專利名稱：一種用于治療痔瘡的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療痔瘡的藥物組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
痔瘡，是人類特有的常見病、多發(fā)病，在我國發(fā)病率高達(dá)46.3%，痔瘡占所有肛腸 疾病中的87. 25%，男女均可得病，女性的發(fā)病率為67%，男性的發(fā)病率為53.9%，任何年 齡都可發(fā)病，其中20-40歲的人較為多見，并可隨著年齡的增加而逐漸加重，故有“十人九 痔”之說。其發(fā)病原因頗多，久坐、久站、勞累等使人體長時(shí)間處于一種固定體位，從而影響 血液循環(huán)，使盆腔內(nèi)血流緩慢和腹內(nèi)臟器充血，引起痔靜脈過度充盈、曲張、隆起、靜脈壁張 力下降而引起痔瘡是發(fā)病的重要原因之一。若運(yùn)動(dòng)不足，腸蠕動(dòng)減慢，糞便下行遲緩或因習(xí) 慣性便秘，從而壓迫靜脈，使局部充血和血液回流障礙，引起痔靜脈內(nèi)壓升高，靜脈壁抵抗 力降低，也可導(dǎo)致痔瘡發(fā)病率增高。痔瘡并不是一種血管病變，它其實(shí)是因肛墊發(fā)生病理性 肥大、移位等異常形成的局部團(tuán)塊。也就是說，無論采取任何治療手段都不能根治痔瘡，只 是緩解痔瘡的癥狀。對(duì)痔瘡的治療，目前主要有手術(shù)治療和非手術(shù)療法。手術(shù)治療會(huì)給患 者帶來極大痛苦。有癥狀的痔80%以上可經(jīng)非手術(shù)療法消除癥狀，非手術(shù)療法包括內(nèi)服藥 物和外用藥物，在治療上占很重要的地位。外用藥又分栓劑、軟膏劑、貼劑等，其中栓劑是肛門給藥，與口服藥比具有一定優(yōu) 點(diǎn)，還可以防止胃酸和消化道酶對(duì)藥物的破壞，免除藥物對(duì)胃粘膜的直接刺激，減輕了肝臟 的負(fù)擔(dān)。同時(shí)由于直接作用于痔瘡部位，吸收比口服藥快得多，效果也能得到更大發(fā)揮。因 此栓劑在痔瘡治療藥物中應(yīng)用較普遍，氫化可的松具有抗炎、抗過敏和抑制免疫等多種藥理作用。(1)抗炎作用糖皮質(zhì) 激素減輕和防止組織對(duì)炎癥的反應(yīng)，從而減輕炎癥的表現(xiàn)。(2)免疫抑制作用防止或抑制 細(xì)胞中介的免疫反應(yīng)，延遲性的過敏反應(yīng)，并減輕原發(fā)免疫反應(yīng)的擴(kuò)展。氫化可的松為中效 皮質(zhì)激素。對(duì)非菌引起的皮膚病癥有抗炎作用。硫酸新霉素為廣譜抗菌藥?？梢种凭w蛋白質(zhì)的合成。本品對(duì)多數(shù)G—菌(如大 腸桿菌、沙門氏菌、巴氏桿菌、變形桿菌等)以及少數(shù)G+菌(如金黃色葡萄球菌、肺炎球菌 等)均有強(qiáng)大的殺滅作用，而且細(xì)菌對(duì)新霉素產(chǎn)生耐藥性緩慢。七葉樹苷能促使機(jī)體提高ACTH和可的松血漿濃度，能促進(jìn)血管壁增加PGF2a的分 泌，能清除機(jī)體內(nèi)自由基，從而起到抗炎、抗?jié)B出，提高靜脈張力，加快靜脈血流，促進(jìn)淋巴 回流，改善血液循環(huán)和微循環(huán)，并有保護(hù)血管壁的作用?？?jié)B出及增加靜脈張力藥，具有消 腫、抗炎和改善血液循環(huán)的作用，可用于靜脈回流障礙性疾病。地布卡因?yàn)橐环N麻醉劑，其麻醉作用持續(xù)時(shí)間較久，約為普羅卡因的3倍，可用于
緩解疼痛。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為一種用于治療痔瘡的藥用組合物，這種組合物以氫化可的松、硫酸新霉素、地布卡因、七葉樹苷形成的活性成分，再輔以一定的藥學(xué)上可接受的輔料。這種藥用組合物，主要是用于痔瘡的治療，因而，它被設(shè)計(jì)成外用劑型。在本發(fā)明 中，栓劑和軟膏是其優(yōu)選的劑型。這種藥用組合物，以制劑的形式存在，因此，為方便患者使用和確定本品的有效 性，發(fā)明者還確定了每單位制劑中各種活性成分的用量。具體描述為氫化可的松的每 單位制劑用量為1.25mg-15mg。優(yōu)選為2. 5mg_7. 5mg。硫酸新霉素的每單位制劑用量為 1.75mg-15mg。優(yōu)選為3mg_7. 5mg。地布卡因的每單位制劑用量為1. 25mg_15mg。優(yōu)選為 2. 5mg-7. 5mg。七葉樹苷的每單位制劑用量為2. 5mg_30mg。優(yōu)選為5mg_15mg。而最佳的藥用組合為氫化可的松5. Omg、硫酸新霉素7. lmg、地布卡因5. Omg、七葉 樹苷 10. Omg。當(dāng)將其制備成軟膏時(shí)，常用的輔料選自凡士林、羊毛脂、氫化植物油、石蠟、蜂蠟、 羊毛醇、鯨臘、硬脂醇等。當(dāng)將其制備成栓劑時(shí)，常用的藥用輔料選自可可脂、氫化植物油、混合脂肪酸甘 油酯、單硬脂酸甘油酯、甘油明膠、聚乙二醇(不同聚合度)、硬脂酸聚烴氧脂、泊洛沙姆等。
具體實(shí)施例方式處方氫化可的松5. 0g
硫酸新霉素7. lg
地布卡因5. 0g
七葉樹苷10. 0g
白凡士林900. Og
液體石蠟72. 9g
制備工藝
1.取氫化可的松、硫酸新霉素、地布卡因、七葉樹苷均粉碎過100目篩，備用。
2.取凡士林、液體石蠟，加熱至約80°C，使之完全熔融，少量多次將以上細(xì)粉加入到熔融液中，攪拌均勻。
3.當(dāng)溫度降至40°C時(shí)，停止攪拌，自然冷卻至室} 3.復(fù)方痔瘡栓劑的制備 處方氫化可的松 硫酸新霉素 地布卡因 七葉樹苷
d分裝，即可。
5. 0g 7. lg 5. 0g 10. 0g 加至1800g 制備工藝
1.取氫化可的松、硫酸新霉素、地布卡因、七葉樹苷均粉碎過100目篩，備用。
2.將以上藥物細(xì)粉分次加入到60°C熔融的混合脂肪酸甘油酯中，攪拌均勻，灌注
混合脂肪酸甘油酯
于適當(dāng)模具中，冷卻至室溫，脫模，即得，此處方可制成1000支。
4.復(fù)方痔瘡栓劑的制備 處方氫化可的松 硫酸新霉素 地布卡因 七葉樹苷
L硬脂酸甘油酯
5. 0g 7. lg 5. 0g 10. 0g
加至 1800. Og
制備工藝
1.取氫化可的松、硫酸新霉素、地布卡因、七葉樹苷均粉碎過100目篩，備用。
2.將以上藥物細(xì)粉分次加入到80°C熔融的單硬脂酸甘油酯溶液中，攪拌均勻，待 熔融液冷卻至約50°C時(shí)，灌注于適當(dāng)模具中，冷卻至室溫，脫模，即得，此處方可制成1000支。5.復(fù)方痔瘡栓劑的制備處方氫化可的松5. 0g硫酸新霉素7. lg地布卡因5. 0g
七葉樹苷 S-40
10. 0g
加至 1800. 0g制備工藝取氫化可的松、硫酸新霉素、地布卡因、七葉樹苷均粉碎過100目篩，備用。將以上 藥物細(xì)粉分次加入到70°C熔融的S-40溶液中，攪拌均勻，待熔融液冷卻至約50°C時(shí)，灌注 于適當(dāng)模具中，冷卻至室溫，脫模，即得，此處方可制得1000支。6.復(fù)方痔瘡栓劑的制備處方氫化可的松5. 0g硫酸新霉素 7. lg地布卡因5. 0g七葉樹苷10. 0gPEG400200. 0g
5
PEG4000加至 1600. 0g制備工藝取氫化可的松、硫酸新霉素、地布卡因、七葉樹苷均粉碎過100目篩，備用。將以上 藥物細(xì)粉分次加入到70°C熔融的PEG4000溶液中，攪拌均勻，在加入PEG400，繼續(xù)攪拌均 勻。待熔融液冷卻至約50°C時(shí)，灌注于適當(dāng)模具中，冷卻至室溫，脫模，即得，此處方可制得 1000 支。7.藥理實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)藥品復(fù)方痔瘡栓，規(guī)格1.5g/粒，每粒含有效成分27. lmg)，用新鮮配制的 0. 5% CMC-Na溶液將復(fù)方痔瘡栓制成0. 5g/ml的混懸液；肛泰栓，規(guī)格0. lg/粒，同法制成 0. 12g/ml的混懸液。實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果(1)對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性痔瘡的治療作用取雌性大鼠30只，體重200_250g，隨機(jī)分為3組，復(fù)方痔瘡栓組給復(fù)方痔瘡栓混懸 液1. 5ml/100g，肛泰栓組給肛泰栓混懸液1. 5ml/100g，對(duì)照組給等體積0. 5% CMC. Na溶液， 均為直腸給藥，給藥后用特別小夾夾住大鼠肛門以防藥液外溢，lh后取下，每日1次。于第 3次給藥后lh，戊巴比妥鈉麻醉，肛門內(nèi)直腸黏膜下漿肌層注入1 %角叉菜膠0. 1ml，分別于 6，12，24，48，72h以圓規(guī)測(cè)整個(gè)肛門周圍組織腫脹的直徑，取其長短二直徑的均值，作為所 測(cè)量腫脹程度的指標(biāo)。結(jié)果見表1。結(jié)果表明與空白對(duì)照組比較，各給藥組對(duì)角叉菜膠致 大鼠肛周腫脹均有顯著的抑制作用(P < 0. 05)，而且復(fù)方痔瘡栓組作用顯著，與肛泰栓組 差異顯著。表1對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性痔瘡的影響(7 土s, n = 10) (2)對(duì)醋酸所致的大鼠肛周潰瘍影響取大鼠30只，雌雄各半，體重200 250g。取濾紙用內(nèi)徑為6mm的打孔器制成大 小相等的濾紙片，放入99.0%醋酸溶液中充分浸泡，將浸泡后的濾紙片放到肛門周圍，使濾 紙片緊密接觸肛周皮膚及黏膜，每次用一片濾紙，每只大鼠lmin，0. 5min時(shí)換一次濾紙片。 第2d將大鼠隨機(jī)分為3組，給藥劑量和方法同2. 1。于給藥第3，5，7，9d觀察大鼠潰瘍愈合 情況，評(píng)定潰瘍程度。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)有潰瘍滲液1分；少許潰瘍滲液2分；有焦痂，基本愈合3 分；完全愈合4分。結(jié)果見表2，結(jié)果表明與對(duì)照組比較，復(fù)方痔瘡栓組對(duì)醋酸所致的大鼠 肛周潰瘍有顯著治療作用(P<0. 05)，其它給藥組也于第5d開始對(duì)醋酸所致的大鼠肛周潰 瘍有顯著性影響(P < 0. 05)。見表2。表2對(duì)醋酸所致的大鼠肛周潰瘍影響(7 土s，n = 10) (3)止血實(shí)驗(yàn)取小鼠30只，雌雄各半，隨機(jī)分為3組。復(fù)方痔瘡栓組給復(fù)方痔瘡栓混懸液 0. 6ml/20g,肛泰栓組給肛泰栓混懸液0，6ml/20g,對(duì)照組給等體積0. 5 % CMC-Na溶液。 30min后將小鼠置于特制的固定器中剪尾0. 5cm立即記時(shí)，每隔30S用濾紙吸去血滴，至不 再出血為止，記錄出血時(shí)間。見表3。結(jié)果表明與對(duì)照組比較，各治療組小鼠的出血時(shí)間 均顯著縮短(P< 0.01)，說明該藥止血效果明顯。表3對(duì)小鼠出血時(shí)間的影響(i 土s，n = 10)
權(quán)利要求
本發(fā)明為一種用于治療痔瘡的藥用組合物，其特征在于，它是以氫化可的松、硫酸新霉素、地布卡因、七葉樹苷形成的活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料混合形成的藥用組合物。
2.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述的氫化可的松的單位制劑用量 為 1. 25mg_15mg0 優(yōu)選為 2. 5mg-7. 5mg。
3.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述的硫酸新霉素的單位制劑用量 為 1. 75mg-15mg0 優(yōu)選為 3mg-7. 5mg。
4.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述的地布卡因的單位制劑用量為1.25mg_15mg0 優(yōu)選為 2. 5mg-7. 5mg。
5.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述的七葉樹苷的單位制劑用量為2.5mg_30mgo 優(yōu)選為 5mg-15mg。
6.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述的組分最佳組合用量為每單位 制劑含有氫化可的松5. Omg、硫酸新霉素7. lmg、地布卡因5. Omg、七葉樹苷10. Omgo
7.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，該組合物可制成外用制劑，包括栓劑 和軟膏等。
8.權(quán)利要求1所述的藥用組合物，可用于各種形式痔瘡的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療痔瘡的藥物組合物，它是以氫化可的松、硫酸新霉素、地布卡因、七葉樹苷形成的活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料混合形成的藥用組合物。所述的組分最佳組合用量為每單位制劑含有氫化可的松5.0mg、硫酸新霉素7.1mg、地布卡因5.0mg、七葉樹苷10.0mg。該組合物可制成外用制劑，包括栓劑和軟膏，可用于各種形式痔瘡的治療。
文檔編號(hào)A61K31/7036GK101849955SQ200910081229
公開日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2009年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月30日
發(fā)明者王曉丹, 王立江 申請(qǐng)人:北京利樂生制藥科技有限公司