專利名稱：：一種利福昔明藥物組合物分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種利福昔明藥物組合物分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：腹瀉是一種常見(jiàn)癥狀，嚴(yán)重威脅人類健康，被認(rèn)為是五大臨床常見(jiàn)癥狀之一，是導(dǎo)致五歲以下兒童死亡的五大殺手之一。腹瀉對(duì)人類的影響主要是限制活動(dòng)，妨礙社會(huì)交流，使許多人不能正常工作，嚴(yán)重影響著人們的生活質(zhì)量。腹瀉是全世界人們必須面對(duì)的嚴(yán)峻問(wèn)題，它的發(fā)病率和死亡率很高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年至少有10億人感染腹瀉，每一小時(shí)就有100，000人發(fā)病。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)道，每天有10，000以上的人因腹瀉而死亡，每IO秒鐘就有一人死亡。據(jù)WH0調(diào)査，每年有12億五歲以下的兒童感染腹瀉，有4百萬(wàn)兒童死于腹瀉，尤其是發(fā)展中國(guó)家，5歲以下的兒童中，腹瀉不僅相當(dāng)普遍，而且是導(dǎo)致死亡的重要原因。在發(fā)達(dá)國(guó)家平均每人每年患l-3次腹瀉病，在熱帶發(fā)展中國(guó)家貧窮地區(qū)的兒童平均每人每年患5-18次腹瀉病。其中尤以感染性腹瀉最多見(jiàn)。在我國(guó)感染性腹瀉的發(fā)病率居所有傳染病之首。我國(guó)1988年20個(gè)省(自治區(qū))調(diào)査126956人，0-4歲組兒童腹瀉病年發(fā)病率為1.9次/人/年，5歲及5歲以上組發(fā)病率為0.6次/人/年，總發(fā)病率為O.7次/人/年。2000年的統(tǒng)計(jì)資料表明全國(guó)每年約有8.36億人次發(fā)生腹瀉。腹瀉給人民群眾身體健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展造成的損失不言而喻。兒童腹瀉明顯地影響家庭財(cái)政收入，同時(shí)也給社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來(lái)巨大沖擊。在一些發(fā)展中國(guó)家，1/3以上的兒科住院床位被腹瀉兒童占著。老年人由于各器官功能衰退，免疫力下降，亦是感染性腹瀉的高危人群。近年來(lái)，由于世界各國(guó)旅游業(yè)的迅猛發(fā)展，到各地旅行的人數(shù)不斷增加，隨之而來(lái)的旅行者感染性腹瀉已不容忽視。以上觸目驚心的數(shù)字表明腹瀉的發(fā)病率高，受害人群廣，進(jìn)而研制開(kāi)發(fā)有效且安全的抗感染性腹瀉藥物已成為現(xiàn)今醫(yī)藥界有志之士的當(dāng)務(wù)之急。利福昔明是一種腸道抗生素，是一種利福霉素的衍生物。最大特點(diǎn)為口服后在胃腸道內(nèi)不被吸收，抗菌作用強(qiáng)，抗菌譜廣。與氨基糖甙類抗生素相比，本品對(duì)革蘭氏陽(yáng)性需氧菌中金黃色化膿性葡萄球菌，對(duì)表皮葡萄球菌和腸球菌，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性厭氧菌中的艱難梭狀桿菌有高度活性，而氨基糖甙類抗生素抗上述菌種的活性很低或極低。利福昔明對(duì)擬桿菌亦具有高度活性，而氨基糖甙類則無(wú)。利福昔明的不良反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于氨基糖甙類，它不損傷聽(tīng)覺(jué)功能，不引起腎臟功能不全，且可避免二重感染。與環(huán)丙沙星等喹諾酮類抗生素相比，雖然療效相似或略高于后者，但前者抗菌譜較后者高(對(duì)鏈球菌較后者敏感)，安全性也較后者大(前者不產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用)。因而，利福昔明是一種高效低毒的腸道抗生素。利福昔明由意大利AlfaWassermann公司研制開(kāi)發(fā)，1987年作為抗感染性腹瀉藥以商品名Normix在意大利上市。在國(guó)外有著15年臨床應(yīng)用的歷史，至今仍廣泛使用。目前，已在意大利、德國(guó)、瑞士、英國(guó)、韓國(guó)等十幾個(gè)國(guó)家注冊(cè)。利福昔明在意大利已取得專利權(quán)，專利號(hào)為1154655。該藥在治療由隱孢子蟲(chóng)病引起的腹瀉中的用途已在我國(guó)獲得專利，專利號(hào)為CN1214244。市場(chǎng)上利福昔明的量不能滿足廣大患者的需求，而且由于其不溶于水，生物利用度低，現(xiàn)有技術(shù)中已研制出了具有服用方便、藥物溶出快、療效高等特點(diǎn)的分散片。如"利福昔明分散片的研制及質(zhì)量控制"(參見(jiàn)《數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志》，2007年第20巻第6期)探討了制備利福昔明分散片的處方及工藝。該處方中，針對(duì)利福昔明不溶于水的特點(diǎn)增加了輔料十二烷基硫酸鈉作為助溶劑，以增加其溶解性。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)處方種類及其用量的篩選，研制出了不需要添加助溶劑而且其效果同樣良好的分散片，且該分散片具有更好的分散性能和更高的溶出性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的第一目的在于提供一種利福昔明藥物組合物分散片，該藥物組合物分散片不用添加十二烷基硫酸鈉等作為助溶劑，其溶解效果同樣良好，且該分散片具有更好的分散性能和更高的溶出性。本發(fā)明的第二目的在于提供上述利福昔明藥物組合物分散片的制備方法，該處方和制備工藝可行，適合于大規(guī)模生產(chǎn)，所制備的利福昔明分散片不用添加十二烷基硫酸鈉等作為助溶劑其溶解效果同樣良好，且該分散片具有更好的分散性能和更高的溶出性。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種利福昔明藥物組合物分散片，其中所述的藥物組合物分散片的組成如下利福昔明100-200重量份乳糖50-100重量份微晶纖維素70-140重量份低取代羥丙基纖維素20-40重量份安賽蜜5-10重量份羧甲基淀粉鈉10-40重量份硬酯酸鎂l-2重量份。根據(jù)前述的利福昔明藥物組合物分散片，其中所述的藥物組合物分散片的組成中羧甲基淀粉鈉為20-40重量份。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第二目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種本發(fā)明所述的利福昔明藥物組合物分散片的制備方法，其中該方法包括如下步驟所述的方法包括將原料利福昔明及輔料乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、安賽蜜和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過(guò)篩，制濕顆粒，制干顆粒，壓片和包裝。根據(jù)前述的制備方法，其中所述的利福昔明過(guò)100目篩，所述的乳糖、安賽蜜和羧甲基淀粉鈉分別過(guò)120目篩，微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素過(guò)80目篩。根據(jù)前述的制備方法，其中所述的制濕顆粒還包括混合。根據(jù)前述的制備方法，其中所述的混合為先干混再濕混。根據(jù)前述的制備方法，其中所述的制濕顆粒為稱取處方量的利福昔明、乳糖、微晶纖維素、安賽蜜和低取代羥丙基纖維素，置入高速混合制粒機(jī)中，密封高速干混5-15分鐘，然后加入乙醇適量濕混l-5分鐘，濕混后，濕混切割l-3分鐘，放出顆粒，得到濕顆粒。根據(jù)前述的制備方法，其中所述的方法包括如下步驟1)備料將利福昔明粉碎，過(guò)100目篩；將乳糖、安賽蜜和羧甲基淀粉鈉分別粉碎，過(guò)120目篩；將微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素分別粉碎，過(guò)80目篩，得到備用的原、輔料；2)制濕顆粒稱取處方量的利福昔明、乳糖、微晶纖維素、安賽蜜和低取代羥丙基纖維素，置入高速混合制粒機(jī)中，密封高速干混5-15分鐘，然后加入乙醇適量濕混l-5分鐘，濕混后，濕混切割l-3分鐘，放出顆粒，得到濕顆粒；3)制干顆粒將上步制得的濕顆粒轉(zhuǎn)入沸騰干燥器中，溫度控制在60-7(TC烘15-30分鐘，停機(jī)，清濾袋，放料，得到干顆粒；4)壓片、包裝將上步所制得的干顆粒加入整粒機(jī)，啟動(dòng)按鈕，進(jìn)行整粒，再加入處方量的羧甲基淀粉鈉和處方量的硬脂酸鎂，用真空吸料法加入三維混合機(jī)混合，壓片，包裝即得利福昔明藥物6組合物分散片。根據(jù)前述的制備方法，其中步驟2)中所述的干混為在轉(zhuǎn)速3555轉(zhuǎn)/min、優(yōu)選45轉(zhuǎn)/min的條件下干混5-15分鐘。根據(jù)前述的制備方法，其中步驟2)中所述的濕混為在轉(zhuǎn)速2535轉(zhuǎn)/min、優(yōu)選30轉(zhuǎn)/min的條件下濕混l5min。以下為本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明所提供的利福昔明藥物組合物分散片的組成如下利福昔明乳糖微晶纖維素低取代羥丙基纖維素羧甲基淀粉鈉100-200重量份50-100重量份70-140重量份20-40重量份5-10重量份10-40重量份l-2重量份。"利福昔明分散片的研制及質(zhì)量控制"(參見(jiàn)《數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志》，2007年第20巻第6期)針對(duì)利福昔明不溶于水，生物利用度低的特點(diǎn)，提出研制其分散片劑型，該方法中采用正交法，以崩解時(shí)限為指標(biāo)，對(duì)利福昔明分散片處方進(jìn)行篩選，結(jié)果所制分散片在60秒內(nèi)完全崩解，顆粒能全部通過(guò)2號(hào)篩，符合《中國(guó)藥典》關(guān)于分散片的要求，表明其處方和制備工藝是可行的。該處方中特別針對(duì)利福昔明不溶于水的特點(diǎn)添加輔料十二烷基硫酸鈉作為助溶劑，以增加其溶解性。而本發(fā)明中，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)對(duì)所用輔料及其用量進(jìn)行了篩選，研制出不用添加十二烷基硫酸鈉作為助溶劑的處方，其溶解性亦較好，而其它性能如分散均勻性等亦優(yōu)良。本發(fā)明所提供的利福昔明藥物組合物分散片，平均時(shí)間2分19秒內(nèi)完全崩解，并能過(guò)2號(hào)篩(中國(guó)藥典2000版二部附錄IA)，2分鐘時(shí)累積溶出百分率可達(dá)100%(采用中國(guó)藥典附錄XC溶出度測(cè)定方法第二法)。為了更清楚地說(shuō)明本發(fā)明，以下先就本發(fā)明的思路進(jìn)行一些說(shuō)明。本發(fā)明所述的分散片(dispersibletablets)，又稱7K分散片(waterdis-persibletablets)，系指遇水迅速崩解形成均勻黏性混懸液的一種片劑，分散片兼有片劑和液體制劑的優(yōu)點(diǎn)，S卩服用方便，吸收快，生物利用度高和不良反應(yīng)小等。分散片的活性成分，一般是有規(guī)定的，因此，本發(fā)明就整體配方對(duì)所述分散片的溶出和7分散效果進(jìn)行成分組配的研究，本發(fā)明所述的分散片，要求遇水后盡快地崩解成小顆粒，并形成均勻的混懸液，所以組分設(shè)計(jì)是重要的。首先，崩解劑的種類及用量對(duì)分散片的崩解、溶出效果至關(guān)重要，從成分上看，最常用的有羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(cCMC-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)等?，F(xiàn)有技術(shù)表明，崩解劑用量上的差異也可能會(huì)對(duì)分散片的崩解行為產(chǎn)生截然相反的效果。如作為一種高效的快速崩解的CMS-Na，其用量為1%2%時(shí)對(duì)片劑崩解的影響不明顯；3%7%時(shí)可明顯加快崩解，8%10%反而延遲了崩解。研究表明，幾種具有不同性能的崩解劑聯(lián)合使用，針對(duì)活性成分調(diào)整其成分或者各自的用量，可以達(dá)到更好的崩解效果?！吨袊?guó)藥用輔料》提到微晶纖維素溶脹度低，不適合于作為崩解劑使用。然而，本發(fā)明卻意外發(fā)現(xiàn)，使用溶脹度高的羧甲基淀粉鈉或低取代羥丙基纖維素與微晶纖維素組合搭配使用，可以很好的提高分散均勻性和溶出速度。分析可能是羧甲基淀粉鈉等高溶脹性物質(zhì)在水溶液中崩解后，形成的膠狀液包裹在藥物顆粒的外面，阻礙了顆粒中藥粉的進(jìn)一步溶出。而本發(fā)明使用微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素組合搭配，不但分散均勻性時(shí)間短，而且藥物有效成分溶出速度快。本發(fā)明在分散片中采用乳糖作為填充劑，制得的片劑外觀好，不易掉粉。效果明顯好于其它填充劑材料。此外，還需注意控制微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素比例，當(dāng)比例較大時(shí)，不能達(dá)到很好的分散效果，分散時(shí)間超出了國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)。另外，粘合劑以及其他填充料的合適組成與比例對(duì)分散片的崩解是有影響的。本發(fā)明中，選用乙醇作為粘合劑，其用量只要能滿足原輔料能達(dá)到制軟材的量即可，這一點(diǎn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員都能想到的。根據(jù)本發(fā)明的利福昔明藥物組合物分散片的具體處方所用的乙醇的用量為30-60ml?；谒隹紤]，本發(fā)明為了得到所述分散片的最佳處方組合，以崩解時(shí)間、混懸性或均勻性、溶出為指標(biāo)采用正交、均勻等設(shè)計(jì)方法篩選崩解劑的種類及最佳配比或用量。篩選試驗(yàn)詳見(jiàn)試驗(yàn)例l。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)所提供的利福昔明藥物組合物分散片的組成為利福昔明100-200重量份、乳糖50-IOO重量份、微晶纖維素70-140重量份、低取代羥丙基纖維素20-40重量份、安賽蜜5-IO重量份、羧甲基淀粉鈉10-40重量份和硬酯酸鎂1-2重量份時(shí)，所制備的利福昔明藥物組合物分散片其基片外觀、硬度和分散均勻性都較好。當(dāng)所提供的利福昔明藥物組合物分散片的組成為利福昔明100重量份、乳糖50重量份、微晶纖維素70重量份、低取代羥丙基纖維素20重量份、安賽蜜5重量份、羧甲基淀粉鈉20重量份和硬酯酸鎂1重量份或利福昔明200重量份、乳糖100重量份、微晶纖維素140重量份、低取代羥丙基纖維素40重量份、安賽蜜10重量份、羧甲基淀粉鈉40重量份和硬酯酸鎂2重量份時(shí)，所制備的利福昔明藥物組合物分散片其基片外觀、硬度和分散均勻性都良好。本發(fā)明所提供的利福昔明藥物組合物分散片可以參考現(xiàn)有技術(shù)任何分散片的制備方法制備，本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本發(fā)明后，能夠結(jié)合自身掌握的現(xiàn)有技術(shù)通過(guò)簡(jiǎn)單試驗(yàn)來(lái)制備這種利福昔明藥物組合物分散片。但為了進(jìn)一步提高這種利福昔明藥物組合物分散片的質(zhì)量，進(jìn)一步提高分散溶出效果，本發(fā)明同時(shí)提供了一種優(yōu)選的制備方法方法包括將原料利福昔明及輔料乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、安賽蜜和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過(guò)篩，制濕顆粒，制干顆粒，壓片和包裝。上述原輔料先分別進(jìn)行粉碎、過(guò)篩，可以將原料控制在一定的粒度范圍內(nèi)，這樣有利于在后面的混合步驟中混合更加均勻，分散性更好。本領(lǐng)域技術(shù)人員通常知曉所述的過(guò)篩應(yīng)該過(guò)多少目篩，現(xiàn)有技術(shù)的過(guò)篩即可制備出質(zhì)量合格的分散片，但本發(fā)明優(yōu)選的是利福昔明粉碎過(guò)100目篩；乳糖、安賽蜜和羧甲基淀粉鈉分別粉碎，過(guò)120目篩；微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素分別粉碎，過(guò)80目篩。本發(fā)明所述的制備方法中所述的制濕顆粒還包括混合。本發(fā)明所述的制備方法中所述的混合為先干混再濕混。本發(fā)明所述的制備方法中所述的制濕顆粒為稱取處方量的利福昔明、乳糖、微晶纖維素、安賽蜜和低取代羥丙基纖維素，置入高速混合制粒機(jī)中，密封高速干混5-15分鐘，然后加入乙醇適量濕混l-5分鐘，濕混后，濕混切割l-3分鐘，放出顆粒，得到濕顆粒。優(yōu)選本發(fā)明所述的制備方法包括如下步驟1)備料將利福昔明粉碎，過(guò)100目篩；將乳糖、安賽蜜和羧甲基淀粉鈉分別粉碎，過(guò)120目篩；將微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素分別粉碎，過(guò)80目篩，得到備用的原、輔料；2)制濕顆粒稱取處方量的利福昔明、乳糖、微晶纖維素、安賽蜜和低取代羥丙基纖維素，置入高速混合制粒機(jī)中，密封高速干混5-15分鐘，然后加入乙醇適量濕混l-5分鐘，濕混后，濕混切割l-3分鐘，放出顆粒，得到濕顆粒；3)制干顆粒將上步制得的濕顆粒轉(zhuǎn)入沸騰干燥器中，溫度控制在60-7(TC烘15-30分鐘，停機(jī)，清濾袋，放料，得到干顆粒；4)壓片、包裝將上步所制得的干顆粒加入整粒機(jī)，啟動(dòng)按鈕，進(jìn)行整粒，再加入處方量的羧甲基淀粉鈉和處方量的硬脂酸鎂，用真空吸料法加入三維混合機(jī)混合，壓片，包裝即得利福昔明藥物組合物分散片。其中步驟2)中所述的干混為在轉(zhuǎn)速3555轉(zhuǎn)/min、優(yōu)選45轉(zhuǎn)/min的條件下干混5-15分鐘。其中步驟2)中所述的濕混為在轉(zhuǎn)速2535轉(zhuǎn)/min、優(yōu)選30轉(zhuǎn)/min的條件下濕混15min。其中，步驟3)中所述的濕顆粒在沸騰干燥器中烘一定的時(shí)間后，其水分應(yīng)控制在2.0-4.0%。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果(1)本發(fā)明的利福昔明藥物組合物分散片不需要添加十二烷基硫酸鈉作為助溶劑，其溶解性能同樣較好；(2)本發(fā)明的利福昔明藥物組合物分散片的分散均勻性、溶出度較現(xiàn)有技術(shù)中的利福昔明分散片優(yōu)良；(3)本發(fā)明的利福昔明藥物組合物分散片的制備方法簡(jiǎn)單可行，適合大規(guī)模生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式以下為本發(fā)明的具體實(shí)施方式，所述的實(shí)施例是為了進(jìn)一步描述本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例l1、處方規(guī)格(100mg)利福昔明100g乳糖50g微晶纖維素70g低取代羥丙基纖維素20g安賽蜜5g乙醇30ml羧甲基淀粉鈉20g硬脂酸鎂lg制成IOOO片2、制備工藝1)備料將利福昔明粉碎，過(guò)100目篩；將乳糖、安賽蜜和羧甲基淀粉鈉分別粉碎，過(guò)120目篩；將微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素分別粉碎，過(guò)80目篩，得到備用的原、輔料；2)制濕顆粒稱取處方量的利福昔明、乳糖、微晶纖維素、安賽蜜和低取代羥丙基纖維素，置入高速混合制粒機(jī)中，密封高速干混5分鐘，然后加入乙醇適量濕混l分鐘，濕混后，濕混切割l分鐘，放出顆粒，得到濕顆粒；3)制干顆粒將上步制得的濕顆粒轉(zhuǎn)入沸騰干燥器中，溫度控制在6(TC烘15分鐘，停機(jī)，清濾袋，放料，得到干顆粒；4)壓片、包裝將上步所制得的干顆粒加入整粒機(jī)，啟動(dòng)按鈕，進(jìn)行整粒，再加入處方量的羧甲淀粉鈉和處方量的硬脂酸鎂，用真空吸料法加入三維混合機(jī)混合，壓片，包裝即得利福昔明分散片實(shí)施例21、處方規(guī)格(200mg)利福昔明200g乳糖100g微晶纖維素140g低取代羥丙基纖維素40g安賽蜜10g乙醇60ml羧甲基淀粉鈉40g硬酯酸鎂2g制成1000片2、制備工藝1)備料將利福昔明粉碎，過(guò)100目篩；將乳糖、安賽蜜和羧甲基淀粉鈉分別粉碎，過(guò)120目篩；將微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素分別粉碎，過(guò)80目篩，得到備用的原、輔料；2)制濕顆粒稱取處方量的利福昔明、乳糖、微晶纖維素、安賽蜜和低取代羥丙基纖維素，置入高速混合制粒機(jī)中，密封高速干混15分鐘，然后加入乙醇適量濕混5分鐘，濕混后，濕混切割3分鐘，放出顆粒，得到濕顆粒；3)制干顆粒將上步制得的濕顆粒轉(zhuǎn)入沸騰干燥器中，溫度控制在7(TC烘30分鐘，停機(jī)，清濾袋，放料，得到干顆粒；4)壓片、包裝將上步所制得的干顆粒加入整粒機(jī)，啟動(dòng)按鈕，進(jìn)行整粒，再加入處方量的羧甲淀粉鈉和處方量的硬脂酸鎂，用真空吸料法加入三維混合機(jī)混合，壓片，包裝即得利福昔明分散片實(shí)施例31、處方規(guī)格(120mg)利福昔明120g乳糖60g微晶纖維素80g低取代羥丙基纖維素25g安賽蜜6g乙醇35ml羧甲基淀粉鈉25g硬酯酸鎂1.2g制成1000片2、制備工藝1)備料將利福昔明粉碎，過(guò)100目篩；將乳糖、安賽蜜和羧甲基淀粉鈉分別粉碎，過(guò)120目篩；將微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素分別粉碎，過(guò)80目篩，得到備用的原、輔料；2)制濕顆粒稱取處方量的利福昔明、乳糖、微晶纖維素、安賽蜜和低取代羥丙基纖維素，置入高速混合制粒機(jī)中，密封在轉(zhuǎn)速為45轉(zhuǎn)/min的條件下高速干混5-15分鐘，然后加入乙醇適量在轉(zhuǎn)速為30轉(zhuǎn)/min的條件下濕混l-5分鐘，濕混后，濕混切割l-3分鐘，放出顆粒，得到濕顆粒；3)制干顆粒將上步制得的濕顆粒轉(zhuǎn)入沸騰干燥器中，溫度控制在60-7(TC烘15-30分鐘，停機(jī)，清濾袋，放料，得到干顆粒；4)壓片、包裝將上步所制得的干顆粒加入整粒機(jī)，啟動(dòng)按鈕，進(jìn)行整粒，再加入處方量的羧甲淀粉鈉和處方量的硬脂酸鎂，用真空吸料法加入三維混合機(jī)混合，壓片，包裝即得利福昔明分散片實(shí)施例41、處方規(guī)格(160mg)利福昔明160g乳糖75g微晶纖維素100g低取代羥丙基纖維素30g安賽蜜7.5g乙醇45ml羧甲基淀粉鈉30g硬酯酸鎂1.4g制成1000片2、制備工藝1)備料將利福昔明粉碎，過(guò)100目篩；將乳糖、安賽蜜和羧甲基淀粉鈉分別粉碎，過(guò)120目篩；將微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素分別粉碎，過(guò)80目篩，得到備用的原、輔料；2)制濕顆粒稱取處方量的利福昔明、乳糖、微晶纖維素、安賽蜜和低取代羥丙基纖維素，置入高速混合制粒機(jī)中，密封在轉(zhuǎn)速為35轉(zhuǎn)/min的條件下高速干混10分鐘，然后加入乙醇適量在轉(zhuǎn)速為25轉(zhuǎn)/min的條件下濕混3分鐘，濕混后，濕混切割2.5分鐘，放出顆粒，得到濕顆粒；3)制干顆粒將上步制得的濕顆粒轉(zhuǎn)入沸騰干燥器中，溫度控制在65。C烘25分鐘，停機(jī)，清濾袋，放料，得到干顆粒；4)壓片、包裝將上步所制得的干顆粒加入整粒機(jī)，啟動(dòng)按鈕，進(jìn)行整粒，再加入處方量的羧甲淀粉鈉和處方量的硬脂酸鎂，用真空吸料法加入三維混合機(jī)混合，壓片，包裝即得利福昔明分散片實(shí)施例51、處方規(guī)格(180mg)利福昔明乳糖微晶纖維素低取代羥丙基纖維素180g85g120g35g8.50ml35g1.8g制成1000片2、制備工藝1)備料將利福昔明粉碎，過(guò)100目篩；將乳糖、安賽蜜和羧甲基淀粉鈉分別粉碎，過(guò)120目篩;乙醇羧甲基淀粉鈉14將微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素分別粉碎，過(guò)80目篩，得到備用的原、輔料；2)制濕顆粒稱取處方量的利福昔明、乳糖、微晶纖維素、安賽蜜和低取代羥丙基纖維素，置入高速混合制粒機(jī)中，密封在轉(zhuǎn)速為55轉(zhuǎn)/min的條件下高速干混8分鐘，然后加入乙醇適量在轉(zhuǎn)速為35轉(zhuǎn)/min的條件下濕混2分鐘，濕混后，濕混切割2分鐘，放出顆粒，得到濕顆粒；3)制干顆粒將上步制得的濕顆粒轉(zhuǎn)入沸騰干燥器中，溫度控制在68。C烘26分鐘，停機(jī)，清濾袋，放料，得到干顆粒；4)壓片、包裝將上步所制得的干顆粒加入整粒機(jī)，啟動(dòng)按鈕，進(jìn)行整粒，再加入處方量的羧甲淀粉鈉和處方量的硬脂酸鎂，用真空吸料法加入三維混合機(jī)混合，壓片，包裝即得利福昔明分散片實(shí)施例61、處方規(guī)格(100mg)利福昔明100g乳糖50g微晶纖維素70g低取代羥丙基纖維素20g安賽蜜5g乙醇30ml羧甲基淀粉鈉10g硬酯酸鎂lg制成1000片2、制備工藝1)備料將利福昔明粉碎，過(guò)100目篩；將乳糖、安賽蜜和羧甲基淀粉鈉分別粉碎，過(guò)120目篩;將微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素分別粉碎，過(guò)80目篩，得到備用的原、輔料；2)制濕顆粒稱取處方量的利福昔明、乳糖、微晶纖維素、安賽蜜和低取代羥丙基纖維素，置入高速混合制粒機(jī)中，密封高速干混13分鐘，然后加入乙醇適量濕混3.5分鐘，濕混后，濕混切割2分鐘，放出顆粒，得到濕顆粒；3)制干顆粒將上步制得的濕顆粒轉(zhuǎn)入沸騰干燥器中，溫度控制在63'C烘28分鐘，停機(jī)，清濾袋，放料，得到干顆粒；4)壓片、包裝將上步所制得的干顆粒加入整粒機(jī)，啟動(dòng)按鈕，進(jìn)行整粒，再加入處方量的羧甲淀粉鈉和處方量的硬脂酸鎂，用真空吸料法加入三維混合機(jī)混合，壓片，包裝即得利福昔明分散片實(shí)施例71、處方規(guī)格(200mg)利福昔明200g乳糖100g微晶纖維素140g低取代羥丙基纖維素40g安賽蜜10g乙醇60ml羧甲基淀粉鈉20g硬酯酸鎂2g制成1000片2、制備工藝將原料利福昔明及輔料乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、安賽蜜和羧甲基淀粉鈉按照常規(guī)的方法分別粉碎、過(guò)篩，加入乙醇60ml按照常規(guī)的方法制濕顆粒，制干燥得到干顆粒，然后壓片、包裝即得。試驗(yàn)例l本試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明的利福昔明分散片的處方進(jìn)行了篩選。本發(fā)明人針對(duì)利福昔明不溶于水、生物利用度低的特點(diǎn)，初步確定微晶纖維素為粘合劑和崩解劑，低取代羥丙基纖維素促進(jìn)溶出，乙醇為粘合劑，羧甲基淀粉鈉為崩解劑，起崩解作用，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，增加流動(dòng)性，乳糖為矯味劑和填充劑，安賽蜜為矯味劑。以下為處方篩選的詳細(xì)過(guò)程處方l，處方量的利福昔明，乙醇做濕潤(rùn)劑，加乳糖、微晶纖維素、安賽蜜，潤(rùn)滑劑用硬酯酸鎂。結(jié)果，片子的外觀可以，片子的分散性不理想。處方2，減少微晶纖維素的量，另加低取代羥丙基纖維素、并外加羧甲基淀粉鈉，用乙醇做濕潤(rùn)劑，其他不變。結(jié)果，片子的外觀，硬度都可以，分散性有所提高。處方3，為了進(jìn)一步保證質(zhì)量，把外加羧甲基淀粉鈉增加，其他不變。結(jié)果，片子的外觀，硬度，分散性都很好。處方4-處方7，對(duì)原輔料的用量進(jìn)行適宜的調(diào)整，結(jié)果，片子的外觀，硬度和分散性都較好；當(dāng)原輔料的用量均為處方3的用量的兩倍時(shí)(即處方7)，片子的外觀，硬度，分散性都很好。篩選結(jié)果見(jiàn)表l:表l成分及檢項(xiàng)處方l處方2處方3處方4處方5處方6處方7利福昔明100g100g100g120g160g180g200g乳糖50g50g50g60g75g85g100g微晶纖維素90g70g70g80g100g120g140g低取代羥丙基纖維素抓20g20g25g30g35g40g安賽蜜5g5g5g6g7.8.10g乙醇30ml30ml30ml35ml45ml50ml60ml羧甲基淀粉鈉抓10g20g25g30g35g40g硬脂酸鎂lglglgUg"gUg2g基片外觀較好較好較好較好較好較好較好硬度較好較好較好較好較好較好較好分散均勻性差較好良好較好較好較好良好根據(jù)表l，確定本發(fā)明所提供的利福昔明藥物組合物分散片的組成為利福昔明100-200重量份、乳糖50-100重量份、微晶纖維素70-140重量份、低取代羥丙基纖維素20-40重量份、安賽蜜5-10重量份、羧甲基淀粉鈉10-40重量份和硬酯酸鎂l-2重量份，而以處方3和處方7為本發(fā)明的利福昔明藥物組合物分散片的最佳處方。試驗(yàn)例2該試驗(yàn)例在于進(jìn)行利福昔明分散片的質(zhì)量控制。(1)分散均勻性參考《中國(guó)人民共和國(guó)藥典》2005年版二部附錄關(guān)于分散片檢査，取實(shí)施例l所制備的分散片2片，置(20±1)。C的100ml水中，振搖3min，使分散片均勻分散，全部崩解并通過(guò)2號(hào)篩，符合要求。(2)混懸液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)取分散片1片，加入(20±1)。C水50ml。充分?jǐn)嚢?，立即?00nm處測(cè)定其零時(shí)刻的透光率(To)，并記錄3、6、912、15、18min的透光率(Tt)，共測(cè)6片，取算術(shù)平均值。令Y=(Tt-T0)/T0，以Y時(shí)間對(duì)t進(jìn)行線性回歸得方程:Y=0.0735t+0.4049，r=0.9996。斜率k值愈小，說(shuō)明混懸液沉降愈慢，愈穩(wěn)定。(3)溶出度測(cè)定根據(jù)2005版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄(XC)采用方法2進(jìn)行試驗(yàn)(漿法)。在6只溶出杯中加入O.lmol/L鹽酸(含O.1%的十二烷基硫酸鈉)溶液1000ml，溫度控制在(37.5±0.5)°C，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速至100r/min。分別于5、10、20、30、45、60取3ml于10ml量瓶中，同時(shí)向溶出杯補(bǔ)充3ml等溫溶出介質(zhì)，定容搖勻后，濾過(guò)。在416nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算溶出累計(jì)百分率，結(jié)果見(jiàn)表2。表2.利福昔明分散片累積溶出率時(shí)間(min)51020304560累積溶出率(％)79.686.793.096.997.697.8(4)含量測(cè)定取利福昔明分散片20片，研細(xì)，精密稱取適量(相當(dāng)于利福昔明100mg)，置100ml容量瓶中，加溶出介質(zhì)溶解并稀釋至刻度，搖勻，過(guò)濾，精密量取續(xù)濾液5ml，置于另一100ml量瓶中，加上述溶劑稀釋至刻度，搖勻，在416nm波長(zhǎng)測(cè)定吸收度并計(jì)算含量，結(jié)果見(jiàn)表3。表3.利福昔明分散片含量測(cè)定結(jié)果(n=3)批號(hào)含量(標(biāo)示量％)RSD(%)20080508104.20.5020080509104.30.4920080510104.10.52(5)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)18取供試品溶液(溶出介質(zhì)和利福昔明溶液)，在室溫下放置8h分別在0、2、4、6、8h取樣測(cè)定，其吸收度幾乎無(wú)變化，表明本品在O.lmol/L(含O.1%十二烷基硫酸鈉)溶液中穩(wěn)定(6)硬度測(cè)定取利福昔明分散片5片，用硬度儀測(cè)得的硬度為3.02-6.llkg，其算術(shù)平均值為3.62kg。試驗(yàn)例3該試驗(yàn)例在于考察本發(fā)明利福昔明藥物組合物分散片的穩(wěn)定性。(一)加速試驗(yàn)根據(jù)2005版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄XIXC藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，取實(shí)施例l的樣品三批，按市售包裝，在溫度4(TC士2。C、相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。結(jié)果見(jiàn)表4。表4.加速試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>(二)長(zhǎng)期試驗(yàn)根據(jù)2005版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄XIXC藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，取實(shí)施例l的樣品三批，按市售包裝，在溫度25。C士2。C、相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。結(jié)果見(jiàn)表5。表5.長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>0<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>上述實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明實(shí)施例l所制備的利福昔明藥物組合物分散片的穩(wěn)定性良好。對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例所制備的利福昔明分散片也進(jìn)行了相同的試驗(yàn)，其結(jié)果相似。比較例l對(duì)本發(fā)明實(shí)施例l所制備的利福昔明組合物分散片和按照"利福昔明分散片的研制及質(zhì)量控制"(參見(jiàn)《數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志》，2007年第20巻第6期)的方法制備的利福昔明分散片(稱對(duì)照品)的累積溶出度進(jìn)行了比較。方法根據(jù)2005版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄(XC)采用方法2進(jìn)行試驗(yàn)(漿法)。在6只溶出杯中加入0.lmol/L鹽酸(含O.1%的十二烷基硫酸鈉)溶液1000ml，溫度控制在(37.5±0.5)。C，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速至100r/min。分別于5、10、20、30、45、60取3ml于10ml量瓶中，同時(shí)向溶出杯補(bǔ)充3ml等溫溶出介質(zhì)，定容搖勻后，濾過(guò)。在416nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算溶出累計(jì)百分率，結(jié)果見(jiàn)表6。表6.利福昔明分散片累積溶出率<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>權(quán)利要求1.一種利福昔明藥物組合物分散片，其特征在于所述的藥物組合物分散片的組成如下利福昔明100-200重量份乳糖50-100重量份微晶纖維素70-140重量份低取代羥丙基纖維素20-40重量份安賽蜜5-10重量份羧甲基淀粉鈉10-40重量份硬酯酸鎂1-2重量份。1一種利福昔明藥物組合物分散片，其特征在于所述的藥物組合物分散片的組成如下100-200重量份50-100重量份70-140重量份20-40重量份5-10重量份10-40重量份l-2重量份。2根據(jù)權(quán)利要求l所述的利福昔明藥物組合物分散片，其特征在于所述的藥物組合物分散片的組成中羧甲基淀粉鈉為20-40重量份。3權(quán)利要求1或2所述的利福昔明藥物組合物分散片的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟所述的方法包括將原料利福昔明及輔料乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、安賽蜜和羧甲基淀粉鈉分別粉碎、過(guò)篩，制濕顆粒，制干顆粒，壓片和包裝。4根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的利福昔明過(guò)IOO目篩，所述的乳糖、安賽蜜和羧甲基淀粉鈉分別過(guò)120目篩，微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素過(guò)80目篩。5根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述的制濕顆粒還包括混合。6根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述的混合為先干混再濕混。7根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的制濕顆粒為稱取處方量的利福昔明、乳糖、微晶纖維素、安賽蜜和低取代羥丙基纖維素，置入高速混合制粒機(jī)中，密封高速干混5-15分鐘，然后加入乙醇適量濕混l-5分鐘，濕混后，濕混切割l-3分鐘，放出顆粒，得到濕顆粒。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述的方法包括如下步驟1)備料將利福昔明粉碎，過(guò)100目篩；將乳糖、安賽蜜和羧甲基淀粉鈉分別粉碎，過(guò)120目篩;將微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素分別粉碎，過(guò)80目篩，得到備用的原、輔料；2)制濕顆粒稱取處方量的利福昔明、乳糖、微晶纖維素、安賽蜜和低取代羥丙基纖維素，置入高速混合制粒機(jī)中，密封高速干混5-15分鐘，然后加入乙醇適量濕混l-5分鐘，濕混后，濕混切割l-3分鐘，放出顆粒，得到濕顆粒；3)制干顆粒將上步制得的濕顆粒轉(zhuǎn)入沸騰干燥器中，溫度控制在60-7(TC烘15-30分鐘，停機(jī)，清濾袋，放料，得到干顆粒；4)壓片、包裝將上步所制得的干顆粒加入整粒機(jī)，啟動(dòng)按鈕，進(jìn)行整粒，再加入處方量的羧甲基淀粉鈉和處方量的硬脂酸鎂，用真空吸料法加入三維混合機(jī)混合，壓片，包裝即得利福昔明藥物組合物分散片。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于步驟2)中所述的干混為在轉(zhuǎn)速3555轉(zhuǎn)/min、優(yōu)選45轉(zhuǎn)/min的條件下干混5-15分鐘。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于步驟2)中所述的濕混為在轉(zhuǎn)速2535轉(zhuǎn)/min、優(yōu)選30轉(zhuǎn)/min的條件下濕混l5min。全文摘要本發(fā)明涉及一種利福昔明藥物組合物分散片及其制備方法，該藥物組合物分散片的組成如下利福昔明50-250重量份、乳糖10-150重量份、微晶纖維素50-160重量份、低取代羥丙基纖維素15-45重量份、安賽蜜2-12重量份、羧甲基淀粉鈉15-45重量份和硬酯酸鎂0.5-2.5重量份。該組合物的組成中不含有助溶劑十二烷基硫酸鈉，其溶解性能亦較好，且分散性能和溶出度亦優(yōu)良。本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單易行，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。文檔編號(hào)A61K9/20GK101623273SQ20091030562公開(kāi)日2010年1月13日申請(qǐng)日期2009年8月14日優(yōu)先權(quán)日2009年8月14日發(fā)明者張世偉,李明華,王全園申請(qǐng)人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司