專利名稱：一種地西他濱凍干粉針劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種地西他濱凍干粉針劑的制備方法。
背景技術(shù)：
地西他濱為天然核苷2’ -脫氧胞苷類似物，其化學(xué)名稱-D-2-脫氧核 糖)_4_氨基-1，3，5-嗪-2(1H)_酮；地西他濱是一類低甲基化試劑，具有獨特的作用機制 地西他濱經(jīng)磷酸化后，直接摻入至DNA甲基轉(zhuǎn)移酶中，使DNA甲基化，導(dǎo)致細(xì)胞分化或凋亡， 從而發(fā)揮抗腫瘤作用；它在體外不能抑制DNA的合成，而在腫瘤細(xì)胞內(nèi)能引發(fā)低甲基化，且 有維持基因的相關(guān)細(xì)胞分化和增殖控制功能。非增殖細(xì)胞對地西他濱相對不敏感。地西他 濱是一種化療藥物，臨床報告顯示它對血液性惡性癌變及實體瘤具有廣譜抗腫瘤活性。注射用地西他濱在歐洲和美國上市，查閱國外專利和文獻，沒有注射用地西他濱 凍干粉針劑的制備方法的報道；中國專利CN10131718A公開了注射用地西他濱凍干粉針劑 的制備方法，該工藝采用在制備制劑過程中加入有機溶劑的方法，雖然可以保證地西他濱 的穩(wěn)定性，但在工業(yè)化生產(chǎn)中存在很多問題1、安全性較差，有易燃易爆性；2、毒性較大， 對環(huán)境和操作人員的健康存在危害；3、有機溶媒的價格昂貴，且不易回收，造成生產(chǎn)成本的 增加。因此，醫(yī)藥科研工作者希望通過改進工藝，在保證注射用地西他濱質(zhì)量的基礎(chǔ)上，解 決上述難點。

發(fā)明內(nèi)容
本院科研人員在實驗中意外的發(fā)現(xiàn)，地西他濱在水中穩(wěn)定性關(guān)鍵因素是溫度和pH 值，在合適的pH和溫度下，采用水作為溶劑，不需要加入有機溶劑即可解決地西他濱的穩(wěn) 定性；通過長期研究，我們確定注射用地西他濱凍干粉針劑的制備方法為以水為溶劑，制 劑配置過程保證10°C以下(包括10°C)，調(diào)pH值6-8，凍干，得到本發(fā)明凍干粉針劑。采用 本發(fā)明制備工藝得到的注射用地西他濱，與國外市場銷售的制劑和中國專利CN10131718A 公開了地西他濱凍干粉針劑比較，有關(guān)物質(zhì)含量降低，充分說明本發(fā)明工藝方法具有科學(xué)
眉、o本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。一種地西他濱凍干粉針劑的制備方法，其中凍干粉針劑組成為地西他濱和藥用輔 料，將藥用輔料加入水中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至6. 0-8.0，得輔料溶液，冷藏至0-10°C，備用；地 西他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持0-10°C，調(diào)節(jié)pH值至6. 0-8. 0，加入活性炭，過濾，灌 裝，凍干，即得。其中優(yōu)選將藥用輔料加入水中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至6. 5-7. 5其中優(yōu)選將藥用輔料溶液，冷藏至0-5 °C。其中優(yōu)選地西他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持0_5°C。其中優(yōu)選地西他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持0-10°C，調(diào)節(jié)pH值至6. 5-7. 5。其中藥用輔料優(yōu)選為磷酸二氫鉀和氫氧化鈉。
上述所述的“藥用輔料”是凍干粉針劑中常用的藥用輔料，比如乳糖、蔗糖、右旋糖 苷、甘露醇等和具有凍干賦形劑作用的緩沖鹽比如磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、醋酸、 鹽酸、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀氫氧化鈉形成的緩沖鹽，包括但不限于 上述及申請日后技術(shù)發(fā)展產(chǎn)生的新的可用于凍干的藥用輔料。本發(fā)明有益的技術(shù)效果(1)本發(fā)明的工藝方法制備的凍干粉針劑有關(guān)物質(zhì)含量低。(2)本發(fā)明工藝方法中的溶劑為水，不含有有機溶劑，安全無易燃易爆性。(3)沒有有機溶劑，毒性降低，對環(huán)境和操作人員的健康有利。(4)溶媒為水，價格低廉，且不用回收，生產(chǎn)成本大大降低。(5)不用進行有機溶劑殘媒的檢測，節(jié)約檢測成本。一、有關(guān)物質(zhì)檢測分析1、檢測分析方法照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；磷酸鹽緩沖液 (取磷酸二氫鈉6. 8g，加水1000ml使溶解，用三乙胺調(diào)pH值至6. 8)-甲醇(95 5)為流 動相，檢測波長為240nm。理論板數(shù)按地西他濱計不低于2000 ；地西他濱峰與相鄰雜質(zhì)峰的 分離度應(yīng)符合要求。取裝量差異項下的內(nèi)容物，混合均勻，稱取適量，加流動相(4°C )溶解并稀釋成每 lml約含地西他濱350 u g的溶液，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。照含量測定項下的色譜 條件，立即取供試品溶液20 yl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。 供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，按峰面積歸一化法計。2、不同產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)含量比較方案1 國外上市注射用地西他濱凍干粉針劑；方案2 按照中國專利CN10131718A公開的制備方法得到的注射用地西他濱凍干 粉針劑；方案3 按照本發(fā)明工藝方法制備注射用地西他濱凍干粉針劑；實驗方法將上述不同方案的凍干粉針劑按照上述有關(guān)物質(zhì)的檢測分析方法，進 行檢測分析，得到有關(guān)物質(zhì)含量。實驗結(jié)果結(jié)果見表1。表1不同凍干粉針劑有關(guān)物質(zhì)比較
組別主峰后與主峰相對保留時 間為1.1的雜質(zhì) %其余雜質(zhì) %有關(guān)物質(zhì) %方案1 方案22.02 2.820.97 0.942.99 3.76方案30.870.110.98 實驗結(jié)論通過有關(guān)物質(zhì)比較實驗表明，本發(fā)明工藝方法采用水為溶媒，控制溫度 和PH值，使地西他濱在制備過程中降解的相對要少，充分說明本發(fā)明工藝方法具有科學(xué)意 義。
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二、工藝研究實驗1、主藥的溶解性質(zhì)本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于乙醇、乙酸乙酯、氯仿、丙酮，微溶于 甲醇，略溶于水，易溶于二甲基亞砜。在0. lmol/L鹽酸溶液、0. lmol/L氫氧化鈉溶液中溶 解。其中10ml水中可溶解約99. 54mg地西他濱。2、溫度對地西他濱水溶液的化學(xué)穩(wěn)定性試驗稱取地西他濱1. 2003g,置于200ml燒杯中，加入120ml的注射用水使其完全溶 解，溶液用濾膜濾過，灌裝于潔凈度合格的20ml西林瓶中，制得12支樣品，分3組將樣品于 15°C、10°C、4°C、冰水浴(0°C)中放置4小時，考察雜質(zhì)的情況，結(jié)果見表2。表2地西他濱水溶液化學(xué)穩(wěn)定性結(jié)果 結(jié)論由實驗結(jié)果可以看出該樣品溶液在冰水浴中，4小時基本穩(wěn)定，最大雜質(zhì)增 加3. 47%，總雜質(zhì)增力口 3. 90%;在4°C下4小時較穩(wěn)定；在10°C下4小時內(nèi)穩(wěn)定；而在15°C 下不穩(wěn)定。由上述結(jié)果可知，在制備過程中應(yīng)該嚴(yán)格控制溫度在0°C 10°C。3、pH值對地西 他濱水溶液的化學(xué)穩(wěn)定性試驗考察處方溶液在不同pH值下的穩(wěn)定性，以確定藥液配制時，需控制的溶液pH值范圍。假設(shè)每支樣品凍干前的液體體積為5ml，預(yù)制12支樣品量的溶液用于考察，即每 份樣品配制60ml。制備5份樣品溶液，分別調(diào)節(jié)pH值為6. 0,6. 7,7. 0,7. 3,8. 0，選擇5°C冷 藏4小時，考察樣品溶液0、2、4小時的外觀性狀及雜質(zhì)情況，結(jié)果見表3 表3地西他濱水溶液pH值穩(wěn)定性考察結(jié)果 結(jié)論地西他濱在pH值6-8時穩(wěn)定。注上述實驗是在多次實驗基礎(chǔ)上得到的代表性實驗。實驗結(jié)論通過上述實驗，我們可以知道，在制備凍干前配置過程中可以以水為溶 媒，但要控制好溶液的PH值和溫度。再通過上述實驗研究，最終確定注射用地西他濱凍干粉針劑制備工藝為將藥用 輔料加入水中，溶解，調(diào)節(jié)PH值至6. 0-8. 0，得輔料溶液，冷藏至0-10°C，備用；地西他濱加 入輔料溶液中溶解，藥液保持0-10°C，調(diào)節(jié)pH值至6. 0-8. 0，加入活性炭，過濾，灌裝，凍干， 即得。其中優(yōu)選將藥用輔料加入水中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至6. 5-7. 5其中優(yōu)選將藥用輔料溶液，冷藏至0_5°C。其中優(yōu)選地西他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持0_5°C。其中優(yōu)選地西他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持0-10°C，調(diào)節(jié)pH值至6. 5-7. 5。其中藥用輔料優(yōu)選為磷酸二氫鉀和氫氧化鈉。三、制備實施例實施例1將藥用輔料加入水中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至6. 0，得輔料溶液，冷藏至0°C，備用；地西 他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持0°c，調(diào)節(jié)pH值至6. 0，加入活性炭，過濾，灌裝，凍干， 即得。實施例2將藥用輔料加入水中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至8.0，得輔料溶液，冷藏至10°C，備用；地 西他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持10°c，調(diào)節(jié)pH值至8. 0，加入活性炭，過濾，灌裝，凍 干，即得。實施例3
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將藥用輔料加入水中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至6. 5，得輔料溶液，冷藏至5°C，備用；地西 他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持5°C，調(diào)節(jié)pH值至6. 5，加入活性炭，過濾，灌裝，凍干， 即得。實施例4將藥用輔料加入水中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至7. 5，得輔料溶液，冷藏至2°C，備用；地西 他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持0°c，調(diào)節(jié)pH值至6. 5，加入活性炭，過濾，灌裝，凍干， 即得。實施例5將藥用輔料加入水中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至6. 6，得輔料溶液，冷藏至3°C，備用；地西 他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持3°C，調(diào)節(jié)pH值至6. 5，加入活性炭，過濾，灌裝，凍干， 即得。實施例6將藥用輔料加入水中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至7.0，得輔料溶液，冷藏至8°C，備用；地西 他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持8°C，調(diào)節(jié)pH值至6. 9，加入活性炭，過濾，灌裝，凍干， 即得。實施例7將藥用輔料加入水中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至7. 8，得輔料溶液，冷藏至2°C，備用；地西 他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持2°C，調(diào)節(jié)pH值至7. 4，加入活性炭，過濾，灌裝，凍干， 即得。實施例8 將藥用輔料加入水中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至7. 4，得輔料溶液，冷藏至4°C，備用；地西 他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持5°C，調(diào)節(jié)pH值至6. 9，加入活性炭，過濾，灌裝，凍干， 即得。上述所述的“藥用輔料”是凍干粉針劑中常用的藥用輔料，比如乳糖、蔗糖、右旋糖 苷、甘露醇等和具有凍干賦形劑作用的緩沖鹽比如磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、醋酸、 鹽酸、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀氫氧化鈉形成的緩沖鹽，包括但不限于 上述及申請日后技術(shù)發(fā)展產(chǎn)生的新的可用于凍干的藥用輔料。實施例9將藥用輔料磷酸二氫鉀和氫氧化鈉加入水中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至6. 0，得輔料溶 液，冷藏至0°c，備用；地西他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持0°C，調(diào)節(jié)pH值至6. 0，加入 活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。實施例10將藥用輔料磷酸二氫鉀和氫氧化鈉加入水中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至8. 0，得輔料溶 液，冷藏至10°c，備用；地西他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持10°c，調(diào)節(jié)pH值至8. 0，加 入活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。實施例11將藥用輔料磷酸二氫鉀和氫氧化鈉加入水中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至6. 5，得輔料溶 液，冷藏至5°C，備用；地西他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持5°C，調(diào)節(jié)pH值至6. 5，加入 活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。
實施例12將藥用輔料磷酸二氫鉀和氫氧化鈉加入水中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至7. 5，得輔料溶 液，冷藏至3°C，備用；地西他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持1。C，調(diào)節(jié)pH值至6. 8，加入 活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。實施例13將藥用輔料磷酸二氫鉀和氫氧化鈉加入水中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至6. 6，得輔料溶 液，冷藏至3°C，備用；地西他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持3°C，調(diào)節(jié)pH值至6. 5，加入 活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。實施例14將藥用輔料磷酸二氫鉀和氫氧化鈉加入水中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至7. 0，得輔料溶 液，冷藏至8°C，備用；地西他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持8°C，調(diào)節(jié)pH值至6. 9，加入 活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。實施例15將藥用輔料磷酸二氫鉀和氫氧化鈉加入水中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至7. 8，得輔料溶 液，冷藏至2°C，備用；地西他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持2V，調(diào)節(jié)pH值至7. 4，加入 活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。實施例16將藥用輔料磷酸二氫鉀和氫氧化鈉加入水中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至7. 4，得輔料溶 液，冷藏至4°C，備用；地西他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持5°C，調(diào)節(jié)pH值至6. 9，加入 活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。注本發(fā)明所要求保護的具體技術(shù)方案，不限于上述實施例所表達的技術(shù)方案的 具體組合。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對本申請發(fā)明描述的優(yōu)選方案進行各種變化和更改，這種 變化和更改可以在不背離本發(fā)明實質(zhì)和范圍且不減小其優(yōu)點的情況下進行；因此，本發(fā)明 申請權(quán)利要求覆蓋上述這種變化和更改，包括但不限于等同方式。
權(quán)利要求
一種地西他濱凍干粉針劑的制備方法，其中凍干粉針劑組成為地西他濱和藥用輔料，其特征在于將藥用輔料加入水中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至6.0-8.0，得輔料溶液，冷藏至0-10℃，備用；地西他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持0-10℃，調(diào)節(jié)pH值至6.0-8.0，加入活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地西他濱凍干粉針劑的制備方法，其中將藥用輔料加入 水中，溶解，調(diào)節(jié)PH值至6. 5-7. 5
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地西他濱凍干粉針劑的制備方法，其中將藥用輔料溶 液，冷藏至0-5 °C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地西他濱凍干粉針劑的制備方法，其中地西他濱加入輔 料溶液中溶解，藥液保持0-5°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地西他濱凍干粉針劑的制備方法，其中地西他濱加入輔 料溶液中溶解，藥液保持0-10°C，調(diào)節(jié)PH值至6. 5-7. 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種地西他濱凍干粉針劑的制備方法，其中藥用輔料為磷酸 二氫鉀和氫氧化鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種注射用地西他濱凍干粉針劑的制備方法，其特征在于將將藥用輔料加入水中，溶解，調(diào)節(jié)pH值至6.0-8.0，得輔料溶液，冷藏至0-10℃，備用；地西他濱加入輔料溶液中溶解，藥液保持0-10℃，調(diào)節(jié)pH值至6.0-8.0，加入活性炭，過濾，灌裝，凍干，即得。本工藝方法不加入有機溶媒，只以水為溶媒，控制pH值和溫度，得到制劑有關(guān)物質(zhì)含量低。
文檔編號A61K9/19GK101843592SQ20091008074
公開日2010年9月29日 申請日期2009年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月27日
發(fā)明者孫學(xué)偉, 孫德杰, 徐春霞, 王東, 金治剛, 顧群 申請人:北京本草天源藥物研究院