專利名稱：(a)磷酸肌醇3-激酶抑制劑和(b)ras/raf/mek通路調(diào)節(jié)劑的組合產(chǎn)品的制作方法
(A)磷酸肌醇3-激酶抑制劑和(B)RAS/RAF/MEK通路調(diào)節(jié)
劑的組合產(chǎn)品本發(fā)明涉及一種藥物組合產(chǎn)品，其包含(a)磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑化合 物和(b)調(diào)節(jié)Ras/Raf/Mek通路的化合物，并且任選包含至少一種可藥用載體，用于同時(shí)、 分別或相繼使用，特別是用于治療增殖性疾病，尤其是其中Ras/Raf/MeK和PII/Akt通路 同時(shí)失調(diào)的增殖性疾??；包含這種組合產(chǎn)品的藥物組合物；這種組合產(chǎn)品在制備用于治療 增殖性疾病的藥劑中的用途；用于同時(shí)、分別或相繼使用的組合制劑形式的包含這種組合 產(chǎn)品的商業(yè)包裝或產(chǎn)品；以及治療溫血?jiǎng)游?、尤其是人的方法。W02006/122806描述了咪唑并喹啉衍生物，其已經(jīng)被描述能抑制脂激酶(lipid kinase)如PI3-激酶的活性。適合用于本發(fā)明的具體的咪唑并喹啉衍生物、它們的制備和 含有所述咪唑并喹啉衍生物的適合的藥物制劑在W02006/122806中有描述，包括式I的化 合物或其互變異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物或溶劑合物
權(quán)利要求
1.一種組合產(chǎn)品，其包含(a)磷酸肌醇3-激酶抑制劑化合物和(b)調(diào)節(jié)Ras/Raf/Mek 通路的化合物，并且任選包含至少一種可藥用載體，其中在每種情況下活性成分以游離形 式或以其可藥用鹽或任意水合物的形式存在；用于同時(shí)、分別或相繼使用。
2.—種協(xié)同作用組合產(chǎn)品，其以協(xié)同作用比例包含游離形式或其可藥用鹽或任意水合 物形式的(a)磷酸肌醇3-激酶抑制劑化合物和(b)調(diào)節(jié)Ras/Raf/Mek通路的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合產(chǎn)品，其中所述磷酸肌醇3-激酶抑制劑化合物是化 合物A、化合物B或化合物C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的組合產(chǎn)品，其中所述調(diào)節(jié)Ras/Raf/Mek通路的 化合物調(diào)節(jié)Raf激酶活性。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的組合產(chǎn)品，其中所述調(diào)節(jié)Ras/Raf/Mek通路的 化合物調(diào)節(jié)Mek激酶活性。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合產(chǎn)品，其中所述調(diào)節(jié)Raf激酶活性的化合物是索拉非尼、 Raf265, SB590885、XL281 或 PLX4032。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合產(chǎn)品，其中所述調(diào)節(jié)Mek激酶活性的化合物是 PD325901、PD-181461、ARRY142886/AZD6244, ARRY-509、XL518、JTP-74057、AS-701255、 AS-701173、AZD8330、ARRY162、ARRY300、RDEA436、E6201、R04987655/R-7167、GSKl 120212 或 AS703026。
8.—種藥物組合物，其包含對(duì)抗增殖性疾病聯(lián)合治療有效量的權(quán)利要求1或7所述的 組合產(chǎn)品和至少一種可藥用載體。
9.權(quán)利要求1或8中所限定的組合產(chǎn)品，其用于治療增殖性疾病。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合產(chǎn)品，其中所述增殖性疾病是實(shí)體瘤。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合產(chǎn)品，其中所述增殖性疾病是黑素瘤、肺癌、結(jié)腸直腸 癌(CRC)、乳腺癌、腎癌例如腎細(xì)胞癌(RCC)、肝癌、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜 合征(MDS)、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、甲狀腺癌、胰腺癌、神經(jīng)纖維瘤病或肝細(xì)胞癌。
12.—種組合制劑，其包含(a)磷酸肌醇3-激酶抑制劑的一個(gè)或多個(gè)單位劑型和(b) 調(diào)節(jié)Ras/Raf/Mek通路的化合物的一個(gè)或多個(gè)單位劑型。
13.一種用于人施用的協(xié)同作用組合產(chǎn)品，其以對(duì)應(yīng)于BN472腫瘤模型或胰腺腫瘤模 型PANCl和MiaPaCa2中10 1至1 1重量份的協(xié)同作用組合范圍的w/w組合范圍包含 游離形式或其可藥用鹽或任意水合物形式的PII抑制劑化合物和調(diào)節(jié)Ras/Raf/Mek通路 的化合物。
14.一種用于人施用的協(xié)同作用組合產(chǎn)品，其以分別對(duì)應(yīng)于BN472腫瘤模型或胰腺腫 瘤模型PANCl和MiaPaCa2中l(wèi)_50mg/kg和l_30mg/kg的協(xié)同作用組合范圍的w/w組合范圍 包含游離形式或其可藥用鹽或任意水合物形式的PII抑制劑化合物和調(diào)節(jié)Ras/Raf/Mek 通路的化合物。
15.一種用于人施用的協(xié)同作用組合產(chǎn)品，其包含約MTD的PII抑制劑化合物和 50% -100% MTD的調(diào)節(jié)Ras/Raf/Mek通路的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療增殖性疾病、尤其是實(shí)體瘤疾病的藥物組合產(chǎn)品，其包含(a)磷酸肌醇3-激酶抑制劑化合物和(b)調(diào)節(jié)Ras/Raf/Mek通路的化合物；包含這種組合產(chǎn)品的藥物組合物；這種組合產(chǎn)品在制備用于治療增殖性疾病的藥劑中的用途；用于同時(shí)、分別或相繼使用的組合制劑形式的包含這種組合產(chǎn)品的商業(yè)包裝或產(chǎn)品；以及治療溫血?jiǎng)游?、尤其是人的方法?br> 文檔編號(hào)A61K45/06GK102089007SQ200980126584
公開(kāi)日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2009年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月11日
發(fā)明者C·加西亞-埃切維里亞, C·弗里奇, D·斯圖爾特, S·韋, S·馬伊拉, T·納戈?duì)?申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司