專利名稱：：包含sglt2抑制劑與dpp-iv抑制劑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含如下文所述的SGLT2抑制劑與如下文所指定的DPPIV抑制劑，該藥物組合物適于治療或預(yù)防選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損及高血糖中的一種或多種的病癥。而且，本發(fā)明涉及在有此需要的患者中的下列方法-預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療代謝?。?改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc;_預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)自葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損、胰島素抵抗和/或自代謝綜合征至II型糖尿病的發(fā)展；-預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療選自糖尿病并發(fā)癥的病癥或障礙；-降低體重或預(yù)防體重增加或促進體重降低；-預(yù)防或治療胰腺13細胞退化和/或改善和/或恢復(fù)胰腺13細胞功能和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能；-預(yù)防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常累積而引起的疾病或病癥；-維持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗，其特征在于組合或交替給藥如下文所定義的SGLT2抑制劑與如下文所定義的DPPIV抑制劑。另外，本發(fā)明涉及如下文所定義的SGLT2抑制劑在制備用于在上下文所述的方法中使用的藥物中的用途。另外，本發(fā)明涉及如下文所定義的DPPIV抑制劑在制備用于在上下文所述的方法中使用的藥物中的用途。本發(fā)明也涉及本發(fā)明的藥物組合物在制備用于在上下文所述的方法中使用的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：專利申請EP1329456A1、W003/099836、W02006/034489、EP1783122A1和EP1553094Al中，公開了對鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白SGLT2具有抑制活性的新化合物。因此，該化合物被描述為適于用作尿糖排出的誘導(dǎo)劑及糖尿病治療藥物。在其他機制中，葡萄糖的腎臟過濾及再攝取有助于穩(wěn)定態(tài)的血漿葡萄糖濃度，且因此可用作抗糖尿病的靶標。經(jīng)腎臟上皮細胞過濾的葡萄糖的再攝取通過位于腎小管的刷狀緣膜(brush-bordermembranes)中的鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT)沿鈉梯度進行(1)。存在在其表達方式以及物理化學(xué)特性上不同的至少3種SGLT亞型(2)。SGLT2僅在腎臟中表達(3)，而SGLT1另外在如腸、結(jié)腸、骨骼肌及心肌的其他組織中表達(4'5)。已發(fā)現(xiàn)SGLT3為腸間質(zhì)細胞中不具有任何轉(zhuǎn)運功能的葡萄糖感受器(6)?？赡艿兀渌嚓P(guān)但并非特征性基因可能還有助于腎臟葡萄糖再攝取(7'8'9)。在正常血糖值下，葡萄糖完全由腎臟中的SGLT重吸收，而腎臟的再攝取能力在高于10mM的葡萄糖濃度下是飽和的，從而導(dǎo)致糖尿("糖尿病")。此臨界濃度可通過SGLT2抑制來降低。在使用SGLT抑制劑根皮苷的實驗中，已顯示出SGLT抑制作用將部分抑制葡萄糖自腎小球濾液進入血液中的再攝取，從而引起血糖濃度降低并引起糖尿(^"。(1)Wright,E.M.(2001)Am.J.RenalPhysiol.280，F(xiàn)10-F18;(2)Wright,E.M.等人，(2004)PflugersArch.447(5):510-8;(3)You,G.等人，(1995)J.Biol.Chem.270(49)29365-29371;(4)PajorAM，WrightEM(1992)J.Biol.Chem.267(6):3557-3560;(5)Zhou，L.等人，(2003)J.Cell.Biochem.90:339-346;(6)Diez-Sampedro，A.等人，(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA100(20)，11753-11758;(7)Tabatabai，N.M.(2003)KidneyInt.64，1320-1330;(8)Curtis,R.A.J.(2003)USPatentAppl.2003/0054453;(9)Bruss，M.禾口Bonisch，H.(2001)Cloningandfunctionalcharacterizationofanewhumansugartransporterinkidney(GenbankAcc.No.AJ305237);(10)Rossetti，L.等人，(987)J.Clin.Invest.79，1510-1515;(ll)Gouvea，W.L.(1989)KidneyInt.35(4):1041—1048。已知化合物達帕氟嗪(Dapagliflozin)、萊莫氟嗪(Remogliflozin)(包括依碳酸萊莫氟嗪(Remogliflozinetabonate))及賽利氟嗪(Sergliflozin)(包括依碳酸賽利氟嗪(Sergliflozinetabonate))為目前開發(fā)用于治療II型糖尿病的有效SGLT2抑制劑。在下文中，將描述這些化合物以及其它描述為SGLT2抑制劑的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)(1):達帕氟嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>該化合物公開于例如W003/099836中。晶型公開于例如W02008/002824中。(2):萊莫氟嗪及依碳酸萊莫氟嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>該化合物公開于例如EP1354888Al中。[OO36](3):賽利氟嗪及依碳酸賽利氟嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>這些化合物公開于EP1329456Al中且依碳酸賽利氟嗪的晶型公開于EP1489089Al中。(4):1-氯_4-(|3-D-吡喃葡萄糖-I-基)_2-(4_乙基_芐基)_苯OH該化合物公開于WO2006/034489中。(5):(lS)-l，5-脫水(anhydro)-l-[5-(奧-2-基甲基)-2-羥基苯基]-D-葡萄糖醇OH化合物(4-(奧-2-基甲基)-2-(p-D-吡喃葡萄糖-卜基)-卜羥基-苯)公開于W02004/013118及W02006/006496中。其結(jié)晶膽堿鹽公開于WO2007/007628中。(6):(IS)-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)_4_氟苯基]_D_葡萄糖醇OH該化合物公開于W02004/080990及W02005/012326中。與L_脯氨酸的共結(jié)晶體公開于WO2007/114475中。8(7):式(71)的噻吩衍生物(7-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R表示甲氧基或三氟甲氧基。這些化合物及其制備方法公開于W02004/007517、DE102004063099及WO2006/072334中。(8):l-(e-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯該化合物公開于W02005/012326中。結(jié)晶半水合物公開于W02008/069327中。(9):式(9-1)的螺縮酮衍生物其中R表示甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、乙基、異丙基或叔丁基。這些化合物公開于W02007/140191及W02008/013280中。DPPIV抑制劑代表正在開發(fā)用于治療或改善II型糖尿病患者的血糖控制的一類新藥。舉例而言，DPPIV抑制劑及其用途公開于W02002/068420、W02004/018467、W02004/018468、W02004/018469、W02004/041820、W02004/046148、W02005/051950、W02005/082906、W02005/063750、W02005/085246、W02006/027204、WO2006/029769、W02007/014886;W02004/050658、WO2004/111051、WO2005/058901、WO2005/097798;W02006/068163、WO2007/071738、WO2008/017670;WO2007/054201或W02007/128761。II型糖尿病為日益增加的疾病，該疾病由于高頻率的并發(fā)癥，而致使預(yù)期壽命的顯著降低。由于與糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥，II型糖尿病目前為工業(yè)化世界中成人發(fā)作型視力喪失、腎衰竭及截肢的最常見原因。此外，II型糖尿病的存在伴隨心血管疾病風(fēng)險增加2至5倍。在疾病持續(xù)長時間后，大部分II型糖尿病患者將最終不能通過口服治療且變成胰島素依賴性的，其需要每日注射胰島素及每日多次測量葡萄糖。UKPDS(UnitedKingdomProspectiveDiabetesStury)證實了使用二甲雙胍、磺酰脲類或胰島素的強化治療僅可使血糖控制得到有限改善(在HbAlc中差異為約O.9%)。此外，即使在強化治療組內(nèi)的患者中，手臂血糖控制也隨著時間顯著惡化，而這歸因于P細胞功能的惡化。重要的是，強化治療與大血管并發(fā)癥(即心血管事件)的顯著減少并不相關(guān)。因此，仍然存在對于在血糖控制方面、疾病調(diào)節(jié)特性方面及降低心血管發(fā)病率及死亡率方面具有良好功效同時顯示改良的安全性的方法、藥物以及藥物組合物的未滿足的醫(yī)學(xué)需求。發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于提供預(yù)防、減緩(slowing)發(fā)展、延遲(delaying)或治療代謝病(尤其是II型糖尿病)的藥物組合物和方法。本發(fā)明的另一目的在于提供在有此需要的患者中改善血糖控制(glycemiccontrol)的藥物組合物和方法。本發(fā)明的另一目的在于提供預(yù)防、減緩或延遲自葡萄糖耐量降低(impairedglucosetolerance,IGT)、空腹血糖受損(impairedfastingbloodglucose,IFG)、姨島素抵抗(insulinresistance)和/或代謝綜合征至II型糖尿病的發(fā)展的藥物組合物和方法。本發(fā)明的另一目的在于提供預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療選自糖尿病并發(fā)癥的病癥或障礙的藥物組合物和方法。本發(fā)明的另一目的在于提供在有此需要的患者中降低體重或預(yù)防體重增加的藥物組合物和方法。本發(fā)明的另一目的在于提供新的藥物組合物，其對于治療代謝病，尤其糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)和/或高血糖具有高功效，并具有好至非常好的藥理學(xué)和/或藥代謝動力學(xué)和/或物化特性。通過上文及下文中的描述以及通過實施例，本發(fā)明的其他目的對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。發(fā)明概述在本發(fā)明范圍內(nèi)，現(xiàn)已意外發(fā)現(xiàn)，包含如下文所定義的SGLT2抑制劑的藥物組合物可有利地與如下文所指定的DPPIV抑制劑組合用于預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療患者的代謝病，尤其是改善血糖控制。這開啟了在II型糖尿病、超重、肥胖、糖尿病并發(fā)癥及相近疾病狀態(tài)的治療及預(yù)防中的新的治療可能性。因此，在第一方面本發(fā)明提供藥物組合物，其包含SGLT2抑制劑和DPPIV抑制劑；所述SGLT2抑制劑選自(1)達帕氟嗪；10(2)萊莫氟嗪或依碳酸菜莫氟嗪；(3)賽利氟嗪或依碳酸賽利氟嗪；(4)1-氯-4-(13-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4_乙基-芐基)-苯；(5)(IS)-1，5-脫水-1-[5-(奧-2-基甲基)_2_羥基苯基]_D_葡萄糖醇；(6)(IS)-I，5-脫水_l-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]_D_葡萄糖醇；(7)式(7-1)的噻吩衍生物其中R表示甲氧基或三氟甲氧基；(8)1_(|3-0-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯；(9)式(9-1)的螺縮酮衍生物其中R表示甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、乙基、異丙基或叔丁基；或其可藥用鹽、水合物或溶劑合物所述DPPIV抑制劑選自式(I)或式(II)或式(III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或式(IV)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Rl表示([1，5]二氮雜萘-2-基)甲基、(喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-6-基)甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-節(jié)基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基或(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基，且R2表示3-(R)-氨基-哌啶-l-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基或(2-(S)_氨基_丙基)_甲基氨基；或其可藥用鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有此需要的患者中預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療代謝病的方法，該代謝病選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、高血糖、餐后高血糖(postprandialplasmaglucose)、超重、肥胖及代謝綜合征，該方法的特征在于組合或交替給藥如上下文所定義的SGLT2抑制劑與如上下文所定義的DPPIV抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有此需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc的方法，其特征在于組合或交替給藥如上下文所定義的SGLT2抑制劑與如上下文所定義的DPPIV抑制劑。本發(fā)明藥物組合物亦可對于與葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征有關(guān)的疾病或病癥具有重要的疾病減輕特性。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有此需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)自葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、胰島素抵抗和/或自代謝綜合征至II型糖尿病的發(fā)展的方法，其特征在于組合或交替給藥如上下文所定義的SGLT2抑制劑與如上下文所定義的DPPIV抑制劑。由于通過使用本發(fā)明的藥物組合物可在有此需要的患者中達到血糖控制的改善，因此其亦可治療那些與血糖水平增加有關(guān)或由其引起的病癥和/或疾病。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有此需要的患者中預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療選自下列的病癥或障礙的方法糖尿病并發(fā)癥，如白內(nèi)障和微血管及大血管疾病，如腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風(fēng)及外周動脈阻塞性疾病，其特征在于組合或交替給藥如上下文所定義的SGLT2抑制劑與如上下文所定義的DPPIV抑制劑。術(shù)語"組織缺血"尤其包含糖尿病性大血管病、糖尿病性微血管病、傷口治愈不良(impairedwoundhealing)及糖尿病性潰瘍。通過給藥本發(fā)明的藥物組合物且由于SGLT2抑制活性，過量水平的血糖不會轉(zhuǎn)化成不溶的儲存形式(如脂肪)而是通過患者的尿液排泄出去。因此，結(jié)果為無體重增加或甚至體重降低。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有此需要的患者中降低體重或預(yù)防體重增加或促進體重降低的方法，其特征在于組合或交替給藥如上下文所定義的SGLT2抑制劑與如上下文所定義的DPPIV抑制劑。本發(fā)明藥物組合物中的SGLT2抑制劑的藥理學(xué)效果與胰島素?zé)o關(guān)。因此，可能改善血糖控制而對胰腺P細胞無額外壓力。通過給藥本發(fā)明的藥物組合物，可延遲或防止P細胞退化及P細胞功能衰退(例如胰腺P細胞凋亡或壞死)。而且可改善或恢復(fù)胰腺細胞功能，并增加胰腺P細胞的數(shù)量及大小。表明通過以根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物進行治療可使由高血糖擾亂的胰腺P細胞的分化狀態(tài)及過度增生正常化。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有此需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺13細胞退化和/或胰腺P細胞功能衰退和/或改善和/或恢復(fù)胰腺13細胞功能和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能的方法，其特征在于組合或交替給藥如上下文所定義的SGLT2抑制劑與如上下文所定義的DPPIV抑制劑。通過給藥本發(fā)明的組合或藥物組合物可降低或抑制肝中脂肪的異常累積。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在有此需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常累積而引起的疾病或病癥的方法，其特征在于組合或交替給藥如上下文所定義的SGLT2抑制劑與如上下文所定義的DPPIV抑制劑。由肝臟脂肪異常累積而引起的疾病或病癥尤其選自普通脂肪肝(generalfattyliver)、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatoh印atitis，NASH)、營養(yǎng)過度誘發(fā)的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精誘發(fā)的脂肪肝或中毒性脂肪肝。因此，本發(fā)明的另一方面提供在有此需要的患者中維持和/或改善胰島素敏感性(insulinsensitivity)和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗(insulinresistance)的方法，其特征在于組合或交替給藥如上下文所定義的SGLT2抑制劑與如上下文所定義的DPPIV抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供上下文所定義的SGLT2抑制劑在制備用于在有此需要的患者中下列用途中的藥物中的用途-預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療代謝病，該代謝病選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、高血糖、餐后高血糖、超重、肥胖及代謝綜合征；或-改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc;或_預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)自葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、胰島素抵抗和/或自代謝綜合征至II型糖尿病的發(fā)展；或-預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療選自下列的病癥或障礙糖尿病并發(fā)癥，如白內(nèi)障和微血管及大血管疾病，如腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風(fēng)及外周動脈阻塞性疾病；或_降低體重或預(yù)防體重增加或促進體重降低；或13-預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺13細胞退化和/或胰腺|(zhì)3細胞功能衰退和/或改善和/或恢復(fù)胰腺P細胞功能和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能；或-預(yù)防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常累積而引起的疾病或病癥；或-維持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；其特征在于組合或交替給藥SGLT2抑制劑與如上下文所定義的DPPIV抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供上下文所定義的DPPIV抑制劑在制備用于在有此需要的患者中下列用途中的藥物中的用途-預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療代謝病，該代謝病選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、高血糖、餐后高血糖、超重、肥胖及代謝綜合征；或-改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc;或_預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)自葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、胰島素抵抗和/或自代謝綜合征至II型糖尿病的發(fā)展；或-預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療選自下列的病癥或障礙糖尿病并發(fā)癥，如白內(nèi)障和微血管及大血管疾病，如腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風(fēng)及外周動脈阻塞性疾??；或_降低體重或預(yù)防體重增加或促進體重降低；或-預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺13細胞退化和/或胰腺|(zhì)3細胞功能衰退和/或改善和/或恢復(fù)胰腺P細胞功能和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能；或-預(yù)防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常累積而引起的疾病或病癥；或-維持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；其特征在于組合或交替給藥DPPIV抑制劑與如上下文所定義的SGLT2抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供本發(fā)明的藥物組合物在制備用于在上下文中所定義的治療或預(yù)防方法中的藥物中的用途。定義術(shù)語本發(fā)明藥物組合物的"活性成分"是指本發(fā)明的SGLT2抑制劑和/或DPPIV抑制劑。術(shù)語人類患者的"體重指數(shù)"或"BMI"定義為以千克計的體重除以以米計的身高的平方，因此BMI具有單位kg/m2。術(shù)語"超重(overweight)"定義為其中個體具有大于25kg/m2且小于30kg/m2的BMI的病癥。術(shù)語"超重"及"肥胖前期(pre-obese)"可互換使用。術(shù)語"肥胖"定義為其中個體具有等于或大于30kg/m2的BMI的病癥。根據(jù)WHO定義，術(shù)語肥胖可如下分類術(shù)語"I類肥胖"為其中BMI等于或大于30kg/m2但低于35kg/m2的病癥；術(shù)語"II類肥胖"為其中BMI等于或大于35kg/m2但低于40kg/m2的病癥；術(shù)語"III類肥胖"為其中BMI等于或大于40kg/m2的病癥。術(shù)語"內(nèi)臟肥胖"定義為其中在男性中測量大于或等于1.0的腰臀比(waist-to-hip)及在女性中測量到大于或等于O.8的腰臀比的病癥。其定義胰島素抵抗及14糖尿病前期發(fā)展的風(fēng)險。術(shù)語"腹部肥胖"通常定義為其中在男性中腰圍>40英寸或102cm及在女性中腰圍>35英寸或94cm的病癥。對于日本種族或日本患者而言，腹部肥胖可被定義在男性中腰圍>85cm及在女性中^90cm(例如參見研究委員會，對于日本代謝綜合征的診斷)。術(shù)語"血糖正常"定義為其中受試者具有在正常范圍內(nèi)，即大于70mg/dL(3.89mmol/L)且小于110mg/dL(6.llmmol/L)的空腹血糖濃度的狀況。詞語"空腹"具有作為醫(yī)學(xué)術(shù)語的常用含義。術(shù)語"高血糖"定義為其中受試者具有高于正常范圍，即大于110mg/dL(6.llmmol/L)的空腹血糖濃度的病癥。詞語"空腹"具有作為醫(yī)學(xué)術(shù)語的常用含義。術(shù)語"低血糖"定義為其中受試者具有低于60mg/dL至115mg/dL(3.3mmol/L至6.3mmol/L)的正常范圍的血糖濃度的病癥。術(shù)語"餐后高血糖"定義為其中受試者具有大于200mg/dL(ll.llmmol/L)的2小時餐后血糖或血清葡萄糖濃度的病癥。術(shù)語"空腹血糖受損"或"IFG"定義為其中受試者具有100mg/dL至125mg/dL(亦即5.6,1/L至6.9,1/L)范圍內(nèi)，尤其是大于110mg/dL且小于126mg/dL(7.00,1/L)的空腹血糖濃度或空腹血清葡萄糖濃度的病癥。"正?？崭蛊咸烟?的受試者具有小于100mg/dL(即小于5.6mmol/L)的空腹葡萄糖濃度。術(shù)語"葡萄糖耐量降低"或"IGT"定義為其中受試者具有大于140mg/dL(7.78mmol/L)且小于200mg/dL(11.llmmol/L)的餐后2小時血糖或血清葡萄糖濃度的病癥。異常葡萄糖耐量(即餐后2小時血糖或血清葡萄糖濃度)可以在于空腹后攝取75g葡萄糖后2小時以mg葡萄糖/dL血漿計的血糖濃度來測量。"正常葡萄糖耐受性"的受試者具有小于140mg/dL(7.78mmol/L)的餐后2小時血糖或血清葡萄糖濃度。術(shù)語"高胰島素血癥"定義為其中受試者具有胰島素抵抗且血糖正?；虿徽＃渲锌崭够蝻埡笱寤蜓獫{胰島素濃度升高至高于正常值，不具有胰島素抵抗的瘦弱個體腰臀比<l.O(男性)或<0.8(女性)的病癥。術(shù)語"胰島素敏感"、"胰島素抵抗改善"或"胰島素抵抗降低"是同義的且可互換使用。術(shù)語"胰島素抵抗"定義為其中需要循環(huán)胰島素含量超過對葡萄糖負載的正常響應(yīng)以維持血糖正常狀態(tài)(FordES等人，JAMA.(2002)287:356-9)。測定胰島素抵抗的方法為血糖正常_高胰島素血癥鉗夾試驗。在組合胰島素_葡萄糖輸注技術(shù)的范圍內(nèi)測定胰島素與葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群體(WHO定義)的25個百分點，則發(fā)現(xiàn)存在胰島素抵抗。遠比鉗夾試驗輕松的測試為所謂的最小模型，其中在靜脈內(nèi)葡萄糖耐受測量試期間，以固定時間間隔測量血液中的胰島素及葡萄糖濃度且由此計算胰島素抵抗。使用此方法，不可能區(qū)分肝臟胰島素抵抗與外周胰島素抵抗性。此外，可通過評定"穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)"記分(胰島素抵抗的可靠指標)來量化胰島素抵抗、具有胰島素抵抗的患者對治療的反應(yīng)、胰島素敏感性及高胰島素血癥(KatsukiA等人，DiabetesCare2001;24:362-5)。還可參考用于確定胰島素敏感性的HOMA指數(shù)(Matthews等人，Diabetologia1985,28:412-19)或完整前胰島素與胰島素的比率(Forst等人，Diabetes2003，52(Su卯l.1):A459)的方法且參考正常血糖鉗夾15研究。此外，血漿脂聯(lián)素含量可作為胰島素敏感性的潛在替代項而被監(jiān)測。用下式(GalvinP等人，DiabetMed1992;9:921_8)由穩(wěn)態(tài)模型指數(shù)(H0MA)-IR記分計算胰島素抵抗的評估值HOMA-IR=[空腹血清胰島素(PU/mL)]X[空腹血糖(mmol/L)/22.5]通常，使用其他參數(shù)在每日臨床實踐中使用以評估胰島素抵抗。優(yōu)選地，使用患者的甘油三酯濃度，例如甘油三酯含量增加與胰島素抵抗的存在顯著相關(guān)。具患IGT或IFG或II型糖尿病發(fā)展的傾向性的患者為那些具有高胰島素血癥且血糖正常的患者，且根據(jù)定義他們是胰島素抵抗的。一般具有胰島素抵抗的患者通常為超重或肥胖。若可檢測到胰島素抵抗，則這是存在糖尿病前期的尤其有力的指示。因此，可能為了維持葡萄糖穩(wěn)定，胰島素抵抗患者需要健康者2-3倍的胰島素，如此才不導(dǎo)致任何臨床癥狀。研究胰腺|(zhì)3細胞的功能的方法類似于上述關(guān)于胰島素敏感性、高胰島素血癥或胰島素抵抗的方法例如，通過測定口服葡萄糖耐量試驗或膳食耐量試驗后的P細胞功能的HOMA指數(shù)(Matthews等人，Diabetologia1985，28:412-19)、完整前胰島素與胰島素的比率(Forst等人，Diabetes2003，52(Su卯l.1):A459)、胰島素/C肽分泌，或通過在頻繁取樣的靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗后使用高血糖鉗夾研究和/或最小建模(Stumvoll等人，EurJClinInvest2001，31:380-81)，可測量P細胞功能的改善。術(shù)語"糖尿病前期"為其中個體傾向于發(fā)展成II型糖尿病的病癥。糖尿病前期將葡萄糖耐量降低的定義延伸至包括具有^100mg/dL的高正常范圍內(nèi)的空腹血糖(J.B.Meigs，等人，Diabetes2003;52:1475-1484)及空腹高胰島素血癥(升高的血漿胰島素濃度)的個體。鑒別作為嚴重健康威脅的糖尿病前期的科學(xué)及醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)陳述于由美國糖尿病協(xié)會(AmericanDiabetesAssociation)及美國國家糖尿病和消化和腎臟疾病研究院(NationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases)聯(lián)合發(fā)表的題為"ThePreventionofDelayofType2Diabetes"的立場公報(PositionStatement)(DiabetesCare2002;25:742-749)中。可能具有胰島素抵抗的個體為那些具有兩種或多種下列特征的個體1)超重或肥胖，2)高血壓，3)高血脂，4)一種或多種相關(guān)于IGT或IFG或II型糖尿病診斷的第1程度?？赏ㄟ^計算HOMA-IR記分而在這些個體中確定胰島素抵抗。對于本發(fā)明目的而言，胰島素抵抗定義為其中個體具有>4.0的HOMA-IR記分或大于對進行葡萄糖及胰島素測試的實驗室所定義的正常值上限的HOMA-IR記分的臨床病癥。術(shù)語"II型糖尿病"定義為其中受試者具有大于125mg/dL(6.94mmol/L)的空腹血糖或血清葡萄糖濃度的病癥。血糖值的測量為常規(guī)醫(yī)學(xué)分析中的標準方法。若進行葡萄糖耐量試驗，則在空腹攝取75g葡萄糖之后2小時糖尿病患者的血糖含量將超過200mg葡萄糖/dl血槳(11.lmmol/L)。在葡萄糖耐量試驗中，在禁食10-12小時后向所測試的患者口服給予75g葡萄糖，且在攝取葡萄糖之前即刻并在攝取后1及2小時記錄血糖含量。在健康受試者中，血糖含量在攝取葡萄糖之前將介于每dl血漿60至110mg之間，在攝取葡萄糖1小時后小于200mg/dL且在2小時后小于140mg/dL。若在2小時后該值介于140至200mg之間，則將其視為異常葡萄糖耐量。術(shù)語"II型糖尿病晚期"包括具有第二藥物失效、胰島素療法適應(yīng)癥及發(fā)展成微血16管及大血管并發(fā)癥(例如糖尿病性腎病或冠心病(CHD))的患者。術(shù)語"HbAlc"是指血紅素B鏈的非酶糖化產(chǎn)物。其測定為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。在監(jiān)測糖尿病的治療中，HbAlc值格外重要。因為它的產(chǎn)生基本上取決于血糖含量及紅細胞壽命，所以在"血糖記憶"意義上的HbAlc反映先前4-6周的平均血糖含量。其中HbAlc值一直由強化糖尿病治療良好調(diào)節(jié)的糖尿病患者(即樣品中總血紅蛋白<6.5%)受到明顯更好地保護以免受糖尿病微血管病變。例如，二甲雙胍自身在糖尿病患者中的HbAlc值上達到1.0-1.5%級別的平均改善。此HbAlc值的減小并不足以在所有糖尿病患者中達到<6.5%且優(yōu)選<6%的HbAlc的所要目標范圍。"代謝綜合征"，也稱作"綜合癥X"(當(dāng)用于代謝病背景中)，也稱作"代謝病綜合征"，為主要特征在于具有胰島素抵抗的復(fù)合綜合征(LaaksonenDE等人，AmJEpidemiol2002;156:1070-7)。根據(jù)ATPIII/NCEP準則(ExecutiveSummaryoftheThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII)JAMAJournaloftheAmericanMedicalAssociation(2001)285:2486-2497)，當(dāng)呈現(xiàn)三種或更多種下列風(fēng)險因素時診斷為代謝綜合征1.腹部肥胖，其定義為腰圍在男性中>40英寸或102cm及在女性中>35英寸或94cm;或?qū)τ谌毡痉N族或日本患者而言，其定義為腰圍在男性中^85cm及在女性中>90cm;2.甘油三酉旨150mg/dL;3.男性中HDL-膽固醇<40mg/dL;4.血壓>130/85mmHg(SBP>130或DBP>85);5.空腹血糖》110mg/dL。NCEP定義已得到驗證(LaaksonenDE等人，AmJEpidemiol(2002)156:1070-7)。血液中的甘油三酯及HDL膽固醇也可通過醫(yī)學(xué)分析中的標準方法測定且例如公開于ThomasL(編者)"LaborundDiagnose，，，TH_BooksVerlagsgesellschaftmbH，F(xiàn)rankfurt/Main，2000中。根據(jù)常用定義，若收縮壓(SBP)超過140mmHg的值且舒張壓(DBP)超過90mmHg的值，則診斷有高血壓。若患者患有明顯糖尿病，則當(dāng)前建議收縮壓降低至低于130mmHg且舒張壓降低至低于80mmHg的程度。術(shù)語"治療"包括對已形成所述病癥(尤其是顯性形式的病癥)的患者的治療性治療。治療性治療可為癥狀治療以便減輕特定適應(yīng)癥的癥狀，或病因治療以便逆轉(zhuǎn)或部分地逆轉(zhuǎn)適應(yīng)癥的病狀或中止或減慢疾病的發(fā)展。因此，本發(fā)明的組合物及方法可用于例如一段時期內(nèi)的治療性治療以及長期治療。術(shù)語"預(yù)防性治療"、"預(yù)防治療"及"預(yù)防"可互換使用且包含治療處于形成上文所提及的病癥風(fēng)險的患者，從而降低該風(fēng)險。發(fā)明詳述本發(fā)明的各方面，尤其是藥物組合物、方法及用途，涉及如上下文所定義的SGLT2抑制劑。根據(jù)本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)理解，以上所列舉的SGLT2抑制劑的定義也包含其可藥用鹽、其水合物、其溶劑合物及多晶型。優(yōu)選的SGLT2抑制劑為如W02008/002824中所述的達帕氟嗪，包括其晶型，該專利全部在此引入作為參考。另一優(yōu)選的SGLT2抑制劑為萊莫氟嗪，包括依碳酸萊莫氟嗪。本發(fā)明的各方面，尤其是藥物組合物、方法及用途，涉及如上下文所定義的DPPIV抑制劑或其前藥或其可藥用鹽。優(yōu)選的DPPIV抑制劑為任一或所有以下化合物及其可藥用鹽(A):1_[(4-甲基_喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2_丁炔-l-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-l-基)-黃嘌呤(參考W02004/018468，實施例2(142)):(B):1_[([1，5]二炔-l-基)-8-((R)-3-2(252)):氮雜萘_2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁哌啶-1-基)-黃嘌呤(參考W02004/018468，實施例(C):l-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-l-基)-黃嘌呤(參考W02004/018468，實施例2(80)):(D):2-((R)-3-氨基-哌啶-l-基)-3-(丁-2-炔基)-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3，5-二氫-咪唑并[4，5-d]魅嗪-4-酮(參考W02004/050658，實施例136):18(F):1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-((R)-3-氨基_哌啶-1-基)_黃嘌呤(參考WO2005/085246，實施例1(30)):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(G):1-(2-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔_1_基)_8_((R)_3_氨基-哌啶-1-基)_黃嘌呤(參考WO2005/085246，實施例1(39)):(H):l-[(4-甲基_喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基_7-(2-丁炔-l-基)-8-[(S)-(2-氨基-丙基)-甲基氨基]-黃嘌呤(參考WO2006/029769，實施例2(4)):(I):l-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-((R)-3-氨基_哌啶-1-基)_黃嘌呤(參考WO2005/085246，實施例1(52)):(J):1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-((R)-3-氨基_哌啶-1-基)_黃嘌呤(參考WO2005/085246，實施例1(81)):(K):1-[(4，6-二炔-l-基)-8-((R)-3-氨基甲哌啶甲基-7-(2-丁-l-基)-黃嘌呤(參考W02005/085246，實施例1(82)):(L):l-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)_黃嘌呤(參考W02005/085246，實施例1(83)):2H20這些DPPIV抑制劑，由于其既具有出人意料的效力及持久作用還具有有利的藥理學(xué)特性、受體選擇性及有利的副作用狀況，或當(dāng)與其它醫(yī)藥活性物質(zhì)組合時產(chǎn)生意外的治療優(yōu)點或改良，因此不同于在結(jié)構(gòu)上類似的DPPIV抑制劑。它們的制備公開于所提及的公開案中。根據(jù)本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)理解，以上所列舉的DPPIV抑制劑的定義也包含其可藥用鹽以及其水合物、溶劑合物及多晶型物。本發(fā)明的藥物組合物、方法及用途最優(yōu)選地涉及選自表1中的組合。表l序號SGLT2抑制劑的化合物序號DPPIV抑制劑1(1)(A)2(1)(B)3(1)(c)4(1)(D)5(1)(E)6(1)(F)7(1)(G)8(1)(H)9(1)(I)10(1)(J)11(1)(K)12(1)(L)13(2)(A)14(2)(B)15(2)(c)16(2)(D)17(2)(E)21<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>在表1中所列的本發(fā)明的第1-108號組合中，重點是第1號、第13號、第25號、第37號、第49號、第61號、第73號、第85號及第97號組合，尤其第1號及第13號組合。與使用SGLT2抑制劑或DPPIV抑制劑的單一療法相比，尤其在如下文所述的患者中，本發(fā)明的SGLT2抑制劑與DPPIV抑制劑的組合使血糖控制得到顯著改善。對患者(尤其如下文所述的患者)使用單一療法，通過給藥高于某最高劑量的上述藥物通常無法進一步顯著改善血糖控制。另外，考慮到潛在的副作用，使用最高劑量的長期治療為不當(dāng)?shù)?。因此，?jīng)由使用SGLT2抑制劑或DPPIV抑制劑的單一療法無法使所有患者達成完全血糖控制。在此類患者中，糖尿病會繼續(xù)發(fā)展且會出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥，如大血管并發(fā)癥。與相應(yīng)的單一療法相比，本發(fā)明的藥物組合物和方法使更多數(shù)量的患者的HbAlc值降低至所需目標范圍，例如<7%且優(yōu)選<6.5%。另外，本發(fā)明的SGLT2抑制劑與DPPIV抑制劑的組合使SGLT2抑制劑或DPPIV抑制劑或兩種活性成分的劑量降低。劑量降低有益于患者，否則該患者會遭受使用更高劑量的SGLT2抑制劑或DPPIV抑制劑的單一療法中的潛在的副作用。因此，本發(fā)明的藥物組合物和方法顯示出更小的副作用，從而使得該療法更加耐受，并且改善了患者的治療順應(yīng)性。使用本發(fā)明的DPPIV抑制劑的單一療法并不獨立于患者的胰島素分泌能力或胰島素敏感性。另一方面，給藥本發(fā)明的SGLT2抑制劑的治療不依賴于患者的胰島素分泌能力或胰島素敏感性。因此，不依賴于優(yōu)勢胰島素含量或胰島素抵抗和/或高胰島素血癥的任何患者均可得益于使用本發(fā)明的SGLT2抑制劑與DPPIV抑制劑的組合的療法。由于組合或交替給藥SGLT2抑制劑，因此不依賴于其優(yōu)勢胰島素含量或其胰島素抵抗或高胰島素血癥的這些患者仍可用DPPIV抑制劑治療。本發(fā)明的DPPIV抑制劑通過增加活性GLP-1含量而能夠使患者的高血糖素分泌減少。從而限制肝葡萄糖產(chǎn)生。此外，由DPPIV抑制劑產(chǎn)生的升高的活性GLP-1含量對P-細胞再生及新生具有有益作用。DPPIV抑制劑的所有這些特征使得與SGLT2抑制劑的組合非常有用且在治療上相輔相成。當(dāng)本發(fā)明涉及需要治療或預(yù)防的患者時，其主要涉及人類的治療及預(yù)防，但該藥物組合物亦可相應(yīng)地用于哺乳動物的獸藥中。如上所述，通過給藥本發(fā)明的藥物組合物且尤其考慮到其中SGLT2抑制劑的高SGLT2抑制活性，過量的血糖通過患者的尿液排泄出來，因此不可能造成體重增加或甚至?xí)斐审w重降低。因此，根據(jù)本發(fā)明的治療或預(yù)防有利地在需要該治療或預(yù)防的那些患者或其中禁忌體重增加的那些個體中是合適的，所述需要該治療或預(yù)防的那些患者經(jīng)診斷患有一種或多種選自下列的病癥超重、I類肥胖、II類肥胖、III類肥胖、內(nèi)臟肥胖及腹部肥胖。本發(fā)明藥物組合物以及尤其其中的SGLT2抑制劑在血糖控制方面，尤其對降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白(HbAlc)方面顯示出非常好的功效。通過給藥本發(fā)明的藥物組合物，HbAlc的降低優(yōu)選達到等于或大于優(yōu)選0.5%，甚至優(yōu)選等于或大于1.0%，且該降低尤其在1.0%至1.5%的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明方法和/或用途有利地適用于那些顯示一種、兩種或更多種以下病癥的患者(a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于110mg/dL，尤其大于125mg/dL;(b)餐后血糖等于或大于140mg/dL;(c)HbAlc值等于或大于6.5%，尤其等于或大于8.0%。本發(fā)明也公開了藥物組合物用于在患有II型糖尿病或顯示糖尿病前期的第一征兆的患者中改善血糖控制的用途。因此，本發(fā)明亦包括糖尿病預(yù)防。因此，如果在出現(xiàn)上述糖尿病前期的一種癥狀時，盡快使用本發(fā)明的藥物組合物用于改善血糖控制，則明顯II型糖尿病的發(fā)作可得到延緩或預(yù)防。此外，本發(fā)明的藥物組合物尤其適于治療具有胰島素依賴性的患者，即經(jīng)胰島素或胰島素衍生物或胰島素替代物或包含胰島素或其衍生物或替代物的制劑治療或者即將經(jīng)其治療或需要其治療的患者。這些患者包括II型糖尿病患者及I型糖尿病患者。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過使用本發(fā)明的藥物組合物，即使在具有不足的血糖控制的那些患者中，尤其在雖然經(jīng)抗糖尿病藥物治療，例如雖然經(jīng)最大耐受劑量的二甲雙胍或SGLT2抑制劑(尤其本發(fā)明的SGLT2抑制劑)或DPPIV抑制劑(尤其本發(fā)明的DPPIV抑制劑)的口服單一療法治療仍具有不足的血糖控制的那些患者中，可達到血糖控制的改善。對于二甲雙胍的最大耐受劑量為例如850mg每日三次或其任何等效量。對于本發(fā)明的DPPIV抑制劑，尤其對于化合物(A)(l-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]_3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤)，最大耐受劑量為例如10mg每日一次或其任何等效劑量。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語"不足血糖控制"指其中患者表現(xiàn)出HbAlc值大于6.5%，尤其大于8%的病狀。因此，本發(fā)明的優(yōu)選實施方案提供在有此需要的經(jīng)診斷患有葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、患有胰島素抵抗、患有代謝綜合征和/或患有2型或I型糖尿病的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc的方法，其特征在于組合或交替給藥如上下文所定義的SGLT2抑制劑與如上下文所定義的DPPIV抑制劑。通過給藥本發(fā)明的SGLT2抑制劑來降低血糖濃度是非胰島素依賴性的。因此，本發(fā)明的藥物組合物尤其適于治療經(jīng)診斷患有一種或多種以下病癥的患者-胰島素抵抗、-高胰島素血癥、-糖尿病前期、-II型糖尿病，尤其患有II型糖尿病晚期，27-I型糖尿病。此外，本發(fā)明的藥物組合物尤其適于治療經(jīng)診斷患有一種或多種以下病癥的患者(a)肥胖(包括I、II和/或III類肥胖)、內(nèi)臟肥胖和/或腹部肥胖，(b)甘油三酯血液含量》150mg/dL，(c)HDL-膽固醇血液含量在女性患者中<40mg/dL且在男性患者中<50mg/dL，(d)收縮壓》130mmHg且舒張壓》85mmHg，(e)空腹血糖含量》110mg/dL。認為經(jīng)診斷患有葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、患有胰島素抵抗和/或患有代謝綜合征的患者具有發(fā)展為心血管疾病(如心肌梗塞、冠心病、心功能不全、血栓栓塞事件)的風(fēng)險增加。本發(fā)明的血糖控制可導(dǎo)致心血管風(fēng)險降低。本發(fā)明的藥物組合物(尤其由于其中的SGLT2抑制劑)顯示出良好的安全性。因此，本發(fā)明的治療或預(yù)防在另一抗糖尿病藥物(如二甲雙胍)的單一治療受到禁忌和/或?qū)χ委焺┝康倪@些藥物不耐受的那些患者中是有利可行的。尤其本發(fā)明的治療或預(yù)防在表現(xiàn)出或患有增加的一種或多種下列病癥的風(fēng)險的那些患者或懷孕或哺乳期間的女性患者中是有利可行的，所述病癥包括腎功能不全或腎疾病、心臟疾病、心力衰竭、肝臟疾病、肺部疾病、代謝狀態(tài)和/或乳酸性酸中毒危險。此外，已發(fā)現(xiàn)給藥本發(fā)明的藥物組合物沒有低血糖風(fēng)險或風(fēng)險很低。因此，本發(fā)明的治療或預(yù)防在那些顯示或具有較高的低血糖風(fēng)險的患者中亦是有利可行的。本發(fā)明的藥物組合物尤其適于上下文所述的疾病和/或病癥的長期治療或預(yù)防，尤其適于患有II型糖尿病的患者的長期血糖控制。上下文中所用術(shù)語"長期"指在長于12周，優(yōu)選長于25周，甚至更優(yōu)選長于1年的時期內(nèi)的患者中治療或給藥。因此，本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案提供用于治療，優(yōu)選為口服治療的方法，其用于在II型糖尿病患者中，特別是在II型糖尿病晚期患者中，尤其在另外經(jīng)診斷患有超重、肥胖(包括I類、II類和/或III類肥胖)、內(nèi)臟肥胖和/或腹部肥胖的患者中改善，特別是長期改善血糖控制。當(dāng)SGLT2抑制劑與DPPIV抑制劑組合給藥(例如同時)時，以及當(dāng)其在單獨制劑中交替(例如依次)給藥時，都觀測到上述作用。應(yīng)當(dāng)理解，待給藥于患者的以及在本發(fā)明的治療或預(yù)防中使用所需的本發(fā)明的藥物組合物的量將隨著給藥途徑、需要治療或預(yù)防的病狀的性質(zhì)及嚴重程度、患者的年齡、體重及情況、伴行藥物而變化，且最終將由主治醫(yī)師決定。然而，一般而言，本發(fā)明的SGLT2抑制劑及DPPIV抑制劑為以通過其組合或交替給藥以足以在待治療的患者中改善血糖控制的量包括于藥物組合物或劑型中。下文將闡述本發(fā)明的藥物組合物和方法及用途中所用的SGLT2抑制劑和DPPIV抑制劑的量的優(yōu)選范圍。這些范圍指對成人患者而言每天所給藥的量，且可針對每天給藥2、3、4或更多次以及針對其它給藥途徑以及針對患者年齡而相應(yīng)的調(diào)整。在本發(fā)明范圍內(nèi)，該藥物組合物優(yōu)選口服給藥。亦可采用其它給藥形式且公開于下文中。優(yōu)選地，包含SGLT2抑制劑的劑型口服給藥。DPPIV抑制劑的給藥途徑為口服給藥或通常為公知的途徑給藥?！愣?，在本發(fā)明藥物組合物及方法中的SGLT2抑制劑的量優(yōu)選介于使用該SGLT2抑制劑的單一療法通常所建議量的1/5至1/1之間。有利地，本發(fā)明的組合療法使用低于在單一療法或常規(guī)療法中單個SGLT2抑制劑或單個DPPIV抑制劑的劑量，由此避免在那些藥物用作單一療法時所出現(xiàn)的可能的毒性和不利的副作用。對于人類，例如約70千克體重的人類，SGLT2抑制劑的量優(yōu)選在每日0.5mg至1000mg，甚至更優(yōu)選每日5mg至500mg范圍內(nèi)。對于達帕氟嗪，優(yōu)選范圍為lmg至50mg，優(yōu)選2mg至30mg，甚至更優(yōu)選lmg至10mg或5mg至20mg。因此，特定劑量強度(例如，對于片劑或膠囊而言)為例如2.5mg、5mg、10mg或20mg，每日一次。對于賽利氟嗪及依碳酸賽利氟嗪，優(yōu)選范圍為10mg至500mg。因此，特定劑量強度(例如，對于片劑或膠囊而言)為例如50mg、125mg、250mg或500mg，每日l次、2次或3次。對于萊莫氟嗪及依碳酸菜莫氟嗪，優(yōu)選范圍為10mg至500mg，優(yōu)選50mg至200mg或100mg至400mg。因此，特定劑量強度(例如，對于片劑或膠囊而言)為例如50mg、125mg、200mg、250mg、400mg或500mg，每日1次、2次或3次。優(yōu)選口服給藥。因此，藥物組合物可包含上文所提及的量。—般而言，本發(fā)明的藥物組合物及方法中的DPPIV抑制劑的量優(yōu)選介于使用該DPPIV抑制劑的單一療法通常所建議量的1/5至1/1之間。通常，本文中所提及的DPPIV抑制劑當(dāng)靜脈給藥時所需的劑量為0.lmg至10mg，優(yōu)選0.25mg至5mg，且當(dāng)口服給藥時所需的劑量為0.5mg至100mg，優(yōu)選2.5mg至50mg或0.5mg至10mg，更優(yōu)選2.5mg至10mg或lmg至5mg，在各種情況下每日1至4次。因此，化合物(A)(1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基_哌啶-1-基)_黃嘌呤)當(dāng)口服給藥時所需的劑量為每位患者每日0.5mg至10mg，優(yōu)選每位患者每日2.5mg至10mg(更優(yōu)選每位患者每日5mg至10mg)或每位患者每日lmg至5mg。用包含本文中所提及的DPPIV抑制劑的藥物組合物制備的劑型含有0.l-100mg劑量范圍內(nèi)的活性成分。特定劑量為O.5mg、lmg、2.5mg、5mg及10mg。因此，化合物(A)(1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-l-基)-黃嘌呤)的特定劑量強度為O.5mg、lmg、2.5mg、5mg及10mg，其更特定劑量強度為lmg、2.5mg及5mg。本發(fā)明的藥物組合物中的SGLT2抑制劑及DPPIV抑制劑的量對應(yīng)于如上文所提供的相應(yīng)劑量范圍。舉例而言，藥物組合物包含lmg至50mg、優(yōu)選2mg至10mg量的化合物(1)及0.5mg至1Omg量的化合物(A)(1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤)。在本發(fā)明的方法及用途中，SGLT2抑制劑與DPPIV抑制劑組合或交替給藥。術(shù)語"組合給藥(administrationincombination)"是指在相同時間(即同時地)或基本上在相同時間給藥兩種活性成分。術(shù)語"交替給藥(administrationinalternation)"是指首先給藥第一活性成分且在一段時間后給藥第二活性成分，即依次給藥兩種活性成分。該時間段可介于30分鐘至12小時之間。組合或交替給藥可每天實施一次、兩次、三次或四次。對于將SGLT2抑制劑與DPPIV抑制劑組合給藥，兩種活性成分可以以單一劑型(例如以片劑或膠囊)存在，或每一活性成分可以以單獨劑型(例如以兩種不同或相同劑型)存在。對于其交替給藥，每一活性成分以單獨劑型(例如以兩種不同或相同劑型)存在。因此，本發(fā)明的藥物組合物可以作為包含SGLT2抑制劑與DPPIV抑制劑的單一劑型以及作為其中一種劑型包含SGLT2抑制劑且另一劑型包含DPPIV抑制劑的單獨劑型存在?？赡艹霈F(xiàn)以下情形其中一種活性成分不得不比另一種(例如)需要每天給藥一次的活性成分更經(jīng)常給藥(例如每天兩次)。因此術(shù)語"組合或交替給藥"亦包括其中首先組合或交替給藥兩種活性成分，且在一段時間后僅再次給藥一種活性成分的給藥方案，或反之亦然。因此，本發(fā)明亦包括以獨立劑型存在的藥物組合物，其中一種劑型包含SGLT2抑制劑與DPPIV抑制劑且另一種劑型包含SGLT2抑制劑或DPPIV抑制劑。以單獨或多劑型，優(yōu)選以試劑盒的形式存在的藥物組合物可用于組合療法以靈活適應(yīng)患者的個體治療需要。優(yōu)選的試劑盒包括(a)含有包含SGLT2抑制劑及至少一種可藥用載體的劑型的第一容器；及(b)含有包含DPPIV抑制劑及至少一種可藥用載體的劑型的第二容器。本發(fā)明的另一方面為制品，其包含以本發(fā)明單獨劑型存在的藥物組合物及包含這些單獨劑型要組合或交替給藥的說明的標簽或包裝插頁。本發(fā)明的另一方面為制品，其包含藥劑(其包含本發(fā)明的SGLT2抑制劑)及標簽或包裝插頁(其包含該藥劑可能或要與包含本發(fā)明的DPPIV抑制劑的藥劑組合或交替給藥的說明)。本發(fā)明的另一方面為制品，其包含藥劑(其包含本發(fā)明的DPPIV抑制劑)及標簽或包裝插頁(其包含該藥劑可能或要與包含本發(fā)明的SGLT2抑制劑的藥劑組合或交替給藥的說明)。本發(fā)明藥物組合物的所需劑量可方便地以每天一次或以合適的間隔給藥的分隔劑量形式(例如每天兩次、三次或多次劑量)存在。藥物組合物可經(jīng)配制用于以液體或固體形式或以適于通過吸入或吹入來給藥的形式口服、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、局部(包括含服及舌下)、經(jīng)皮、經(jīng)陰道或胃腸外(包括肌內(nèi)、皮下及靜脈內(nèi))給藥。優(yōu)選口服給藥。在適當(dāng)時，制劑可便利地以分散劑量單位形式存在且可以藥劑學(xué)領(lǐng)域中公知的方法加以制備。所有方法均包括下述步驟，使活性成分與一種或多種可藥用載體，如液體載體或精細粉碎的固體載體或兩者混合，且接著視需要將產(chǎn)物成形為所需制劑。藥物組合物可配制成片劑、顆粒劑、微粒劑、粉劑、膠囊、小膠囊(caplets)、軟膠囊、丸劑、口服溶液、糖漿、干糖漿、咀嚼片劑、含片、泡騰片、滴劑、懸浮液、速溶片劑、口服快速分散片劑等的形式。藥物組合物和劑型優(yōu)選包含一種或多種可藥用載體，其必須在與制劑的其他成分相容且對其接受者無害的方面上是"可接受"的。適于口服給藥的藥物組合物可便利地以下列形式存在分散單位形式，例如膠囊，包括軟明膠膠囊、扁膠囊或片劑，其各自含有預(yù)定量的活性成分；粉劑或顆粒形式；溶液、30懸浮液或乳液形式，例如糖漿、酏劑或自乳化遞藥系統(tǒng)(SEDDS)?；钚猿煞菀嗫梢源笸鑴?bolus)、藥糖劑或糊劑形式存在。用于口服給藥的片劑及膠囊可含有常規(guī)的賦形劑，如粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑或濕潤劑?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域中公知的方法包衣片劑。口服液體制劑可呈例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑形式，或可以以無水產(chǎn)品形式存在，在使用前與水或其他合適溶媒重構(gòu)。這些液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，如懸浮劑、乳化劑、非水性溶溶媒(其可包括食用油)或防腐劑。本發(fā)明的藥物組合物也可被配制成用于胃腸外給藥(例如通過注射，例如快速推注或連續(xù)輸注)且可以單位劑量形式在添加有防腐劑的安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注或在多次劑量容器中存在。組合物可采取如油性或水性溶媒中的懸浮液、溶液或乳液形式，且可含有如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配制劑?；蛘撸钚猿煞菘梢詾橥ㄟ^無菌固體的無菌分離或通過從溶液中凍干而獲得的粉末形式，在使用前與合適的溶媒(例如無菌無熱原水)重構(gòu)。適于其中載體為固體的直腸給藥的藥物組合物最優(yōu)選是以單位劑量栓劑形式存在。適宜的載體包括可可油及本領(lǐng)域中通常使用的其他材料，且栓劑可便利地通過將活性化合物與經(jīng)軟化或熔融的載體混合隨后于模具中冷卻并成形而形成。與僅包含兩種活性成分之一的藥物組合物及方法相比，本發(fā)明藥物組合物及方法顯示出了治療及預(yù)防上文所述的那些疾病和病癥的有利效果。有利效果可見于(例如)功效、劑量強度、劑量頻率、藥效學(xué)特性、藥代動力學(xué)特性、更少副作用等方面?？伤幱幂d體的實例為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。本發(fā)明的SGLT2抑制劑的制備方法對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是已知的。優(yōu)選方法例如公開于如"發(fā)明背景"章節(jié)中所引用的文獻及專利申請中。本發(fā)明的DPPIV抑制劑的合成方法對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是已知的。本發(fā)明的DPPIV抑制劑可有利地使用如文獻中所述的合成方法制備。因此，例如，式(I)的嘌呤衍生物可按以下專利所述獲得W02002/068420、W02004/018468、W02005/085246、W02006/029769或W02006/048427，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。式(II)的嘌呤衍生物可按例如W02004/050658或W02005/110999中所述獲得，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。式(III)和(IV)的嘌呤衍生物可按例如W02006/068163、W02007/071738或W02008/017670中所述獲得，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。上文具體提及的那些DPPIV抑制劑的制備與其結(jié)合所提及的文件在此公開。特定DPPIV抑制劑的多晶型晶體變體和制劑分別公開于W02007/054201及W02007/128724中，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。DPPIV抑制劑可以可藥用鹽的形式存在?？伤幱名}例如包括如與鹽酸、硫酸及磷酸的無機酸形成的鹽；如與草酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸及谷氨酸的有機羧酸形成的鹽；及如與甲磺酸及對甲苯磺酸的有機磺酸形成的鹽?？赏ㄟ^在溶劑及分解器中以合適的量及比例混合化合物與酸來形成這些鹽。這些鹽也可通過陽離子或陰離子交換而從其他鹽形式而獲得。SGLT2抑制劑和/或DPPIV抑制劑或其可藥用鹽可以以溶劑合物(如水合物或醇加合物)的形式存在。在本發(fā)明范圍的上述組合和方法中任一項可通過本領(lǐng)域中已知的動物模型予以測試。在下文中闡述適于評價本發(fā)明藥物組合物及方法的藥理相關(guān)特性的體內(nèi)實驗本發(fā)明的藥物組合物和方法可在遺傳性高胰島素血癥或糖尿病動物(如db/db小鼠、ob/ob小鼠、ZuckerFatty(fa/fa)大鼠或ZuckerDiabeticFatty(ZDF)大鼠)中進行測試。此外，可在患有實驗方法誘導(dǎo)的糖尿病且經(jīng)鏈脲霉素(str印tozotocin)預(yù)治療的動物(如HanWistar或SpragueDawley大鼠)中測試。在對上文所述的動物模型的口服葡萄糖耐受性測試中，可在將SGLT2抑制劑及DPPIV抑制劑單獨及組合單次給藥之后測試本發(fā)明的組合對血糖控制的作用。過夜禁食動物口服葡萄糖激發(fā)(challenge)后，跟蹤血糖隨時間的變化過程。與各單一療法相比，如通過峰值葡萄糖濃度的降低或葡萄糖AUC的降低所測量，本發(fā)明的組合使葡萄糖波動(glucoseexcursion)顯著改善。此外，在SGLT2抑制劑和DPPIV抑制劑單獨及組合多次給藥于上述動物模型中后，可通過測量血液中的HbAlc值從而確定血糖控制效果。與各單一療法相比，本發(fā)明的組合顯著地降低了HbAlc。SGLT2抑制劑或DPP-IV抑制劑或兩種活性成分的可能的劑量降低可通過在上述動物模型中通過較低劑量的組合和單一療法的血糖控制效果予以測試。與安慰劑治療相比，較低劑量的本發(fā)明的組合能顯著地改善血糖控制，然而較低劑量的單一療法則不能。在上文所述的動物模型中所進行的口服葡萄糖耐受性測試中，單次給藥后，本發(fā)明的治療對胰島素顯示出的改善的不依賴性。過夜禁食動物葡萄糖激發(fā)之后，跟蹤血漿胰島素隨時間的變化過程。與單獨DPPIV抑制劑相比，SGLT2抑制劑與DPPIV抑制劑的組合在更低血糖波動(bloodglucoseexcursion)下顯示出更低胰島素峰值濃度或胰島素AUC。單次或多次給藥后，本發(fā)明的治療引起的活性GLP-1含量的增加可通過測量處于空腹或餐后狀態(tài)的上文所述的動物模型的血漿中的含量來確定。同樣，在相同條件下可測量血漿中高血糖素含量的降低。與單獨SGLT2抑制劑相比，SGLT2抑制劑與DPPIV抑制劑的組合顯示出更高的活性GLP-1濃度及更低的高血糖素濃度。與單獨SGLT2抑制劑相比，本發(fā)明的SGLT2抑制劑與DPPIV抑制劑的組合對P_細胞再生和新生的優(yōu)異作用可通過下列方法確定對上文所述的動物模型多次給藥之后，通過測量胰腺胰島素含量的增加，或通過對胰腺切片進行免疫組化染色之后經(jīng)形態(tài)測量分析法測量P_細胞群的增加，或通過測量孤立胰島中的葡萄糖激發(fā)的胰島素分泌的增加。以下實例旨在示例性地說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。藥理學(xué)實施例以下實施例顯示了本發(fā)明的SGLT2抑制劑與DPPIV抑制劑的組合與各自單一療法相比對血糖控制的有益效果。所有涉及使用實驗室動物的實驗方案皆經(jīng)聯(lián)邦倫理委員會(EthicsCommittee)審查且經(jīng)政府當(dāng)局批準。根據(jù)此實施例，對體重約200g的過夜空腹雄性SpragueDawley大鼠(Crl:CD(SD))進行口服葡萄糖耐受性測試。通過尾部放血獲得給藥前血樣。血糖用血糖計測量，且隨機分組動物用于血糖測量(每組n二5)。隨后，各組接受單次口服給藥單獨的溶媒(含有0.015%Polysorbat80的0.5%羥乙基纖維素水溶液)或含有SGLT2抑制劑或DPPIV抑制劑的溶媒或SGLT2抑制劑與DPPIV抑制劑的組合。給藥化合物之后30分鐘，動物接受口服葡萄糖負荷(2g/kg)。葡萄糖激發(fā)之后第30分鐘、60分鐘、90分鐘和120分鐘，測量尾部血液中的血糖。葡萄糖波動通過計算反應(yīng)性葡萄糖AUC來量化。數(shù)據(jù)以平均值士S.E.M.表示。通過Student'st-檢驗進行統(tǒng)計比較。32結(jié)果顯示于下圖1中。"化合物A"為DPPIV抑制劑1_[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤，且以lmg/kg的劑量給藥。達帕氟嗪為SGLT2抑制劑且以0.3mg/kg的劑量給藥。在組合中，將DPPIV抑制劑及達帕氟嗪以與相應(yīng)單一療法中的劑量相同劑量一起給藥。相對于對照的P值通過柱上方的符號表示。該組合相對于單一療法的P值表示于圖下方(*:P<0.05;**:p<0.01;***:p<0.001)。在這些非糖尿病動物中，DPPIV抑制劑使葡萄糖波動降低25X，且達帕氟嗪使葡萄糖波動降低31%。在口服葡萄糖耐受性測試中，此組合使葡萄糖波動降低44%，且相對于各單一療法，此葡萄糖AUC降低具有統(tǒng)計學(xué)意義。制劑實施例以下可以以類似于本領(lǐng)域公知的方法獲得的制劑的實施例，其用以更全面地示例性地說明本發(fā)明，而非將其限定于這些實施例的內(nèi)容。術(shù)語"活性物質(zhì)"表示本發(fā)明的一種或多種化合物，即表示本發(fā)明的SGLT2抑制劑或本發(fā)明的DPPIV抑制劑或所述SGLT2抑制劑與DPPIV抑制劑的組合，例如，其選自列于表1中的組合1至108。DPPIV抑制劑的其它適宜的制劑可為申請WO2007/128724中所公開的那些制劑，其公開內(nèi)容全部在此引入作為參考。實施例1:每10ml含有75mg活性物質(zhì)的無水安瓿組成活性物質(zhì)75.Omg甘露糖醇50.Omg注射用水添加至10.Oml制備將活性物質(zhì)及甘露糖醇溶于水中。封裝之后，將溶液冷凍干燥。為制備即用溶液，將產(chǎn)物溶于注射用水中。實施例例2:每2ml含有35mg活性物質(zhì)的無水安瓿組成活性物質(zhì)35.Omg甘露糖醇100.Omg注射用水添加至2.Oml制備將活性物質(zhì)及甘露糖醇溶于水中。封裝之后，將溶液冷凍干燥。為制備即用溶液，將產(chǎn)物溶于注射用水中。實施例3:含有50mg活性物質(zhì)的片劑組成(1)活性物質(zhì)50.Omg(2)乳糖98.Omg(3)玉米淀粉50.Omg(4)聚乙烯基吡咯烷酮15.Omg(5)硬脂酸鎂2.Omg215.Omg33-D-葡萄糖醇；(6)(1S)-1，5-脫水-1[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡萄糖醇；(7)式(7-1)的噻吩衍生物其中R表示甲氧基或三氟甲氧基；(8)1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯；(9)式(9-1)的螺縮酮衍生物其中R表示甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、乙基、異丙基或叔丁基；或其可藥用鹽、水合物或溶劑合物所述DPPIV抑制劑選自式(I)或式(II)或式(III)或式(IV)其中R1表示([1，5]二氮雜萘-2-基)甲基、(喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-6-基)甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-芐基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基或(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基，且R2表示3-(R)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基或(2-(S)-氨基-丙基)-甲基氨基，或其可藥用鹽。FPA00001027471600011.tif,FPA00001027471600012.tif,FPA00001027471600021.tif,FPA00001027471600022.tif,FPA00001027471600023.tif,FPA00001027471600024.tif2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述DPPIV抑制劑選自(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-l-基)-黃嘌呤；([1，5]二氮雜萘-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-l-基)-黃嘌呤；(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-l-基)-黃嘌呤；2_((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔基)-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3，5-二氫-咪唑并[4，5-d]噠嗪-4-酮；1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基]-黃嘌呤；(3-氰基_喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-l-基)-黃嘌呤；1-嘌呤；1-2-氰基_節(jié)基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶_1_基)-黃(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-[(S)-(2-氨基-丙基)-甲基氨基]-黃嘌呤；(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-l-基)-黃嘌呤；(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-l-基)-黃嘌呤；(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-l-基)-黃嘌呤；禾口喹喔啉_6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-l-基)-黃嘌呤；或其可藥用鹽。3.前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其特征在于該組合物適于組合或同時或依次使用SGLT2抑制劑和DPPIV抑制劑。4.前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其特征在于SGLT2抑制劑與DPPIV抑制劑以單劑型存在。5.前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其特征在于SGLT2抑制劑與DPPIV抑制劑各自以獨立劑型存在。6.在有此需要的患者中預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療代謝病的方法，所述代謝病選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損、高血糖、餐后高血糖、超重、肥胖及代謝綜合征，其特征在于組合或交替給藥權(quán)利要求1的SGLT2抑制劑與權(quán)利要求1或2的DPPIV抑制劑。7.在有此需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc的方法，其特征在于組合或交替給藥權(quán)利要求1的SGLT2抑制劑與權(quán)利要求1或2的DPPIV抑制劑。8.在有此需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)自葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損、胰島素抵抗和/或自代謝綜合征至II型糖尿病的發(fā)展的方法，其特征在于組合或交替給藥權(quán)利要求1的SGLT2抑制劑與權(quán)利要求1或2的DPPIV抑制劑。9.在有此需要的患者中預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療選自下列的病癥或障礙的方法糖尿病并發(fā)癥，如白內(nèi)障和微血管及大血管疾病，如腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風(fēng)及外周動脈阻塞性疾病，其特征在于組合或交替給藥權(quán)利要求1的SGLT2抑制劑與權(quán)利要求1或2的DPPIV抑制劑。10.在有此需要的患者中降低體重或預(yù)防體重增加或促進體重降低的方法，其特征在于組合或交替給藥權(quán)利要求1的SGLT2抑制劑與權(quán)利要求1或2的DPPIV抑制劑。11.在有此需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺P細胞退化和/或胰腺P細胞功能衰退和/或改善和/或恢復(fù)胰腺P細胞功能和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能的方法，其特征在于組合或交替給藥權(quán)利要求1的SGLT2抑制劑與權(quán)利要求1或2的DPPIV抑制劑。12.在有此需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常累積而引起的疾病或病癥的方法，其特征在于組合或交替給藥權(quán)利要求1的SGLT2抑制劑與權(quán)利要求1或2的DPPIV抑制劑。13.在有此需要的患者中維持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗的方法，其特征在于組合或交替給藥權(quán)利要求1的SGLT2抑制劑與權(quán)利要求1或2的DPPIV抑制劑。14.權(quán)利要求1的SGLT2抑制劑在制備權(quán)利要求6、7、8、9、10、11、12或13中任一項的方法中使用的藥物中的用途。15.權(quán)利要求1或2的DPPIV抑制劑在制備權(quán)利要求6、7、8、9、10、11、12或13中任一項的方法中使用的藥物中的用途。16.權(quán)利要求1至5中任一項的藥物組合物在制備用于在有此需要的患者中的下列用途的藥物中的用途-預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療代謝病，所述代謝病選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損、高血糖、餐后高血糖、超重、肥胖及代謝綜合征；或_改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc;或_預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)自葡萄糖耐量降低、胰島素抵抗和/或自代謝綜合征至II型糖尿病的發(fā)展；或-預(yù)防、減緩發(fā)展、延遲或治療選自下列的病癥或障礙糖尿病并發(fā)癥，如白內(nèi)障和微血管及大血管疾病，如腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風(fēng)及外周動脈阻塞性疾??；或_降低體重或預(yù)防體重增加或促進體重降低；或_預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺P細胞退化和/或胰腺13細胞功能衰退和/或改善和/或恢復(fù)胰腺P細胞功能和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能；或_預(yù)防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪異常累積而引起的疾病或病癥或_維持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗。17.權(quán)利要求6至13中任一項的方法或權(quán)利要求14、15或16中任一項的用途，其中所述患者為經(jīng)診斷患有選自超重、肥胖、內(nèi)臟肥胖及腹部肥胖中的一種或多種的個體。18.權(quán)利要求6至13中任一項的方法或權(quán)利要求14、15或16中任一項的用途，其中所述患者為顯示一種、兩種或更多種下列癥狀的個體；(a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于110mg/dL，尤其大于125mg/dL;(b)餐后血糖等于或大于140mg/dL;(c)HbAlc值等于或大于6.5%，尤其等于或大于8.0%。19.權(quán)利要求6至13中任一項的方法或權(quán)利要求14、15或16中任一項的用途，其中所述患者為存在一種、兩種、三種或更多種下列癥狀的個體(a)肥胖、內(nèi)臟肥胖和/或腹部肥胖；(b)甘油三酯血液含量^150mg/dL;(c)HDL-膽固醇血液含量在女性患者中<40mg/dL且在男性患者中<50mg/dL;(d)收縮血壓^130mmHg且舒張血壓^85mmHg;(e)空腹血糖含量^110mg/dL。20.權(quán)利要求6至13中任一項的方法或權(quán)利要求14、15或16中任一項的用途，其中所述患者為禁忌使用二甲雙胍單一治療和/或?qū)χ委焺┝康亩纂p胍不耐受的個體。21.權(quán)利要求6至13中任一項的方法或權(quán)利要求14、15或16中任一項的用途，其中所述患者為盡管使用SGLT2抑制劑，尤其是權(quán)利要求1的SGLT2抑制劑的單一治療仍無法充分控制血糖的個體。22.權(quán)利要求6至13中任一項的方法或權(quán)利要求14、15或16中任一項的用途，其中所述患者為盡管使用DPPIV抑制劑，尤其是權(quán)利要求1或2的DPPIV抑制劑的單一治療仍無法充分控制血糖的個體。全文摘要本發(fā)明涉及權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含SGLT2抑制劑以及DPP-IV抑制劑，該藥物組合物適于治療或預(yù)防一種或多種選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低及高血糖的病癥。另外，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療代謝病及相關(guān)病癥的方法。文檔編號A61K45/06GK101784286SQ200880102900公開日2010年7月21日申請日期2008年8月15日優(yōu)先權(quán)日2007年8月16日發(fā)明者克勞斯·達吉,弗蘭克·西梅爾斯巴克,邁克爾·馬克申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司