醇。有利的是，本發(fā)明的成膜溶液的共溶劑選自丙二醇、丙三醇、山梨醇、乙氧基乙二醇(ethoxyglycol)、乙酸乙酯、異丙醇、丁醇和聚乙二醇200，例如可選丙二醇、甘油、山梨醇或聚乙二醇200。實(shí)際上，為了在成膜聚合物的存在下改善尿素的溶解性時(shí)使該指甲油能快速干燥，這些共溶劑具有足夠的揮發(fā)性。本發(fā)明中成膜溶液共溶劑優(yōu)選是丙二醇，它被證明是在成膜聚合物存在的前提下，提高尿素溶解的最佳共溶劑。有利的是，本發(fā)明的成膜溶液的增塑劑或者次選共溶劑選自鄰苯二甲酸二乙酯、 檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁基酯、檸檬酸乙酰基三乙酯或聚乙二醇。實(shí)際上，用這些增塑劑和共溶劑獲得所追求的透明度是可行的。 例如，本發(fā)明的成膜溶液的增塑劑或者次選共溶劑可選自領(lǐng)苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁基酯、檸檬酸乙?；阴セ蚓垡叶?。 此外，苯二甲酸二乙酯還具有作為苦味劑的有吸引力的潛能，指甲油中這種苦味劑的效果在供有咬甲癖的病人的使用中可能會(huì)得以證明。按照本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
，所述增塑劑用作補(bǔ)充的共溶劑，除了之前提到的共溶劑外，上述苦味劑在本發(fā)明的溶液中的濃度范圍可在0.01%至5%間，例如0.01%至1%，0. 5%至5%，或0. 5%至1%。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，成膜溶劑包括10 %至20 %的尿素，45 %至65 % 的極性溶劑，5%至15%的共溶劑，5%至15%的成膜劑、0.5%至5% (例如0. 5%至1 % ) 的次選共溶劑，并加水至100%。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，成膜溶劑包括10 %至20 %的尿素，45 %至65 % 的96%乙醇，5%至15%的丙二醇、5%至15%的尤特奇E100，0. 5%至5% (如0.5%至 1% )的鄰苯二甲酸二乙酯，并加水至100%。一種本發(fā)明優(yōu)選成膜溶液的組合包括-15% 尿素，-48. 69% 的 96% 乙醇，-4. 4% 的丙二醇，-10% 的尤特奇 E100，-0.63%的鄰苯二甲酸二乙酯和-21. % 的水。有利的是，本發(fā)明的成膜溶液用于治療具有角化過度癥(hyperkeratosis)的指 (趾)甲。此角化過度癥可能涉及另一種病(pathology)，例如涉及狼瘡的角化過度癥。本發(fā)明的另一個(gè)目的是使用本發(fā)明的成膜溶液去除異常角質(zhì)材料，尤其是去除由銀屑病或者甲真菌病導(dǎo)致的異常指(趾)甲的角質(zhì)材料。本發(fā)明的另一個(gè)目的是本發(fā)明成膜溶液作為制備一種去除異常指甲角質(zhì)材料的藥物的用途。此類異常的指甲的角質(zhì)材料是由甲真菌病或者銀屑病導(dǎo)致的。如下實(shí)施例在不限制本發(fā)明范圍的情況下闡釋了本發(fā)明。實(shí)施例1 本發(fā)明的劑型配方SR285權(quán)利要求
1.一種成膜溶液，包括 -10%至20%的尿素， -5%至15%的成膜聚合物， -45%至65%的極性溶劑， -1%至20%的共溶劑，-0.01%至5%的增塑劑，選自鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸乙?；阴セ蚓垡叶?，和 -加水至100%。
2.如權(quán)利要求1所述的成膜溶液，包括13%至17%的尿素。
3.如權(quán)利要求1或2所述的成膜溶液，包括15%的尿素。
4.如前述任意項(xiàng)權(quán)利要求所述的成膜溶液，包括 -8%至12%的成膜聚合物，-45%至50%的極性溶劑， -1%至5%的共溶劑， -0. 5%至的增塑劑和 -加水至100%。
5.如前述任意項(xiàng)權(quán)利要求所述的成膜溶液，所述成膜聚合物是尤特奇。
6.如權(quán)利要求5所述的成膜溶液，所述成膜聚合物選自尤特奇E100、尤特奇RL/RS、尤特奇L100、尤特奇SlOO或尤特奇L100-55。
7.如前述任意項(xiàng)權(quán)利要求所述的成膜溶液，所述極性溶劑是乙醇。
8.如前述任意項(xiàng)權(quán)利要求所述的成膜溶液，所述共溶劑是選自丙二醇、甘油、山梨醇和聚乙二醇200。
9.如權(quán)利要求1所述的成膜溶液，包括10%至20%的尿素，45%至65%的96%的乙醇，5%至15%的丙二醇，5%至15%的尤特奇E100，0.5%至的鄰苯二甲酸二乙酯，并加水至100%。
10.如權(quán)利要求1至8任意項(xiàng)所述的成膜溶液，包括 -15%的尿素，-48. 69%的96%的乙醇，-4. 4%的丙二醇，-10%的尤特奇E100，-0. 63%的鄰苯二甲酸二乙酯和-21. 28%的水。
11.如前述任意項(xiàng)權(quán)利要求所述的成膜溶液用以去除異常的指甲的角質(zhì)化材料。
12.如權(quán)利要求11所述的成膜溶液，所述異常的指甲的角質(zhì)化材料由銀屑病或者甲真菌病導(dǎo)致。
全文摘要
本發(fā)明涉及成膜溶液，包括10％至20％的尿素，5％至15％的成膜聚合物，45％至65％的極性溶劑，1％至20％的共溶劑，0.01％至5％的增塑劑，選自鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸乙?；阴セ蚓垡叶?，并加水至100％，它用來治療指(趾)甲的真菌感染和甲銀屑病。
文檔編號(hào)A61P17/00GK102186468SQ200980141638
公開日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2009年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月21日
發(fā)明者S·謝努瓦, M·得洛怒瓦, H·庫貝泰爾格, P·勒弗朗索瓦茲 申請(qǐng)人:皮埃爾·法布爾皮膚化妝品公司