專利名稱：：一種去氧鬼臼毒素環(huán)糊精包合物、其制法及抗癌用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及一種去氧鬼臼毒素的環(huán)糊精包合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
：去氧鬼臼毒素(DPT)是從中藥桃兒七Sinopodophyll咖emodi(Wall.)提取純化而得的化合物。早在上世紀(jì)90年代即有實驗報道，證明DPT對P-388白血病、人肺癌A-549及結(jié)腸癌HT-29的細(xì)胞株具有體外抑制作用(ArchPharm(Weinheim).1994Mar;327(3):1579.PlataMed.1993Jun;59(3):2469)，但僅僅停留在體外活性試驗階段。十多年來之所以沒有體內(nèi)活性的試驗報道，其主要原因是由于該化合物不溶于水，無法制成可供靜脈注射的制劑。上世紀(jì)70年代利用鬼臼毒素4位羥基合成了一系列糖苷衍生物，其中著名的有依托泊苷(Etopside)和替尼泊苷(Teniposide)，并已成功應(yīng)用于臨床。但DPT的4位不存在羥基，無法制成糖苷類衍生物。如何將DPT制成注射劑以驗證其動物體內(nèi)抗癌活性、并進(jìn)一步將其應(yīng)用于臨床，成為科學(xué)家研究的重大課題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是將去氧鬼臼毒素(以下簡稱DPT)制成水溶性制劑，使其可以進(jìn)行動物體內(nèi)外試驗、進(jìn)而開發(fā)成治療多種癌癥的藥物。DPT在水中的溶解度約為O.5mg/L，近乎不溶。本發(fā)明將DPT通過用P-環(huán)糊精(13-CD)衍生物包合制得水溶性較好的DPT包合物。試驗發(fā)現(xiàn)，在制備DPT包合物時，13-CD的親水性衍生物羥丙基_P_環(huán)糊精(HP-13-CD)和其可離子化衍生物磺丁基醚_13_環(huán)糊精(SBE-13-CD)與DPT包合效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于其它13-CD衍生物的包合產(chǎn)物，制得的包合物具有極大的水溶性，可滿足動物體內(nèi)抗癌活性試驗的要求。在此基礎(chǔ)上，優(yōu)選出去氧鬼臼毒素與e-環(huán)糊精衍生物的摩爾比為i:ii:io，本發(fā)明以下所述的e-環(huán)糊精衍生物為磺丁基醚e-環(huán)糊精或羥丙基e-環(huán)糊精。試驗發(fā)現(xiàn)，包合物中13-環(huán)糊精衍生物與DPT摩爾比不同，導(dǎo)致DPT溶解度也不同。將HP-13-CD在不同條件下與DPT制成包合物，用紫外分光光度法測定包合物中DPT的含量，進(jìn)一步計算出包合物中DPT與HP-13-CD的組成摩爾比；用中國藥典2005年版凡例規(guī)定的方法測定包合物在水中的溶解度，進(jìn)而計算出該包合物中DPT的溶解度。結(jié)果見表1。表lDPT與HP-P-CD包合物的組成及溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>從表1可見，隨著包合物中HP-13-CD比例逐漸增大，DPT的溶解度也逐步增大。當(dāng)包合物中HP-P-CD與DPT的摩爾之比為2.24:1時，DPT的溶解度增至597mg/L已可滿足體內(nèi)藥效學(xué)試驗要求。當(dāng)包合物中HP-P-CD與DPT組成摩爾比大于6.35:l，雖然DPT的溶解度也會有所增加，但相對幅度已很小；更重要的是，此時反應(yīng)液中，因HP-13-CD濃度太大，導(dǎo)致反應(yīng)體系的粘度很大，過濾和濃縮、干燥工藝難度大，可操作性差。因此，當(dāng)使用HP-P-CD與DPT進(jìn)行包合時，優(yōu)選的DPT與HP-P-CD的摩爾比為1:2.241:6.35。當(dāng)選用SBE-P-CD對DPT進(jìn)行包合時，同樣地，包合物中SBE_P-CD與DPT摩爾比不同，導(dǎo)致DPT溶解度也不同。見表2。表2DPT與SBE-P-CD包合物的組成及溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>樣品序號DPT:SBE-P-CD(摩爾比)DPT溶解度(mg/L)51:3.27235161:6.42593871:8.0681548i:ii.998069i:13.41062010i:15.611385從表2可見，隨著包合物中SBE-P-CD比例逐漸增大，DPT的溶解度也逐步增大。當(dāng)包合物中SBE-P-CD與DPT的摩爾之比為1.00:1時，DPT的溶解度增至615mg/L，已滿足體內(nèi)藥效學(xué)試驗所需。當(dāng)包合物中SBE-P-CD與DPT組成摩爾比大于8.06時，DPT的溶解度雖仍有所增加，但相對增幅已很??；更重要的是，此時反應(yīng)液粘度很大，過濾和濃縮、干燥工藝難度大，操作困難。因此，當(dāng)使用SBE-P-CD與DPT進(jìn)行包合時，優(yōu)選的DPT與SBE-P-CD的摩爾比為1:1.001:8.06。比較表1和表2，SBE-e-CD較HP-!3-CD對DPT的增溶作用更強。因此，選用SBE-P-CD與DPT的包合物進(jìn)行體內(nèi)外抗癌活性試驗。本發(fā)明的包合物的制備方法，包括將P-CD衍生物配成水溶液，保溫攪拌或研磨，DPT溶于有機溶劑中制成，所述有機溶劑為乙醇、丙酮或甲醇，滴加到13-環(huán)糊精衍生物的水溶液中，滴畢繼續(xù)保溫攪拌或研磨，干燥即得。其中|3-CD衍生物配成的水溶液濃度優(yōu)選為30%40%，為重量體積百分比。其中包合溫度優(yōu)選4(TC70°C。更優(yōu)選5(TC55t:。其中有機溶劑優(yōu)選乙醇。其中DPT溶液滴加完畢后，繼續(xù)攪拌或研磨時間優(yōu)選0.53小時。更優(yōu)選12小時。試驗發(fā)現(xiàn)不同的條件制備DPT-13-CD衍生物包合物其結(jié)果也不同DPT-HP-P-CD包合物的制備用水溶液攪拌-減壓濃縮干燥法制備，具體操作如下配制100ml不同濃度的HP-13-CD水溶液，于燒杯中加溫磁力攪拌，逐滴加入DPT的乙醇溶液(DPT與HP-13-CD按1:2摩爾比投料)，滴畢，繼續(xù)保溫攪拌一定時間，用0.45iim濾膜乘熱過濾，除去未包合的DPT，濾液以薄膜旋轉(zhuǎn)減壓濃縮，真空干燥，得白色固體。對HP-P-CD溶液濃度，包合溫度，包合時間三個因素，在三個水平(HP-P-CD溶液濃度10%、20%、30%;溫度4(TC、5(TC、6(TC;時間lh、2h、3h)進(jìn)行正交試驗設(shè)計，以包合物中DPT的含量和溶解度作為包合效果的考核指標(biāo)，試驗結(jié)果見表3。包合物中DPT的5含量用紫外分光光度法測定。溶解度用中國藥典2005年版凡例規(guī)定的方法測定，結(jié)果見表4。從表3綜合評分的極差值(R)判斷，三個因素中以HP-13-CD的濃度對包合效果的影響最大，其中以濃度為30%的最佳；包合溫度的影響次之，其中以5(TC為最佳；包合時間的影響最小，其中以lh為較好。因此，最佳包合工藝的條件為30XHP-I3-CD水溶液，包合溫度50°C，DPT乙醇溶液滴加完畢后繼續(xù)攪拌lh。上述9份試驗樣品中DPT與HP-P-CD的組成摩爾比在1:2.071:2.40，平均為1:2.24;溶解度在352943mg/L，平均為597mg/L。表3DPT-HP-P-CD包合正交試驗結(jié)果歹〖J號123試驗結(jié)果ISHP-P-CD包合溫度包合時間含藥量溶解度綜合評分(%，g/ml)(%'g/g)(%,mg/ml)諷11040110.9037,429.4521050240.031.41310603n.4535.228.08驗42040211,7655,142.10520503IO.站60.245.4062060152.139.97斤73040312.0879.659.3483050112,3894.369.72虧93060261.66K88,94130.89139.14K2127,47146,53135.17K3)90.72129,7132.82R)1.7S16.826.32注綜合評分=溶解度X0.7+含藥量X0.3。包合的目的是為了增加其溶解度，所以將其權(quán)重定為0.7。表4DPT-HP-P-CD包合物的溶解度試驗結(jié)果樣品號供試品取樣量(mg)內(nèi)含DPT的量(mg)完全溶解時水量(ml)溶解度(mg/L)199.510.8529.03746<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>DPT-SBE-P-CD包合物的制備用水溶液攪拌_冷凍干燥法制備，具體操作如下配制100ml不同濃度的SBE-P-CD水溶液，于燒杯中加溫磁力攪拌，逐滴加入DPT的丙酮溶液(DPT與SBE-13-CD按1:3摩爾比投料)，滴畢，繼續(xù)保溫攪拌一定時間，室溫靜置2h，用0.45m濾膜過濾，濾液在冰箱中預(yù)凍12h，移至凍干機中冷凍干燥48h，得白色固體。對SBE-13-CD溶液濃度、包合溫度、包合時間三個因素，在三個水平(SBE-P-CD溶液濃度:10%、25%、40%;包合溫度:40°C、55°C、70°C;包合時間0.5h、lh、2h)進(jìn)行正交i式驗設(shè)計，以包合物中DPT的含量和溶解度作為包合效果的考核指標(biāo)，試驗結(jié)果見表5。包合物中DPT的含量用紫外分光光度法測定。溶解度按中國藥典2005年版凡例規(guī)定的方法測定，結(jié)果見表6。表5DPT-SBE-P-CD包合正交試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注綜合評分=溶解度X0.7+含藥量X0.3。包合的目的是為了增加DPT的溶解度，所以將其權(quán)重定為0.7。表6DPT-SBE-13-CD包合物的溶解度試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>從表5綜合評分的極差值(R)判斷，三個因素中以SBE-13-CD的濃度對包合效果的影響最大，其中以濃度為40%最佳；包合溫度的影響次之，其中以55t:為最佳；包合時間的影響最小，其中以2h為較好。因此，最佳包合工藝的條件為40%SBE-13-CD水溶液，包合溫度55°C，DPT丙酮溶液滴加完畢后繼續(xù)攪拌2h。上述9份試驗樣品中，DPT與SBE-P-CD的組成摩爾比在1:2.741:3.89，平均為1:3.27;溶解度在7365095mg/L，平均為2351mg/L。用SBE-13-CD與DPT的包合物作的一種動物腫瘤細(xì)胞和6種人腫瘤細(xì)胞的體外活性試驗中，DPT均有顯著抑制作用，其中對大鼠膠質(zhì)瘤(C6)、人肺腺癌細(xì)胞(A-549)、人白血病細(xì)胞(HL-60)、人紅白血病細(xì)胞(K-562)、人宮頸癌細(xì)胞(Hela)和人胃癌細(xì)胞(BGC-823)的抑制作用較依托泊苷強(濃度在10—510—8M)。且DPT在10—510—8M濃度范圍內(nèi)對上述所有試驗瘤株的抑制作用無顯著變化，而依托泊苷在10—510—8M濃度區(qū)間的抑制作用呈顯著下降。用SBE-13-cd與DPT的包合物溶解于生理鹽水后，采用尾靜脈注射對小鼠移植瘤S180、H印s抑制作用試驗表明DPT的給藥劑量為10、5mg/Kg時，對S180的抑瘤率分別為54.53、41.67X，對H印s的抑瘤率分別為52.09、42.27%，均有顯著抑制作用；且與陽性對照藥環(huán)磷酰胺(20mg/Kg)和依托泊苷(20mg/Kg)的抑瘤作用相近。用SBE-13-CD與DPT的包合物溶解于水后尾靜脈注射對人非小細(xì)胞肺癌H460裸鼠異種移植腫瘤生長的抑制作用試驗表明DPT的給藥劑量為8mg/Kg時，腫瘤增值率(T/C)為49.68%，抑瘤率為43.08%，有顯著抑制作用，與陽性對照藥依托泊苷(20mg/Kg)抑制作用接近。試驗表明DPT各劑量組對實驗動物體重均無明顯抑制，而依托泊苷組對實驗動物體重則有明顯抑制，表明DPT的毒性較依托泊苷小。下面是用DPT與SBE-P-CD包合物進(jìn)行的具體藥理試驗及結(jié)果。DPT包合物對不同腫瘤細(xì)胞的體外活性試驗試驗瘤株，分別是A-549(人肺腺癌細(xì)胞)，BGC-823(人胃癌細(xì)胞)，C-6(大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤)，H印G2(人肝癌細(xì)胞)，HL-60(人白血病細(xì)胞)，K-562(人紅白血病細(xì)胞)和Hela(人宮頸癌)。試驗樣品為DPT與SBE-P-CD的包合物(含量為5.05%);對照藥為依托泊苷注射液(規(guī)格5ml:0.lg，齊魯制藥有限公司生產(chǎn))。實驗前均用生理鹽水配制成10—2M的母液，再分別稀釋成5個不同濃度梯度的供試液Q5X10—5M，C210—5M，C310—6M，C410—7M禾卩C510—8M。實驗方法取處于對數(shù)生長期的不同瘤株細(xì)胞按一定的細(xì)胞量接種于96孔培養(yǎng)板內(nèi)，培養(yǎng)24h后加入所篩樣品(懸浮細(xì)胞接種后可直接加)，細(xì)胞在37°C，5%C02條件下繼續(xù)培養(yǎng)48h后，加入MIT繼續(xù)培養(yǎng)4h，用匿SO溶解在酶標(biāo)儀下進(jìn)行檢測。結(jié)果見表7。表7DPT、依托泊苷對7種腫瘤細(xì)胞體外生長的抑制作用9<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)果表明DPT對一種動物腫瘤細(xì)胞和六種人腫瘤細(xì)胞均有顯著抑制作用，其中對大鼠神經(jīng)細(xì)胞膠質(zhì)瘤(C6)、人肺腺癌細(xì)胞(A-549)、人白血病細(xì)胞(HL-60)、人紅白血病細(xì)胞(K-562)、人宮頸癌細(xì)胞(Hela)和人胃癌細(xì)胞(BGC-823)的抑制作用較依托泊苷強(濃度在10—510—8M)。作用特點是DPT在10—510—8M濃度之間對上述所有試驗瘤株的抑制作用無顯著變化，而依托泊苷在10—510—8M濃度區(qū)間的抑制作用則顯著下降。DPT包合物尾靜脈注射對小鼠移植瘤S180、H印s的抑制作用受試藥物DPT與SBE-P-CD包合物，含量5.05%，用生理鹽水配制成所需濃度。實驗組別DPT設(shè)10，5，2.5mg/kg3個劑量組；空白對照組；陽性藥對照組環(huán)磷酰胺(CTX)組20mg/kg、依托泊苷組20mg/kg。給藥途徑尾靜脈注射，按0.4ml/20g體積給藥。給藥周期于接種24h后給藥，隔天一次，共4次。實驗方法取標(biāo)準(zhǔn)體重1822gICR小鼠60只，按移植瘤試驗法，接種S-180或H印s實體型瘤，每個小鼠的右前肢腋窩皮下接種0.2ml，接種后24h稱體重，并隨機分為6組:空白對照組、CTX組(20mg/kg)、依托泊苷組(20mg/kg)、DPT組(10，5，2.5mg/Kg)。在接種24h后給藥，隔天一次，共給藥4次，于停藥后第二天處死荷瘤小鼠并稱其體重，對分離出的瘤塊稱重，所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理(t檢驗)。試驗結(jié)果見表89。表8DPTiv對小鼠移植瘤H印s的抑制作用(X±SD)(n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>*P<0.05，**P<0.01與空白組比較實驗結(jié)果表明，對小鼠移植瘤S18。，與空白對照組相比，DPT(10，5mg/kg)組的抑瘤率分別為54.53，41.67X，皆有顯著抑制S，腫瘤生長的作用(P<0.01);對鼠移植瘤H印s，與空白對照組相比，DPT(10，5mg/lg)組的抑瘤率分別為52.09,42.27%，皆有顯著抑制H印s腫瘤生長的作用(P〈0.01)，達(dá)到國家SFDA對抗腫瘤藥物研究指導(dǎo)原則的要求(抑制率>40%)。與陽性對照藥環(huán)磷酰胺(20mg/Kg)和依托泊苷(20mg/Kg)相比，抗腫瘤作用相近。表9DPTiv對小鼠移植瘤S18。的抑制作用(X±SD)(n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>*P<0.05，**P<0.01與空白組比較DPT包合物對人非小細(xì)胞肺癌H460裸鼠異種移植腫瘤生長的抑制作用受試藥物DPT與SBE-P-CD包合物，含量5.05%。配制方法用適量生理鹽水溶解，輕輕振搖使溶解，濃度為0.4mg/ml(此為8mg/kg劑量組的受試藥液)；其它濃度取0.4mg/ml母液用生理鹽水稀釋至所需濃度。對照藥物依托泊苷注射液齊魯制藥有限公司出廠批號8060012EV規(guī)格5ml:0.lg。配制方法依托泊苷注射液為澄明的黏稠液體，用適量生理鹽水稀釋，輕輕振搖成均勻溶液，濃度為lmg/ml。劑量設(shè)置DPT高劑量組為8mg/kg，DPT中劑量組為4mg/kg，DPT低劑量組為2mg/kg。陽性對照依托泊苷注射液組劑量為20mg/kg。實驗動物來源、種系、品系BALB/c裸小鼠，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物研究所提供。日齡:35-40天；體重:18-24g;性別雄性移植瘤人非小細(xì)胞肺癌H460裸小鼠移植瘤，由人非小細(xì)胞肺癌H460細(xì)胞株接種于裸小鼠腋窩皮下而建立。細(xì)胞接種量為2X106。實驗方法取對數(shù)生長期的人非小細(xì)胞肺癌H460細(xì)胞株，在無菌條件下，制備成2X107ml細(xì)胞懸液，以0.lml接種于裸小鼠右側(cè)腋窩皮下。裸小鼠移植瘤用游標(biāo)卡尺測量移植瘤直徑，待腫瘤生長至100300咖3后將動物隨機分組。使用測量瘤徑的方法，動態(tài)觀察被試物抗腫瘤的效應(yīng)。腫瘤直徑的測量次數(shù)為每2天測1次，。給藥體積為0.4ml/20g。給藥21天后，小鼠處死，手術(shù)剝?nèi)×鰤K稱重。腫瘤體積(tumorvolume,TV)的計算公式為TV=l/2XaXb2其中a、b分別表示長、寬。根據(jù)測量的結(jié)果計算出相對腫瘤體積(relativetumorvolume,RTV)，計算公式為RTV=Vt/V。。其中V。為分籠給藥時(即d。)測量所得腫瘤體積，Vt為每一次測量時的腫瘤體積?？鼓[瘤活性的評價指標(biāo)為相對腫瘤增殖率T/C(%)，按照公式計算如下T/C(%)=-xiooTKTV:治療組RTV;CKTV:陰性對照組RTV。實驗結(jié)果DPT對人非小細(xì)胞肺癌H460裸小鼠移植瘤的實驗性治療結(jié)果見表1011。DPT以8mg/kg尾靜脈注射給藥，每周3次，共給藥9次，給藥21天后，對人非小細(xì)胞肺癌H460裸小鼠移植瘤的T/C(%)為49.68%;抑瘤率為43.08%。且DPT各劑量組對實驗動物體重均無明顯的抑制作用。陽性對照藥依托泊苷注射液以20mg/kg尾靜脈注射給藥，每周3次，共給藥9次，給藥21天后，對人非小細(xì)胞肺癌H460裸小鼠移植瘤的T/C為32.18%;抑瘤率為61.08%。但對實驗動物體重有明顯的抑制作用，表現(xiàn)出明顯的毒性。實驗結(jié)論DPT對人非小細(xì)胞肺癌H460裸小鼠移植瘤的T/C和抑瘤率的實驗結(jié)果表明對人非小細(xì)胞肺癌H460裸小鼠移植瘤的生長有顯著抑制作用，顯示DPT具有良好的抗腫瘤活性，達(dá)到國家SFDA對抗腫瘤新藥有效性(T/C<60%，抑瘤率>40%)的要求，且毒性較小。表10DPT對人非小細(xì)胞肺癌H460裸鼠異種移植腫瘤生長的抑制作用(X±SD)組別劑量mg/kg起始體重(g)起始動物數(shù)終末體重(g)終末動物數(shù)瘤重(g)抑瘤率(%)空白對照組22.83±1.60625.61±2.3263.25±0.9112<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>與空白對照組比較，*P<0.05，**P<0.01表11DPT對人非小細(xì)胞肺癌H460裸鼠異種移植腫瘤生長體積變化的影響(X士SD，n二6，腫瘤體積單位mm3)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>圖1是DPT(a)、SBE-P-CD(b)及其包合物(c)的X-射線粉末衍射圖[OOSS]圖2是DPT(a)、SBE-P-CD(b)及其包合物(c)的差示掃描量熱法(DSC)圖具體實施方式實施例1將30%HP-P-CD水溶液100ml置于500ml三頸玻瓶中，水浴加熱，使內(nèi)溫保持在50士5t:，攪拌下滴加10%DPT乙醇溶液44ml，滴畢繼續(xù)保溫攪拌1小時，同時收集蒸發(fā)的乙醇。用0.45ym濾膜趁熱過濾，濾液用薄膜旋轉(zhuǎn)減壓濃縮，稠狀物繼續(xù)真空干燥，得白色塊狀物33.6g。用紫外分光光度法測定DPT的含量為12.12%;用2005年版中國藥典凡例方法測得該包合物中DPT在水中的溶解度為84.1%(mg/ml)。實施例2將30%SBE-P-CD水溶液200ml置于500ml三頸玻瓶中，水浴加熱，使內(nèi)溫保持在50士5t:，攪拌下滴加10%DPT丙酮溶液37.3ml，滴畢繼續(xù)保溫攪拌2小時，室溫靜置2小時，用0.45m濾膜趁熱過濾，濾液預(yù)凍12小時，再于-45t:冷凍干燥48小時。得白色疏松狀固體，重62.9克。用紫外分光光度法測定DPT的含量為5.05%;用2005年版中國藥典凡例方法測得該包合物中DPT在水中的溶解度為460%(mg/ml)DPT-SBE-P-CD包合物的X_射線粉末衍射圖見圖1、差示掃描量熱法(DSC)圖見圖2，證明確實已形成復(fù)合物。權(quán)利要求一種去氧鬼臼毒素與β-環(huán)糊精衍生物的包合物，其特征是去氧鬼臼毒素與β-環(huán)糊精衍生物的摩爾比為1∶1～1∶10，其中所述的β-環(huán)糊精衍生物為磺丁基醚β-環(huán)糊精或羥丙基β-環(huán)糊精。2.權(quán)利要求i的包合物，其中當(dāng)e-環(huán)糊精衍生物為磺丁基醚e-環(huán)糊精時，去氧鬼臼毒素與磺丁基醚e-環(huán)糊精的摩爾比為i:i.ooi:8.06。3.權(quán)利要求2的包合物，其中去氧鬼臼毒素與磺丁基醚e-環(huán)糊精的摩爾比為1:2.331:6.42。4.權(quán)利要求l的包合物，其中當(dāng)e-環(huán)糊精衍生物為羥丙基P-環(huán)糊精時，去氧鬼臼毒素與羥丙基P-環(huán)糊精的摩爾比為1:2.241:6.35。5.權(quán)利要求1的包合物的制備方法，包括將P-環(huán)糊精衍生物配成水溶液，保溫攪拌或研磨，去氧鬼臼毒素制成乙醇、丙酮或甲醇溶液，滴加到e-環(huán)糊精衍生物的水溶液中，滴畢繼續(xù)保溫攪拌或研磨，干燥即得。6.權(quán)利要求5的制備方法，其中e-環(huán)糊精衍生物配成的水溶液濃度為10%40%，為重量體積百分比。7.權(quán)利要求5的制備方法，其中包合溫度為40°C70°C。8.權(quán)利要求7的制備方法，其中包合溫度為50°C55°C。9.權(quán)利要求5的制備方法，其中滴畢繼續(xù)保溫攪拌或研磨的時間為0.53小時。10.權(quán)利要求l的包合物用于制備治療小細(xì)胞肺癌、惡性淋巴瘤、惡性生殖細(xì)胞瘤、白血病、神經(jīng)細(xì)胞膠質(zhì)瘤、宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌或肝癌的藥物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及一種去氧鬼臼毒素的環(huán)糊精包合物及其制備方法和抗癌用途。其特征是去氧鬼臼毒素與β-環(huán)糊精衍生物的摩爾比為1∶1～1∶10，其中所述的β-環(huán)糊精衍生物為磺丁基醚β-環(huán)糊精或羥丙基β-環(huán)糊精。本發(fā)明將去氧鬼臼毒素通過選擇合適的環(huán)糊精衍生物進(jìn)行包合，制成水溶性制劑，使其可以進(jìn)行動物體內(nèi)外試驗、進(jìn)而開發(fā)成治療多種癌癥的藥物。文檔編號A61P35/00GK101693112SQ200910035978公開日2010年4月14日申請日期2009年10月15日優(yōu)先權(quán)日2009年10月15日發(fā)明者吳暢烜,吳葆金,羅厚蔚申請人:羅厚蔚;吳葆金;吳暢烜;