專利名稱：：一種治療缺血性心臟病的組合物及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，尤其是一種由傳統(tǒng)中藥組成的組合物及其制備方法。
背景技術：
：缺血性心臟病是由于心臟冠脈循環(huán)改變，引起冠脈血流和心肌需求之間不平衡而導致的心肌損害，包括冠狀動脈功能性改變或者器質性病變等引起的急性一過性或慢性冠狀動脈供血不足等心肌缺血現(xiàn)象。屬于中醫(yī)學的胸痹范疇。主要表現(xiàn)為發(fā)作性、持續(xù)短暫的心前區(qū)壓迫性疼痛，可放射至左肩和上臂等部位。缺血性心臟病無論是在發(fā)達國家，或在發(fā)展中國家均是重要的致殘性和致死性疾病，它嚴重威脅著人類的健康。近年來的研究顯示本病最常見的病因是冠狀動脈粥樣硬化引起的冠狀動脈狹窄或閉塞，血脂代謝異常、高血壓、糖尿病、肥胖等因素是本病的危險因素。中醫(yī)學認為本病屬于"胸痹"、"心痛"范疇，本病的病位以心腎為主，基本病機為本虛標實，本虛以臟器虧虛為主，可兼陰虛；標實以血瘀痰阻多見。目前，治療本病的化學藥物具有一定的療效，但副作用大；治療本病的中醫(yī)方藥安全有效，但往往組方龐大，劑型落后，質量可控性差，不方便使用。
發(fā)明內容本發(fā)明所要解決的問題是提供一種治療缺血性心臟病的組合物，使其組方精簡，安全有效，質量可控。本發(fā)明所要解決的另一個技術問題是提供一種組合物的制備方法，將其制成現(xiàn)代制劑，方便使用。為了解決上述技術問題，本發(fā)明提出了下述技術方案—種治療缺血性心臟病的組合物，其特征在于所述的組合物由下列重量份數的原料制成太子參4-30份、三七1-12份，蓽茇1-5份，薤白4-9份，冰片0.1-0.3份。組合物各原料配比優(yōu)選為太子參20份、三七9份，蓽茇2份，薤白9份，冰片0.2份。組合物原料的來源分別是太子參為石竹科植物孩兒參Pseudostellariaheterophylla(Miq.)PaxexPaxetHoffm.的干燥塊根。三七為五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根。蓽茇為胡椒科植物蓽茇PiperlongumL.的干燥近成熟或成熟果穗。薤白為百合禾斗植物小根蒜AlliummacrostemonBge.或薤AlliumchinensisG.Don的干燥鱗莖。方中太子參益氣，三七活血化瘀，薤白寬胸導滯，蓽茇下氣止痛，冰片開竅止痛，諸3藥合用，共奏益氣活血、化瘀導滯、行氣止通之功，針對本病本虛標實的特點，可用于治療缺血性心臟病。本發(fā)明所述中藥組合物治療缺血性心臟病的技術效果可通過下列試驗體現(xiàn)。1、材料與方法1.l藥品本發(fā)明組合物，按實施例11方法自制。地奧心血康膠囊由成都地奧制藥集團有限公司生產。氯化硝基四氮唑藍(NBT)、磷酸肌酸激酶(CPK)、乳酸脫氫酶(LDH)、游離脂肪酸(FFA)、過氧化脂質(LP0)、超氧化物歧化酶(S0D)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)測定試劑盒由南京建成生物科技有限公司生產。1.2動物健康成年雜種犬，雌雄兼用，體重12-16kg，由中國藥科大學實驗動物中心部提供。1.3儀器RM-6000型多道生理記錄儀，日本光電公司。Sc_3型電動呼吸機，上海醫(yī)療器械廠。E0S880型半自動血液生化分析儀，意大利。醫(yī)學圖像分析系統(tǒng)，成都泰盟科技公司。1.4方法取雜種犬，隨機分組，每組6只。假手術組，模型組，陽性藥物對照組(地奧心血康膠囊，50.Omg/kg)、本發(fā)明組合物(0.5、1.1、2.2g生藥/kg)組。犬用戊巴比妥鈉(30.Omg/kg)iv麻醉，背位固定，切開頸部皮膚，氣管插管，連接電動呼吸機。于左側第4肋間施開胸術，暴露心臟，剪開心包，分離冠狀動脈左前降支主干中下1/3交界處，穿線以備結扎，用多點濕布式吸附法標測心外膜電圖(EECG)，標測點24個，分正常區(qū)(對照點)，梗死邊緣區(qū)和梗死中心區(qū)。術畢，穩(wěn)定20min，記錄各點EECG。除假手術組外，其余各組結扎冠狀動脈，制備實驗性急性心肌梗死模型。分離十二指腸給藥，記錄結扎即刻、給藥后30、60、90、120、150、180、240、360min各點EECG，以ST段升高總幅度(E—ST，mV)表示缺血程度；以ST段升高^2mV的導聯(lián)數(N-ST)表示缺血范圍。記錄360min后，從靜脈取血，分離血清，用半自動血液生化分析儀測血清中CPK、LDH活性。根據試劑盒方法測定血清LPO水平及SOD、GSH-Px活性，按一次提取比色法測定FFA水平。取下心臟，沿冠狀溝剪去大血管根部和心房，將左心室均勻橫斷切成5片，置于NBT染液中，在37t:恒溫水浴箱中染色15min。梗死區(qū)不著色，非梗死區(qū)被NBT染為藍色。用醫(yī)學圖像分析系統(tǒng)測量心肌梗死面積。1.5統(tǒng)計學方法采用x±S表示，t檢驗判斷組間差異顯著性。2、結果2.1對急性心肌梗死犬心肌梗死面積及血清CPK、LDH活性的影響試驗結果表明，模型組動物較假手術組心肌梗死面積、CPK、LDH活性明顯升高，且具有非常顯著性意義(P<0.01)，表明造模成功。NBT染色法觀察心肌缺血梗死面積的結果表明，本發(fā)明組合物低、中、高劑量組和陽性對照組的動物心肌梗死面積明顯低于模型組(P<0.05、0.01)。生化測試結果表明本發(fā)明組合物低、中、高劑量組和陽性對照組與模型組比較明顯降低血清CPK、LDH活性(P<0.05、0.01)，試驗結果見表1。表1本發(fā)明組合物對急性心肌梗死犬心肌梗死面積與血清中CPK、LDH活性的影響(x士S，n=6)4<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>與模型組比較:*P<0.05，**P<0.01(下表同)2.2對急性心肌梗死犬心肌缺血程度(E—ST)的影響本發(fā)明組合物低、中、高劑量組、陽性對照組給藥后30-360min作用明顯(P<0.05、0.01)。試驗結果見表2。[OO31]表2本發(fā)明組合物對急性心肌梗死犬E—ST的影響(x±S，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>2.3對急性心肌梗死犬心肌缺血范圍(N-ST)的影響本發(fā)明組合物中、高劑量組、陽性對照組給藥后30-360min作用明顯(P<0.05、0.01)。試驗結果見表3。表3本發(fā)明組合物對急性心肌梗死犬N-ST的影響(x±S，n=6)表3本劑量N—ST(mV)發(fā)明組(g/kg)Omin30min60min90min120min150min180min240皿in360min合物對急性心肌梗死劃一ST的影響(5±S,n=6)組別假手術10.3士11.6±11.4±10.9±11.5±11.9±12.0±12.7±12.4±組2.51.9林2.5林2.9神3,O林2,6神2.5神2.5神3.3神模型組33.7±35.8±36.7±36.5±37.9±39.9±40.0±39.4±41.3±4.73.84.94.15.14.64.43.74.9陽性對5.OX36.5±26.9±27.3±27.9±29.6±29.9±30,1±32.8±30.1±照3.84.l林4-2神3.9林4.9*4-3材4.O材4.2*5-O神低劑量組0.531.5±5.130.4±3.7=K30.2±3.8*27.4±4.8**29.9±4.7*32.7±4.7*33.3±3.9*33.2±4.9*33.4±4.2*中劑量32.9±26.9±28.9±26.9±27.9±30.5±30.7±31.9±32.2±組4,24.8神5.1*5.O神4,0*3.9神4.7神3.6神3.9神髙劑量2.234.8土23.4±26.4±25.7±25.9±27.8±28.8±29.7±30.5±組3.94.1**■4.5神4.8材5.2神5.l神5.0*，4.3神4.O林2.4對急性心肌梗死犬血清FFA、LPO水平及SOD、GSH_Px活性的影響本發(fā)明組合物各劑量組和地奧心血康膠囊組與模型組比較明顯降低血清FFA及LPO水平(P<0.05、0.01)，提高SOD及GSH-Px活性(P<0.05、0.01)。表明本發(fā)明組合物對抗急性心肌缺血作用可能與對抗氧自由基引發(fā)的脂質過氧化反應，增強體內抗氧化酶活性有關，試驗結果見表4。表4本發(fā)明組合物對急性心肌梗死犬血清FFA、LPO水平及SOD、GSH-Px活性的影響(x±S，n=6)劑量FFALPOSODGSH-Px組別(g/kg)(timol/L)(mnol/U(nU/L)(nU/L)假手術組565.5±59.8**9.68±2.58**65.32±8.94**332.3±73.4**模型組792.1±44.325.90±4.3632.90±9.29156.3±78.26劑量(g/kg)FFA(timol/L)LPO(mnol/USOD(nU/L)GSH-Px(nU/L)陽性對照5.0X10—2698.7±50.1**17.87±3.97**54.30±10.30**298.1±65.9**低劑量組0.5713.5±48.0*19.68±4.31*46.81±7.89*248.9±74.7*中劑量組1.1700.2±38.8**18.25±5.06*48.99±7.99**288.0±59.3**高劑量組2.2688.3±51.2**16.77±3.71**58.30±9.83**302.3±66.5**上述結果表明，本發(fā)明組合物能顯著減少缺血范圍、降低缺血程度，降低血清CPK、LDH活性，降低血清FFA及LPO水平，提高SOD及GSH-Px活性，上述作用是其治療缺血性心臟病的藥理學基礎。本發(fā)明組合物的制備方法，包括下列步驟取薤白、蓽茇2味藥材，混勻，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油至盡，水液濾過，備用，三七粉碎，加入藥材重量8倍量體積的80%乙醇加熱回流2次，每次1.5小時，合并濾液，濾過，減壓回收乙醇至盡并濃縮，備用；太子參粉碎，加入藥材重量8倍量體積的水煎煮，共2次，每次1.5小時，合并煎煮液，濾過，濾液加入上述提揮發(fā)油后水液及回流濃縮液，濃縮至稠浸膏，加入揮發(fā)油，加入冰片，加入輔料，制成藥學可接受的制劑。本發(fā)明組合物的劑型采用口服劑型，選自顆粒、片、膠囊、滴丸、軟膠囊中的一種。本發(fā)明所述中藥組合物用于治療缺血性心臟病時，根據病情和使用方式的不同，日用生藥量為5-60g。為了更好的說明本發(fā)明的技術方案，下文將對其具體實施方式做進一步的表述，但本發(fā)明要求保護的范圍并不局限于下列實施方式。具體實施方式實施例1處方太子參396g、三七1188g，蓽茇495g，薤白891g，冰片29.7g(相當于4:12:5:9:o.3)制法取薤白、蓽茇2味藥材，混勻，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油至盡，水液濾過，備用，三七粉碎，加入藥材重量8倍量體積的80%乙醇加熱回流2次，每次1.5小時，合并濾液，濾過，減壓回收乙醇至盡并濃縮，備用；太子參粉碎，加入藥材重量8倍量體積的水煎煮，共2次，每次1.5小時，合并煎煮液，濾過，濾液加入上述提揮發(fā)油后水液及回流濃縮液，濃縮至稠浸膏，加入揮發(fā)油，加入冰片，加入淀粉、羧甲基纖維素鈉適量，制顆粒，灌膠囊，制成1000粒。用法每日3次，每次2粒藥理試驗參照前文所述試驗方法，本實施例組合物給藥劑量為0.5g生藥/kg，試驗結果見下表表5本發(fā)明組合物對急性心肌梗死犬心肌梗死面積與血清中CPK、LDH活性的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結果表明，實施例1所得組合物能降低急性心肌梗死犬心肌梗死面積與血清中CPK、LDH活性(P<0.05、0.01)。實施例2處方太子參4848g、三七162g，蓽茇162g，薤白646g，冰片16.2g(相當于30:i:i:4:o.i)制法同實施例l。用法每日3次，每次2粒。藥理試驗采用前文所述試驗方法，本實施例組合物給藥劑量為0.9g生藥/kg，試驗結果見下表表6本發(fā)明組合物對急性心肌梗死犬心肌梗死面積與血清中CPK、LDH活性的影響(x±S，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結果表明，實施例2所得組合物能降低急性心肌梗死犬心肌梗死面積與血清中CPK、LDH活性(P<0.01)。實施例3處方太子參4415g、三七147g，蓽茇736g，薤白1325g，冰片44.2g(相當于30!1!5!9!0.3)制法同實施例l。用法每日3次，每次2粒。藥理試驗參照前文所述試驗方法，本實施例組合物給藥劑量為1.lg生藥/kg，試驗結果見下表表7本發(fā)明組合物對急性心肌梗死犬心肌梗死面積與血清中CPK、LDH活性的影響(x±S，n=6)組別劑量(g/kg)心肌梗死面積(%)CPK(U/L)LDH(U/L)假手術組3.6±1.5**773.1±342.5**119.9±32.6**模型組31.2±3.21987.6±492.3250.5±43.5陽性對照組5.0X10—216.7±3.1898.3±542.3144.4±37.9實施例31.124.6±4.7*1147.3±546.0*166.6±52.3*結果表明，實施例3所得組合物能降低急性心肌梗死犬心肌梗死面積與血清中CPK、LDH活性(P<0.05)。實施例4處方太子參474g、三七1422g，蓽茇118g，薤白474g，冰片11.8g(相當于4:12:i:4:o.i)制法同實施例l。用法每日3次，每次2粒。藥理試驗參照前文所述試驗方法，本實施例組合物給藥劑量為0.4g生藥/kg，試驗結果見下表表8本發(fā)明組合物對急性心肌梗死犬心肌梗死面積與血清中CPK、LDH活性的影響(x±S，n=6)組別劑量(g/kg)心肌梗死面積(%)CPK(U/L)LDH(U/L)假手術組3.6±1.5**773.1±342.5**119.9±32.6**模型組31.2±3.21987.6±492.3250.5±43.59<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表10本發(fā)明組合物對急性心肌梗死犬心肌梗死面積與血清中CPK、LDH活性的影響(x±S，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結果表明，實施例6所得組合物能降低急性心肌梗死犬心肌梗死面積與血清中CPK、LDH活性(P<0.05)。實施例7處方太子參341lg、三七1365g，蓽茇569g，薤白455g，冰片34.lg(相當于30:12:5:4:o.3)制法同實施例l。用法每日3次，每次2粒。藥理試驗參照前文所述試驗方法，本實施例組合物給藥劑量為0.9g生藥/kg，試驗結果見下表表11本發(fā)明組合物對急性心肌梗死犬心肌梗死面積與血清中CPK、LDH活性的影響(x±S，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結果表明，實施例7所得組合物能降低急性心肌梗死犬心肌梗死面積與血清中CPK、LDH活性(P<0.05、0.01)。實施例8處方太子參662g、三七166g，蓽茇166g，薤白1490g，冰片16.6g(相當于4:i:i:9:o.i)制法同實施例l。用法每日3次，每次2粒。藥理試驗參照前文所述試驗方法，本實施例組合物給藥劑量為0.4g生藥/kg，試驗結果見下表表12本發(fā)明組合物對急性心肌梗死犬心肌梗死面積與血清中CPK、LDH活性的影響(x±S，n=6)組別劑量(g/kg)心肌梗死面積(%)CPK(U/L)LDH(U/L)假手術組3.6±1.5**773.1±342.5**119.9±32.6**模型組31.2±3.21987.6±492.3250.5±43.5陽性對照組5.0X10—216.7±3.1898.3±542.3144.4±37.9實施例80.425.6±3.8*1272.3±452.1*184.3±32.1*結果表明，實施例8所得組合物能降低急性心肌梗死犬心肌梗死面積與血清中CPK、LDH活性(P<0.01)。實施例9處方太子參2941g、三七1176g，蓽茇490g，薤白882g，冰片9.8g(相當于30!12!5!9!0.1)制法同實施例l。用法每日3次，每次2粒。藥理試驗參照前文所述試驗方法，本實施例組合物給藥劑量為0.9g生藥/kg，試驗結果見下表表13本發(fā)明組合物對急性心肌梗死犬心肌梗死面積與血清中CPK、LDH活性的影響(x±S，n=6)組別劑量(g/kg)心肌梗死面積(%)CPK(U/L)LDH(U/L)假手術組3.6±1.5**773.1±342.5**119.9±32.6**12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>結果表明，實施例9所得組合物能降低急性心肌梗死犬心肌梗死面積與血清中CPK、LDH活性(P<0.05、0.01)。實施例10處方太子參647g、三七162g，蓽茇162g，薤白647g，冰片48.5g(相當于4:i:i:4:o.3)制法同實施例l。用法每日3次，每次2粒。藥理試驗參照前文所述試驗方法，本實施例組合物給藥劑量為0.3g生藥/kg，試驗結果見下表表14本發(fā)明組合物對急性心肌梗死犬心肌梗死面積與血清中CPK、LDH活性的影響(x士S，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>結果表明，實施例10所得組合物能降低急性心肌梗死犬心肌梗死面積與血清中CPK、LDH活性(P<0.05、0.01)。實施例11處方太子參3333g、三七1500g，蓽茇333g，薤白1500g，冰片33.3g(相當于20:9:2:9:o.2)制法同實施例l。用法每日3次，每次2粒。實施例12處方太子參3333g、三七1500g，蓽茇333g，薤白1500g，冰片33.3g(相當于20:9:2:9:o.2)制法取蓽茇、薤白2味藥材，混勻，加入藥材重量8倍量體積的65%乙醇加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，減壓回收乙醇至盡并濃縮，備用；藥渣和太子參、三七2味藥材混合，加入藥材重量8倍量體積的水煎煮，共2次，每次1.5小時，合并煎煮液，濾過，濾液加入上述回流濃縮液，濃縮至稠膏狀，加入冰片，加入揮發(fā)油，加入淀粉、羧甲基纖維素鈉適量，制顆粒，壓片，制成1000片。用法每日3次，每次2片。實施例13處方太子參3333g、三七1500g，蓽茇333g，薤白1500g，冰片33.3g(相當于20:9:2:9:o.2)制法取蓽茇、薤白2味藥材，混勻，加入藥材重量8倍量體積的65%乙醇加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，減壓回收乙醇至盡并濃縮，備用；藥渣和太子參、三七2味藥材混合，加入藥材重量8倍量體積的水煎煮，共2次，每次1.5小時，合并煎煮液，濾過，濾液加入上述回流濃縮液，濃縮至稠膏狀，加入揮發(fā)油，加入冰片，加入淀粉，制顆粒，制成1000g。用法每日3次，每次2g。實施例14處方太子參3333g、三七1500g，蓽茇333g，薤白1500g，冰片33.3g(相當于20:9:2:9:o.2)制法取蓽茇、薤白2味藥材，混勻，加入藥材重量8倍量體積的65%乙醇加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，減壓回收乙醇至盡并濃縮，備用；藥渣和太子參、三七2味藥材混合，加入藥材重量8倍量體積的水煎煮，共2次，每次1.5小時，合并煎煮液，濾過，濾液加入上述回流濃縮液，濃縮至稠膏狀，加入冰片，加入聚乙二醇適量，混勻，滴制滴丸成3000粒。用法每日3次，每次6粒。實施例15處方太子參3333g、三七1500g，蓽茇333g，薤白1500g，冰片33.3g(相當于20:9:2:9:o.2)制法取蓽茇、薤白2味藥材，混勻，加入藥材重量8倍量體積的65%乙醇加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，減壓回收乙醇至盡并濃縮，備用；藥渣和太子參、三七2味藥材混合，加入藥材重量8倍量體積的水煎煮，共2次，每次1.5小時，合并煎煮液，濾過，濾液加入上述回流濃縮液，濃縮至稠膏狀，加入揮發(fā)油，加入冰片，加入大豆油、石蠟適量，混勻，壓制軟膠囊成1000粒。用法每日3次，每次2粒。權利要求一種治療缺血性心臟病的組合物，其特征在于所述的組合物由下列重量份數的原料制成太子參4-30份、三七1-12份，蓽茇1-5份，薤白4-9份，冰片0.1-0.3份。2.根據權利要求1所述治療缺血性心臟病的組合物，其特征在于該組合物由下列重量份數的原料制成太子參20份、三七9份，蓽茇2份，薤白9份，冰片0.2份。3.權利要求1所述治療缺血性心臟病的組合物的制備方法，其特征在于所述的方法包括下列步驟取薤白、蓽茇2味藥材，混勻，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油至盡，水液濾過，備用；三七粉碎，加入藥材重量8倍量體積的80%乙醇加熱回流2次，每次1.5小時，合并濾液，濾過，減壓回收乙醇至盡并濃縮，備用；太子參粉碎，加入藥材重量8倍量體積的水煎煮，共2次，每次1.5小時，合并煎煮液，濾過，濾液加入上述提揮發(fā)油后水液及回流濃縮液，濃縮至稠浸膏，加入揮發(fā)油，加入冰片，加入輔料，制成藥學可接受的制劑。4.根據權利要求3所述治療缺血性心臟病的組合物的制備方法，其特征在于所述的制劑的劑型采用口服劑型。5.根據權利要求4所述治療缺血性心臟病的組合物的制備方法，其特征在于所述的口服劑型選自顆粒、片、膠囊、滴丸、軟膠囊中的一種。全文摘要本發(fā)明涉及一種能治療缺血性心臟病的組合物，該組合物由下列重量份數的原料制成太子參4-30份、三七1-12份，蓽茇1-5份，薤白4-9份，冰片0.1-0.3份。本組合物治療缺血性心臟病療效確切。本發(fā)明還涉及上述組合物的制備方法取薤白、蓽茇2味藥材，混勻，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油至盡，水液濾過，備用，三七粉碎，加入乙醇加熱回流，減壓回收乙醇至盡并濃縮，備用；太子參粉碎，加入水煎煮，合并煎煮液，濾過，濾液加入上述提揮發(fā)油后水液及回流濃縮液，濃縮至稠浸膏，加入揮發(fā)油，加入冰片，加入輔料，制成藥學可接受的制劑，采用該方法制備，能保證本組合物方便使用、質量可控。文檔編號A61K36/88GK101695541SQ20091018355公開日2010年4月21日申請日期2009年9月23日優(yōu)先權日2009年9月23日發(fā)明者王琳,范淦彬申請人:蘇州派騰生物醫(yī)藥科技有限公司;