專利名稱：多部分口腔內(nèi)劑型及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多部分口腔內(nèi)劑型，其中至少一個(gè)部分快速崩解，而至少一個(gè)部分緩慢崩解，借此崩解最慢部分的崩解時(shí)間為崩解最快部分的崩解時(shí)間的至少兩倍。值得關(guān)注的是使用感覺(jué)標(biāo)記/信號(hào)作為受試者的概念輔助物。
還設(shè)想了用于遞送活性劑的方法和系統(tǒng)以及所述制劑的使用和制備，其中所述活性劑如尼古丁和/或其代謝物，例如可替寧、煙堿N’ -氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-N-β -葡萄糖醛酸苷以及它們的混合物、異構(gòu)體、鹽和復(fù)合物。
背景技術(shù)：
煙草依賴性及其降低是期望目標(biāo)。最近幾年，隨著對(duì)吸食煙草的有害影響的認(rèn)識(shí)， 政府部門和各種健康團(tuán)體以及其他相關(guān)組織已經(jīng)開(kāi)展了許多運(yùn)動(dòng)和項(xiàng)目來(lái)宣傳有關(guān)吸食煙草引起的不利健康影響的信息。此外，由于認(rèn)識(shí)到這種有害影響，已經(jīng)有許多項(xiàng)目涉及嘗試減少吸煙發(fā)生率。
尼古丁是一種有機(jī)化合物并且是煙草的主要生物堿。尼古丁是香煙、雪茄、鼻煙等中使用的煙草中的主要成癮成分。尼古丁還是上癮品，吸煙者特征性地表現(xiàn)出在成功戒煙一段時(shí)間后有強(qiáng)烈的復(fù)吸傾向。尼古丁是世界上第二最常用的癮品，位于咖啡和茶中的咖啡因之后。
吸食煙草的主要問(wèn)題是其對(duì)健康的巨大影響。據(jù)估計(jì)，吸煙相關(guān)的疾病每年會(huì)導(dǎo)致三至四百萬(wàn)人死亡。根據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心，cigarette smoking among adults-United States, 1995. MMWR 1997 ；46 :1217-1220 (1995年美國(guó)成年人吸煙情況，《發(fā)病率和死亡率周刊》，1997年，第46卷第1217至1220頁(yè))，在美國(guó)每年約有500，000人死于吸煙。事實(shí)上，現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到過(guò)度吸煙是全世界的一個(gè)主要健康問(wèn)題。吸食煙草的這種可怕后果已迫使許多醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)和衛(wèi)生當(dāng)局采取非常強(qiáng)有力的行動(dòng)來(lái)反對(duì)使用煙草。
盡管當(dāng)今許多發(fā)達(dá)國(guó)家中吸食煙草正在減少，但還是難以預(yù)見(jiàn)社會(huì)如何才能擺脫這種世界第二最常用癮品。在許多國(guó)家，特別是在欠發(fā)達(dá)國(guó)家，吸煙發(fā)生率仍然在上升。
重度吸煙者能夠做的最有利的事是完全戒煙或至少減少他/她吸煙的頻率。然而經(jīng)驗(yàn)顯示，大多數(shù)吸煙者發(fā)現(xiàn)這極其困難，因?yàn)橥ǔＮ碂煵輹?huì)導(dǎo)致依賴性障礙或渴求。世界衛(wèi)生組織(“WHO”)在其國(guó)際障礙分類(International Classification of Disorders) 中將其診斷為“煙草依賴”。其他組織如美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)將這種成癮性稱為“尼古丁依賴”。通常認(rèn)為，戒煙的這些困難是因那些重度吸煙者依賴尼古丁所致。然而，與健康相關(guān)的最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素是在煙草燃燒過(guò)程中形成的物質(zhì)，例如致癌的焦油產(chǎn)物、一氧化碳、N-亞硝胺、醛和氫氰酸。
尼古丁的作用 尼古丁是衍生自煙草植物的可成癮的有毒生物堿C5H4NC4H7NCH3。尼古丁也可用作殺蟲(chóng)劑。施用尼古丁(例如，以吸食香煙、雪茄或煙斗的形式)可為吸煙者帶來(lái)愉悅感。然而，吸煙對(duì)健康有害，因此，需要制定一種以令人愉悅并且無(wú)害的方式來(lái)替代施用尼古丁的方法，用于促進(jìn)戒煙和/或替代吸煙。
吸食香煙時(shí)，尼古丁被迅速吸收進(jìn)吸煙者的血液中并在吸入后約十秒內(nèi)到達(dá)大腦。尼古丁的迅速吸收使吸食者立刻得到滿足感或快感。滿足感通常在吸食香煙的過(guò)程中持續(xù)，并且之后持續(xù)一段時(shí)間。吸煙的這種有毒、毒性、致癌和成癮性質(zhì)提供了開(kāi)發(fā)可用于打破吸煙陋習(xí)的方法、組合物和裝置的強(qiáng)烈動(dòng)機(jī)。
尼古丁替代品 一種減少吸煙的方式是以非吸煙的形式或方式提供尼古丁，并且已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了一些產(chǎn)品來(lái)滿足這種需要。含尼古丁的制劑近年來(lái)已成為煙草依賴的主要治療劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包含尼古丁代謝物的制劑(其含有或不含尼古丁)可用于此目的，所述尼古丁代謝物如可替寧、煙堿N'-氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它們的混合物。
采用目前已知產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)降低吸煙發(fā)生率的成功率相對(duì)較小。現(xiàn)有技術(shù)包括行為途徑和藥理學(xué)途徑兩者。在最初采用某些行為或藥理學(xué)途徑戒煙而個(gè)別降低了吸煙發(fā)生率的煙草吸食者中，多于80%的煙草吸食者通常在約一年的時(shí)間內(nèi)復(fù)吸和恢復(fù)吸煙陋習(xí)到他們?cè)鹊奈鼰熉省?br> 在市場(chǎng)上可獲得一些方式和形式的尼古丁替代品用于幫助希望戒煙的那些人。已經(jīng)描述了若干用于消除受試者使用煙草的欲望的方法和手段，這些方法和手段包括施用給受試者如(例如)以下專利中所述的尼古丁或其衍生物的步驟美國(guó)專利 No. 5，810, 018 (oral nicotine-containing spray (含尼古丁的口腔噴霧劑))、美國(guó)專利 N ο. 5，939，100 (nicotine-containing micro spheres (含尼古丁的微球))和美國(guó)專利 No. 4 ,967, 773 (nicotine-containing lozenge (含尼古丁的,定劑))。
已經(jīng)報(bào)道了含尼古丁的滴鼻劑(Russell et al.，British Medical Journal, Vol. 286，p. 683(1983) (Russell等人，《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》，1983年，第286卷第683頁(yè))； Jarvis et al.，Brit. J. of Addiction, Vol. 82，p. 983(1987) (Jarvis 等人，《不列顛上癮期刊》，1987年，第82卷第983頁(yè)))。然而，滴鼻劑難以施用并且在工作或其他公共場(chǎng)所中使用不方便。從美國(guó)專利No. 4，579，858、DE 32 41 437和W093/12764可得知將尼古丁通過(guò)噴霧直接遞送進(jìn)鼻腔的施用方式。然而，采用鼻腔用尼古丁制劑可能存在鼻腔局部刺激。 這種施用困難還會(huì)導(dǎo)致所施用的尼古丁的劑量無(wú)法預(yù)計(jì)。
已經(jīng)報(bào)道了用于透皮施用尼古丁的皮膚貼劑的使用(Rose，in Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press (Rose,煙草依賴的藥物治療，1986年，第158至166頁(yè)，Harvard Univ. Press))。如今廣泛使用的含尼古丁的皮膚貼劑會(huì)引起局部刺激，并且尼古丁的吸收緩慢且受皮膚血液流速的影響。
另夕卜，模擬香煙的吸入裝置已知可用于吸入尼古丁蒸氣，如美國(guó)專利 No. 5，167，242中所說(shuō)明的。所述手段和方法解決了與尼古丁成癮相關(guān)的問(wèn)題。
一種可用作吸煙替代品和/或戒煙助劑的基于尼古丁的成功產(chǎn)品是口香糖 Nicorette 0該產(chǎn)品是得到了美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)認(rèn)可的第一類尼古丁替代形式中的一種，并且仍然為最常用的一種尼古丁替代品。Nicorette 口香糖已投放約60個(gè)國(guó)家的市場(chǎng)好幾年。在這種口香糖中，尼古丁以分散于口香糖基質(zhì)中的與不溶性陽(yáng)離子交換劑(離子交換樹(shù)脂)的復(fù)合物的形式存在。由于咀嚼使尼古丁從口香糖中緩慢釋放，并且根據(jù)咀嚼技術(shù)(即緩慢咀嚼或積極咀嚼)在約30分鐘后可達(dá)到與吸食香煙時(shí)類似的血漿水平。該產(chǎn)品的有關(guān)專利是例如美國(guó)專利No. 3，877，468、美國(guó)專利No. 3，901，248和美國(guó)專利 No. 3，845，217。
其他成功的尼古丁替代品是Nicorette Microtab及其接替品Microtab Lemon。 此類片劑為舌下片并緩慢釋放尼古丁，從而有助于受試者達(dá)到與Nicorette 口香糖類似
(生物等價(jià))的尼古丁血漿分布。
旨在供口服的藥物通常以諸如片劑、膠囊劑、丸劑、錠劑或顆粒劑的固體形式提供。速崩片通常在其中提供整片吞服型片劑不切實(shí)際(例如對(duì)于兒科患者而言)的藥物施用中采用。本領(lǐng)域的一些工作者對(duì)速崩片進(jìn)行了探索(例如，美國(guó)專利No. 6，106，861和 6，024，981，以及 PCT 專利申請(qǐng) No. WO 99/47126)。
申請(qǐng)人:的發(fā)明涉及(例如)多部分口腔內(nèi)劑型，所述多部分口腔內(nèi)劑型結(jié)合使用了(例如)包含藥物活性劑的快速崩解部分和緩慢崩解的堅(jiān)硬部分(如錠劑)。因此，所述劑型可同時(shí)提供快速崩解部分包含的藥物活性化合物的快速遞送以及緩慢崩解部分的緩慢/持續(xù)性釋放的有益效果，其中所述緩慢崩解部分可包含另外的或相同的藥物活性化合物。所述劑型可為(但不限于)錠劑、片劑、膠囊劑、口腔膜劑、舌下片、糖錠、棒棒糖、硬糖、 巧克力條、微珠、果凍、軟糖豆、半固體、中心填充劑型、它們的組合或任何其他口腔內(nèi)劑型。
此外，所述劑型有利于使用感覺(jué)標(biāo)記/信號(hào)或感官感覺(jué)作為感覺(jué)輔助物，以便為受試者指示不同層的內(nèi)容物，例如快速崩解部分中的薄荷醇或肉桂以及緩慢崩解部分中的常綠薄荷調(diào)味劑。在另外的實(shí)施例中，還可設(shè)想(例如)當(dāng)藥物活性化合物已開(kāi)始/將開(kāi)始從劑型中釋放時(shí)、或當(dāng)大約四分之一的活性物質(zhì)已釋放時(shí)等，感覺(jué)信號(hào)傳遞到受試者。
現(xiàn)有技術(shù) US 5，879，710公開(kāi)了用于施用褪黑色素的特殊粘膜粘附雙層制劑。
US 5，236，713公開(kāi)了用于間歇釋放活性劑的層合制劑。
WO 1992/01445公開(kāi)了用于通過(guò)口腔粘膜控釋遞送尼古丁堿的滲透裝置。
US 20060073189A1公開(kāi)了用于雙相遞送尼古丁的單層口服制劑。
US 5，681，583公開(kāi)了用于施用活性物質(zhì)的吞咽型雙層片劑，其中一層快速釋放活性物質(zhì)，而另一層逐漸釋放活性物質(zhì)。吞咽型片劑的目的在于讓胃腸道攝取活性物質(zhì)，其與用于使口內(nèi)組織攝取活性物質(zhì)的劑型完全不同。
US 20030118648A1公開(kāi)了包含模壓粉部分的藥物組合物，該模壓粉部分由包含藥物活性成分的環(huán)形壓縮片所包圍。
W02001/037814公開(kāi)了一種片劑，該片劑可粘附到口腔粘膜上并在那里以多相方式(通常最初為突釋，隨后在較長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)控釋)釋放物質(zhì)。但‘814未包括該概念實(shí)用性的任何證據(jù)。
US 6，248, 760公開(kāi)了含尼古丁的多層片劑，其中無(wú)毒基質(zhì)層包含抗酸劑、但不含尼古丁。
發(fā)明詳述 以下定義適用于對(duì)與以下定義的那些表達(dá)類似的表達(dá)加以必要的變通。
術(shù)語(yǔ)“感官感覺(jué)”在本文中旨在表示實(shí)施例的特征，其可通過(guò)受試者的口味、口感、嗅覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)和/或視覺(jué)加以辨別，例如(但不限于)風(fēng)味、冰涼、灼熱、溫暖、刺痛、冒泡、發(fā)泡、泡騰、發(fā)熱、令人垂涎、松脆、發(fā)粘、物理形態(tài)、質(zhì)地(如堅(jiān)硬、柔軟、粗糙)以及刻印。
術(shù)語(yǔ)“模擬尼古丁組分”在本文中旨在表示這樣的組分，不論其是否采用尼古丁的形式，在某些方面可視作擁有或類似尼古丁的任何感官特征。
術(shù)語(yǔ)“口腔內(nèi)劑型”在本文中旨在表示通過(guò)由口腔內(nèi)的任何組織吸收活性成分 (即，藥物活性化合物)的方式、用來(lái)給藥到全身血液循環(huán)中的劑型。
術(shù)語(yǔ)“ 口服制劑，，或類似術(shù)語(yǔ)在本文中旨在表示適合置于口腔內(nèi)用于將尼古丁主要遞送至口腔組織的所有制劑。
術(shù)語(yǔ)“完全減小”或“完全”在本文中旨在表示完全減少或基本上完全減少。
術(shù)語(yǔ)“控釋”旨在表示在受試者口腔中從口服制劑釋放尼古丁，由此通過(guò)對(duì)口服制劑進(jìn)行主動(dòng)吸吮或其他操作來(lái)控制釋放的尼古丁的量。
術(shù)語(yǔ)“崩解”旨在表示部分崩解為顆粒和后續(xù)的溶解，以及部分溶解或部分融化和液體的擴(kuò)散。
術(shù)語(yǔ)“部分”旨在表示劑型的獨(dú)立實(shí)體。部分的例子為(例如)片劑層、硬糖層、 融化層、膜、液體、膠囊、包衣以及酒膠糖。
術(shù)語(yǔ)“緩釋”旨在表示在進(jìn)行吸吮或其他操作一段時(shí)間(例如數(shù)分鐘至一小時(shí))后使(例如)尼古丁從口服制劑釋放。
術(shù)語(yǔ)“單位配方”旨在表示一個(gè)多部分口腔內(nèi)制劑單元。
術(shù)語(yǔ)“短暫”旨在表示非持久的改變，在此基礎(chǔ)上相關(guān)狀態(tài)(例如生物學(xué)或生理學(xué)狀態(tài))在一段時(shí)間后將會(huì)回到其在所述改變之前的值或行為。
術(shù)語(yǔ)“ 口頰”和“ 口腔”在本文中旨在涉及口腔內(nèi)的所有組織或組織的任何部分。
術(shù)語(yǔ)“包衣”或“包衣層”或類似術(shù)語(yǔ)在本文中旨在表示完全包封固態(tài)或半固態(tài)物體(例如，固態(tài)或半固態(tài)藥物劑型)的層。根據(jù)本發(fā)明的多部分口腔內(nèi)劑型可能具有或不具有包衣。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及多部分口腔內(nèi)劑型，其中至少一個(gè)部分快速崩解，而至少一個(gè)部分緩慢崩解，借此崩解最慢部分的崩解時(shí)間為崩解最快部分的崩解時(shí)間的至少兩倍。
值得關(guān)注的是使用感覺(jué)標(biāo)記/信號(hào)作為受試者的概念輔助物，其中至少一個(gè)部分可包含用于產(chǎn)生感官感覺(jué)的組分。還設(shè)想了用于遞送尼古丁和/或其代謝物(如可替寧、 煙堿N’-氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-N-β -葡萄糖醛酸苷以及它們的混合物、異構(gòu)體、鹽和復(fù)合物)的方法和系統(tǒng)、以及所述制劑的用途和制備。尼古丁和/或其代謝物(例如可替寧、煙堿N’ -氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它們?nèi)魏涡问降幕旌衔?、異?gòu)體、鹽和復(fù)合物)和/或模擬尼古丁化合物可能包含在所述劑型的一個(gè)或數(shù)個(gè)部分中。
因此，本發(fā)明的目標(biāo)是提供有效率和效果的產(chǎn)品，以及用于遞送(例如)尼古丁和 /或其代謝物(例如可替寧、煙堿N’-氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-N- β -葡萄糖醛酸苷以及它們的混合物、異構(gòu)體、鹽和復(fù)合物)和/或模擬尼古丁化合物以及任選的一種或多種組分的方法和系統(tǒng)，用于使受試者產(chǎn)生感官感覺(jué)，從而在受試者口腔中實(shí)現(xiàn)透粘膜攝取尼古丁和/或其代謝物(例如可替寧、煙堿N’ -氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它們的混合物、異構(gòu)體、鹽和復(fù)合物)。因此，本發(fā)明提供了用于向受試者遞送(例如)尼古丁和/或其代謝物(例如可替寧、煙堿N’-氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-Ν-β-葡萄糖醛酸苷以及它們?nèi)魏涡问降幕旌衔?、異?gòu)體、鹽和復(fù)合物)的方法，該方法包括將包含尼古丁和/或其代謝物(例如可替寧、煙堿N’ -氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-Ν-β-葡萄糖醛酸苷以及它們?nèi)魏涡问降幕旌衔?、異?gòu)體、鹽和復(fù)合物)的口服制劑施用到受試者口腔內(nèi)，必要時(shí)讓口服制劑中的尼古丁和/或其代謝物(例如可替寧、煙堿N’ -氧化物、去甲煙堿、( -煙堿-N-β -葡萄糖醛酸苷以及它們?nèi)魏涡问降幕旌衔?、異?gòu)體、鹽和復(fù)合物) 釋放到口腔中的唾液內(nèi)并吸收進(jìn)入受試者的體循環(huán)；以及用于制備所述口服制劑的方法。
本發(fā)明還提供了用于減小吸煙或使用含煙草材料的欲望和/或用于在不吸煙的情況下提供吸煙滿足感的方法，該方法包括以下步驟用上述口服制劑至少部分地替代含煙草材料，將包含尼古丁和/或其代謝物(例如可替寧、煙堿N’-氧化物、去甲煙堿、( -煙堿-N-β -葡萄糖醛酸苷以及它們?nèi)魏涡问降幕旌衔?、異?gòu)體、鹽和復(fù)合物)的口服制劑施用到受試者口腔內(nèi)，必要時(shí)讓口服制劑中的尼古丁和/或其代謝物(例如可替寧、煙堿 N’ -氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它們?nèi)魏涡问降幕旌衔?、異?gòu)體、鹽和復(fù)合物)釋放到口腔中的唾液內(nèi)并被受試者吸收。
此外，本發(fā)明提供了用于向受試者遞送尼古丁和/或其代謝物(例如可替寧、煙堿 N’ -氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它們?nèi)魏涡问降幕旌衔铩悩?gòu)體、鹽和復(fù)合物)的系統(tǒng)，包括所述口服制劑和至少一種用于減小吸煙或使用煙草的欲望的其他方法；以及用于減小吸煙或換句話講減小使用煙草的欲望和/或用于在不吸煙的情況下提供吸煙滿足感的系統(tǒng)，包括上述口服制劑和至少一種用于減小吸煙或換句話講減小使用煙草的欲望的其他方法。所述系統(tǒng)可為這樣的系統(tǒng)，其中所述至少一種其他方法選自 通過(guò)例如(但不限于)口噴劑、鼻噴劑、透皮貼劑、吸入裝置、錠劑、片劑以及腸胃外給藥方法、皮下方法和透粘膜方法或煙草的其他用途，向受試者施用尼古丁和/或其代謝物(例如可替寧、煙堿N’ -氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它們?nèi)魏涡问降幕旌衔?、異?gòu)體、鹽和復(fù)合物)。
此外，本發(fā)明還可用于制備這樣的制劑，所述制劑包含用于治療以及對(duì)戒煙后的體重進(jìn)行控制的尼古丁和/或其代謝物(例如可替寧、煙堿N’-氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-N-β -葡萄糖醛酸苷以及它們?nèi)魏涡问降幕旌衔?、異?gòu)體、鹽和復(fù)合物)，其中所述治療是對(duì)選自以下的疾病的治療煙草或尼古丁依賴癥、阿爾茨海默病、克隆氏病、帕金森病、妥瑞氏癥和潰瘍性結(jié)腸炎。
通過(guò)本發(fā)明的詳細(xì)描述和權(quán)利要求書(shū)，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見(jiàn)。
藥物活性劑 快速崩解部分或緩慢崩解部分中包含的藥物活性劑可為戒煙化合物，例如(但不限于)尼古丁和/或其代謝物(例如可替寧、煙堿N’ -氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-Ν-β-葡萄糖醛酸苷以及它們?nèi)魏涡问降幕旌衔?、異?gòu)體、鹽和復(fù)合物)、伐侖克林 (varenicline)、安非他酮、去甲替林、多塞平、氟西汀、丙咪嗪、嗎氯貝胺和/或金雀花堿以及它們的可藥用鹽、包合復(fù)合物以及前藥。+ 所述一種或多種藥物活性劑也可選自 〇抗炎劑雙氯芬酸、酮咯酸、吲哚美辛、氯諾昔康(tornoxicam)、吡羅昔康、替諾昔康、酮洛芬、塞來(lái)昔布以及羅非考昔； 〇肌肉松弛劑奧芬那君和巴氯芬； 〇影響骨礦化的藥物阿侖膦酸和利塞膦酸； 〇止痛藥丙氧芬、丁丙諾啡、凱托米酮、氫嗎啡酮、曲馬多、嗎啡以及他噴他多； 〇抗偏頭痛制劑雙氫麥角胺、麥角胺、依來(lái)曲普坦、那拉曲坦、利扎曲坦、舒馬曲坦以及佐米曲坦； 〇抗帕金森病藥物普拉克索、羅匹尼羅以及司來(lái)吉蘭； 〇抗焦慮劑阿普唑侖、地西泮、勞拉西泮以及奧沙西泮； 〇催眠劑氟硝西泮、咪達(dá)唑侖、硝西泮、三唑侖、扎來(lái)普隆、佐匹克隆、唑吡坦、氯美噻唑以及丙酰馬嗪； 〇精神興奮劑咖啡因； 〇抗物質(zhì)依賴藥物安非他酮、洛貝林、納曲酮以及美沙酮； 〇胃潰瘍藥法莫替??； O鎮(zhèn)痙劑莨菪堿； 〇止吐劑滅吐靈、昂丹司瓊、東莨菪堿、天仙子堿、奮乃靜、丙氯拉嗪以及氟哌啶醇； 〇抗糖尿病劑羅格列酮； 〇心血管藥物依替福林、三硝酸甘油酯、硝酸異山梨酯以及單硝酸異山梨酯； 〇抗高血壓劑胼苯噠嗪； 〇利尿劑速尿以及阿米洛利； O β"受體阻滯劑心得安以及噻嗎洛爾； 〇鈣通道阻滯劑氨氯地平； 〇ACE抑制劑卡托普利、賴諾普利以及福辛普利； 〇降血脂劑辛伐他??； 〇抗銀屑病藥阿維A ； 平喘藥特布他林； 鎮(zhèn)咳藥可待因以及諾斯卡品； 抗組胺劑克立馬丁、撲爾敏、賽庚啶、氯雷他定以及阿伐斯汀抗抑郁劑和抗性功能障礙藥達(dá)泊西??； 抗性功能障礙藥西地那非(萬(wàn)艾可)、他達(dá)拉非、伐地那非、卡麥角林以及普拉克索， 鎮(zhèn)癇劑托吡酯，以及 口服和/或胃腸和/或常規(guī)健康促進(jìn)劑羅伊氏乳桿菌(Lactobaci 1 Ius reuteri)。
其中給定的治療領(lǐng)域應(yīng)視作陳述藥物的合適治療領(lǐng)域的非限制性實(shí)例。
在一個(gè)實(shí)施例中，可將雙部分錠劑藥物遞送體系用于向受試者遞送尼古丁和/或其代謝物(例如可替寧、煙堿N’ -氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它們的混合物、異構(gòu)體、鹽和復(fù)合物)，用于治療如煙草依賴。所述藥物遞送體系提供潛在有利的藥物遞送體系，用于遞送尼古丁和/或其代謝物(例如可替寧、煙堿N’ -氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-N-β -葡萄糖醛酸苷以及它們?nèi)魏涡问降幕旌衔?、異?gòu)體、鹽和復(fù)合物)， 其中快速崩解部分有利于尼古丁和/或其代謝物(例如可替寧、煙堿N’ -氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它們?nèi)魏涡问降幕旌衔?、異?gòu)體、鹽和復(fù)合物)在口腔唾液中快速釋放，并隨后吸收進(jìn)入受試者的體循環(huán)，接著尼古丁和/或其代謝物從緩慢崩解部分持久釋放，并吸收進(jìn)入體循環(huán)。有多種尼古丁替代形式可供使用，但本發(fā)明的藥物遞送體系提供新的方法，用于制備戒煙產(chǎn)品并增加順從性，并且潛在地減小初始尼古丁渴求以及隨時(shí)間推移的渴求程度，從而減小使用含煙草材料的欲望。
所述部分還可包含例如(但不限于)鋅、氯己定、羅伊氏乳桿菌(L. reuteri)、制霉菌素、兩性霉素、咪康唑、去氧腎上腺素、右美沙芬、偽麻黃堿、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、洛哌丁胺、法莫替丁、碳酸鈣、二甲基硅油、偽麻黃堿、氯苯那敏、美索巴莫、氯苯達(dá)諾、抗壞血酸、薄荷醇、百里酚、水楊酸甲酯以及桉葉醇、果膠、達(dá)克羅寧、苯佐卡因，以及它們的可藥用鹽和衍生物。
尼古丁 關(guān)于尼古丁，旨在包括尼古丁(3-(1-甲基-2-吡咯烷基)-吡啶)，關(guān)于其堿形式， 旨在包括合成的尼古丁以及來(lái)自煙草植物或其部分(例如單種煙草屬植物或它們的組合) 的尼古丁提取物；或它們的可藥用鹽、包合復(fù)合物、異構(gòu)體以及前藥。
在優(yōu)選的實(shí)施例中，任何形式的尼古丁選自游離堿形式的尼古丁、尼古丁鹽、尼古丁衍生物如尼古丁陽(yáng)離子交換劑、尼古丁包合復(fù)合物或任何非共價(jià)結(jié)合的尼古丁，結(jié)合至沸石的尼古丁、結(jié)合至纖維素或淀粉微球的尼古丁，以及它們的混合物。
許多尼古丁鹽是已知的，并且可以使用，例如在表1中示出的鹽，優(yōu)選為單酒石酸鹽、酒石酸氫鹽(也稱為酸式酒石酸鹽或酒石酸氫鹽二水合物)、檸檬酸鹽、蘋(píng)果酸鹽和/或鹽酸鹽。
表1 可用于形成尼古丁鹽的酸的例子
權(quán)利要求
1.一種多部分口腔內(nèi)劑型，其中至少一個(gè)部分快速崩解，而至少一個(gè)部分緩慢崩解，借此崩解最慢部分的崩解時(shí)間為崩解最快部分的崩解時(shí)間的至少兩倍，并且其中各部分均包含至少一項(xiàng)選自以下的項(xiàng)藥物活性組分、模擬尼古丁組分、PH緩沖組分、pH調(diào)節(jié)組分、調(diào)味劑、屏蔽組分、著色組分、粘合組分、掩味劑、牙齒增白劑、口氣清新劑、口腔健康促進(jìn)劑、 抗齲劑以及抗炎劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中藥物活性組分為用于治療煙草依賴的組分。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的多部分口腔內(nèi)劑型，所述劑型不為口香糖或磨粉。
4.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的多部分口腔內(nèi)劑型，所述劑型包含緩沖劑和/或pH 調(diào)節(jié)劑，在快速崩解部分施用于受試者時(shí)，所述緩沖劑和/或PH調(diào)節(jié)劑將所述受試者的唾液PH瞬時(shí)提高0. 2-3. 5個(gè)pH單位，優(yōu)選地提高0. 5-2. 0個(gè)pH單位。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，所述劑型包含緩沖劑和/ 或PH調(diào)節(jié)劑，在緩慢崩解部分施用于受試者時(shí)，所述緩沖劑和/或pH調(diào)節(jié)劑將所述受試者的唾液PH瞬時(shí)提高0. 2-3. 5個(gè)pH單位，優(yōu)選地提高0. 5-2. 0個(gè)pH單位。
6.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的多部分口腔內(nèi)劑型，所述劑型包含緩沖劑和/或pH 調(diào)節(jié)劑，在向受試者給藥時(shí)，所述緩沖劑和/或PH調(diào)節(jié)劑將所述受試者的唾液pH瞬時(shí)提高 0. 2-3. 5個(gè)pH單位，優(yōu)選地提高0. 5-2. 0個(gè)pH單位。
7.根據(jù)權(quán)利要求2至6中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中至少一個(gè)所述快速和緩慢崩解部分包含用于產(chǎn)生顯著感官感覺(jué)的組分。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中所述感官感覺(jué)有利于使用所述劑型的受試者區(qū)分其不同部分之間的區(qū)別。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中所述感官感覺(jué)為一種或多種感知或所述感知變化的形式，所述感知為風(fēng)味、冰涼、灼熱、溫暖、發(fā)熱、松脆、刺痛、冒泡、發(fā)泡、泡騰、令人垂涎、物理形態(tài)、發(fā)粘以及質(zhì)地如堅(jiān)硬、柔軟、粗糙，以及刻印。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中所述感官感覺(jué)為對(duì)風(fēng)味的感知或?qū)︼L(fēng)味感知的變化。
11.根據(jù)權(quán)利要求7至10中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中感官感覺(jué)作為信號(hào)從一個(gè)部分傳遞出來(lái)，用于讓使用所述劑型的受試者知道，初始存在于所述部分中特定分?jǐn)?shù)的藥物活性成分已從其釋放，所述特定分?jǐn)?shù)例如超過(guò)四分之三、全部或幾乎全部。
12.根據(jù)權(quán)利要求7至11中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中感官感覺(jué)作為信號(hào)從一個(gè)部分傳遞出來(lái)，用于讓使用所述劑型的受試者知道，存在于所述部分中的藥物活性成分已開(kāi)始從其釋放。
13.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中I.所述快速崩解部分和所述緩慢崩解部分包含相同的藥物活性劑，或II.所述快速崩解部分和所述緩慢崩解部分包含不同的藥物活性劑，或III.不考慮其相應(yīng)崩解時(shí)間，所述快速崩解部分和所述緩慢崩解部分具有相同或不同的藥物活性劑，和/或IV.所述劑型包含不相容成分，例如不相容的調(diào)味劑組分、緩沖劑以及藥物活性劑，這通過(guò)在分隔的部分中配制此類成分而實(shí)現(xiàn)
14.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中崩解最慢部分的崩解時(shí)間為崩解最快部分的崩解時(shí)間的3至10倍，優(yōu)選3至5倍。
15.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中所述快速崩解部分包含泡騰劑。
16.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中至少兩個(gè)部分快速崩解。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中所述至少兩個(gè)快速崩解部分至少部分地覆蓋所述至少一個(gè)緩慢崩解部分。
18.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中所述緩慢崩解部分至少部分地覆蓋所述快速崩解部分的所述表面。
19.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的多部分口腔內(nèi)劑型，所述劑型為錠劑、片劑、口腔膜齊U、舌下片、糖錠、棒棒糖、硬糖、巧克力條、微珠、果凍、軟糖豆、酒膠糖、半固體、中心填充劑型或它們的組合。
20.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中每個(gè)崩解部分由兩個(gè)或更多個(gè)子部分組成，每個(gè)子部分包含藥物活性劑，借此至少一個(gè)所述子部分中的所述藥物活性劑被包衣。
21.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的多部分口腔內(nèi)劑型，所述劑型包含用于治療煙草依賴的組分，所述組分為尼古丁和/或其代謝物如可替寧、煙堿N’ -氧化物、去甲煙堿、 (S)-煙堿-Ν-β -葡萄糖醛酸苷以及它們?nèi)魏涡问降幕旌衔?、異?gòu)體、鹽和復(fù)合物，優(yōu)選地選自尼古丁鹽、游離堿形式的尼古丁、尼古丁衍生物如尼古丁陽(yáng)離子交換劑、尼古丁包合復(fù)合物或任何非共價(jià)結(jié)合的尼古丁、結(jié)合至沸石的尼古丁、結(jié)合至纖維素或淀粉微球的尼古丁、尼古丁前藥和/或它們的混合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中所述尼古丁包合復(fù)合物為環(huán)糊精復(fù)合物，其中使用的所述環(huán)糊精選自α-、β-和γ-環(huán)糊精、α-、β-和Y-環(huán)糊精的羥丙基衍生物、磺烷基醚環(huán)糊精例如磺丁基醚-β -環(huán)糊精、烷基化環(huán)糊精例如無(wú)規(guī)甲基化-β -環(huán)糊精，以及支鏈環(huán)糊精例如葡糖基-和麥芽糖基-β -環(huán)糊精。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中所述尼古丁陽(yáng)離子交換劑為聚丙烯酸酯陽(yáng)離子交換劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中所述尼古丁鹽可為但不限于單酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、檸檬酸鹽、蘋(píng)果酸鹽和/或鹽酸鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中所述尼古丁和/或其代謝物例如可替寧、煙堿N’ -氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它們?nèi)魏涡问降幕旌衔锏拇嬖诹堪疵繂挝粍┝恐杏坞x堿形式的尼古丁計(jì)算為0. 05至lang，優(yōu)選的量為0. 1 至6mg，更優(yōu)選的量為1至6mg，最優(yōu)選的量為2至5mg。
26.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的多部分口腔內(nèi)劑型，所述劑型包含用于治療煙草依賴的組分，所述組分選自伐侖克林、安非他酮、去甲替林、多塞平、氟西汀、丙咪嗪、嗎氯貝胺和/或金雀花堿中的一種或多種。
27.一種用于向受試者遞送尼古丁和/或其代謝物如可替寧、煙堿N’-氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-N-β -葡萄糖醛酸苷以及它們的混合物、異構(gòu)體、鹽和復(fù)合物、或任何其他戒煙劑或任何形式的模擬尼古丁劑的方法，所述方法包括以下步驟a)將根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的多部分口腔內(nèi)劑型施用到所述受試者口腔中，并且b)如果需要的話，讓所述劑型中的所述尼古丁和/或其代謝物如可替寧、煙堿N’-氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-Ν-β-葡萄糖醛酸苷以及它們的混合物、異構(gòu)體、鹽和復(fù)合物、 或任何其他戒煙劑或任何形式的模擬尼古丁劑釋放到所述受試者的口腔唾液中并吸收進(jìn)入體循環(huán)。
28.一種用于向受試者遞送尼古丁和/或其代謝物如可替寧、煙堿N’-氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-N-β -葡萄糖醛酸苷以及它們的混合物、異構(gòu)體、鹽和復(fù)合物、或任何其他戒煙劑或任何形式的模擬尼古丁劑的方法，所述方法包括權(quán)利要求27所述的步驟和行為治療。
29.一種用于向受試者遞送尼古丁和/或其代謝物如可替寧、煙堿N’-氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-N-β -葡萄糖醛酸苷以及它們的混合物、異構(gòu)體、鹽和復(fù)合物、或任何其他戒煙劑或任何形式的模擬尼古丁劑的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括根據(jù)權(quán)利要求1至沈中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，以及至少一種用于實(shí)現(xiàn)吸煙或使用煙草的欲望減小的其他手段或方法。
30.一種用于實(shí)現(xiàn)吸煙或使用煙草的欲望減小和/或在沒(méi)有吸煙的情況下提供吸煙滿足感的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括根據(jù)權(quán)利要求1至沈中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，以及至少一種用于實(shí)現(xiàn)吸煙或使用煙草的欲望減小的其他手段或方法。
31.根據(jù)權(quán)利要求四或30所述的系統(tǒng)，其中所述至少一種其他手段或方法是相伴隨的或同時(shí)進(jìn)行的手段或方法，所述相伴隨的或同時(shí)進(jìn)行的手段或方法選自通過(guò)口噴劑、鼻噴劑、透皮貼劑、吸入裝置、錠劑、片劑和腸胃外方法、皮下方法、透粘膜方法的施用、使用煙草和/或行為治療。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述至少一種其他手段或方法包括施用尼古丁。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至沈中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型的用途，用于實(shí)現(xiàn)吸煙或使用煙草的欲望的快速減小和/或持續(xù)減小和/或完全減小，和/或用于在沒(méi)有吸煙的情況下提供吸煙滿足感。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至沈中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中至少一個(gè)快速崩解部分包含可壓制賦形劑，所述可壓制賦形劑選自異麥芽糖醇、一水右旋糖、麥芽糖糊精、一水乳糖、糊精、甘露糖醇、乳糖醇、山梨醇、木糖醇、赤蘚醇、蔗糖和乳糖，以及它們的混合物或衍生物。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中所述快速崩解部分包含至少40重量％的可壓制賦形劑，所述可壓制賦形劑選自異麥芽糖醇、一水右旋糖、麥芽糖糊精、一水乳糖、糊精、甘露糖醇、乳糖醇、山梨醇、木糖醇、赤蘚醇、蔗糖和乳糖，以及它們的混合物。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中所述可壓制賦形劑為顆粒形式， 所述顆粒的平均粒徑為約50至約400微米。
37.根據(jù)權(quán)利要求1至沈、34以及35中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中至少一個(gè)快速崩解部分還包含水溶脹性賦形劑，所述水溶脹性賦形劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、微晶纖維素、淀粉、羥丙基纖維素以及藻酸。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中所述可壓制賦形劑與所述水溶脹性賦形劑的重量比為約10 1至約500 1。
39.根據(jù)權(quán)利要求1至沈中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中至少一個(gè)快速崩解部分還包含PH緩沖組分和/或pH調(diào)節(jié)組分，所述pH緩沖組分和/或pH調(diào)節(jié)組分選自碳酸鹽包括碳酸氫鹽或倍半碳酸鹽、甘氨酸鹽、磷酸鹽、堿金屬例如鉀或鈉、或銨的甘油磷酸鹽或檸檬酸鹽，包括磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀，以及氫氧化鈣、甘氨酸鈉、 氨基丁三醇或氨基酸；以及它們的混合物。
40.根據(jù)權(quán)利要求1至沈以及34至39中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中所述一個(gè)或多個(gè)快速崩解部分的硬度小于約15kp/cm2，而所述一個(gè)或多個(gè)緩慢崩解部分的硬度大于約15kp/cm2。
41.根據(jù)權(quán)利要求1至沈以及34至40中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中所述一個(gè)或多個(gè)緩慢崩解部分包含賦形劑，所述賦形劑選自但不限于異麥芽糖醇、蔗糖、右旋糖、一水右旋糖、玉米糖漿、乳糖醇、氫化淀粉水解產(chǎn)物、甘露糖醇、山梨醇、赤蘚醇、木糖醇、 淀粉、膠凝淀粉、麥芽糖糊精、乳糖、一水乳糖、糊精，以及它們的混合物和/或衍生物。
42.根據(jù)權(quán)利要求1至沈以及34至41中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中所述緩慢崩解部分包含至少50重量％的糖，所述糖選自異麥芽糖醇、蔗糖、右旋糖、玉米糖漿、 乳糖醇和氫化淀粉水解產(chǎn)物，以及它們的混合物和/或衍生物。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中所述一個(gè)或多個(gè)快速崩解部分還包含泡騰對(duì)，所述泡騰對(duì)包含選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸鎂和碳酸鈉的成分，以及選自檸檬酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、酒石酸以及藻酸的一種成分。
44.根據(jù)權(quán)利要求1至沈以及34至43中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中所述藥物活性劑為顆粒形式，所述顆粒還包被有掩味聚合物，并且其中所述顆粒的平均粒徑為約50微米至約1000微米。
45.根據(jù)權(quán)利要求1至沈以及34至44中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中至少一個(gè)所述緩慢崩解部分包括多個(gè)開(kāi)口，所述開(kāi)口暴露出所述這個(gè)/這些部分的表面積，并基本覆蓋至少一個(gè)所述快速崩解部分的表面積，借此所述一個(gè)或多個(gè)緩慢崩解部分還包括多個(gè)凹陷，所述凹陷在與口腔中的液體接觸時(shí)可溶解并暴露出所述快速崩解部分的表面積。
46.根據(jù)權(quán)利要求1至沈以及34至45中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中快速崩解部分中的藥物活性劑選自鋅、氯己定、羅伊氏乳桿菌(L. reuteri)、制霉菌素、兩性霉素、 咪康唑、去氧腎上腺素、右美沙芬、偽麻黃堿、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、洛哌丁胺、法莫替丁、碳酸鈣、二甲基硅油、偽麻黃堿、氯苯那敏、美索巴莫、氯苯達(dá)諾、抗壞血酸、薄荷醇、 果膠、達(dá)克羅寧、苯佐卡因和薄荷醇，以及它們的可藥用鹽和衍生物。
47.根據(jù)權(quán)利要求1至沈以及34至46中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中至少一個(gè)部分的表面具有凸面形狀，而鄰接部分的表面具有凹面形狀。
48.根據(jù)權(quán)利要求1至沈以及34至47中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，所述劑型具有類似球體、開(kāi)口或封閉長(zhǎng)方形物體、三明治、漢堡包或圓環(huán)體的幾何形狀。
49.根據(jù)權(quán)利要求1至沈以及34至48中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，所述劑型具有一個(gè)或多個(gè)包含可食用的類似粘合劑材料的中間層。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中所述可食用類似粘合劑材料包含選自聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚己內(nèi)酯、卡洛巴蠟、微晶蠟、歐巴諾爾、紫膠蠟和蜂蠟的成分。
51.根據(jù)權(quán)利要求1至沈以及34至50中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中至少一個(gè)快速崩解部分包含至少一種藥物活性劑，所述藥物活性劑選自去氧腎上腺素、右美沙芬、氯苯那敏、氯苯達(dá)諾以及偽麻黃堿，并且其中至少一個(gè)緩慢崩解部分包含至少一種藥物活性劑，所述藥物活性劑選自薄荷醇、尼古丁、達(dá)克羅寧、果膠、苯佐卡因、百里酚、水楊酸甲酯以及桉葉醇。
52.根據(jù)權(quán)利要求1至沈以及34至51中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中至少一個(gè)快速崩解部分基本上不含尼古丁，借此將“基本上不含”定義為每單位劑量含有0. 05mg 或更少。
53.根據(jù)權(quán)利要求1至沈以及34至52中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中至少一個(gè)快速崩解部分為壓制部分，并且其中至少一個(gè)緩慢崩解部分具有為硬糖玻璃的基質(zhì)。
54.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的多部分口腔內(nèi)劑型，其中所述一個(gè)或多個(gè)緩慢崩解部分或所述快速崩解部分具有被其他崩解部分填充的凹陷和/或空穴。
55.根據(jù)權(quán)利要求1至沈以及34至M中任一項(xiàng)所述的多部分口腔內(nèi)劑型，所述劑型包含用于治療以及對(duì)戒煙后的體重進(jìn)行控制的尼古丁和/或其代謝物，例如可替寧、煙堿 N’ -氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它們?nèi)魏涡问降幕旌衔?、異?gòu)體、鹽和復(fù)合物，其中所述治療是對(duì)選自以下的疾病的治療煙草或尼古丁依賴癥、阿爾茨海默病、克隆氏病、帕金森病、妥瑞氏癥和潰瘍性結(jié)腸炎。
56.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的制劑，特征在于所述一種或多種藥物活性劑選自〇抗炎劑雙氯芬酸、酮咯酸、吲哚美辛、氯諾昔康、吡羅昔康、替諾昔康、酮洛芬、塞來(lái)昔布以及羅非考昔；〇肌肉松弛劑奧芬那君和巴氯芬； 〇影響骨礦化的藥物阿侖膦酸和利塞膦酸；〇止痛藥丙氧芬、丁丙諾啡、凱托米酮、氫嗎啡酮、曲馬多、嗎啡以及他噴他多； 〇抗偏頭痛制劑雙氫麥角胺、麥角胺、依來(lái)曲普坦、那拉曲坦、利扎曲坦、舒馬曲坦以及佐米曲坦；〇抗帕金森病藥物普拉克索、羅匹尼羅以及司來(lái)吉蘭； 〇抗焦慮劑阿普唑侖、地西泮、勞拉西泮以及奧沙西泮；〇催眠劑氟硝西泮、咪達(dá)唑侖、硝西泮、三唑侖、扎來(lái)普隆、佐匹克隆、唑吡坦、氯美噻唑以及丙酰馬嗪；O精神興奮劑咖啡因；〇抗物質(zhì)依賴藥物安非他酮、洛貝林、納曲酮以及美沙酮； 〇胃潰瘍藥法莫替??； O鎮(zhèn)痙劑莨菪堿；〇止吐劑滅吐靈、昂丹司瓊、東莨菪堿、天仙子堿、奮乃靜、丙氯拉嗪以及氟哌啶醇； 〇抗糖尿病劑羅格列酮；〇心血管藥物依替福林、三硝酸甘油酯、硝酸異山梨酯以及單硝酸異山梨酯； 〇抗高血壓劑胼苯噠嗪；〇利尿劑速尿以及阿米洛利；〇β-受體阻滯劑心得安以及噻嗎洛爾；〇鈣通道阻滯劑氨氯地平；〇ACE抑制劑卡托普利、賴諾普利以及福辛普利；O降血脂劑辛伐他??；〇抗銀屑病藥阿維A ；O平喘藥特布他林； 鎮(zhèn)咳藥可待因和諾斯卡品，以及抗組胺劑克立馬丁、撲爾敏、賽庚啶、氯雷他定以及阿伐斯??； 抗抑郁劑和抗性功能障礙藥達(dá)泊西汀； 抗性功能障礙藥西地那非(萬(wàn)艾可)、他達(dá)拉非、伐地那非、卡麥角林以及普拉克索， 鎮(zhèn)癇劑托吡酯，以及 口服和/或胃腸和/或常規(guī)健康促進(jìn)劑羅伊氏乳桿菌(LactcAacillus reuteri), 其中給定的治療領(lǐng)域應(yīng)視作陳述藥物的合適治療領(lǐng)域的非限制性實(shí)例。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的制劑，特征在于其包含尼古丁和羅伊氏乳桿菌 (Lactobacillus reuteri)0
58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的制劑，特征在于其包含特布他林和氯雷他定。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多部分口腔內(nèi)劑型，其中至少一個(gè)部分快速崩解，而至少一個(gè)部分緩慢崩解，借此崩解最慢部分的崩解時(shí)間為崩解最快部分的崩解時(shí)間的至少兩倍。值得關(guān)注的是使用感覺(jué)標(biāo)記/信號(hào)作為受試者的概念輔助物。還設(shè)想了用于遞送活性劑的方法和系統(tǒng)以及所述制劑的用途和制備，其中所述活性劑如尼古丁和/或其代謝物，例如可替寧、煙堿N′-氧化物、去甲煙堿、(S)-煙堿-N-β-葡萄糖醛酸苷以及它們的混合物、異構(gòu)體、鹽和復(fù)合物。
文檔編號(hào)A61K9/24GK102186461SQ200980141631
公開(kāi)日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2009年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月14日
發(fā)明者K·林德?tīng)? K·西瑞森, F·尼科拉森, F·布尼克, J·盧伯, A·胡格斯 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾股份公司