專(zhuān)利名稱(chēng)：一種以卡維地絡(luò)為主要成分的緩釋固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以卡維地絡(luò)為活性成分的緩釋固體制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥 技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
卡維地絡(luò)(Carvedilol)其化學(xué)名為(士)_1_(芐唑基_4_氧基)-3_[2_(鄰-甲 氧基)乙基胺]-2-丙醇?？ňS地絡(luò)為一種腎上腺素受體拮抗劑。臨床上主要用于治 療高血壓、心絞痛、充血性心理衰竭和冠心病。它是一種有多種作用的神經(jīng)體液拮抗劑，包 括非選擇性腎上腺素受體拮抗，a阻滯和抗氧化特性。通過(guò)選擇性阻滯a/腎上腺能 受體而擴(kuò)張血管?？ňS地絡(luò)通過(guò)血管擴(kuò)張作用減少外周阻力和通過(guò)0阻滯抑制腎素-血管緊張 素-醛固酮系統(tǒng)。血漿腎素活性降低并很少發(fā)生液體潴留?？ňS地絡(luò)沒(méi)有心得安的內(nèi)在擬 交感活性，它具有膜穩(wěn)定特性。卡維地絡(luò)是一種兩個(gè)立體異構(gòu)體的外消旋混合物。在動(dòng)物 模型中，兩種異構(gòu)體均有a腎上腺素能受體阻滯特性。日腎上腺能受體阻滯作用是非選擇 性的^和日2腎上腺能受體阻滯作用，與卡維地絡(luò)的左旋體相關(guān)。卡維地絡(luò)口服后易于吸收，絕對(duì)生物利用度為25% 35%，有明顯的首過(guò)效應(yīng)， 消除半衰期約為7 10小時(shí)。與食物一起服用時(shí)，其吸收減慢，但對(duì)生物利用度沒(méi)有明顯 影響，且可減少引起體位性低血壓的危險(xiǎn)性。卡維地絡(luò)為堿性親脂化合物，與血漿蛋白結(jié)合 率大于98%。其穩(wěn)態(tài)分布容積大約為1. 5L，血漿清除率為500 700ml/min?？ňS地絡(luò)代 謝完全，其代謝產(chǎn)物先經(jīng)膽汁再通過(guò)糞便排除，不到2%以原型隨尿液排除。現(xiàn)有上市劑型為速釋制劑，每天服用2次，速釋制劑在口服后吸收迅速，半衰期為 7-10小時(shí)。基于此，我們開(kāi)發(fā)了卡維地絡(luò)的緩釋制劑，可以有效降低服藥的劑量范圍并提高 病人的順應(yīng)性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所描述的技術(shù)涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體是指以卡維地絡(luò)為活性成分的緩釋制劑 及其制備方法。該制劑經(jīng)過(guò)科學(xué)設(shè)計(jì)，速效長(zhǎng)效兼?zhèn)?，明顯減少病人服用次數(shù)，方便使用。所述緩釋固體制劑，活性成分為卡維地絡(luò)，包括其各種藥用鹽，如磷酸鹽、鹽酸鹽、 甲磺酸鹽、酒石酸鹽等，及其相應(yīng)的水化物。每個(gè)制劑單位含活性成份卡維地絡(luò)的量為5 lOOmg，優(yōu)選為10 80mg。該制劑 可以進(jìn)一步制備成片劑或膠囊?？ňS地絡(luò)與適當(dāng)材料制備成速釋和緩釋顆?；蛐⊥瑁咭赃m當(dāng)比例混合，加入 助流劑壓片或裝膠囊。用于制備卡維地絡(luò)緩釋顆粒或小丸的緩釋材料包括但不限于羥丙甲基纖維素 HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八 醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖中的一種或幾種。所用潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、膠態(tài)二氧化硅、硬質(zhì)酰富馬酸鈉、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸 鈉、己二酸、富馬酸、硼酸、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、氫化蔬菜油、氫化蓖麻油。所用粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯 吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚 乙烯醇、聚乙二醇6000或者50mpa S以下羥丙纖維素。用于制備卡維地絡(luò)緩釋顆?；蛐⊥璧陌虏牧习ǖ幌抻诶w維素及其衍生物、 丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)、乙烯聚合物中的一種或幾種及相應(yīng)的增塑劑、致孔劑所述的緩釋制劑，可用于心衰，高血壓，心肌梗塞等疾病的治療。
具體實(shí)施例方式通過(guò)以下實(shí)例來(lái)對(duì)本發(fā)明的緩釋制劑及其制備方法做進(jìn)一步具體說(shuō)明，但并不僅 限于以下實(shí)例。實(shí)施例1卡維地絡(luò)非洛地平緩釋片處方速釋顆粒處方 緩釋微丸處方 包衣材料 制備方法1.取磷酸卡維地絡(luò)8g，聚乙烯吡咯烷酮30g，加入適量95 %乙醇，溶解，旋蒸蒸發(fā) 除去乙醇，干燥，粉碎得磷酸卡維地絡(luò)聚乙烯吡咯烷酮固體分散體。2.以10% PVP95%乙醇溶液，以層積法將磷酸卡維地絡(luò)聚乙烯吡咯烷酮固體分散 體包覆于空白微晶纖維素空白丸芯上，形成直徑約0. 5mm的小丸；3.將上述包衣材料溶解混勻，制成包衣劑，包覆于上述已載藥丸芯上，包衣增重 30 %，得磷酸卡維地絡(luò)控釋微丸。4.按上述速釋顆粒處方，將其中干物料混合均勻，以95%乙醇制軟材，18目篩制 粒，60°C干燥，24目整粒。得磷酸卡維地絡(luò)速釋顆粒。5.將上述控釋小丸與速釋顆?；旌暇鶆颍尤?. 5%硬脂酸鎂，壓片。片重300mg。
實(shí)施例2卡維地絡(luò)非洛地平緩釋膠囊處方速釋顆粒處方 緩釋微丸處方 包衣材料
制備方法1.取磷酸卡維地絡(luò)16g，聚乙烯吡咯烷酮30g，加入適量95%乙醇，溶解，旋蒸蒸發(fā) 除去乙醇，干燥，粉碎得磷酸卡維地絡(luò)聚乙烯吡咯烷酮固體分散體。2.以10% PVP95%乙醇溶液，以層積法將磷酸卡維地絡(luò)聚乙烯吡咯烷酮固體分散 體包覆于空白微晶纖維素空白丸芯上，形成直徑約0. 5mm的小丸；3.將上述包衣材料溶解混勻，制成包衣劑，包覆于上述已載藥丸芯上，包衣增重 30 %，得磷酸卡維地絡(luò)控釋微丸。4.按上述速釋顆粒處方，將其中干物料混合均勻，以95%乙醇制軟材，18目篩制 粒，60°C干燥，24目整粒。得磷酸卡維地絡(luò)速釋顆粒。5.將上述控釋小丸與速釋顆粒混合均勻，加入0. 5%硬脂酸鎂，裝膠囊即得。實(shí)施例3卡維地絡(luò)非洛地平緩釋膠囊處方速釋顆粒處方 緩釋微丸處方 包衣材料 制備方法1.取鹽酸卡維地絡(luò)32g，聚乙烯吡咯烷酮30g，加入適量95%乙醇，溶解，旋蒸蒸發(fā) 除去乙醇，干燥，粉碎得鹽酸卡維地絡(luò)聚乙烯吡咯烷酮固體分散體。2.以10% PVP95%乙醇溶液，以層積法將鹽酸卡維地絡(luò)聚乙烯吡咯烷酮固體分散 體包覆于空白微晶纖維素空白丸芯上，形成直徑約0. 5mm的小丸；3.將上述包衣材料溶解混勻，制成包衣劑，包覆于上述已載藥丸芯上，包衣增重 30 %，得鹽酸卡維地絡(luò)控釋微丸。4.按上述速釋顆粒處方，將其中干物料混合均勻，以95%乙醇制軟材，18目篩制 粒，60°C干燥，24目整粒。得鹽酸卡維地絡(luò)速釋顆粒。5.將上述控釋小丸與速釋顆?；旌暇鶆?，加入0. 5%硬脂酸鎂，裝膠囊即得。實(shí)施例4卡維地絡(luò)非洛地平緩釋膠囊處方速釋顆粒處方 緩釋微丸處方 包衣材料 制備方法1.取甲磺酸卡維地絡(luò)64g，聚乙烯吡咯烷酮30g，加入適量95%乙醇，溶解，旋蒸蒸 發(fā)除去乙醇，干燥，粉碎得甲磺酸卡維地絡(luò)聚乙烯吡咯烷酮固體分散體。2.以10% PVP95%乙醇溶液，以層積法將甲磺酸卡維地絡(luò)聚乙烯吡咯烷酮固體分 散體包覆于空白微晶纖維素空白丸芯上，形成直徑約0. 5mm的小丸；3.將上述包衣材料溶解混勻，制成包衣劑，包覆于上述已載藥丸芯上，包衣增重約 30 %，得甲磺酸卡維地絡(luò)控釋微丸。4.按上述速釋顆粒處方，將其中干物料混合均勻，以95%乙醇制軟材，18目篩制 粒，60°C干燥，24目整粒。得甲磺酸卡維地絡(luò)速釋顆粒。5.將上述控釋小丸與速釋顆?；旌暇鶆颍尤?. 5%硬脂酸鎂，裝膠囊即得。
權(quán)利要求
一種以卡維地絡(luò)及其鹽或水合物為主要成分的緩釋固體制劑，其特征在于，其中活性成分卡維地絡(luò)，包括其各種藥用鹽，如磷酸鹽、鹽酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽等，及其相應(yīng)的水化物。
2.權(quán)利要求1的緩釋制劑，所述的每個(gè)制劑單位含活性成份卡維地絡(luò)的量為5 lOOmg，優(yōu)選為 10 80mg。
3.權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，該制劑可以進(jìn)一步制備成片劑或膠囊。
4.權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，卡維地絡(luò)與適當(dāng)材料制備成速釋和緩釋 顆?；蛐⊥?，二者以適當(dāng)比例混合，加入助流劑壓片或裝膠囊。
5.權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，用于制備卡維地絡(luò)緩釋顆?；蛐⊥璧木?釋材料包括但不限于羥丙甲基纖維素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙 基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕 櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖中的一種或幾種。
6.權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，所用潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂 酸鈣、硬脂酸鋅、膠態(tài)二氧化硅、硬質(zhì)酰富馬酸鈉、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、 聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、己二酸、富馬酸、硼酸、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉、月 桂醇硫酸鎂、氫化蔬菜油、氫化蓖麻油。
7.權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，所用粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、糊 精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖 維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000或者50mpa · S以下羥丙纖 會(huì)佳ο
8.權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，用于制備卡維地絡(luò)緩釋顆粒或小丸的包 衣材料包括但不限于纖維素及其衍生物、丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)、乙烯聚合物中的一種或幾種及相 應(yīng)的增塑劑、致孔劑。
9.權(quán)利要求2 7所述的緩釋制劑，可用于心衰，高血壓，心肌梗塞等疾病的治療。
全文摘要
一種以卡維地絡(luò)及其鹽或水合物為主要成分的緩釋固體制劑及其制備方法。本發(fā)明涉及一種以卡維地絡(luò)及其鹽或水合物為活性成分的緩釋固體制劑及其制備方法。本發(fā)明的目的在于向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種充分地發(fā)揮藥物療效，減少不良反應(yīng)，方便小兒和老年人減量服用，便于攜帶，貯存，運(yùn)輸，適合大規(guī)模生產(chǎn)的卡維地絡(luò)及其鹽新制劑。本發(fā)明以卡維地絡(luò)及其鹽或其水合物為活性成分，加入一些特定的種類(lèi)和比例的輔料，按照本發(fā)明提供的工藝制備成腸溶顆?；蛭⑼瑁⒖梢赃M(jìn)一步制備成膠囊或片劑。
文檔編號(hào)A61K9/48GK101849914SQ20091008122
公開(kāi)日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2009年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月30日
發(fā)明者李寶齊 申請(qǐng)人:北京利樂(lè)生制藥科技有限公司