專利名稱：飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺及其合成方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及飽和脂肪鏈酸三肽酰胺，尤其涉及一系列具有免疫抑制活性的飽和脂 肪鏈酸GlU-Asp-Gly三肽酰胺，還涉及這些飽和脂肪鏈酸三肽酰胺的制備方法以及它們作 為免疫抑制劑的應用，屬于生物醫(yī)藥領域。
背景技術：
據(jù)統(tǒng)計，截至2002年底，全球共進行各種器官移植935792例次，其中腎移植 585877例次、肝臟移植112153例次、心臟移植66559例次。此外，胰、肺、小腸等器官移植 及心_肺、胰-腎、肝-腎、肝-腸等多臟器聯(lián)合移植也都獲得成功并應用于臨床。目前，腎 移植1年人/腎存活率達90 % 95 %，5年存活率超過70 %。臟器移植要形成移植耐受， 這就要求患者終身服用免疫抑制劑。器官移植的進展在很大程度上取決于免疫抑制劑的進 展。近幾十年，雖然新免疫抑制藥物使得器官移植在臨床取突飛猛進發(fā)展，但它們的毒副作 用，例如腎毒性和骨髓抑制作用仍然是器官移植造必須面對的嚴重問題。環(huán)孢菌素A是目前臨床常用的免疫抑制劑。由于環(huán)孢菌素A的水溶性極差以及腎 毒性很強，所以無論是劑型還是療效都不盡人意。提高環(huán)孢菌素A制劑的水溶性，降低環(huán)孢 菌素A的腎毒性，一直是環(huán)孢菌素A研究的熱點。尿毒素肽具有免疫抑制活性。發(fā)明人認 識到，把尿毒素肽與脂肪鏈酸綴合生成的酰胺具有自組裝性能，因而可以用作具有免疫抑 制活性的載藥材料。例如可以用來包裹環(huán)孢菌素A，達到提高環(huán)孢菌素A的水溶性和降低環(huán) 孢菌素A腎毒性的雙重目的。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的之一是，將尿毒素三肽與脂肪鏈酸綴合，得到具有免疫抑制活性的 飽和脂肪鏈酸三肽酰胺。本發(fā)明的目的之一是通過以下技術方案實現(xiàn)的通式I的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺CH3(CH2)n-CO-Glu-Asp-Gly I其中，通式I 中的 η = 6、8、10、12、14 或 16。本發(fā)明的目的之二是，提供一種制備上述具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈酸 Glu-Asp-Gly三肽酰胺的方法。本發(fā)明的目的之二是通過以下技術方案來實現(xiàn)的 一種制備通式I的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺 的方法，該方法包括(1)按照現(xiàn)有液相合成技術，通過逐步接肽合成的Glu-Asp-Gly的保護中間體；(2)脫去Glu-Asp-Gly的保護中間體的N端保護基；(3)將C端保護基保護的Glu-Asp-Gly中間體與飽和脂肪酸縮合，所述飽和脂肪酸 為 CH3 (CH2)nCOOH, η = 6、8、10、12、14 或 16 ；
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(4)脫去C端保護基得到目標化合物。其中所述N端保護基是對多肽的N端進行保護時常用的保護基團，例如可以是叔 丁氧羰基(Boc)；所述C端保護基是對多肽的C端進行保護時常用的保護基團，例如可以是 芐氧基(OBzl)；所述液相合成技術及所述保護、縮合、脫保護的過程是本領域的常規(guī)并公 知的技術。該制備方法可以用圖1的路線概括，具體的，所述方法包括(1)在對甲苯磺酸和芐醇存在下將甘氨酸轉化成甘氨酸芐酯；(2)在DCC、H0Bt、無水THF存在下甘氨酸芐酯和N-叔丁氧羰基-天冬氨酸-β-芐 酯縮合，生成N-叔丁氧羰基_ β _芐酯-天冬氨酰甘氨酸芐酯；(3)在氯化氫_乙酸乙酯中將N-叔丁氧羰基_ β _芐酯-天冬氨酰甘氨酸芐酯脫 除叔丁氧羰保護基，生成β _芐酯_天冬氨酰甘氨酸芐酯；(4)在無水THF中，在DCC和HOBt存在下將β -芐酯-天冬氨酰甘氨酸芐酯與N-叔 丁氧羰基-Y -節(jié)S旨-谷氨酸縮合，生成N-叔丁氧羰基-Y -節(jié)S旨-谷氨酰-β -節(jié)S旨-天 冬氨酰甘氨酸芐酯；(5)在氯化氫-乙酸乙酯存在下將N-叔丁氧羰基_ Y _芐酯-谷氨酰_ β _芐酯-天 冬氨酰甘氨酸芐酯脫除叔丁氧羰基，生成Y _芐酯_谷氨酰_ β _芐酯-天冬氨酰甘氨酸芐(6)在無水THF中，在DCC和HOBt存在下將Y _節(jié)酉旨_谷氨酰-β -節(jié)酉旨-天冬氨 酰甘氨酸芐酯與飽和脂肪酸縮合，生成飽和脂肪酸酰Y _芐酯-谷氨酰_ β _芐酯-天冬氨 酰甘氨酸芐酯；(7)在無水乙醇中，在Pd/C存在下將飽和脂肪酸酰Y-芐酯-谷氨酰-β-芐 酯_天冬氨酰甘氨酸芐酯氫解，生成飽和脂肪酸酰谷氨酰天冬氨酰甘氨酸。實驗結果表明本發(fā)明的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽 酰胺具有優(yōu)秀的免疫抑制作用，臨床上可作為免疫抑制劑應用。并且本發(fā)明的飽和脂肪鏈 酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺水溶液中均能自組裝成粒經(jīng)穩(wěn)定在117-1840nm的納米球，可作為 制備微乳或脂質體藥物載體的制劑材料，另外可作為制備微乳、脂質體藥物載體的靶向制 劑材料。


圖1為通式I的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺的 合成路線。i)無水THF、DCC、HOBt和NMM ；ii)4N氯化氫-乙酸乙酯溶液；iii)無水乙醇、 Pd/C 和 H2 ；6a η = 6,6b η = 8,6c η = 10，6d η = 12，6e η = 14,6f η = 16。為了進一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實施例。這些實施例完全是例證性的，它 們僅用來對本發(fā)明進行具體描述，不應當理解為對本發(fā)明的限制。
具體實施例方式實施例IBoc-Asp(OBzl)-Gly-OBzl 的制備將8. 08g(25. OOmmol) Boc-Asp (OBzl)溶于 200ml 無水 THF，冰浴下向得到的 溶液中加入3. 38g(25.00mmol)N-羥基苯并三氮唑(HOBt)，并使其完全溶解。10分鐘
4后加入6.20g(30mmol) 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，得到反應液(I)，待用。冰浴下把 8. 43g(25. OOmmoDTosH · Gly-OBzl 懸浮于 20ml 無水 THF 中，然后加入 Iml N-甲基嗎 啉(NMM)，調pH 8-9。攪拌35分鐘，得到反應液(II)，待用。冰浴下把反應液(I)加入 反應液(II)中，冰浴條件下攪拌lh，再室溫攪拌12h，TLC(氯仿/甲醇，10 1)顯示 Boc-Asp (OBzl)-OH消失。濾除二環(huán)己基脲(DCU)，減壓除去THF。殘留物用50ml乙酸乙酯溶 解。得到的溶液依次用飽和NaHCO3水溶液洗、飽和NaCl水溶液洗、5% KHSO4水溶液洗和飽 和NaCl水溶液洗。有機相用無水Na2SO4干燥、過濾、濾液減壓濃縮至干，得到11. 04g(94% ) 標題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z) :471[M+H] +。實施例2HC1 · Asp (OBzl) -Gly-OBzl 的制備將11. 04g(23. 50mmol)Boc-Asp(OBzl)-Gly-OBzl 溶解在 250ml 4mol/l 氯化 氫-乙酸乙酯溶液中，室溫攪拌2小時，TLC(氯仿甲醇，5 1)顯示原料點消失，減壓 濃縮除去乙酸乙酯，殘留物反復加少量乙醚進行減壓濃縮以除去氯化氫氣。最后加少量 乙醚將殘留物研磨成9. 17g(96%)標題化合物，為無色固體粉末，直接用于下一步反應。 ESI-MS(m/z) :371[M+H]+。實施例3Boc_Glu (OBzl) -Asp (OBzl) -Gly-OBzl 的制備按照實施例1 的方法由 7. 61g(22. 56mmol)Boc-Glu(OBzl)和 9. 17g(22. 56mmol) HCl · Asp(OBzI)-Gly-OBzl得米黃色油狀物。所得化合物經(jīng)硅膠柱層析純化得無色油狀物 目標 10. 73g，純化條件氯仿甲醇=100 1，收率為 69%。ESI-MS(m/z) :690[M+H]+， [α ]20d = -24. 4(c = 1. 0，CH3OH)。實施例4HC1 · Glu (OBzl) -Asp (OBzl) -Gly-OBzl 的制備按照實施例2 的方法由 10. 73g(15. 57mmol)Boc-Glu (OBzl) -Asp (OBzl) -Gly-OBzl 制得9. 06g(93% )標題化合物，為無色固體。ESI-MS(m/z) :590[M+H]+。實施例5CH3 (CH2)6CO-Glu (OBzl)-Asp (OBzl)-Gly-OBzl 的制備按照實施例1 的方法由 0. 35g(2. 41 匪ol)CH3(CH2)6C02H 和 1. 51g(2. 41mmol) HCl · Glu (OBzl) -Asp (OBzl) -Gly-OBzl制得標題化合物，為黃色固體。所得化合物經(jīng)硅 膠柱層析純化得無色固體粉末1.08g，純化條件氯仿洗脫，收率為61%。ESI-MS(m/z) 716 [M+H]+，[a J20d = -32. 5 (c = 1. 0，CH3OH)，Μ. p. 54. 2-56. 1°C。實施例6CH3 (CH2)8CO-Glu (OBzl)-Asp (OBzl)-Gly-OBzl 的制備按照實施例1 的方法由 0. 42g(2. 41 匪ol)CH3(CH2)8C02H 和 1. 51g(2. 41mmol) HCl · Glu (OBzl) -Asp (OBzl) -Gly-OBzl制得標題化合物，為黃色固體。所得化合物經(jīng)硅 膠柱層析純化得無色固體粉末1.17g，純化條件氯仿洗脫，收率為64%。ESI-MS(m/z) 744 [M+H]+，[a J20d = -32. 9 (c = 1. 0，CH3OH)，Μ. p. 73. 2-74. 8 "C。實施例7CH3 (CH2) 10CO-G1u (OBzl) -Asp (OBzl) -Gly-OBzl 的制備按照實施例1 的方法由 0. 48g(2. 4ImmoDCH3(CH2)10CO2H 和 1. 51g(2. 41mmol) HCl · Glu (OBzl) -Asp (OBzl) -Gly-OBzl制得標題化合物，為淡黃色固體。所得化合物經(jīng)硅 膠柱層析純化得無色固體粉末1.27g，純化條件氯仿洗脫，收率為67%。ESI-MS(m/z) 772[M+H]+，[a J20d = —31. 0(c = 1· 0，DMF)，Μ· ρ· :60· 1—61. 5°C。實施例8CH3 (CH2) 12C0-G1u (OBzl) -Asp (OBzl) -Gly-OBzl 的制備按照實施例1 的方法由 0. 55g(2. 4Immo 1)CH3(CH2)12CO2H 和 1. 51g(2. 41mmol)
5HCl -Glu (OBzl) -Asp (OBzl) -Gly-OBzl制得標題化合物，為黃色固體。所得化合物經(jīng)硅膠柱 層析純化得無色固體粉末1.52g，純化條件氯仿甲醇=50 1，收率為77%。ESI-MS (m/ ζ) :800[Μ+Η]+, [α ]20d = -34. 5 (c = 1· 0，DMF)，Μ· ρ· :68· 6—69. 7°C。實施例9CH3 (CH2) 14C0-G1u (OBzl) -Asp (OBzl) -Gly-OBzl 的制備按照實施例1 的方法由 0. 62g(2. 4Immo 1)CH3(CH2)14CO2H 和 1. 51g(2. 41mmol) HCl · Glu(OBzl)-Asp (OBzl)-Gly-OBzl制得標題化合物，為黃色固體。所得化合物經(jīng)硅 膠柱層析純化得無色固體粉末1.16mg，純化條件氯仿洗脫，收率為57%。ESI-MS(m/z) 828 [M+H]+，[a J20d = -30. 8 (c = 1. 0，DMF)，Μ· p. -J 2. 1-73. 9°C。實施例IOCH3 (CH2) 16C0_G1u (OBzl) -Asp (OBzl) -Gly-OBzl 的制備按照實施例1 的方法由 0. 68g(2. 4Immo 1)CH3(CH2)16CO2H 和 1. 51g(2. 41mmol) HCl · Glu(OBzl)-Asp (OBzl)-Gly-OBzl制得標題化合物，為黃色固體。所得化合物經(jīng)硅 膠柱層析純化得無色固體粉末1.49g，純化條件氯仿洗脫，收率為71%。ESI-MS(m/z) 856 [M+H]+，[a J20d = -27. 9 (c = 1. 0，DMF)，Μ· ρ· :70· 9-72. 4°C。實施例IlCH3 (CH2) 6C0-Glu-Asp-Gly(6a)的制備將900mg(l. 26mmol) CH3 (CH2) 6C0_G1u (OBzl)-Asp (OBzl)-Gly-OBzl 置于 100ml 茄 形瓶中、用乙醇溶解，加45mgPd/C (約5% )、通H2(0. 02Mba)，室溫攪拌至原料點消失。濾除 Pd/C、濾液減壓濃縮至干，殘留物反復用石油醚研磨，制得482mg(86% )標題化合物，為無 色固體。ESI-MS (m/z) :444[Μ-ΗΓ，[α ]20D = -28. 3 (c = 1. 0，CH3OH) ,Μ. p. :134· 0-135. 0°C。實施例I2CH3 (CH2) 8C0-Glu-Asp-Gly(6b)的制備將L OOg (1. 35mmol) CH3 (CH2)8CO-Glu (OBzl)-Asp (OBzl)-Gly-OBzl 置于 100ml 茄 形瓶中、用乙醇溶解，加50mgPd/C (約5% )、通H2(0. 02Mba)，室溫攪拌至原料點消失。濾除 Pd/C、濾液減壓濃縮至干，殘留物反復用石油醚研磨，制得516mg(81% )標題化合物，為無 色固體。ESI-MS (m/z) :472[Μ-ΗΓ，[a]20D = -10. 9 (cl, CH3OH), Μ. p. 140. 5-12. 0°C。實施例13CH3 (CH2)1c1CO-Glu-Asp-Gly (6c)的制備將1. IOmg (1. 43mmol) CH3 (CH2) 10CO-Glu (OBzl) -Asp (OBzl) -Gly-OBzl 置于 100ml 茄 形瓶中、用乙醇溶解，加60mgPd/C (約5% )、通H2(0. 02Mba)，室溫攪拌至原料點消失。濾除 Pd/C、濾液減壓濃縮至干，殘留物反復用石油醚研磨，制得537mg(75% )標題化合物，為無 色固體。ESI-MS(m/z) :500[Μ-ΗΓ，[a ]20D = -22. 1 (c = 1. 0，CH3OH) ,Μ. p. :108· 5-110. 2°C。實施例HCH3(CH2) 12C0-Glu-Asp_Gly(6d)的制備將1. 30g(l. 63mmol) CH3(CH2)12CO-Glu (OBzl)-Asp (OBzl)-Gly-OBzl 置于 100ml 茄 形瓶中、用乙醇溶解，加70mgPd/C (約5% )、通H2(0. 02Mba)，室溫攪拌至原料點消失。濾除 Pd/C、濾液減壓濃縮至干，殘留物反復用石油醚研磨，制得681mg(79% )標題化合物，為無 色固體。ESI-MS (m/z) :528[Μ-ΗΓ，[a ]20D = -16. 2 (c = 1. 0，CH3OH) ,Μ. p. :124· 8-126. 1°C。實施例15CH3 (CH2) 14C0-Glu-Asp_Gly(6e)的制備將1. OOmg (1. 21mmol) CH3 (CH2) 14C0_G1u (OBzl) -Asp (OBzl) -Gly-OBzl 置于 100ml 茄 形瓶中、用乙醇溶解，加50mgPd/C (約5% )、通H2(0. 02Mba)，室溫攪拌至原料點消失。濾除 Pd/C、濾液減壓濃縮至干，殘留物反復用石油醚研磨，制得539mg(80% )標題化合物，為無 色固體。ESI-MS (m/z) :556[Μ-ΗΓ，[a ]20D = -10. 9 (c = 1. 0，CH3OH) ,Μ. p. :137· 2-138. 8°C。實施例16CH3 (CH2) 16C0-Glu-Asp-Gly(6f)的制備
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將1. 20g(l. 41mmol) CH3(CH2)16CO-Glu (OBzl)-Asp (OBzl)-Gly-OBzl 置于 IOOml 茄 形瓶中、用乙醇溶解，加65mgPd/C (約5% )、通H2(0. 02Mba)，室溫攪拌至原料點消失。濾除 Pd/C、濾液減壓濃縮至干，殘留物反復用石油醚研磨，制得689mg(84% )標題化合物，為無 色固體。ESI-MS (m/z) :584[Μ-ΗΓ，[a]2CID =-9.4(c = L0，CH30H)，M.p· : 144. 5-146. 1°C。試驗例1飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺對小鼠脾淋巴細胞絲裂原增殖的抑 制作用脫頸處死小鼠，無菌取脾，用200目鋼網(wǎng)和注射器芯研磨，用HANK’ S液洗兩次， 1500轉/分條件下離心10分鐘，計數(shù)后用完全RPMI-1640培養(yǎng)液配成5X106/ml個脾淋 巴細胞，加100 μ 1細胞懸液于96孔培養(yǎng)板中(每孔含5Χ106個細胞)。每孔加20 μ 1 ConA (ConA終濃度為5 μ g/ml)，該96孔培養(yǎng)板置于體積分數(shù)為0. 05的CO2飽和濕度的培養(yǎng) 箱內37°C培養(yǎng)4h。4h后分別加入不同濃度飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺(IX 10_4M、 8X 1(Γ5Μ、5Χ 1(Γ5Μ、3Χ 1(Γ5Μ、1Χ 1(Γ5Μ、8Χ 1(Γ6Μ、5Χ ICT6M 和 IX I(T6M)，每個濃度 3 個復孔。 同時設不含化合物對照孔和只含同量培養(yǎng)液無ConA的細胞空白孔。各個孔均重復3次(η =3)。培養(yǎng)48h后用MTT法檢測化合物對脾淋巴細胞的抑制作用。按照公式“抑制率=(D對照-D含藥)/D對照X 100%”計算不同濃度飽和脂肪鏈 酸酰Glu-Asp-Gly三肽對脾淋巴細胞增殖的抑制作用，根據(jù)細胞相對生存率和化合物的濃 度繪制細胞生長曲線，利用該生長曲線求得半數(shù)抑制率(dxIC5ci)。結果列入表1。結果表明 本發(fā)明的飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺對小鼠脾淋巴細胞增殖有明確的抑制作用。表1飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺對小鼠脾淋巴細胞絲裂原增殖的抑制作 用 試驗例2飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺對巨噬細胞吞噬的抑制作用將生長狀態(tài)良好、處于對數(shù)生長期的Ana-I小鼠巨噬細胞以IXlO5個/mL的密度 接種于96孔板，每孔100 μ 1，37°C、5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4小時，按預設的濃度梯度加入經(jīng) 滅菌處理的飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺(1 X 10_4M、8X 10_5M、5X 10_5M、3X 10_5M、 1 X 10_5M、8X 10_6M、5X ΙΟ—Μ和1 X I(T6M)，每個濃度3個復孔，對照組加入等體積的溶解樣 品的溶媒。繼續(xù)培養(yǎng)24小時后，吸棄上清液，每孔加入100 μ 10. 的中性紅溶液，置于 37°C孵育30分鐘。吸棄中性紅溶液，并用PBS緩沖溶液洗滌2-3次(除去未被巨噬細胞吞
7噬的中性紅)，加入細胞溶解液(乙醇乙酸=1 1)100 μ 1，4°C過夜，酶標儀檢測吸光度 值，波長540nm。各個孔均重復3次(η = 3)。按照公式“抑制率=(D對照-D含藥)/D對照Χ100%”計算不同濃度的化合物 對巨噬細胞的吞噬能力的抑制作用，根據(jù)細胞相對生存率和化合物的濃度繪制細胞生長曲 線，利用該生長曲線求得半數(shù)抑制率(dxIC5ci)。結果列入表2。結果表明本發(fā)明的飽和脂肪 鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺對Ana-I小鼠巨噬細胞吞噬有明確的抑制作用。表2飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺對Ana-Ι小鼠巨噬細胞吞噬的抑制作用 試驗例3飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺在納米水平的自組裝將飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺配置成1 μ mol/ml的水溶液，在激光納米 粒度儀上25°C測定粒徑。連續(xù)測定8天，記錄其粒徑。結果列入表3。數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的 飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺水溶液中均能自組裝成粒經(jīng)穩(wěn)定在117-1840nm的納 米球。表3飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺在水中自組裝的納米球粒徑
權利要求
通式I的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈酸Glu Asp Gly三肽酰胺CH3(CH2)n CO Glu Asp Gly I通式I中的n＝6、8、10、12、14或16。
2.一種制備權利要求1的飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺的方法，包括(1)按照現(xiàn)有液相合成技術，通過逐步接肽合成的Glu-Asp-Gly的保護中間體；(2)脫去Glu-Asp-Gly的保護中間體的N端保護基；(3)將C端保護基保護的Glu-Asp-Gly中間體與飽和脂肪酸縮合，所述飽和脂肪酸為 CH3(CH2)nCOOH, η = 6、8、10、12、14 或 16 ；(4)脫去C端保護基得到目標化合物。
3.權利要求1的6種飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺在制備免疫抑制劑類藥物中 的應用。
4.權利要求1的6種飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺作為制備微乳或脂質體藥物 載體的制劑材料的用途。
5.權利要求1的6種飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺作為制備微乳、脂質體藥物 載體的靶向制劑材料中的用途。全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的6種具有免疫抑制活性的飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺綴合物，在飽和脂肪鏈酸中n＝6、8、10、12、14或16，涉及它們的制備方法以及作為免疫抑制劑的應用。這些飽和脂肪鏈酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺對脾淋巴細胞絲裂原增殖反應的抑制作用，以及對巨噬細胞吞噬活性的抑制作用的實驗結果表明，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)秀的免疫抑制作用，臨床上可作為免疫抑制劑應用。CH3(CH2)n-CO-Glu-Asp-Gly I
文檔編號A61K9/127GK101899086SQ20091008532
公開日2010年12月1日 申請日期2009年5月26日 優(yōu)先權日2009年5月26日
發(fā)明者彭師奇, 趙明, 趙淑銳 申請人:首都醫(yī)科大學