專利名稱：藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含5-HT1激動劑及其藥物可接受的鹽與非留體抗炎藥(NSAID)及其 藥物可接受的鹽的組合的藥物組合物。本發(fā)明進一步涉及這樣的組合物的制備方法及其用 途。
背景技術(shù)：
已知5-HT1激動劑具有導(dǎo)致擴張的腦神經(jīng)(dilated cranial)和基底動脈血管 收縮的能力。已知NSAID具有治療疼痛的能力。已經(jīng)將這兩種類型藥物的組合用于治療 人的偏頭痛(第7，335，183號、第6，060，499號、第5，872，145號、第6，384，034號美國專 利、第2002/0099059號美國專利申請、第1051993號歐洲專利、第1064967號歐洲專利、 第1051995號歐洲專利、第1064966號歐洲專利、第1064948號歐洲專利和Brandes JL等 人(2007) StJ "Sumatriptan-naproxen for acute treatmentof migraine -.a randomized trial”(用于偏頭痛的急性治療的舒馬曲坦-萘普生隨機試驗)，JAMA 297(13) 1443-54)。通常，5-HT1激動劑為口服、鼻內(nèi)或腸胃外給藥(第4，493，830號、第4，532，244 號、第 4，816，470 號、第 5，307，845 號、第 5，307，953 號、第 5，554，639 號，第 5，705，520 號、 第6，368，627號美國專利和W000/06161)。通常，NSAID為口服給藥，例如以單層的或多層的片劑或者包衣顆粒劑型的形式口 服給藥(第6，365，184號、第5，637，320號、第5，480，650號和第6，387，410號美國專利)。第7，332，183號美國專利公開了用于萘普生或其藥物可接受的鹽與曲坦類的組 合的多層片劑。配制所述組合物以便使每種藥物都包含在并排放置的隔離層中以使每種藥 物獨立于其他藥物溶解。因此，所述制劑克服了與NSAID在胃內(nèi)的低pH條件下的體內(nèi)溶解 度差相關(guān)的困難，具體地，NSAID的慢侵蝕性質(zhì)可以導(dǎo)致所述曲坦類變?yōu)榘竦牟⒂纱搜泳?曲坦類的釋放。制備和保持隔離層中的活性所必須的生產(chǎn)方法需要特殊的設(shè)備和/或加工 技術(shù)。這增加了用于制備所述產(chǎn)品的時間和成本。Bansal P.等人(1994)的 Drug Devel opment and Industrial Pharmacy (
開發(fā)及工業(yè)制藥)20(13)，pp. 2151-6論述了水和混合時間對包含萘普生鈉和藥物可接受 的賦形劑的組合物的影響。他們公開了當在水存在下制粒時，萘普生鈉似乎形成假多晶物 從而影響所得組合物的溶解時間。在濕法制粒過程中通過增加混合時間也加重所述影響。需要簡化的藥物組合物和劑型以由此克服這些類型藥物的組合的不利影響和加 工限制。發(fā)明概述本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以制備單相形式的包含5-HT1激動劑和NSAID的組合物。在本發(fā)明的第一方面中，提供了藥物組合物，其包含a)5_HTl 激動劑b) NSAID
c)崩解劑其特征在于基于組合物的重量，所述崩解劑包含約15% w/w至50%W/W，所述組合 物任選地包含一種或多種藥物可接受的賦形劑。在實施方案中，所述5-HT1激動劑選自曲坦類、麥角胺、5-羧基酰胺基色胺、 3- [ (N-2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基]-5- (2-氧代_1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-IH-吲 哚、5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基-IH-吲哚、3-[N-甲基 吡咯烷-2R-基甲基]-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4R，S-基甲基)-IH-吲哚或其藥物可接受 的鹽。所述曲坦類的實例為舒馬曲坦、依來曲坦、利扎曲坦、夫羅曲坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、 那拉曲坦或其藥物可接受的鹽。在實施方案中，所述5-HT1激動劑為舒馬曲坦或其藥物可接受的鹽，通常為琥珀 酸舒馬曲坦。藥物組合物的NSAID可以選自酸性NSAID、長效NSAID或C0X-2抑制劑。在實施方案中，所述NSAID為諸如萘普生或其藥物可接受的鹽的長效NSAID，并且 其通常為萘普生鈉。在本發(fā)明的進一步的方面中，所述藥物組合物包含5-HT1激動劑、NSAID和藥物可 接受的賦形劑，其中以單相形式包含治療活性成分，并且所述組合物的特征在于基于劑型 的重量，所述組合物包含小于7% w/v的水。優(yōu)選地，基于劑型的重量，水的量為2% w/v至 3% w/v。在本發(fā)明的進一步的方面中，提供了藥物組合物的制備方法，所述方法包括濕法 制粒以混合5-HT1激動劑和NSAID并且干燥所述組合物，其中選擇干燥方法以將在干燥過 程中或干燥之后細粒材料的形成最小化。發(fā)明詳述本發(fā)明人認為能夠制備允許每種藥物獨立于其他藥物釋放的單相劑型。然而不希 望受任何理論的束縛，認為在胃內(nèi)的pH水平下，所述NSAID不溶解。在這樣的條件下，包含 此類藥物的劑型似乎膨脹并且在低PH水平下，不釋放任何可辨別量的藥物。應(yīng)當理解，接 著這種膨脹的劑型包埋某些或全部5-HT1激動劑從而延緩其釋放。出人意料地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用非常大量的崩解劑能夠克服現(xiàn)有技術(shù)的問題。使用崩 解劑的正常范圍為約5%至10%。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)基于組合物的重量，所述崩解劑在本 發(fā)明中有用的量為約15% w/w至50% w/w，優(yōu)選地為約30% w/w至40% w/w。使用這樣大 量的崩解劑允許緊密地摻和混合的藥物或使一種藥物覆蓋到包含其他藥物的核心上而對 任何藥物的穩(wěn)定性或釋放沒有任何不利影響。向單相的組合物中加入大量的崩解劑實現(xiàn)了 可接受程度的胃中崩解，使得部分NSAID上的任何膨脹對所述5-HT1激動劑的溶解性和生 物利用度沒有明顯影響。本發(fā)明的5-HT1激動劑選自曲坦類、麥角胺、5-羧基酰胺基色胺、3-[(N_2-甲氧基 乙基)吡咯烷_21 -基甲基]-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-IH-昭丨哚、5-(2-氧 代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基甲基)-IH-吲哚、3- [N-甲基吡咯 烷-21 -基甲基]-5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4R，S-基甲基)-IH-吲哚或其藥物可接受的 鹽。所述曲坦類能夠選自舒馬曲坦、依來曲坦、利扎曲坦、夫羅曲坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、那 拉曲坦或其藥物可接受的鹽。在實施方案中，所述5-HT1激動劑為舒馬曲坦，并且更具體地為琥珀酸舒馬曲坦。應(yīng)該以本領(lǐng)域已知的有效緩解疼痛的劑量給予患者曲坦類。舒馬曲坦 的這種量為25mg至lOOmg。本發(fā)明的NSAID能夠選自pKa值小于7. O的酸性NSAID、長效NSAID或環(huán)氧化 酶-2 (COXI)抑制劑。長效NSAID能夠選自氟比洛芬、酮洛芬、萘普生、奧沙普秦、依托度酸、 吲哚美辛、酮咯酸、萘丁美酮、甲芬那酸、吡羅昔康、氯諾昔康、美洛昔康及其藥物可接受的 鹽。C0X-2抑制劑能夠選自羅非昔布、塞來昔布、伐地昔布、依他昔布、JTE-522、L-745，337、 NS398及其藥物可接受的鹽。在實施方案中，NSAID為萘普生，并且更具體地為萘普生鈉。優(yōu)選地，所述崩解劑選自對于水分芯吸(wicking)入劑型有高傾向的那些崩解 劑。通常，這些崩解劑賦予劑型快速崩解時間使得所述劑型在小于IOmin內(nèi)崩解，優(yōu)選小于 5min且最優(yōu)選小于lmin-2min。這樣的崩解劑的非限制性實例包括交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷 酮、羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀 粉鈉、多庫酯鈉、預(yù)膠化淀粉、磷酸鈣、膠態(tài)二氧化硅、檸檬酸鈉、聚乙二醇、聚氧乙烯(例如 Poloxamer )、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸氫鈉和崩解劑與微晶纖維素(例如Avieel )的混合 物。本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含另外的藥物可接受的賦形劑。藥物制劑領(lǐng)域的技術(shù) 人員知道和理解對于這些其他賦形劑的需要。其他賦形劑的實例包括填充劑或稀釋劑，例 如微晶纖維素、微細纖維素(microfine cellulose)、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、碳酸鈣、硫 酸鈣、糊精、葡萄糖結(jié)合劑、右旋糖、磷酸氫鈣二水合物、磷酸三鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、 滑石、糖、麥芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit )、氯化鉀、粉狀纖維素、 氯化鈉、山梨糖醇或其組合；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕 櫚酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十八 烷基磷酸二氫鈉、硬脂酸、滑石、硬脂酸鋅或其組合；粘合劑，例如阿拉伯樹膠、藻酸、卡波 姆(例如Carbopol :)、糊精、明膠、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、瓜耳膠、氫化植物油、 羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucef )、羥丙基甲基纖維素(例如Methocel )、 甲基纖維素、液體葡萄糖、硅酸鎂鋁、麥芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(例如 Kollidon 、Plasdone )、預(yù)膠化淀粉、海藻酸鈉、淀粉或其組合；助流劑，例如膠態(tài)二 氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石、磷酸三鈣或其組合；以及釋放速率控制聚合物 (release-rate controlling polymer)，例如諸如 HPMC、HPC、HEC 的纖維素聚合物、聚乙酸
乙烯酯、諸如Eudragit 系列聚合物的(甲基)丙烯酸聚合物及其衍生物和聚乙酸乙烯酯 /聚乙烯吡咯烷酮共聚物。優(yōu)選地，本發(fā)明的劑型為固體口服劑型，例如片劑或膠囊劑。片劑能夠為用于化妝 品或釋放速率控制用途的包衣片劑。因此，包衣技術(shù)和原因是本領(lǐng)域熟知的。能夠通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備本發(fā)明的組合物。這些技術(shù)包括濕法制?；蛑苯?壓片。然后，所得顆粒能夠為壓片的(并任選地包衣的)或包入膠囊的。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)水分含量能夠影響組合產(chǎn)品的劑型的質(zhì)量。在本發(fā)明的組合物的制備 過程中，發(fā)現(xiàn)水分含量對劑型質(zhì)量有不利影響。相信某些化合物，例如NSAID傾向于吸水并 且形成配合物。對于萘普生鈉，觀察到其能夠以至少等于萘普生的摩爾量的量吸收水分。 因此，已經(jīng)觀察到萘普生水的比率為約1 1。當嘗試使用含有大量水分(例如大于約7%)的組合物制備固體口服劑型時，發(fā)現(xiàn)所述組合物隨后會粘在設(shè)備上。另外，最終產(chǎn)品 中的較大量的水分能夠?qū)Ξa(chǎn)品的崩解速率和穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響。本發(fā)明人觀察到通過濕法制粒技術(shù)生產(chǎn)的萘普生鈉組合物中含有的水分對劑型 質(zhì)量沒有明顯影響。僅在向含大量水分的萘普生顆粒中加入琥珀酸舒馬曲坦時觀察到了這 些不利影響。因此，認為在萘普生鈉、水和琥珀酸舒馬曲坦之間形成了配合物。然后，該配 合物顯示出低劣的劑型質(zhì)量和增加了的制備問題。因此，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在壓片或包入膠囊之前，顆粒中組合物的最佳水分含量需要 控制在2%至3%。能夠通過諸如控制進入到組合物的水量，包括隨藥物和賦形劑進入到組 合物的水量的技術(shù)，和/或干燥組合物以去除過量水分的技術(shù)實現(xiàn)這種控制。能夠通過諸 如卡爾 費歇爾滴定法和干燥失重計算的熟知技術(shù)來測定制備過程中和/或制備完成時的 水分含量。這些水分去除技術(shù)和分析方法是本領(lǐng)域公知的。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如果在制粒之后使用諸如流化床干燥器(‘FBD’)的干燥處理則產(chǎn) 生較高比例的細顆粒，增加了崩解時間?？紤]到當在干燥之后出現(xiàn)較高比例的萘普生鈉細 顆粒時，在低PH下溶解性差的萘普生鈉會堵塞制得的固體劑型的孔。這些較小的顆粒抑制 水分移入和穿過劑型從而阻礙劑型攝取水分。這導(dǎo)致可用于活化崩解劑的水分含量下降并 且最終增加了可影響琥珀酸舒馬曲坦的生物利用度的崩解時間。通過非限制性實例，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)常規(guī)烘箱干燥產(chǎn)生具有較低比例的細顆粒的過度干 燥的顆粒。這些過度干燥的顆粒對于水分攝取具有較高的傾向性。已經(jīng)觀察到與用通過 FBD干燥的顆粒制備的片劑在約8分鐘崩解相比，由這些過度干燥的顆粒制備的片劑在小 于2分鐘內(nèi)崩解。不希望受任何理論的束縛，本發(fā)明人認為當壓片或包入膠囊時，所述較細 顆粒可填充劑型的孔。由于萘普生鈉在酸性環(huán)境中不溶但是吸收水分并且膨脹，認為在較 細顆粒中的萘普生鈉在劑型核心的孔內(nèi)膨脹并且抑制水分的進一步吸收。通過干燥后的顆 粒的更加無水的性質(zhì)增強這種影響。需要這種水分以活化崩解劑，并由此可利用水分的任 何減少都阻礙核心的崩解導(dǎo)致較長的崩解時間。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過濕法制粒技術(shù)制備的包含萘普生鈉、琥珀酸舒馬曲坦、交 聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、無水膠態(tài)二氧化硅和水的組合物是特別有 利的。
實施例實施例1
配料量/劑量(mg)萘普生鈉500交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮44聚乙烯吡咯烷酮K3020純凈水qs
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含a)5-HT1激動劑；b)NSAID ；和c)崩解劑其特征在于基于所述組合物的重量，所述崩解劑包含約15%w/w至約50% w/V，所述組合物任選地包含一種或多種其他藥物可接受的賦形劑。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述5-HT1激動劑選自曲坦類、麥角胺、 5-羧基酰胺基色胺、3-[(N-2-甲氧基乙基)吡咯烷-2R-基甲基]-5-(2-氧代-1，3-噁唑 烷-4S-基甲基)-IH-吲哚、5- (2-氧代-1，3-噁唑烷-4S-基甲基)-3-(吡咯烷-2R-基 甲基)-IH-吲哚、3-[N-甲基吡咯烷-2R-基甲基]-5- (2-氧-1，3-噁唑烷-4R，S-基甲 基)-IH-吲哚或其藥物可接受的鹽。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述曲坦類選自舒馬曲坦、依來 曲坦、利扎曲坦、夫羅曲坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦或其藥物可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述曲坦類為舒馬曲坦。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述舒馬曲坦為琥珀酸舒馬曲坦。
6.如權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述NSAID選自酸性 NSAID、長效NSAID和C0X-2抑制劑。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述NSAID為長效NSAID。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述長效NSAID為萘普生。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述萘普生為萘普生鈉。
10.如權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述崩解劑選自交聯(lián)的 聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素 鈉、羥基乙酸淀粉鈉、多庫酯鈉、預(yù)膠化淀粉、磷酸鈣、膠態(tài)二氧化硅、檸檬酸鈉、聚乙二醇、 聚氧乙烯、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸氫鈉以及崩解劑與微晶纖維素的混合物。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述崩解劑為交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮。
12.如權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中基于所述組合物的重 量，所述崩解劑的量為約30% w/w至約40% w/w。
13.藥物組合物，其包含5-HT1激動劑、NSAID和藥物可接受的賦形劑，其中以單相形 式包含治療活性成分，其特征在于基于所述組合物的重量，所述組合物包含小于7% w/w的 水。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中基于所述組合物的重量，所述組合物包含 2% w/w 至 3% w/w 的水。
15.治療患有偏頭痛的患者的方法，所述方法包括給予權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要 求所述的藥物組合物。
16.崩解劑在藥物組合物中的用途，基于所述組合物的重量，所述崩解劑的量為約 15% w/w 至約 50% w/w。
17.如權(quán)利要求16所述的用途，其中所述崩解劑選自交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基 纖維素、低取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉、多庫 酯鈉、預(yù)膠化淀粉、磷酸鈣、膠態(tài)二氧化硅、檸檬酸鈉、聚乙二醇、聚氧乙烯、碳酸鎂、碳酸鈣、 碳酸氫鈉以及崩解劑與微晶纖維素的混合物。
18.如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述崩解劑為交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮。
19.如權(quán)利要求16至18中任一權(quán)利要求所述的用途，其中基于所述組合物的重量，所 述崩解劑的量為約30% w/w至約40% w/w。
20.用于制備權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物的方法，所述方法包 括濕法制粒以混合所述5-HT1激動劑和所述NSAID并且干燥所述組合物，其中選擇干燥方 法以將干燥過程中或干燥之后細顆粒材料的形成最小化。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述干燥方法為常規(guī)烘箱干燥。
全文摘要
藥物組合物，其包含a)5-HT1激動劑；b)NSAID；和c)崩解劑，其特征在于基于組合物的重量，所述崩解劑包含約15％w/w至約50％w/w，所述組合物任選地包含一種或多種其他藥物可接受的賦形劑。
文檔編號A61K31/192GK102088966SQ200980126624
公開日2011年6月8日 申請日期2009年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月20日
發(fā)明者布萊特·安東尼·穆尼, 帕納吉奧塔斯·克萊米達斯 申請人:阿爾法制藥有限公司