專利名稱：：降低血壓的口服藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療高血壓的口服藥物組合物。
背景技術(shù)：
：血壓是指血液在人的血管中流動(dòng)時(shí)對血管壁產(chǎn)生的壓力，高血壓病是指在靜息狀態(tài)下動(dòng)脈收縮壓和/或舒張壓增高(〉^40/90mmHg)，常伴有脂肪和糖代謝紊亂以及心、腦、腎和視網(wǎng)膜等器官功能性或器質(zhì)性改變，以器官重塑為特征的全身性疾病。休息5分鐘以上，2次以上非同日測得的血壓"140/90mmHg可以診斷為高血壓。該病可由多種發(fā)病因素和復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制所致，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)，腎腦血管壓力感受器的功能異常等均可導(dǎo)致高血壓病。高血壓是最常見的心血管疾病，其并發(fā)癥是造成人類死亡的主要原因之一，是世界范圍內(nèi)威脅人類健康的重大疾病之一。隨著社會的發(fā)展，人類生活方式的改變以及人口老齡化的加劇，高血壓患病率呈現(xiàn)迅猛的上升趨勢，這一發(fā)展態(tài)勢日益凸顯。已被喻為"威脅人類健康的第一殺手"。我國高血壓患病率正在快速增加，有資料報(bào)道，成年人中估計(jì)的高血壓的患者1.7億，每年新增高血壓患者600萬，且患者呈年輕化趨勢。有文獻(xiàn)報(bào)道，目前高血壓的控制遭遇到了單藥控制率不足60%的瓶頸，因此，如何在高血壓治療中聯(lián)合用藥，已成為日益關(guān)注并且急需解決的重要問題。阿折地平(Azelnidipine)是日本三共公司最新推出的新一代鈣拮抗劑。該藥由日本三共制藥與宇部(Ube)株式會社聯(lián)合開發(fā)，屬1,4-二氫吡啶鈣拮抗劑(DHP)。2003年2月，阿折地平獲準(zhǔn)在日本上市，商品名為"Calblock"。本品作用于L型Ca通道拮抗作用，導(dǎo)致血管擴(kuò)張而具有降壓作用。阿折地平是一種新型二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，它具有一般鈣拮抗劑所不具備的特點(diǎn)，它能減慢心率，與血管組織具有高親和性，因其作用緩和，極少引起反射性心動(dòng)過速。坎地沙坦酯是由日本武田制藥公司研制開發(fā)，為一前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收，完全水解為去酯形成坎地沙坦的活性代謝物。本品高度選擇與ATI受體結(jié)合，為非肽類AT1受體拮抗劑。本品在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收，完全水解為去酯坎地沙坦的活性代謝物。本品選擇性地與AT受體的亞型(ATI)結(jié)合，為非肽類AT1受體拮抗劑?？驳厣程怪饕ㄟ^尿液和糞便以原藥形式排泄(通過膽汁)。少量通過肝臟代謝成非活性代謝物。本發(fā)明人經(jīng)過研究，并通過臨床實(shí)驗(yàn)的反復(fù)驗(yàn)證，驚奇的發(fā)現(xiàn)通過坎地沙坦酯和阿折地平的聯(lián)合用藥，在保證治療效果的同時(shí)，降低了藥物的服用量。本發(fā)明藥物組合物的兩種活性組分在作用機(jī)制上有著互補(bǔ)作用，聯(lián)合用藥后加強(qiáng)了降壓作用。再者，聯(lián)合用藥降低了各活性組分的相對用量，降低了藥物的不良反應(yīng)，提高了患者的藥物依從性，從而提高了患者的生活質(zhì)量。本發(fā)明的目的在于向人們提供一種服用量小、療效確切、不良反應(yīng)率低的復(fù)方降壓組合物。技術(shù)方案本發(fā)明是在大量臨床研究的基礎(chǔ)上總結(jié)得來的。本發(fā)明的技術(shù)方案是一種口服藥物組合物，其特征在于含有阿折地平和坎地沙坦酯。本發(fā)明口服藥物組合物，其特征在于含有阿折地平0.3-4重量份，坎地沙坦酯l重量份。本發(fā)明口服藥物組合物，優(yōu)選的技術(shù)方案是含有阿折地平0.3-3.5重量份，坎地沙坦酯1重量份。本發(fā)明口服藥物組合物，優(yōu)選的技術(shù)方案是含有阿折地平0.7-4重量份，坎地沙坦酯1重量份。..本發(fā)明口服藥物組合物，優(yōu)選的技術(shù)方案是含有阿折地平0.7-3重量份，坎地沙坦酯1重量份。本發(fā)明藥物組合物，以阿折地平4-16mg，坎地沙坦酯4一12mg為最佳技術(shù)方案。本發(fā)明藥物組合物可以是片劑、顆粒劑、膠囊，口服液。按行業(yè)內(nèi)常規(guī)方法制備。本發(fā)明藥物組合物的制備方法，記載在實(shí)施例中。下面的實(shí)施例、試驗(yàn)例可更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但不以任何形式制本發(fā)明。實(shí)施例1、處方阿折地平8g，坎地沙坦酯4g，甘露醇64g，低取代羥丙基纖維素16g，羧甲基淀粉鈉24g，碳酸鈉4g，2%羥丙基甲基纖維素適量，硬脂酸鎂0.6g，滑石粉2.4g，微粉硅膠1.2g，歐巴代約30g，乙醇適量。制成1000片或1000粒膠囊。制備工藝預(yù)處理處方量的羥丙基甲基纖維素(HPMCe5。)，加純化水使溶解。加處方量的甘露醇、一半低取代羥丙基纖維素、碳酸鈉、羧甲基淀粉鈉分別過80目篩，混合均勻。加處方量的阿折地平，過100目篩，與上述物料等量遞增混合均勻，存放待用。制粒在混合粉中加入適量粘合劑制軟材，24目篩制粒，5(TC通風(fēng)干燥約2小時(shí)，20目篩整粒，加入處方量的坎地沙坦酯、硬脂酸鎂、滑石粉、另一半低取代羥丙基纖維素和微粉硅膠，混合均勻，裝膠囊或壓片。實(shí)驗(yàn)例2處方阿折地平6g，坎地沙坦酯3g，甘露醇64g，低取代羥丙基纖維素16g，羧甲基淀粉鈉60g，吐溫一803g，2錄5丙基甲基纖維素適量，硬脂酸鎂0.6g，滑石粉5g，制成1000片或1000粒膠囊。制備工藝參考實(shí)施例1。實(shí)施例3:處方阿折地平4g，坎地沙坦酯12g，甘露醇64g，低取代羥丙基纖維素20g，羧甲基淀粉鈉38g，碳酸鈉4g，吐溫一803g，硬脂酸鎂0.6g，滑石粉2.4g，制成1000片或1000粒膠囊。制備工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例4、處方阿折地平6g，坎地沙坦酯6g，甘露醇64g，低取代羥丙基纖維素20g，羧甲基淀粉鈉38g，碳酸鈉4g，吐溫一803g，硬脂酸鎂0.6g，滑石粉2.4g,制成1000片或1000粒膠囊。實(shí)施例5、處方阿折地平14g，坎地沙坦酯2g，甘露醇64g，低取代羥丙基纖維素20g，羧甲基淀粉鈉38g，碳酸鈉4g，吐溫一803g，硬脂酸鎂0.6g，滑石粉2.4g，制成1000片或1000粒膠囊。實(shí)施例6、處方阿折地平4g，坎地沙坦酯12g，甘露醇64g，低取代羥丙基纖維素20g，羧甲基淀粉鈉38g，碳酸鈉4g，吐溫一803g，硬脂酸鎂0.6g，滑石粉2.4g,制成1000片或1000粒膠囊。試驗(yàn)例研究對象病例的選擇門診及住院的25—60歲的未經(jīng)治療或已經(jīng)使用降壓藥物的輕、中、高度高血壓患者共60例，其中男性35例，女性25例，服安穩(wěn)劑后坐位舒張壓為95—109mmHgammHg=0.133kPa)，坐位收縮壓180ramHg。排除標(biāo)準(zhǔn)繼發(fā)性高血壓、有心腦血管疾病發(fā)作史，需要用藥物治療的心律失常，對藥物成分過敏，藥物濫用或嗜酒者、妊娠和哺乳期，嚴(yán)重肝、腎功能不全。研究方法將入選患者隨機(jī)分為3組，每組20人。試驗(yàn)前均停用降壓藥物2周，服用安穩(wěn)劑(用賦形劑制成的與試驗(yàn)中藥物形狀、大小、顏色相同)。l組，服用實(shí)施例2的組合物，一日一次，一次l片；2組服用坎地沙坦酯片劑(本公司產(chǎn)品)，8mg/片，一日一次；3組服用阿折地平片劑(本公司產(chǎn)品)，16mg/片，一日一次。觀察指標(biāo)服用安穩(wěn)劑后于藥物治療開始前每隔半小時(shí)測量患者坐位右上肢血壓1次，連續(xù)測量3次，取平均值作為治療前的基礎(chǔ)血壓；治療期間每周測量患者坐位右上肢血壓1次，共服藥8周，取其平均偉為治療后血壓。降壓療效判定參照衛(wèi)生部統(tǒng)一規(guī)定的高血壓療效評定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評定。顯效舒張壓下降大于10mmHg，并降至正常；或舒張壓下降大于20mmHg。有效舒張壓下降小于10mmHg，但已經(jīng)達(dá)到正常；或舒張壓下降10—19mmHg;或收縮壓下降大于30mmHg。無效未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率(％)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)X100W統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料以X土S表示，采用t檢驗(yàn)，有效率以x2檢驗(yàn)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。p〈0.05差異有顯著性。結(jié)果表l治療8周血壓變化見表l組<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注與治療前比較，P小于0.001。表23組患者降壓療效比較<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>通過以上試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較可以發(fā)現(xiàn)，通過坎地沙坦酯與阿折地平的聯(lián)合用藥，在保證治療效果的前提下，大大降低了坎地沙坦酯和阿折地平的使用量。權(quán)利要求1、一種口服藥物組合物，其特征在于含有阿折地平和坎地沙坦酯。2、按照權(quán)利要求l的組合物，其特征在于含有阿折地平0.3-4重量份，坎地沙坦酯l重量份。3、按照權(quán)利要求2的組合物，其特征在于含有阿折地平0.3-3.5重量份，坎地沙坦酯l重量份。4、按照權(quán)利要求2的組合物，其特征在于含有阿折地平0.7-4重量份，坎地沙坦酯1重量份。5、按照權(quán)利要求2的組合物，其特征在于含有阿折地平0.7-3重量份，坎地沙坦酯1重量份。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療高血壓癥的口服藥物組合物，其特征是含有阿折地平和坎地沙坦酯，通過阿折地平和坎地沙坦酯在作用機(jī)制上的互補(bǔ)作用，在保證療效的前提下，降低了用藥劑量，以及長期用藥所帶來的不良反應(yīng)。文檔編號A61K31/4164GK101596195SQ20091001552公開日2009年12月9日申請日期2009年5月15日優(yōu)先權(quán)日2009年5月15日發(fā)明者鄒元華申請人:迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司