專利名稱：苯乙酸化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的苯乙酸化合物或其鹽，以及包含該化合物作為有效成分的藥
劑。更詳細地來說，本發(fā)明涉及一種其中式中所有符號具有下面描述的相同含義的如式(I)
所示的新的苯乙酸化合物、其鹽、其N-氧化物或其溶劑合物、或其前體藥物，以及包含該化
合物作為有效成分的藥劑
CH
背景技術(shù)：
前列腺素DJ縮寫為PGD》被認為是一種通過花生四烯酸級聯(lián)所產(chǎn)生的代謝產(chǎn) 物，并認為其為與變態(tài)反應(yīng)性疾病如變應(yīng)性鼻炎、支氣管哮喘和變應(yīng)性結(jié)膜炎有關(guān)的化學(xué) 介質(zhì)之一。已知PGD2主要產(chǎn)生和釋放于肥大細胞中，并且所釋放的PGD2可以收縮支氣管， 促進血管通透性，擴張或收縮血管，促進粘液分泌，抑制血小板聚集等。還已經(jīng)報到了 PGD2 在體內(nèi)誘導(dǎo)了支氣管收縮和鼻塞并且患有系統(tǒng)性肥大細胞增多癥、變應(yīng)性鼻炎、支氣管哮 喘、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹等的患者的病理性損害中的PGD2產(chǎn)生增加(N. Engl. J. Med. 1980 ; 303 :1400-4， Am. Rev. Respir. Dis. 1983 ;128 :597-602， J. Allergy Clin. Immunol. 1991 ; 88 :33_42， Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1987 ;113 :179-83， J.Allergy Clin. Immunol. 1988;82 :869_77， J. Immunol. 1991 ;146 :671_6， J.Allergy Clin.Immunol. 1989 ; 83 :905-12， N. Eng. J. Med. 1986 ;315 :800-4， Am. Rev. Respir. Dis. 1990 ;142， 126-32， J.Allergy Clin.Immunol. 1991;87 :540-8， J. Allergy Clin.Immunol 1986 ;78 :458-61)。 還已經(jīng)報道PG^與神經(jīng)活動，特別是與睡眠、激素分泌、以及疼痛有關(guān)。此外，還已經(jīng)報道 PGD2與血小板聚集、糖原代謝以及眼內(nèi)壓調(diào)節(jié)等有關(guān)。 W0 2005/028455 (下文所述的專利文件1)詳細地描述了一種如式(A)所示的化合
物與DP受體結(jié)合，并發(fā)揮拮抗劑的作用
4
其中， R"代表(1)氫原子、(2)Cl-4烷基等，
EA代表-C0基等，R^代表(1)鹵素原子、(2)Cl-6烷基、(3)Cl-6烷氧基、(4)羥基、(5)三鹵甲基、(6)氰基、(7)苯基、(S)吡啶基、(9)硝基、(10)-NR6AR7A基團、(11)被_0R8A基團取代的Cl-4烷基、(12)被氧化的Cl-6烷基、(13)-S02R"a基團、(14)-S0R"a基團、或(15)_SR11A基團，
1^代表(1)鹵素原子或(2)Cl-6烷基等，
R6A和R7A各自獨立地代表氫原子或Cl-4烷基，
R8A代表Cl-4烷基、苯基、或吡啶基，
R^代表(1)氫原子等， 1^代表(1)Cl-6烷基、或(2)Cl-10烷氧基等，
R11A代表Cl-6烷基、或任選地被取代的苯基，
環(huán)WA代表C5-12單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)等， gM戈表(1)具有0-2個選自由氮原子、氧原子和硫原子組成的組的雜原子的Cl-6亞烷基等， 環(huán)JA代表5-12員的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)等，
mA代表0或1至4的整數(shù)，
nA代表0或1至4的整數(shù)，
iA代表0或1至11的整數(shù)， R12A和R13A各自獨立地代表(1)任選地被氧化的Cl-4烷基、(2)鹵素原子、(3)三鹵甲基、(4)任選地被保護的羥基、(5)任選地被保護的氨基、(6)任選地被取代的苯基、(7)任選地被取代的吡啶基、或(8)氫原子、或R"a和R"a合起來代表(1)氧代(oxo)基、(2)碳原子任選地被氧原子、氮原子、或硫原子取代的C2-5亞烷基，其中該C2-5亞烷基可選地被取代基取代、或者(3)任選地被Cl-6亞烷基取代。
(選擇性描述了所述基團說明的必需部分。)
(參見專利文件1)。 W0 03/078409 (下文所述的專利文件2)詳細記述了一種如式(B)所示的化合物與
DP受體結(jié)合，并發(fā)揮拮抗劑的作用，<formula>formula see original document page 6</formula>
其中 R1B代表(1)氫原子或(2)C1_4烷基等，
EB代表-C( = O)-基等， R朋代表(1)鹵素原子、(2)Cl-6烷基、(3)Cl-6烷氧基、(4)羥基、(5)三鹵甲基、(6)氰基、(7)苯基、(8)吡啶基、(9)硝基、(10)-服、78基團，或(11)被-0R8B基團取代的Cl-4烷基， rsb代表(1)鹵素原子或(2)Cl-6烷基等，
R6B和R7B各自獨立地代表氫原子或Cl-4烷基，
R8B代表Cl-4烷基、苯基、或吡啶基，
R^代表(1)氫原子等， Rsb代表(1)Cl-6烷基、或(2)Cl-10烷氧基等，
環(huán)WB代表C5-12單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)等， GB代表(1)具有0-2個選自由氮原子、氧原子和硫原子組成的組的雜原子的Cl-6亞烷基等， 環(huán)jb代表5-12員的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)等， mB代表0或1至4的整數(shù)， nB代表0或1至4的整數(shù)， iB代表O或1至11的整數(shù)。(選擇性描述了所述基團說明的必需部分。)(參見專利文件2). 雖然專利文件1和專利文件2列出了 1^和R2B所表示的取代基類型，但并沒有任何最優(yōu)選的取代位置的描述，沒有由于取代基類型和取代位置的效果的描述和建議。
而且，在專利文件1和專利文件2中，沒有任何通過在式(A)和式(B)所示的化合物的具體取代位置上引入具體的取代基來抑制藥物代謝酶的描述，因此自然地，在這些文件中沒有任何給出解決該問題的方法的描述或建議。 此外，在專利文件1和專利文件2中，沒有任何取決于取代基類型和取代位置的組合，式(A)和式(B)所示的化合物可以對其它受體具有不充分選擇性的描述，因此自然地，在這些文件中沒有任何給出解決該問題的方法的描述或建議。
本發(fā)明的公開 需要一種有顯著拮抗活性的、不抑制藥物代謝酶的、并且具有良好受體選擇性的、安全的DP受體拮抗劑化合物。 也就是說，如果該化合物抑制任何藥物代謝酶，則可能發(fā)生可能造成嚴重副作用的該藥物與配對藥物(campanion drug)相互作用的可能性，并且其變成了該化合物作為藥物應(yīng)用的主要問題。 花生四烯酸級聯(lián)(arachidonic acid cascade)包括各種類型的前列腺素，而且有很多與各化合物對應(yīng)并分別涉及不同藥理學(xué)作用的前列腺素受體，包括其亞型。因此，為了生產(chǎn)一種安全的、副作用減少了的新藥物，該藥物對其它前列腺素受體具有充分的選擇性也是非常重要的。 例如，EPi受體、EP2受體、EP3受體，以及EP4受體作為EP受體亞型(其配體為前列腺素E)是為公眾已知的。 由于EP2受體激動劑有血管平滑肌松弛活性，因此人們擔心作為全身效應(yīng)其會引
起血壓下降。如果EP2受體激動劑松弛鼻子周圍局部的血管平滑肌，伴隨血管阻力降低可
能會發(fā)生鼻粘膜水腫，由此對過敏性鼻炎癥狀(鼻塞等)的治療作用(其為所需的DP受體
拮抗劑的作用)會受到不利影響。此外，從DP受體拮抗劑化合物所用來預(yù)防和/或治療的
疾病的角度看來，EP2受體激動劑所具有的松弛子宮作用被認為是副作用。 也就是說，在DP受體拮抗劑化合物的開發(fā)中，該化合物對EP2受體具有充分的選
擇性是特別重要的。 本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在式(A)和式(B)所示化合物的苯乙酸部分的4位上引入甲基，其對DP受體的親合力與未取代的化合物相比得到很大提高。然而，很顯然甲基的引入還提高了對CYP3A4 (其為一種藥物代謝酶)的抑制作用。 本發(fā)明的發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)在式(A)和式(B)所示化合物的苯乙酸部分的4位上引入氯基，其對DP受體的親合力與未取代的化合物相比得到很大提高。然而，很顯然當氫原子或氯基存在于苯乙酸部分的4位上時，其對EP2受體的親合力是極高的。氯基的引入不會對CYP3A4產(chǎn)生影響，然而與EP2受體牢固的結(jié)合卻是一個重要問題。 本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)深入研究了多種取代基類型和取代位置，以解決上述問題，并意外的發(fā)現(xiàn)其中式中所有符號具有下文所述的相同含義的，本身具有式(A)所示化合物的基本骨架的，但在其苯乙酸部分的4位上引入了三氟甲基的化合物，S卩如式(I)所示的化
合物
<formula>formula see original document page 7</formula>
不會強烈的抑制藥物代謝酶，同時又保持或提高了重要的DP受體拮抗活性。此
外，他們發(fā)現(xiàn)該化合物對DP受體有良好的受體選擇性。特別是，發(fā)現(xiàn)如式(I)所示的、其中
式中R2和R3合起來代表任選地被氧化的C2-5亞烷基特別是_(CH2)2-的化合物對DP受體
非常高的選擇性。 也就是說，本發(fā)明涉及 (1) —種如式(I)所示的化合物、其鹽、其N-氧化物或其溶劑合物，或其前體藥物
CH3 其中 R1代表氫原子或Cl-4烷基， R2和R3各自獨立地代表氫原子、任選地被氧化的Cl-4烷基或任選地被保護的羥 基，前提是R2和R3不能同時代表任選地被保護的羥基，或R2和R3合起來代表任選地被氧化 的C2-5亞烷基， R4， R5和R6各自獨立地代表鹵素原子、任選地被氧化的Cl-6烷基、任選地被保護的 羥基、三鹵甲基、_S02R7基團、-S0R7基團、或-SR7基團，
R7代表Cl-6烷基或任選地被取代的苯基，
表示取代基連接到紙平面以上，
m代表0或1至3的整數(shù)，
n代表0或1至4的整數(shù)，和 i代表0或1至7的整數(shù)，前提是當m是2或更大數(shù)時，R4可以為相同或者不同， 當n是2或更大的數(shù)時，R5可以為相同或者不同，當i為2或更大的數(shù)時，R6可以為相同或 者不同； (2)如(1)所述的化合物，其中R2和R3合起來代表C2-5亞烷基； (3)如(1)所述的化合物，其中R2是羥基，和R3是氫原子或任選地被氧化的Cl-4
院基； (4)如(1)所述的化合物，其中R2和R3是氫原子； (5)—種選自包含 (1)1-(3-((2， 6- 二甲基_4-(((2S)-4-甲基_3，4_ 二氫_2H_1，4-苯并噁
8嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)環(huán)丙烷甲酸， (2)l-(3-((2-乙基-4-(((2S)-4-甲基_3， 4_ 二氫_2H_1， 4_苯并噁嗪_2_基)甲
氧基)苯甲?；?氨基)-4-(三氟甲基)苯基)環(huán)丙烷甲酸， (3)1-(3-((2-乙基-6_甲基+ (((2S) +甲基_3， 4_ 二氫_2H_1， 4_苯并噁 嗪-2-基)甲氧基)苯甲?；?氨基)-4-(三氟甲基)苯基)環(huán)丙烷甲酸，
(4) (3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基_3， 4_ 二氫_2H_1， 4_苯并噁嗪_2_基) 甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸， (5) (3-((2-乙基-6-甲基-4-(((2S)-4-甲基_3，4_ 二氫_2H_1，4-苯并噁 嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸， (6)羥基(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基_3， 4_ 二氫-2H-1,4_苯并噁
嗪-2-基)甲氧基)苯甲?；?氨基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸，禾口 (7) 2-羥基-2- (3- ((2， 6_ 二甲基+ (((2S) +甲基_3， 4_ 二氫-2H-1 ， 4_苯并噁
嗪-2_基)甲氧基)苯甲?；?氨基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酸 的組的化合物、其鹽、其N-氧化物或其溶劑合物，或其前體藥物； (6) —種包含如(1)所述的式(I)所示的化合物、其鹽、其N-氧化物或其溶劑合
物、或其前體藥物作為有效成分的藥物組合物； (7)如(6)所述的藥物組合物，其為DP受體拮抗劑； (8)如(6)所述的藥物組合物，其為用于預(yù)防和/或治療由DP受體介導(dǎo)的疾病的 藥物； (9)如(8)所述的藥物組合物，其中由所述DP受體介導(dǎo)的疾病為變態(tài)反應(yīng)性疾病、 系統(tǒng)性肥大細胞增多癥、伴隨系統(tǒng)性肥大細胞激活的病癥、過敏性休克、支氣管收縮、蕁麻 疹、濕疹、粉剌、過敏性支氣管肺曲霉病、竇炎、偏頭痛、鼻息肉、過敏性脈管炎、嗜酸性細胞 綜合征、接觸性皮炎、伴有瘙癢的疾病、作為瘙癢伴隨行為的結(jié)果繼發(fā)產(chǎn)生的疾病、伴有潮 紅的疾病、發(fā)炎、慢性阻塞性肺疾病、缺血再灌注損傷、腦血管意外、自身免疫性疾病、外傷 性腦功能障礙、肝病、移植排斥、類風濕關(guān)節(jié)炎、胸膜炎、骨關(guān)節(jié)炎，克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸 炎、腸易激綜合征、間質(zhì)性膀胱炎、肌營養(yǎng)不良癥、多肌炎、癌、白血病、病毒感染、多發(fā)性硬 化、睡眠障礙，或血小板聚集相關(guān)的疾?。?(10)如(9)所述的藥物組合物，其中所述的變態(tài)反應(yīng)性疾病為變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng) 性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、支氣管哮喘、或食物過敏； (11) —種藥物其包含如(1)所述的式(I)所示的化合物、其鹽、其N-氧化物或其 溶劑合物、或其前體藥物和一種或多種選自由抗組胺劑、介質(zhì)釋放抑制劑、血栓素合成酶抑 制劑、血栓素A2受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯合成酶抑制劑、細胞因子抑制劑、 類固醇劑、擬交感神經(jīng)藥、磷酸二酯酶I V抑制劑、黃嘌呤衍生物、抗膽堿藥、抗lgE抗體劑、 免疫抑制劑、趨化因子受體拮抗劑、粘附分子抑制劑、其它前列腺素類受體拮抗劑、非類固 醇抗炎藥以及一氧化氮合酶抑制劑組成的組的藥物的聯(lián)合； (12) —種預(yù)防和/或治療由所述DP受體介導(dǎo)的疾病的方法，其特征在于給予哺乳 動物服用有效劑量的如(1)所述的式(I)所示的化合物、其鹽、其N-氧化物或其溶劑合物、 或其前體藥物； (13)如(1)所述的式(I)所示的化合物、其鹽、其N-氧化物或其溶劑合物、或其前體藥物在生產(chǎn)用于預(yù)防和/或治療由所述DP受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，禾口 (14) —種如式(I-a)所示的化合物、其鹽、其N-氧化物或其溶劑合物，或其前體藥
物
<formula>formula see original document page 10</formula> 其中 R1代表氫原子或Cl-4烷基， R4、 1 5、和R6各自獨立地代表鹵素原子、任選地被氧化的Cl-6烷基、任選地被保護 的羥基、三鹵甲基、_S02R7基團、-S0R7基團、或-SR7基團，
R7代表Cl-6烷基或任選地被取代的苯基，
表示取代基連接于紙平面以上，
m代表0或1至3的整數(shù)，
n代表0或1至4的整數(shù)，禾口 i代表0或1至7的整數(shù)，前提是當m是2或更大數(shù)時，R4可以為相同或者不同， 當n是2或更大的數(shù)時，R5可以為相同或者不同，當i為2或更大的數(shù)時，R6可以為相同或 者不同。 本發(fā)明的效果 由于式(I)所示的本發(fā)明化合物會與DP受體結(jié)合并發(fā)揮拮抗劑的作用，因此其可
用于預(yù)防和/或治療由所述DP受體介導(dǎo)的疾病。此外，由于式(I)所示的本發(fā)明化合物對
藥物代謝酶不具有強烈的抑制作用并且其對DP受體具有良好的受體選擇性，因此其可作
為安全的藥物使用。 本發(fā)明的最佳實施方式 在本說明書中，W代表氫原子或Cl-4烷基。 R1所代表的Cl-4烷基包括直鏈和支鏈烷基，即甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、仲丁基、以及叔丁基。 在本說明書中，R2和R3各自獨立地代表氫原子、任選地被氧化的Cl-4烷基或任選 地被保護的羥基，或者R2和R3合起來代表任選地被氧化的C2-5亞烷基，
R2或R3所代表的任選地被氧化的Cl-4烷基包括任選地被1至3個羥基和/或1至 3個氧代基取代的Cl-4烷基。值得注意的是，與大多數(shù)羥基和/或氧代基結(jié)合的碳原子僅限 于末端碳原子。具體而言，例證有包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、和叔 丁基、羥甲基、甲酰基、羧基、2-羥乙基、2-氧代乙基、羧甲基、l-羥乙基、乙?；?、3-羥丙基、 3_氧代丙基、2_羧乙基、2_羥丙基、2_氧代丙基、1-羥基-1-甲基乙基、4_羥基丁基、4-氧 代丁基、3-羧丙基、3-羥基丁基、3-氧代丁基、3-羥基-2-甲基丙基、2-甲基-3-氧代丙基、 2_羧丙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基-1-甲基丙基、1-甲基_3-氧代丙基、2-羧基-1-甲 基乙基、2-羥基-1-甲基丙基、1-甲基-2-氧代丙基、1-羥基-1-甲基丙基、l-羥甲基丙基、 1-甲酰基丙基、l-羧丙基、2-羥基-l，l-二甲基乙基、l，l-二甲基(diemthyl)-2-氧代乙 基、或1-羧基-1-甲基乙基的Cl-4直鏈或支鏈烷基。 R2或R3所代表的任選地被保護的羥基包括羥基或受保護基保護的羥基。羥基 的保護基包括，例如任選地具取代基的烷基(例如直鏈和支鏈的Cl-6烷基如甲基、乙基、 n-丙基、異丙基、n- 丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，C7-15芳烷基如苯甲基、 苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基等)、可具有取代基的碳環(huán)(例如任選地部分或全部飽和 的C3-15單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)不飽和的碳環(huán)，如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二 甲苯、茚、二氫化茚、或萘)、可具有取代基的雜環(huán)基團(例如含有1至5個選自氧、氮、以及 硫原子的雜原子的、不飽和的3-15員的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)如吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡 唑、妣啶、妣嗪、嘧啶、呋喃、噻吩、噁唑，異噁唑、噻唑、噁二唑、噁嗪、氧二氮芑(oxadiazin)、 噻二唑、噴哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、異喹啉、苯并噁唑、苯并噻唑、或苯并咪唑，或任選 地部分或全部飽和的3-15員的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的含有1至5個選自氧、氮、以及硫原子的 不飽和的雜環(huán)如氮丙啶、吖丁啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪、環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、四氫呋喃、四氫 吡喃、嗎啉、二氫吲哚、或二氫苯并呋喃)，烷基磺?；?alkylsulfonyl)(例如C1-4烷基磺 酰基如甲磺?；?、乙磺?；?，芳基磺?；?例如C6-10芳基磺酰基，如苯磺?；?，或酰 基(例如Cl-6鏈烷?；缂柞；?、乙酰基、丙?；?propanoyl)、特戊?；?、和例如C6-10芳 基羰基如苯甲?；?。 R2和R3合起來所代表的任選地被氧化的C2-5亞烷基包括，C2-5直鏈和支鏈的亞 烷基如亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞異丁基、以及亞戊基，該亞烷基任選地被1至3 個羥基和/或1至3個氧代基所取代。具體而言，例如有-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2CH(CH3)-、 -(CH2) 4-、 - (CH2) 2CH (CH3) -、 -CH2CH (CH3) CH2-、 -CH (CH3) CH (CH3) -、 _CH2CH (CH3) 2-、 - (CH2) 5-、 (CH2) 3CH (CH3) -、 - (CH2) 2CH (CH3) CH2-、 _CH2CH (OH) -、 _CH2C (0) -、 _CH2CH2CH (OH) -、 _CH2CH (OH) CH2-、 -CH2CH2C (0) -、 -CH2C (0) CH2-等。在本說明書中，R4為鹵素原子、任選地被氧化的Cl-6烷基、任選地被保護的羥基、
三鹵甲基、_S02R7基團、-S0R7基團、或-SR7基團。 W所代表的鹵素原子包括氟、氯、溴，以及碘原子。 R4所代表的任選地被氧化的Cl-6烷基包括任選地被1至3個羥基和/或1至3 個氧代基所取代的Cl-6烷基。值得注意的是，與大多數(shù)羥基和/或氧代基結(jié)合的碳原子僅 限于末端碳原子。具體而言，例證有Cl-6直鏈或支鏈的烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基，或異己基、羥甲基、甲?；?、羧 基、2-羥乙基、2-氧代乙基、羧甲基、l-羥乙基、乙?；?、3-羥丙基、3-氧代丙基、2-羧乙基、
112_羥丙基、2_氧代丙基、1-羥基-1-甲基乙基、4_羥基丁基、4_氧代丁基、3_羧丙基、3-羥 基丁基、3-氧代丁基、3-羥基-2-甲基丙基、2-甲基3-氧代丙基、2-羧丙基、2-羥基-2-甲 基丙基、3-羥基-1-甲基丙基、1-甲基-3-氧代丙基、2-羧基-1-甲基乙基、2-羥基-1-甲 基丙基U-甲基_2-氧代丙基、1-羥基-1-甲基丙基、1-羥甲基丙基、1_甲酰基丙基、l-羧 丙基、2-羥基-1， 1- 二甲基乙基、1， 1- 二甲基-2-氧代乙基，或1-羧基-1-甲基乙基。
R4所代表的任選地被保護的羥基與R2和R3所代表的任選地被保護的羥基具有相 同含義。 W所代表的三鹵甲基是指被3個鹵素原子所取代的甲基，其包括三氟甲基、三氯甲基等。 R4所代表的S02R7、 _501 7、或-SR7中的R7是代表Cl_6烷基，或任選地被取代的苯基。 f所代表的Cl-6烷基包括包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔
丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基，以及異己基的直鏈和支鏈烷基。 f所代表的任選地被取代的苯基包括，例如苯基、甲苯基、二甲苯基等。 在本說明書中，R5代表鹵素原子、任選地被氧化的Cl-6烷基、任選地被保護的羥
基、三鹵甲基、_S02R7基團、-SOR7基團、或-SR7基團。 RS所代表的鹵素原子、任選地被氧化的Cl-6烷基、任選地被保護的羥基、以及三鹵 甲基分別與R4所代表的鹵素原子、任選地被氧化的Cl-6烷基、任選地被保護的羥基、以及 三鹵甲基具有相同含義。 R5所代表的_5021 7、-501 7、或-SR7中的R7代表Cl_6烷基、或任選地被取代的苯基。
在本說明書中，R6為鹵素原子、任選地被氧化的Cl-6烷基、任選地被保護的羥基、 三鹵甲基、_S02R7基團、-SOR7基團、或-SR7基團。 Re所代表的鹵素原子、任選地被氧化的Cl-6烷基、任選地被保護的羥基、以及三鹵 甲基分別與R4所代表的鹵素原子、任選地被氧化的Cl-6烷基、任選地被保護的羥基、以及 三鹵甲基具有相同含義。 R6所代表的_5021 7、-501 7、或-SR7中的R7代表Cl_6烷基、或任選地被取代的苯基。
在本說明書中，m代表0或1至3的整數(shù)，前提是當m為2或更大的數(shù)時，R4可以 為相同或者不同。 在本說明書中，n代表0或l至4的整數(shù)，但當n為2或更大的數(shù)時，1 5可以為相 同或者不同。 在本說明書中，i代表0或l至7的整數(shù)，但當i為2或更大的數(shù)時，If可以為相 同或者不同。 在本發(fā)明中，除非另有特別說明，否則將如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣，符號
..、、、、、、 表示取代基連接到紙的平面中(即a-位)，符號
表示取代基連接到紙平面以上(即P-位)，符號
式(I)中，優(yōu)選的RS是鹵素原子、Cl-6烷基、羥基、三鹵甲基、-S0,、-S0lf、或-SR9， 更優(yōu)選地是鹵素原子或Cl-6烷基，特別優(yōu)選氯原子或甲基。 式(I)中，優(yōu)選的m是0或l，更優(yōu)選0。 式(I)中，優(yōu)選的n是0或l至2的整數(shù)，更優(yōu)選2。
式(I)中，優(yōu)選的i是0或l至4的整數(shù)，更優(yōu)選0或l至2的整數(shù)，特別優(yōu)選0。 在如式(I)所示的化合物中，優(yōu)選的是其中式中所有符號具有上文所述的相同含 義的如式(I-a)所示的化合物、
特別是，優(yōu)選如式(I-a)所示的化合物。
<formula>formula see original document page 14</formula> 其中式中所有符號具有上文所述的相同含義的如式(I-b)所示的化合物、
<formula>formula see original document page 14</formula> 以及其中式中所有符號具有上文所述的相同含義的如式(I-c)所示的化合物，
在如式(I)所示的化合物中，特別優(yōu)選的化合物是 (1)1-(3-((2， 6- 二甲基_4-(((2S)-4-甲基_3，4_ 二氫_2H_1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲?；?氨基)-4-(三氟甲基)苯基)環(huán)丙烷甲酸、
(2)l-(3-((2-乙基-4-(((2S)-4-甲基_3， 4_ 二氫_2H_1， 4_苯并噁嗪_2_基)甲氧基)苯甲?；?氨基)-4-(三氟甲基)苯基)環(huán)丙烷甲酸、 (3)1-(3-((2-乙基-6-甲基-4-(((2S)-4-甲基_3， 4_ 二氫_2H_1， 4_苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲?；?氨基)-4-(三氟甲基)苯基)環(huán)丙烷甲酸、
(4) (3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基_3， 4_ 二氫-2H-1,4_苯并噁嗪_2_基)甲氧基)苯甲?；?氨基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸， (5) (3-((2-乙基-6-甲基-4-(((2S)-4-甲基_3，4_ 二氫_2H_1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸、 (6)羥基(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基_3， 4_ 二氫-2H-1,4_苯并噁嗪-2-基)甲氧基)苯甲?；?氨基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸、以及
(7) 2-羥基-2- (3- ((2， 6- 二甲基_4_ (((2S) _4_甲基-3， 4_ 二氫-2H-1 ， 4-苯并噁嗪-2_基)甲氧基)苯甲?；?氨基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酸。 在本發(fā)明中除非有特別說明，否則化合物包括其所有異構(gòu)體。例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、亞烷基、亞烯基、和亞炔基在本發(fā)明中包括了直鏈和支鏈的類型。而且，在本發(fā)明中化合物包括所有其與雙鍵、環(huán)、以及稠環(huán)(E-、Z-、順-、反-異構(gòu)體)有關(guān)的異構(gòu)體，與不對稱碳(R-、S-異構(gòu)體，a-、 P-構(gòu)型，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體)的存在有關(guān)的異構(gòu)體、具旋光性的光學(xué)活性異構(gòu)體(D、 L、 d、l-異構(gòu)體)、互變異構(gòu)體、根據(jù)色譜分離的極性異構(gòu)體(較大極性的異構(gòu)體，較小極性的異構(gòu)體)、平衡化合物、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、其任何比例的混合物、外消旋混合物。 在本發(fā)明中，一種如式(I)所示化合物的對映異構(gòu)體，即如式(I-E)所示的其中式
中所有符號具有上文所述的相同含義的化合物，
可以與式(I)所示的化合物相伴，前提是前者化合物的數(shù)量低于實質(zhì)影響本發(fā)明效果的數(shù)量。 用常規(guī)方法，可將式(I)所示的化合物轉(zhuǎn)化成其鹽的形式。該鹽包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽、胺鹽、以及酸加成鹽。優(yōu)選的是可藥用的鹽。 優(yōu)選地是水溶性的鹽。適合的鹽包括堿金屬(鉀、鈉等)鹽、堿土金屬(f丐、鎂等)鹽、銨鹽、藥學(xué)可用的有機胺(四甲銨、三乙胺、甲胺、二甲胺、環(huán)戊胺、芐胺、苯乙胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、賴氨酸、精氨酸』-甲基-D-葡萄糖胺等)。
優(yōu)選地是水溶性的酸加成鹽。適合的酸加成鹽包括例如，無機酸鹽如鹽酸鹽、氫溴化物、氫碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等，或有機酸鹽如醋酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖酸鹽等。 可以用任意的方法將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成其N-氧化物。N-氧化物為如式(I)
所示的化合物中的氮原子被氧化的一種化合物。 可以將如式(I)所示的化合物及其鹽轉(zhuǎn)化成其溶劑合物。 該溶劑合物優(yōu)選地是無毒和水溶性的。適當?shù)娜軇┖衔锇?，例如水或醇溶?例如乙醇等)的溶劑合物。 式(I)所示的化合物的前體藥物是指在體內(nèi)通過與酶、胃酸等反應(yīng)會被轉(zhuǎn)化成式(I)所示化合物的化合物。式(I)所示的化合物的前體藥物包括， 當式(I)所示的化合物具羥基時，其羥基被?；?、烷基化、磷酸化、或硼酸化的化
合物(例如其羥基被乙酰化、棕櫚酰化、丙?；?propanoylated)、特戊?；?、琥珀酰化、富
馬?；?、丙氨酰化、或二甲基氨甲基羰基化的如式(I)所示的化合物)； 當式(I)所示的化合物具羧基時，其羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如其羧基
被轉(zhuǎn)化成乙酯、異丙酯、苯酯、羧甲基酯、二甲氨基甲酯、特戊酰氧甲酯、乙氧基碳酸乙酯、酞
基酯、(5-甲基-2-氧-l，3-二氧環(huán)戊烯(dioxolen)-4-基)甲酯、環(huán)己氧羰基乙基酯、或
甲基酰胺的如式(I)所示的化合物)；禾口 當式(I)所示的化合物具羧基時，其羧基被羥甲基取代的化合物。 可以用本身已知的方法來制備這些化合物。此外，式(I)所示的化合物的前體藥
物可以是其水合物或非水合物。 制備本發(fā)明化合物的方法 可以用常規(guī)的方法如下面所述的方法，及其類似的方法，或?qū)嵤├兴o的方法
來制備式(I)所示的本發(fā)明化合物。值得注意的是，在下面所述的每個方法中，起始化合物
可以以鹽的形式存在。該類鹽包括作為式(I)可藥用鹽的上述鹽之一。 [I]在式(I)所示的化合物中，其^代表Cl-4烷基的化合物，即如式(IA)所示的、
其中R1A—1代表Cl-4烷基、并且其它符號具有上文所述的相同含義的化合物、<formula>formula see original document page 17</formula>
可以用下面所述的方法對其進行制備。 可以通過將式(II)所示的、其中R2—、R3—、和R4—工分別具有與^，RS和W相同的含義，其中如有必要，R2—、 R3—、和R4—工所代表的基團中的羧基或羥基是受保護的，并且其它符號具有上文所述的相同含義的化合物
<formula>formula see original document page 17</formula>
，與式(III)所示的、其中R5—工和R6—工分別具有與R5和R6相同的含義、如有必要，R5—1和R6—1所代表的基團中的羧基或羥基是受保護的、并且其它符號具有上文所述的相同含
義的化合物
化合物:
，進行酰胺化反應(yīng)，如有必要的話然后接著進行去保護反應(yīng)來制備式(IA)所示的
酰胺化反應(yīng)是公眾已知的，并且包括例如，
(1) 使用酸鹵化物的方法
(2) 使用混合酸酐的方法，禾口
(3) 使用縮合劑的方法。
下文對這些方法進行了詳細地描述 (1)實施使用酸鹵化物的方法，例如如下所述在-2(TC至回流溫度下，在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、甲苯等)中或在不存在任何溶劑的條件下，使羧酸與酸性鹵化劑(草酰氯、亞硫酰氯等)進行反應(yīng)，然后在o至4(TC下，在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯等)中，在存在或不存在堿(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、5-乙基-2_甲基吡啶(MEP)等)的情況下，將所得的酸鹵化物與胺進行反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選地在惰性氣體(氬氣、氮氣等)氣氛，無水條件下進行。此外，在0至4(TC下，在有機溶劑(二噁烷、四氫呋喃、二氯甲烷等)中，在存在或不存在相轉(zhuǎn)移催化劑(季銨鹽如氯化四丁銨、氯化三乙基苯甲基銨、氯化三-n-辛基甲基銨、氯化三甲基癸基銨、溴化四甲銨等)的情況下，用一種堿性水溶液(碳酸氫鈉或氫氧化鈉水溶液等)，可以使所得的酸鹵化物與胺進行反應(yīng)。
(2)實施使用混合酸酐的方法，例如如下所述在0至4(TC下，在有堿(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶、二異丙基乙胺等)存在的情況下，在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃等)中或在不存其任何溶劑的情況下，使羧酸與酸鹵化物(新戊酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等)或酸衍生物(氯甲酸乙酯、氯甲酸丁酯等)進行反應(yīng)，然后在0至4(TC下，在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃等)中使所得的混合酸酐與胺進行反應(yīng)。這些反應(yīng)優(yōu)選地在惰性氣體(氬氣、氮氣等)氣氛，無水條件下進行。
(3)實施使用縮合劑的方法，例如如下所述在0至4(TC下，在有機溶劑(氯仿，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙醚，四氫呋喃等)中或在不存其任何溶劑的情況下，在存在或不存在堿(吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲氨基吡啶等)的條件下，使用縮合劑(1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、l-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳二亞胺(EDC)、1，1'-羰二咪唑(CDI)、2-氯-卜甲基吡啶碘、l-丙基膦酸環(huán)酐(l-丙烷膦酸環(huán)酐、PPA)等)和使用或不使用1-羥基苯并三唑(HOBt)，使羧酸與胺反應(yīng)。這些反應(yīng)優(yōu)選地在惰性氣體(氬氣、氮氣等)氣氛，無水條件下進行。 羧基或羥基的保護基的去保護反應(yīng)是公眾已知的，并且包括例如， (1)堿水解 (2)酸性條件下的去保護反應(yīng)， (3)通過氫解作用進行的去保護反應(yīng)， (4)甲硅烷基的去保護反應(yīng)， (5)使用金屬的去保護反應(yīng)，禾口 (6)使用金屬絡(luò)合物的去保護反應(yīng)。 下文對這些方法進行了詳細地描述 (1)例如使用堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、堿土金屬氫氧化物(氫氧化鋇、氫氧化鈣等)、或碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)，或其溶液或其混合物，在有機溶劑(甲醇、四氫呋喃、二噁烷等)，0至8(TC下，實施通過堿水解進行的去保護反應(yīng)。
(2)例如在有機酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、p-對甲苯磺酸(tosylic acid)等)或無機酸(鹽酸、硫酸等)，或其混合物(溴化氫/乙酸等)中，在有機溶劑(二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、茴香醚等)中，在存在或不存在2，2，2-三氟乙醇情況下，在0至IO(TC下，實施酸性條件下的去保護反應(yīng)。
(3)例如，在存在催化劑(鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀碳、氧化鉑、拉尼鎳等)下，在常壓或加壓下，在氫氣氣氛或甲酸銨存在下，在溶劑中(醚類(四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇類(甲醇、乙醇等)、苯類(苯、甲苯等)、酮類(丙酮、甲基乙基酮等)、腈類(乙腈等)、酰胺類(二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸，或包含其兩種或更多種的混合溶劑等)，在0至20(TC下，實施通過氫解作用進行的去保護反應(yīng)。 (4)例如，在易與水混合的有機溶劑(四氫呋喃、乙腈等)中，在0至4(TC下，使用氟化四丁銨，實施甲硅烷基的去保護反應(yīng)。 (5)例如，在酸性溶劑(乙酸、pH4. 2至7. 2的緩沖溶液、或這些溶液與有機溶劑如四氫呋喃的混合液)中，在存在鋅粉條件下，如有需要使用超聲波，在0至4(TC下，實施使用金屬的去保護反應(yīng) (6)例如，使用金屬絡(luò)合物(四(三苯基膦)鈀(0)、二 (三苯基膦)二氯鈀(11)、醋酸鈀(ID、三(三苯基膦)氯化銠(I)等)，在存在鋪捉劑(tr即reagent)(氫化三丁基錫、三乙基硅烷、雙甲酮、嗎啉、二乙胺，吡咯烷等)，有機酸(乙酸、甲酸、2_乙基己酸等)，和/或有機酸鹽(2-乙基己酸鈉、2-乙基己酸鉀等)情況下，在存在或不存在膦劑(三苯基膦等)下，在有機溶劑(二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸乙S旨、乙腈、二噁烷、乙醇等)、水、或其混合溶劑中，在0至4(TC下，實施使用金屬絡(luò)合物的去保護反應(yīng)。
可以用除上述方法以外的其它方法，如T.W.Greene，在有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis), Wiley， New York, 1999中所描述的方法來實施去保護反應(yīng)。 羧基的保護基包括，例如甲基、乙基、烯丙基、t-丁基、三氯乙基、苯甲基(Bn)、苯甲酰甲基^_甲氧苯甲基、三苯甲基、或2_氯三苯甲基，或與這些結(jié)構(gòu)結(jié)合的固相載體。
羥基的保護基包括，例如甲基、三苯甲基、甲氧甲基(MOM)U-乙氧基乙基(EE)、甲氧基乙氧基甲基(MEM) 、2-四氫吡喃基(THP)、三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、t-丁基二甲基硅烷基(TBDMS) 、 t-丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、乙?；?Ac)、新戊酰、苯甲
?；?、苯甲基(Bn)、p-甲氧苯甲基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)等。 如果可以容易地和有選擇地將其除去，則羧基或羥基的保護基并不特別地限于上述的這些基團。例如，可以使用T.W. Greene，有機合成中的保護基(Protective Groups inOrganic Synthesis) ， Wiley， New York, 1999中所描述的那些保護基。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解的那樣，本發(fā)明的目標化合物可容易地通過使用小心選擇用于該目的的去保護反應(yīng)來進行制備。 [II]在如式(I)所示的化合物中，^代表氫原子的那些化合物，即其中式中所有
符號具有上文所述的相同含義的如式(IB)所示的化合物
19
可以通過對如式(IA)所示的化合物進行羧基保護基的去保護反應(yīng)，然后如果需
要的話進行羥基保護基的去保護反應(yīng)來進行制備。 羧基保護基的去保護反應(yīng)可以通過上文所述的方法進行。 如本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解的那樣，本發(fā)明的目標化合物可容易地通過使用小心 選擇用于該目的的去保護反應(yīng)來進行制備。 羥基保護基的去保護反應(yīng)可以通過與上文所述相類似的方法進行。 式(II)和(III)所示的化合物本身是已知的，或可以通過常規(guī)方法容易對其進行制備。 例如在式(II)所示的化合物中，R2—1PR3—工合起來代表C2-5亞烷基的那些化合物， 即如式(II-l)所示的化合物，和R2—IP R3—1是氫原子的那些化合物，即如式(II-2)所示的 化合物，可以通過用下面所示的反應(yīng)流程

圖1中所示的方法來制備。在反應(yīng)流程圖1中，X1 和X2分別獨立地代表鹵素原子，j代表2至5的整數(shù)，環(huán)E代表C3-6員的環(huán)烷烴環(huán)，且其它
符號具有前文所述的相同含義。
<formula>formula see original document page 21</formula> 例如，在式(III)所示的化合物中，苯環(huán)被R6—工取代的那些化合物，即如式(III-l)
所示的化合物，可以通過用下面所示的反應(yīng)流程圖2中所示的方法來制備。在反應(yīng)流程圖2
中，k代表0或1至4的整數(shù)，Ts代表甲苯磺?；?p-甲苯磺酰基)，且其它符號具有前文
所述的相同含義。 反應(yīng)流程式2<formula>formula see original document page 22</formula> 在如式(IA)所示的化合物中，R2是羥基的化合物，即如式(IA-1)所示的其中式中
所有符號具有上文所述的相同含義的化合物
(，A-1)
<formula>formula see original document page 22</formula> 可以用下面所示的反應(yīng)流程圖3中所示的方法來制備。在反應(yīng)流程圖3中，所有
符號具有上文中所述的相同含義。 /i麵禾拭31)引入羥基的反應(yīng) 2)去保護反應(yīng)，如果需要的話
(R、
CH3 在如式(IB)所示的化合物中，R2是羥基的化合物，即如式(IB-l)所示的其中式中
所有符號具有上文所述的相同含義的化合物
可以通過對如式(IA-1)所示的化合物進行羧基保護基的去保護反應(yīng)，然后如果
U-1
23需要的話進行羥基保護基的去保護反應(yīng)來對其進行制備。 羧基保護基的去保護反應(yīng)可以用上文所述的方法來制備。 在反應(yīng)流程式1至3中，式(IV) 、 (VII) 、 (VIII) 、 (XIV)和(XV)所示的，作為起 始原料使用的化合物是公眾已知的，或可通過公眾已知方法的組合，例如在《綜合有機轉(zhuǎn) 換官會g團制備指南第二片反》("Comprehensive Organic Transformations :A Guide to F皿ctionalGroup Preparations 2nd Edition") (Richard C丄arock， John Wiley& Sons Inc， 1999)中所描述的方法，或?qū)嵤├兴枋龅姆椒▉砣菀椎刂苽洹?在本發(fā)明式(I)所述的化合物中，在上文中沒有表明的那些化合物可以用實施 例中所描述的方法或公眾已知的方法的組合，例如在《綜合有機轉(zhuǎn)換官能團制備指南 第二片反》("Comprehensive OrganicTransformations :A Guide to Functional Group Preparations 2ndEdition，，) (Richard C丄arock，John Wiley & Sons Inc， 1999)，，中所描 述的方法來進行制備。 在本說明書所描述的每個反應(yīng)中，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣，可以使用 水浴、油浴、沙浴、或微波來進行有加熱的反應(yīng)。 在本說明書所描述的每個反應(yīng)中，可以適當?shù)厥褂眠B接于聚合物的固相支撐試劑 (例如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯、聚乙二醇等)。 在本說明書所描述的每個反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物可以用常規(guī)的提純法如在常壓或減壓 下蒸餾、用硅膠或硅酸鎂的高效液相色譜法、薄層色譜法、離子交換樹脂、清除樹脂或柱層 析、或洗滌或重結(jié)晶來進行純化。純化可以在每個反應(yīng)之后或一些反應(yīng)之后進行。
藥劑應(yīng)用 由于式(I)所示的本發(fā)明化合物會與DP受體結(jié)合并發(fā)揮拮抗劑的作用，因此看 來其可用于預(yù)防和/或治療由DP受體介導(dǎo)的疾病，如變態(tài)反應(yīng)疾病(例如變應(yīng)性鼻炎、變 應(yīng)性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、支氣管哮喘、食物過敏等)、系統(tǒng)性肥大細胞增多癥、伴隨系統(tǒng)性 肥大細胞激活的病癥、過敏性休克、支氣管收縮、蕁麻疹、濕疹、粉剌、過敏性支氣管肺曲霉 病、竇炎、偏頭痛、鼻息肉、過敏性脈管炎、嗜酸性細胞綜合征、接觸性皮炎、伴隨發(fā)癢的疾病 (例如特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、變應(yīng)性結(jié)膜炎、變應(yīng)性鼻炎、接觸性皮炎等)，作為瘙癢伴隨的 行為(例如擦傷和拍打)的結(jié)果繼發(fā)產(chǎn)生的疾病(例如白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離、發(fā)炎、感染和 睡眠障礙)、伴有潮紅的疾病、發(fā)炎、慢性阻塞性肺疾病，缺血再灌注損傷、腦血管意外、自身 免疫性疾病、外傷性腦功能障礙、肝病、移植排斥、類風濕關(guān)節(jié)炎、胸膜炎、骨關(guān)節(jié)炎、克羅恩 氏病、潰瘍性結(jié)腸炎，腸易激綜合征、間質(zhì)性膀胱炎，肌營養(yǎng)不良癥、多肌炎、癌、白血病、病 毒感染(例如慢性C型肝炎肝病等)、或多發(fā)性硬化。此外，由于該受體參與睡眠或血小板 聚集，因此該化合物看來可以用來對抗與之相同的有關(guān)疾病。 如式(I)所示的化合物保持或增加了顯著的DP受體拮抗活性，而同時又不強烈的
抑制藥物代謝酶，并具有對DP受體的良好的選擇性。此外，就其中R2和R3合起來代表C2-5
亞烷基，或RM戈表羥基的如式(I)所示的化合物而言，其作用是顯著的。 當如式(I-a)所示的其中式中所有符號具有上文所述的相同含義的化合物
24<formula>formula see original document page 25</formula> 具有R2和R3合起來代所代表的_(CH2)2-基團時，該作用是特別顯著的。 由于式(I)所示的本發(fā)明化合物對藥物代謝酶如CYP3A4或CYP2C9不具有強烈地
抑制作用，因此該化合物與配對藥物沒有藥物間相互作用，并且因此其可作為一種不會引
起嚴重副作用的、安全的藥物使用。 本發(fā)明化合物對藥物代謝酶的抑制活性(IC5。值)優(yōu)選地是5 mol/L或更高，更 優(yōu)選10 y mol/L或更高，特別優(yōu)選30 ii mol/L或更高。 花生四烯酸級聯(lián)包括許多類型的前列腺素。每種化合物對應(yīng)著許多種包括其亞型
的，分別與不同藥理作用有關(guān)的前列腺素受體。因此，為了生產(chǎn)出一種具有減少的副作用
的、安全的藥物，重要的是該藥物對其它前列腺素受體有足夠的選擇性。 由于式(I)所示的本發(fā)明化合物對DP受體具有非常高的選擇性，因此由除DP受
體外的前列腺素受體如受體、EP2受體、EPs受體、EP4受體、FP受體、IP受體、或TP受體等
介導(dǎo)的藥理作用并不被表達，并且因此該化合物可作為一種具有減少的副作用的、安全的
藥物使用。值得注意的是對除DP受體外的前列腺素受體的作用可以用例如在〃 Biochim.
Biophys. Acta. ， vol. 1483， 2000 (285-293) 〃中所描述的方法等，或下文生物實施例3中所
描述的方法來測定。 式(I)所示的本發(fā)明化合物具有高溶解性和吸收特性。這些是藥劑開發(fā)中所最需 要的物理、化學(xué)、和藥理性質(zhì)(參見默克診斷和治療手冊(The Merck Manual of Diagnosis and Ther即y) (17th， . Ed. ) ， Merck& Co.")，因此本發(fā)明化合物滿足了優(yōu)秀藥劑所需的條 件。[毒性] 式(I)所示的化合物具有非常低的毒性(例如細胞毒性、肝毒性、腎毒性、呼吸毒 性、腦和神經(jīng)毒性、胃腸道毒性、心血管毒性、血液和造血毒性、免疫毒性、骨軟骨組織毒性、 皮膚毒性、感覺器官毒性、生殖器和生殖毒性(r印rotoxy and genital toxicity)、內(nèi)分泌 毒性、致畸作用、致癌性、或致突變性)，其作為藥物使用是足夠安全的。
為了以下目的 (1)補充和/或增強本發(fā)明治療物質(zhì)的預(yù)防和/或治療作用，
(2)改善本發(fā)明治療物質(zhì)的藥代動力學(xué)和吸收和減少劑量，和/或
(3)減少本發(fā)明治療物質(zhì)的副作用
式(I)所示的化合物，其藥學(xué)可用的鹽，或其溶劑合物可以與其它藥物聯(lián)合以配 對藥物形式被給藥。 與其它藥物聯(lián)合的本發(fā)明藥物可以以在一個制劑中包含兩種成分的制劑形式被 給藥，或以單獨分開的制劑形式被給藥。以單獨分開的制劑形式給藥包括同時給藥和延時 給藥。如果為延時給藥，則其它藥物可以在本發(fā)明化合物給藥后給藥，或本發(fā)明的藥物可以 在其它藥物給藥后給藥。分別給藥的方法可以是相同或者不同的。 上述的其它藥物可為低分子化合物，或高分子化合物如蛋白質(zhì)、多肽、聚核苷酸 (DNA、 RNA、基因)、反義引物、誘餌、抗體、或疫苗等。其它藥物的劑量可基于臨床使用劑量 來任意地進行選擇。本發(fā)明治療物與其它藥物的配伍比例可根據(jù)給藥對象的年齡和體重、 給藥方法、給藥時間、目標疾病、癥狀、(藥物)組合等進行任意地選擇。例如以本發(fā)明治療 物的一份重量為基礎(chǔ)，可以使用0. 01至100份重量的其它藥物?？梢越o予任何比例的兩種 或多種類型的其他藥物的組合。以上述機制為基礎(chǔ)，用于補充和/或增強本發(fā)明治療物的 預(yù)防和/或治療作用目的的其它藥物不僅包括迄今已發(fā)現(xiàn)的藥物，還包括未來將會被發(fā)現(xiàn) 的藥物。 對通過配對藥物對其發(fā)揮預(yù)防和/或治療作用的疾病沒有特定限制，只要其是本 發(fā)明藥物在其中可起到補充和/或增強的預(yù)防和/或治療作用的疾病即可。
用于補充和/或增強式(I)所示的本發(fā)明化合物對變應(yīng)性鼻炎的預(yù)防和/或治療 作用目的的其它藥物包括，例如抗組胺劑、介質(zhì)釋放抑制劑、血栓素合成酶抑制劑、血栓素 A2受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯合成酶抑制劑、細胞因子抑制劑、類固醇劑、擬交 感神經(jīng)藥、磷酸二酯酶IV抑制劑、黃嘌呤衍生物、抗膽堿藥、抗lgE抗體制劑、免疫抑制劑、 趨化因子受體拮抗劑、粘附分子抑制劑、其它前列腺素類受體拮抗劑、非類固醇抗炎藥、一 氧化氮合酶抑制劑等。 用于補充和/或增強式(I)所示的本發(fā)明化合物對變應(yīng)性結(jié)膜炎的預(yù)防和/或治 療作用目的的其它藥物包括，例如抗組胺劑、介質(zhì)釋放抑制劑、血栓素合成酶抑制劑、血栓 素A2受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、白三烯合成酶抑制劑、細胞因子抑制劑、類固醇劑、 擬交感神經(jīng)藥、磷酸二酯酶IV抑制劑、黃嘌呤衍生物、抗膽堿藥、抗lgE抗體制劑、免疫抑制 劑、趨化因子受體拮抗劑、粘附分子抑制劑、其它前列腺素類受體拮抗劑、非類固醇抗炎藥、 一氧化氮合酶抑制劑等、 抗組胺劑包括，例如富馬酸酮替芬、美喹他嗪、鹽酸氮卓斯汀、奧沙米特、特非那 定、富馬酸依美斯汀、鹽酸依匹斯汀、阿司咪唑、依巴斯汀、鹽酸西替利嗪、貝他斯汀、非索非 那定、氯雷他定、地氯雷他定、鹽酸奧羅他定、TAK-427、 ZCR-2060、 NIP-530、糠酸莫米松、咪 唑斯汀、BP-294、安多司特、金諾芬、阿伐斯汀等。 介質(zhì)釋放抑制劑包括，例如曲尼司特、色甘酸鈉、氨來咕諾、瑞吡司特、異丁司特、 他扎司特、吡嘧司特鉀等。 血栓素合成酶抑制劑包括，例如鹽酸奧扎格雷、咪曲司特鈉等。 血栓素A2受體拮抗劑包括，例如塞曲司特、雷馬曲班、多米曲班鈣水合物、
KT-2-962等。 白三烯受體拮抗劑包括，例如普侖司特水合物、孟魯司特、扎魯司特、MCC-847、 KCA-757、 CS-615、 YM_158、 L_740515、 CP_195494、 LM_1484、 RS_635、 A_93178、 S_36496、BIIL-284、0N0-4057等。 白三烯合成酶抑制劑包括，例如zyleuton等。細胞因子抑制劑包括，例如甲磺司特等。 作為外用藥物的類固醇劑包括，例如丙酸氯倍他索、雙醋二氟松、醋酸氟輕松、糠 酸莫米松、二丙酸倍他米松、倍他米松丁酸丙酸酯、倍他米松戊酸酯、二氟潑尼酯、布地奈 德、戊酸二氟米松、安西奈德、氯氟舒松、地塞米松、地塞米松丙酸酯、地塞米松纈草酸酯、醋 酸地塞米松、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、丁酸丙酸氫可的松、地潑羅酮丙酸酯、潑尼 松龍戊酸醋酸酯、氟輕松、倍氯米松丙酸酯、曲安奈德、氟米松三甲基乙酸酯、阿氯米松丙酸 酯、丁酸氯氟美松酮、潑尼松龍、倍氯米松丙酸酯、氟氫縮松等。 內(nèi)用藥物和注射用藥物包括，醋酸可的松、氫化可的松、氫化可的松磷酸鈉、氫化 可的松琥珀酸鈉、醋酸氟氫可的松、潑尼松龍、醋酸潑尼松龍、強的松龍琥珀酸鈉、潑尼松龍 乙酸丁酯、潑尼松龍磷酸鈉、醋酸鹵潑尼松、甲潑尼龍、醋酸甲基氫化潑尼松、琥珀酸鈉甲基 強的松龍、曲安西龍、醋酸去炎松、曲安奈德、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸鈉、棕 櫚酸地塞米松、醋酸對氟米松、倍他米松等。 吸入劑包括倍氯米松丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、布地奈德、氟尼縮松、曲安西龍、 ST-126P、環(huán)索奈德、地塞米松palomithioate、莫米松呋喃碳酸酯、普拉睪酮磺酸酯、地夫可 特、磺庚甲潑尼龍、琥珀酸鈉甲基強的松龍等。 擬交感神經(jīng)藥包括，例如硝酸萘甲唑啉、鹽酸四氫萘唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸曲 馬唑啉、pseudo印hedorine、舒喘靈、沙美特羅、福莫特羅等。磷酸二酯酶IV抑制劑包括，例 如茶堿、西洛司特、羅氟司特。 黃嘌呤衍生物包括，例如氨茶堿、茶堿、多索茶堿、西潘茶堿、二羥丙茶堿。 抗膽堿藥包括，例如異丙托溴銨、氧托溴銨、氟托溴銨、西托溴銨、temiberin、噻托
溴銨、瑞伐托酯(UK-112166)。 抗lgE抗體制劑包括，例如奧馬珠單抗。免疫抑制劑包括，例如他克莫司、環(huán)孢素。
非類固醇抗炎藥包括，例如水楊酰水楊酸、水楊酸鈉、阿司匹林、阿司匹林二鋁 酸鹽復(fù)合劑、二氟尼柳、吲哚美辛、舒洛芬、烏芬那酯、愈創(chuàng)藍油烴、丁苯羥酸、聯(lián)苯乙酸、 雙氯芬酸、托美丁鈉、奇諾力，芬布芬，萘丁美酮，丙谷美辛、吲哚美辛法呢、阿西美辛、馬 來酸丙谷他新、氨芬酸鈉、莫苯唑酸、依托度酸、布洛芬、布洛芬吡啶甲醇、萘普生、氟比 洛芬、氟比洛芬酯、酮洛芬、非諾洛芬鈣、tiaprofen、奧沙普秦、普拉洛芬、洛索洛芬鈉、 aluminoprofen、扎托洛芬、甲芬那酸、aluminum mefenamate、托芬那酸、夫洛非寧、丁酮唑 酮、羥布宗、吡羅昔康、替諾昔康、安吡昔康、聯(lián)苯乙酸軟膏、依匹唑、鹽酸羥哌苯噻酮、鹽酸 替諾立定、依莫法宗、安乃近、米格來寧、salidon、 Sedes G、氨丙毗酮-N、 Solbon、用于普通 感冒的吡唑啉酮型藥物、醋氨酚、非那西丁、甲磺酸胺磺異丙嗪、西美曲特復(fù)合劑、用于普通 感冒的非吡唑啉酮型藥物。 藥物聯(lián)合中的式(I)所示的化合物與其它藥物的重量之比并無具體的限制。
在聯(lián)合中可以任意地給予兩種或更多種的其它藥物。 以上述機制為基礎(chǔ)，用于補充和/或增強如式(I)所示的化合物的預(yù)防和/或治 療作用目的的其它藥物不僅包括迄今已發(fā)現(xiàn)的藥物，還包括未來將會被發(fā)現(xiàn)的藥物。
為了將式(I)所示的本發(fā)明化合物或其無毒的鹽或與其他藥物聯(lián)合的式(I)所示的藥物用于上述目的，其通常被口服或胃腸外、局部或全身給藥。 該劑量可以根據(jù)年齡、體重、癥狀、預(yù)期的治療效果、給藥途徑、治療的持續(xù)時間等 而進行變動。通常對成人而言，每日一次至幾次，口服一次的量為lmg至1000mg，或每日一 次至幾次，胃腸外給藥(優(yōu)選通過鼻制劑、滴眼劑、或軟膏劑給藥) 一次的量或?qū)τ谠诿刻?1至24小時向靜脈連續(xù)給藥的量為lmg至100mg。 由于該劑量可根據(jù)上述各種情況而變動，因此低于上述規(guī)定劑量的劑量在某些情 況下也是適當?shù)模粗錾鲜龇秶膭┝吭谀承┣闆r下也是必要的。 在式(I)所示的化合物或其無毒的鹽，或與其它藥物聯(lián)合的式(I)所示藥物的給 藥期間，其可以以口服給藥的固體組合物、液體組合物、或其它組合物的形式，或以胃腸外 給藥的注射制品、外用制品、栓劑等形式被應(yīng)用。 用于口服給藥的固體制劑包括片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑等。
膠囊劑包括硬膠囊劑和軟膠囊劑。 在這些固體制劑中，可將一種或多種活性藥物與至少一種惰性的稀釋劑例如乳 糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鋁鎂混合。該 制劑可以含有除惰性的稀釋劑外的附加劑，例如潤滑劑如硬脂酸鎂、崩解劑如羧甲基纖維 素鈣、穩(wěn)定劑如乳糖、增溶劑如谷氨酸或天冬氨酸。如果需要的話，可以用胃溶或腸溶物質(zhì) 如白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯制成的膜對片劑或丸劑進行 包衣，或者可以對其進行兩層或多層的包衣。此外，還包括用容易吸收的物質(zhì)如明膠制成的 膠囊。 用于口服給藥的液體制劑包括藥學(xué)可用的乳濁劑、液體溶液、糖漿劑、酏劑等。在 該類液體制劑中，在常用的惰性稀釋劑(例如純化水、乙醇)中包含一種或多種活性物質(zhì)。 該制劑可以含有除惰性的稀釋劑外的附加劑如潤濕劑或混懸劑、甜味劑、調(diào)味劑、香料、以 及防腐劑。 用于口服給藥的其它制劑包括含有一種或多種活性物質(zhì)的，和用公眾已知方法配 制的噴霧劑。該制劑可含有穩(wěn)定劑如亞硫酸氫鈉和提供等滲性的緩沖劑，以及等滲劑如氯 化鈉、枸櫞酸鈉或擰檬酸。在例如US2， 868， 691和US3， 095， 355中詳細地描述了噴霧劑的 生產(chǎn)方法。
0296] 本發(fā)明用于非消化道給藥的注射制劑包括含水和/或不含水的抗菌液體溶液、混 懸劑以及乳濁劑。所述的含水液體溶液和混懸劑包括，例如注射用蒸餾水和生理鹽水。所 述的無水液體溶液和混懸劑包括，例如丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油，醇類如乙醇、 Polysorbvate80⑧等。含水和不含水的抗菌液體溶液、混懸液和乳濁劑可以以其混合物的 形式應(yīng)用。此外制劑可進一步含有填加劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(例如 乳糖)、增溶劑(例如谷氨酸、天冬氨酸)。通過用保留細菌過濾器(bacteria-retaining filter)的過濾方法、與殺菌劑混合、或輻照的方法對其進行滅菌。其還可以被制成無菌固 體制劑使用，例如冷凍干燥制品，然后在使用前將其溶解于已滅菌或無菌的注射用蒸餾水 中或溶解于其它溶劑中。 用于非消化道給藥的滴眼劑的劑型包括滴眼齊U、混懸型滴眼齊IJ、乳液型滴眼齊IJ、實 際使用時將其溶解的滴眼劑、以及眼膏。 可根據(jù)已知的方法來制備這些滴眼劑。例如，就所述的滴眼劑而言，根據(jù)需要可適當?shù)剡x擇和配制等滲劑(氯化鈉、濃縮甘油等)、緩沖劑(磷酸鈉、醋酸鈉等)、表面活性劑 (聚山梨醇酯80 (商品名)、聚乙二醇硬脂酸酯40、聚氧乙烯氫化蓖麻油等)、穩(wěn)定劑(枸櫞 酸鈉、依地酸鈉(sodium edentate)等)、防腐劑(苯扎氯銨、尼泊金等)等。在最后一步對 其滅菌或通過無菌操作進行制備。 用于非消化道給藥的吸入制劑包括氣霧劑、吸入用粉末、或吸入用液體。該吸入用 液體可以是此種形式存在，即在實際使用中將成分溶解或混懸于水或其它適當?shù)慕橘|(zhì)中的 形式。 這些吸入制劑可根據(jù)已知的方法來制備。 例如，就吸入用液體而言，根據(jù)需要可適當?shù)剡x擇和配制防腐劑(苯扎氯銨、尼泊 金等)、著色劑、緩沖劑(磷酸鈉、醋酸鈉等)、等滲劑(氯化鈉、濃縮甘油等)、增稠劑(聚羧 乙烯等)、吸收促進劑等。 就吸入用粉末而言，根據(jù)需要可適當?shù)剡x擇和配制潤滑劑(硬脂酸、其鹽等)、粘 合劑(淀粉、糊精等)、賦形劑(乳糖、纖維素等)、著色劑、防腐劑(苯扎氯銨、尼泊金等)、 吸收促進劑等。 在吸入用液體的給藥中通常使用噴霧裝置(噴霧器(atomizer),霧化器 (nebulizer)等)，在吸入用粉末的給藥中，通常使用用于粉狀藥物吸入的給藥裝置。
用于非消化道給藥的其它組合物包括含有一種或多種可用已知方法制備的活性 化合物的外敷、軟膏劑、搽劑，和用于直腸內(nèi)給藥的栓劑，以及用于陰道內(nèi)給藥的子宮托等。
實施例 下述實施例和生物實施例詳細地闡明了本發(fā)明，但并非是對本發(fā)明進行的限制。
括號中的溶劑表示洗脫劑或展開劑，色譜分離或TLC中所用溶劑的比例是按體積 計的。NMR括號中的溶劑表示的是測定所用的溶劑。 實施例中的化合物名稱是用ACD麵me (Version 6. 00， AdvancedChemistry Development Inc.)來命名的。 實施例1 : (3-硝某-4-(三氟甲某)苯某)醋酸甲酯 在氬氣氣氛下，將3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸(12g)溶解于l，2-二甲氧基乙
烷(120ml)中。將草酰氯(10.4ml)和無水N， N-二甲基甲酰胺(1滴)加入到反應(yīng)混合物
中，并將該混合物在4(TC下攪拌30分鐘。濃縮該反應(yīng)混合物從而得到酰氯。 將前面所述酰氯在四氫呋喃(60ml)中的溶液滴入到三甲基甲硅烷基重氮甲烷在
n-己烷中的溶液(2.0M，29.8ml)和三乙胺(16. 6ml)在四氫呋喃(60ml)中的溶液中，并在
室溫下攪拌一小時。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用水和飽和鹽水洗滌該有機層，并用無
水硫酸鎂對其進行干燥。除去溶劑得到重氮甲酮。 在6(TC下，向重氮甲酮和三乙胺(7. 5ml)在乙醇中的溶液(120ml)中加入醋酸銀 (5. 0g)，并攪拌30分鐘。在將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，向其中加入乙酸乙酯和水，用 Celite(商品名)將其過濾。用水和飽和鹽水洗滌從濾液中分離出來的有機層，用無水硫酸 鎂干燥。除去溶劑，將所得的殘余物用硅膠柱色譜法(n-己烷乙酸乙酯=4 : 1)純化， 得到具有如下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(8.6g)。
TLC :Rf 0. 54(n_己烷:乙酸乙酯=1:2).
29
力-腿(CDCl3) S 3. 74， 3. 77， 7. 64， 7. 78， 7. 82. 實施例2:l-(3-硝某-4-(三tt甲某)苯某)環(huán)丙烷甲酸甲酯 在氬氣氣氛下，將實施例1中所合成的化合物(8. 4g)和1，2_ 二溴乙烷(13. 7ml)
溶解于N-甲基吡咯烷酮(150ml)中。在冷卻期間，向其中加入60%氫化鈉(2.8g)，并在室
溫下攪拌l小時。用水稀釋該反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和鹽水洗滌有機層，
并用無水硫酸鎂干燥。除去溶劑，將所得的殘余物用硅膠柱色譜法(n-己烷乙酸乙酯=
4 : 1)純化，得到具有如下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(5. lg)。 TLC :Rf 0. 56(n_己烷乙酸乙酯=1:2). 丄H-NMR : (CDC13) S 1. 23， 1. 78， 3. 64， 7. 68， 7. 78， 7. 88. 實施例3:l-(3-氡某-4-(三tt甲某)苯某)環(huán)丙烷甲酸甲酯 在6(TC下將實施例2中所合成的化合物(5. lg)和鐵(3. 9g)在乙酸中的水溶液
(22. 5ml-22. 5ml)攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用Celite(商品名)過濾。
用飽和的碳酸氫鈉水、水、和飽和鹽水洗滌該濾液，并用無水硫酸鎂干燥。除去溶劑，將所
得的殘余物用n-己烷和乙酸乙酯的混合溶劑重結(jié)晶，得到具如下物理數(shù)據(jù)的標題化合物
(3. 9g)。 TLC :Rf 0. 55 (n-己烷乙酸乙酯乙酸=1 :2);NMR : (CDC13) S 1. 18， 1. 59， 3. 62， 4. 13， 6. 72， 6. 75， 7. 34 實施例4:(2-tt苯某)甲胺 在氬氣氣氛下，在Ot:下將甲酸(6. lml)逐滴地滴入到醋酸酐(15. 5ml)中，在 5(TC下攪拌2小時。冷卻至室溫后，用四氫呋喃(THF;10ml)稀釋該反應(yīng)混合物。在室溫下 向該稀釋液中加入2-氟苯胺(5. 56g)在THF(20ml)中的溶液，并將該混合物在室溫下攪拌 l小時。濃縮該反應(yīng)混合物。然后將所得的殘余物溶解于無水THF(25ml)中。在氬氣氣氛 下，將硼烷四氫呋喃絡(luò)合物(1M THF溶液；125ml)在(TC下加入到殘余物在無水THF(25ml) 中的溶液中，并在5(TC下將該混合物攪拌2小時。該反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，在冰浴上加 入甲醇(30ml)和4N氯化氫二噁烷溶液(10ml)，在6(TC下將該混合物攪拌1小時。將濃縮 的反應(yīng)混合物加入到2N氫氧化鈉溶液中，用乙酸乙酯進行萃取。用飽和鹽水洗滌有機層， 用無水硫酸鈉干燥。用Celite(商品名)過濾該溶液并濃縮濾液。向殘余物中加入混合溶 劑(己烷乙酸乙酯=10 : l)，并在硅膠上過濾。濃縮流出液，得到具如下物理數(shù)據(jù)的標 題化合物(6. 45g)。 實施例5 : (2S) -3- ((2-氟苯某)(甲某)氨某)_1, 2_丙二醇 在氬氣氣氛下，將實施例4中制備的化合物(1.24g)、(R)-(+)-縮水甘油(1. llg，
Aldrich，98% ee)、和乙醇(lml)的混合物在5(TC下攪拌12小時。濃縮該反應(yīng)混合物，得
到具如下物理數(shù)據(jù)的標題化合物。將獲得的標題化合物被用于接下來的反應(yīng)而沒有對其進
行純化。 TLC :Rf 0. 40 (n-己烷乙酸乙酯=1:1). 實施例6 : ((2S) -4-甲基_3， 4_ 二氫_2H_1， 4_苯并噁嗪_2_基)甲醇
在水浴上將t- 丁醇鉀(1. 68g)加入到實施例5中制備的化合物在無水二甲基甲 酰胺(DMF;10ml)中的溶液中，在8(TC下將該混合物攪拌3小時。將該反應(yīng)混合物加入到 水中，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌有機層并用無水硫酸鈉對其進行干燥。用Celite(商品名)過濾該溶液并濃縮濾液。將殘余物用硅膠柱色譜法(己烷乙酸乙酯=
3 : 1)純化，得到具有如下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(1.55g，97.6% ee)。 TLC :Rf 0. 35(n_己烷乙酸乙酯=2 : 1). 用高效液相色譜法(HPLC)測定標題化合物的光學(xué)純度。色譜柱:CHIRALCEL OD(Daicel Chemical Industries, Ltd.) ，0. 46cm小X25cm 流速lml/分鐘 溶劑己烷2_丙醇=93 : 7 檢測波長254nm 保留時間30. 70分鐘 溫度24。C。 實施例7 :((2S)_4-甲某_3,4_ 二氡_2H_1,4_苯并噁嗪_2_某)甲某4_甲某苯
石黃翻旨 在氬氣氣氛下，向?qū)嵤├?制備的化合物(3. 06g)在四氫呋喃(9ml)中的溶液中， 加入三乙胺(5ml)。向該反應(yīng)溶液中加入p-甲苯磺酰氯(3.42g)在四氫呋喃(9ml)中的溶 液和N， N- 二甲氨基吡啶(209mg)，并且將該混合物在室溫下攪拌4小時。加入水后，用甲 基叔丁基醚萃取該反應(yīng)溶液。濃縮有機層，向所得的殘余物中加入異丙醇將該萃取物固化。 用異丙醇洗滌濾出的固體并干燥，得到具如下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(5. 12g)。
TLC :Rf 0. 81(n_己烷乙酸乙酯=1 : 1). 實施例8 ; (2S) -2- ((4-浪_3, 5_ 二甲某苯氧某)甲某)_4_甲某_3,4_ 二氡-2H-1, 4-苯并噁嗪 在氬氣氣氛下，向4-溴-3，5-二甲苯酚(150g)在無水N， N-二甲基乙酰胺(1L) 中的溶液中，依次加入碳酸鉀(206g)和在實施例7中制備的化合物(249g)。在IO(TC下將 該反應(yīng)混合物攪拌7小時。該反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將水加入到其中并用乙酸乙酯進 行萃取。用水和飽和鹽水洗滌有機層并用無水硫酸鎂將其干燥。用n-己烷將除去溶劑所 得的殘余物重結(jié)晶。過濾，得到具如下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(244g)。
TLC :Rf 0. 41 (n-己烷乙酸乙酯=2:1); 力-匪R : (CDC13) S 2. 31， 2. 82， 3. 14， 3. 34， 4. 13， 4. 49-4. 59， 6. 53-6. 63， 6. 67-6. 74， 6. 74-6. 83， 6. 86. 實施例9 :2， 6- 二甲基-4- (((2S) _4_甲基_3， 4_ 二氫-2H-1 ， 4_苯并噁嗪_2_基) 甲氧某)苯甲酸 在氬氣氣氛下，將在實施例8中制備的化合物(219g)溶解于無水四氫呋喃(1. 7L) 中，并在-78t:下進行攪拌。將n-丁基鋰(1.58Mn-己烷溶液，421ml)加入到該溶液中并將 其攪拌1小時。向該溶液吹入二氧化碳后，將該溶液攪拌2小時同時升溫至0t:。用1N氫 氧化鈉水溶液稀釋除去溶劑所得的殘余物后，用叔丁基甲基醚洗滌該溶液。向水相中加入 5N鹽酸同時進行攪拌從而得到結(jié)晶。過濾并干燥該結(jié)晶，得到具如下物理數(shù)據(jù)的標題化合 物(183g)。 TLC:Rf 0. 25 (氯仿甲醇=9 : 1); 力-匪R : (CDC13) S 2. 25， 2. 82， 3. 15， 3. 34， 4. 16， 4. 47-4. 62， 6. 54-6. 64， 6. 67-6. 84， 12. 86.
31:2,6- 二甲某-4- (((2S) -4-甲某-3,4- 二氡_2H_1,4_苯并噁嗪_2_某)鴨某)辨蘭， 在氬氣氣氛下，將在實施例9中制備的化合物(0.97g)溶解于1， 2_ 二甲氧基乙烷(6ml)中。向該反應(yīng)混合物中加入草酰氯(0.26ml)和無水N， N-二甲基甲酰胺(1滴)，并在4(TC下攪拌30分鐘。濃縮該反應(yīng)混合物從而得到標題化合物。 實施例11 :l-(3-((2,6-二甲某-4-(((2S)-4-甲某-3,4-二氡-2H-l,4-苯并噁
嗪-2-某)甲氧某)苯甲酰某)氡某)-4-(三tt甲某)苯某)環(huán)丙烷甲酸甲酯 向?qū)嵤├?中所合成的化合物(1. 0g)在乙腈(2. 5ml)和吡啶(1. 2ml)中的溶液
中，逐滴地加入實施例10中所合成的化合物在乙腈(2. 5ml)中的溶液，并在5(TC下將其攪
拌過夜。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用1N鹽酸、水以及飽和鹽水洗滌該有機層，用無水
硫酸鎂干燥。除去溶劑，將所得的殘余物用硅膠柱色譜法(n-己烷乙酸乙酯=4 : 1)純
化，得到具有如下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(0. 50g)。 TLC :Rf 0. 51(n_己烷乙酸乙酯乙酸=1:2); 'H-NMR : (CDC13) S 1. 30， 1. 68，2. 38，2. 92，3. 22，3. 39，3. 64，4. 10，4. 22，4. 62，6. 63，6. 82，7. 28，7. 50，7. 58，8. 38. 實施例12 :l-(3-((2,6-二甲某-4-(((2S)-4-甲某-3,4-二氡-2H-l,4-苯并噁
嗪-2-某)甲氧某)苯甲酰某)氡某)-4-(三tt甲某)苯某)環(huán)丙烷甲酸
COOH 向?qū)嵤├?1所合成的化合物(0. 50g)、四氫呋喃(lml)、和甲醇(lml)的混合物中，加入1N氫氧化鈉水溶液(lml)并在室溫下將其攪拌2小時。在加入1N鹽酸(lml)中和該反應(yīng)混合物后，向其中加入水并用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥。除去溶劑，將所得的殘余物用硅膠柱色譜法(二氯甲烷乙酸乙酯=20 : 1)純化，得到具如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明該標題化合物(0. 41g)。
TLC:Rf 0. 63 (氯仿甲醇=10 : 1); 丄H-畫R : (DMS0-D6) S 1. 21， 1. 52，2. 31，2. 83，3. 16，3. 37，4. 17，4. 55，6. 58，6. 75，
7. 44， 7. 68， 9. 96， 12. 54. 實施例13 :4-浪-3-乙某苯酚 在氬氣氣氛下，向3-乙基苯酚(11. 2g) 、二氯甲烷(30ml)、和甲醇(20ml)的混合物中，加入四正丁基三溴化銨(24.9g)并在室溫下將其攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用1N鹽酸、水以及飽和鹽水溶液洗滌有機層并用無水硫酸鎂干燥。除去溶劑，得
32到具如下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(11. 2g)。 TLC :Rf 0. 49(n_己烷乙酸乙酯乙酸=1:4); ^-NMR : (CDC13) S 1. 22， 2. 69， 4. 92， 6. 57， 6. 74， 7. 37. 實施例14 :(2S)-2-(4-浪-3-乙某苯氧某)甲某_4_甲某-3,4_二氡-2H-1,4_苯并噁嗪 在氬氣氣氛下，向?qū)嵤├?3所合成的化合物(11. 2g)、實施例7所合成的化合物(16.9g)，以及N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物中，加入氯化銫(18. 2g)并在7(TC下將其攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用1N鹽酸、水以及飽和鹽水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂進行干燥。除去溶劑，將所得的殘余物用硅膠柱色譜法(n-己烷乙酸乙酯=6 : 1)純化，得到具如下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(17.0g)。
TLC :Rf 0. 49 (n-己烷乙酸乙酯乙酸=1:6); 'H-NMR : (CDC13) S 1. 22，2. 69，2. 91，3. 23，3. 38，4. 09，4. 18，4. 61，6. 63，6. 82，7. 39. 實施例15 :2-乙某-4-(((2S)-4-甲某-3,4_ 二氡-2H-1,4_苯并噁嗪_2_某)甲氧某)辨gf 在氬氣氣氛下，在-78t:下向?qū)嵤├?4所合成的化合物(17.0g)和四氫呋喃(113ml)的混合物中，加入正丁基鋰在n-己烷(1.6M，32.3ml)中的溶液并攪拌l小時。在-78t:下向該反應(yīng)混合物中吹入二氧化碳，將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用1N鹽酸、水以及飽和鹽水溶液洗滌有機層，并用無水硫酸鎂干燥。除去溶劑，將所得的殘余物用n-己烷和乙酸乙酯的混合溶劑重結(jié)晶，得到具如下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(9. 5g)。 TLC:Rf 0. 63 (氯仿甲醇=10 : 1); 丄H-畫R : (DMS0-D6) S 1. 16， 2. 81， 2. 92， 3. 17， 3. 37， 4. 22， 4. 57， 6. 59， 6. 70， 6. 85，7. 80. 實施例16 :1-(3-((2_乙某_4-(((2S)-4-甲某_3,4_ 二氡-2H_1,4-苯并噁
嗪-2-某)甲氧某)苯甲ffi某)氨某)-4-(三g甲某)苯某)環(huán)丙烷甲酸甲酯 用類似于實施例10和11的方法，用在實施例15中制備的化合物(971mg)和在實
施例2中制備的化合物(1000mg)，得到具如下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(700mg)。 TLC :Rf 0. 47 (n-己烷乙酸乙酯乙酸=1:2);NMR : (CDC13) S 1. 23， 1. 64， 2. 90， 3. 24， 3. 40， 3. 63， 4. 18， 4. 24，4. 63， 6. 68， 6. 84， 7. 23， 7. 42， 7. 58， 7. 76， 8. 37. 實施例17:1-(3-((2-乙基_4-(((2S)-4-甲基_3，4_ 二氫_2H_1，4_苯并噁
嗪-2-某)甲氧某)苯甲ffi某)氨某)-4-(三g甲某)苯某)環(huán)丙烷甲酸
33<formula>formula see original document page 34</formula>
用類似于實施例12的方法，用在實施例16(700mg)中制備的化合物，獲得具如下
物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(366mg)。 TLC:Rf 0. 63 (氯仿:甲醇=1 : 10); 'H-NMR : (CDC13) S 1. 16， 1. 17， 1. 50，2. 77，2. 84，3. 18，3. 38，4. 23，4. 58，6. 60， 6. 71，6. 92，7. 47，7. 69，9. 88， 12. 56. 實施例18 :2-乙某-6-甲某-4- (((2S) _4_甲某-3,4_ 二氡_2H_1,4_苯并噁 嗪-2-某)甲氣某)苯甲酸 在氬氣氣氛下，將實施例9中制備的化合物(100g)溶解于無水THF(1L)中并 在-2(TC下進行攪拌。將甲基鋰(3M二乙氧基甲烷溶液，255ml)加入到該溶液中。將該反 應(yīng)混合物加熱至4(TC并攪拌1小時，然后將其冷卻至(TC。將甲基碘(57ml)逐滴地加入到 該混合物中，然后將其加熱至室溫并攪拌30分鐘。將2N氫氧化鈉水溶液加入到該混合物 中，除去溶劑從而獲得殘余物。向該殘余物中，加入5N鹽酸(270ml)，用乙酸乙酯對其進行 萃取。用水和飽和鹽水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂將其干燥。除去溶劑，所得的殘余物 用n-己烷重結(jié)晶。過濾，得到具如下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(S0g)。
TLC:Rf 0. 66 (氯仿甲醇=5:1); 力-匪R : (CDC13) S 1. 13， 2. 25， 2. 57， 2. 82， 3. 15， 3. 34， 4. 16， 4. 47-4. 62， 6. 52-6. 64， 6. 66-6. 74， 6. 74-6. 83， 12. 87. 實施例19 :2-乙基-6-甲基_4-(((2S)-4-甲基_3，4_ 二氫_2H_1，4-苯并噁 嗪-2-某)甲氧某)苯甲ffi氯 在氬氣氣氛下，將實施例18制備的化合物(79g)溶解于1，2-二甲氧基乙烷 (500ml)中。將無水N，N-二甲基甲酰胺(3滴)和草酰氯(24ml)加入到該反應(yīng)混合物中， 并在4(TC下攪拌1小時。濃縮該反應(yīng)混合物從而得到標題化合物。 實施例20 :1-(3-((2_乙基_6_甲基_4_ (((2S) _4_甲基_3， 4_ 二氫_2H_1， 4_苯 并噁嗪-2-某)甲氧某)苯甲ffi某)氨某)-4-(三g甲某)苯某)環(huán)丙烷甲酸甲酯
向?qū)嵤├?所合成的化合物(60g)在乙腈(400ml)中的溶液中，加入吡啶(94ml)， 然后加入實施例19制備的化合物在乙腈(200ml)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在4(TC下攪 拌過夜。向該反應(yīng)混合物中加入甲醇(100ml)，攪拌30分鐘。用乙酸乙酯/n-己烷的混合 溶劑萃取該混合物，用1N鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水、水、和飽和鹽水洗滌有機層。用無水硫 酸鎂將其干燥后，除去溶劑，將所得的殘余物用硅膠柱色譜法(n-己烷乙酸乙酯=3 : 1) 純化，得到具如下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(87g)。
TLC :Rf 0. 40 (n_己烷乙酸乙酯=3:2); 力-畫R : (CDC13) S 1. 26， 1. 29-1. 34， 1. 66-1. 73， 2. 37， 2. 70， 2. 91， 3. 26， 3. 40，
3. 67， 4. 12， 4. 25， 4. 59—4. 71， 6. 63—6. 75， 6. 81—6. 93， 7. 25—7. 31， 7. 53， 7. 58， 8. 40. 實施例21 :l-(3-((2-乙某-6-甲某-4-(((2S)-4-甲某_3,4_ 二氡-2H-1,4_苯
并噁嗪-2-某)甲氧某)苯甲酰某)氡某)-4-(三tt甲某)苯某)環(huán)丙烷甲酸 向?qū)嵤├?0制備的化合物(87g)和甲醇(870ml)的混合物中加入IN氫氧化鈉水 溶液(150ml)并在6(TC下攪拌6小時。除去溶劑，用水稀釋殘余物。用甲基叔丁基甲基醚 洗滌后，加入5N鹽酸中和該溶液。用乙酸乙酯萃取該溶液，并用水和飽和鹽水溶液洗滌有 機層，然后用無水硫酸鎂將其干燥。除去溶劑，將所得的殘余物從甲醇和水的混合溶劑中重 結(jié)晶，得到具如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(79. 6g)。
TLC :Rf 0. 41 (氯仿甲醇=9:1); 力-NMR : (DMS0-d6) S 1. 13—1. 25， 1. 49—1. 57， 2. 33， 2. 63， 2. 84， 3. 17， 3. 37， 4. 19， 4. 51-4. 62， 6. 55-6. 65， 6. 68—6. 86， 7. 40—7. 52， 7. 69， 9. 99， 12. 59.
實施例22:(3-氡某-4-(三tt甲某)苯某)醋酸甲酯 在7(TC下將實施例1中所合成的化合物(1. 9g)和鐵(1. 6g)在乙酸中的水溶液 (9ml-lml)攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用Celite (商品名)過濾。用飽和 的碳酸氫鈉水、水、以及飽和鹽水溶液洗滌該濾液，用無水硫酸鎂將其干燥。除去溶劑，將所 得的殘余物用硅膠柱色譜法(n-己烷乙酸乙酯=5 : 1)純化，得到具如下物理數(shù)據(jù)的標 題化合物(1. 3g)。 TLC :Rf 0. 44(n_己烷乙酸乙酯乙酸=1:1);
NMR : (CDC13) S 3. 55， 3. 70， 4. 16， 6. 69， 7. 37. 實施例23 :(3-((2,6-二甲某-4-(((2S)-4-甲某-3,4-二氡-2H-l,4-苯并噁 嗪-2-某)甲氧某)苯甲酰某)氡某)-4-(三tt甲某)苯某)醋酸甲酯
將實施例22中所合成的化合物(0. 57g)溶解于乙腈(2. 5ml)和吡啶(0. 37ml)中， 將實施例IO所合成的化合物(0. 75g)在乙腈(2. 5ml)中的溶液逐滴地加入到其中，然后在 5(TC下攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用1N鹽酸、水、以及飽和鹽水溶液洗滌有 機層，用無水硫酸鎂進行干燥。除去溶劑，將所得的殘余物用硅膠柱色譜法(n-己烷乙酸 乙酯=4 : 1)純化，得到具如下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(0.35g)。
TLC :Rf 0. 54(n_己烷乙酸乙酯乙酸=1:1);
力-NMR : (CDC13) S 2. 39，2. 91，2. 92，3. 24，3. 39，3. 77，4. 17，4. 22，4. 63，6. 68， 6. 83，7. 21，7. 53，7. 60，8. 38. 實施例24 :(3-((2,6-二甲某-4-(((2S)-4-甲某-3,4-二氡-2H-l,4-苯并噁
嗪-2-某)甲氧某)苯甲酰某)氡某)-4-(三tt甲某)苯某)乙酸
<formula>formula see original document page 36</formula> 向?qū)嵤├?3所合成的化合物(0. 35g)、四氫呋喃(2ml)和甲醇(2ml)的混合物中，
加入1N氫氧化鈉水溶液(2ml)，并在室溫下將其攪拌2小時。加入1N鹽酸(2ml)中和該反
應(yīng)混合物后，加入水并用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌有機層，用無水硫酸鎂將其干
燥。除去溶劑，將所得的殘余物用n-己烷和乙酸乙酯的混合溶劑重結(jié)晶，得到具如下物理
數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(0. 28g)。 TLC :Rf 0. 49 (氯仿甲醇=9:1); 丄H-畫R : (DMS0-D6) S 2. 31， 2. 83， 3. 16， 3. 36， 3. 74， 4. 17， 4. 56， 6. 59， 6. 75， 7. 38， 7. 46， 7. 70， 9. 96. 實施例25 :(3-((2-乙某_6_甲某_4_(((2S)_4_甲某-3,4-二氡-2H-l,4-苯并
噁嗪-2-某)甲氧某)苯甲酰某)氡某)-4-(三tt甲某)苯某)醋酸甲酯 用與實施例19和20同樣的方法，用實施例19制備的化合物(39g)和實施例22
制備的化合物(36g)，獲得具如下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(40g)。TLC :Rf 0. 64(n-己烷乙酸乙酯乙酸=1:2); 'H-NMR : (CDC13) S 1. 24，2. 38，2. 67，2. 92，3. 24，3. 41，3. 78，4. 12，4. 23，4. 62， 6. 70，6. 83，7. 22，7. 54，7. 60，8. 38. 實施例26 :(3-((2-乙某-6-甲某_4_ (((2S-4-甲某-3,4_ 二氡-2H-1,4_苯并噁
嗪-2-某)甲氧某)苯甲酰某)氡某)-4-(三tt甲某)苯某)乙酸CH3 用實施例25中制備的化合物(40g)，用與實施例21相同的方法，獲得具如下物理 數(shù)據(jù)的標題化合物(31g)。 TLC:Rf 0.39(氯仿甲醇=9 : 1); 丄H-NMR : (DMS0-D6) S 1. 19，2. 33，2. 63，2. 83，3. 17，3. 37，3. 75，4. 19，4. 56，6. 60， 6. 75，7. 38，7. 45，7. 70，9. 98. 實施例27 :羥某(3-((2,6-二甲某-4-(((2S)-4-甲某-3,4_ 二氡-2H-1,4_苯并 噁嗪-2-某)甲氧某)苯甲酰某)氡某)-4-(三tt甲某)苯某)醋酸甲酯
在氬氣氣氛下，在-78t:下向?qū)嵤├?3所合成的化合物(205mg)和四氫呋喃 (2ml)的混合物中，加入二 (三甲基甲硅烷基)氨基化鈉在四氫呋喃(l.OM，l. lml)中的溶 液，并在相同溫度下將其攪拌1小時。在-78°C下向該反應(yīng)混合物中加入(2S， 8AR)-(-)-(樟 腦磺?；?氧氮丙啶(oxaziridine) (250mg)在四氫呋喃(2ml)中的溶液，并在(TC下攪拌 30分鐘。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物。用1N鹽酸、水、以及飽和鹽水溶液洗滌有機層，然 后用無水硫酸鎂進行干燥。除去溶劑，將所得的殘余物用硅膠柱色譜法(n-己烷乙酸乙 酯=1 : 1)純化，獲得具如下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(180mg)。
TLC :Rf 0. 37 (n-己烷乙酸乙酯=1:1); 'H-NMR : (CDC13) S 2. 39，2. 91，3. 23，3. 39，3. 61，3. 82，4. 11，4. 23，4. 62，5. 30， 6. 63，6. 69，6. 82，7. 38，7. 56，7. 63，8. 55. 實施例28 :羥基(3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基_3， 4_ 二氫_2H_1， 4_苯并
噁嗪-2-某)甲氧某)苯甲ffi某)氨某)-4-(三g甲某)苯某)乙酸 向?qū)嵤├?7所合成的化合物(180mg)、四氫呋喃(2ml)和甲醇(2ml)的混合物中
37加入1N氫氧化鈉水溶液(2ml)，并在室溫下攪拌10分鐘。加入1N鹽酸(2ml)來中和該反 應(yīng)混合物，向其中加入水，并用乙酸乙酯進行萃取。用飽和鹽水沖洗該有機層，并用無水硫 酸鎂干燥。除去溶劑得到具如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明化合物(90mg)。
TLC :Rf 0. 50 (氯仿甲醇水=40 : 20 : 1); 丄H-畫R : (DMS0-D6) S 2. 32， 2. 83， 3. 16， 3. 36， 4. 17， 4. 55， 5. 17， 6. 58， 6. 77， 7. 52， 7. 61，7. 75，9. 99. 實施例29 :2-(3-((2,6-二甲某-4-(((25)-4-甲某-3,4-二氡-2H-l,4-苯并噁 嗪-2-某)甲氧某)苯甲酰某)氡某)-4-(三tt甲某)苯某)丙酸甲酯
在氬氣氣氛下，在-78t:下向?qū)嵤├?3所合成的化合物(330mg)和四氫呋喃 (3ml)的混合物中，加入二異丙基氨基鋰在庚烷-四氫呋喃-苯乙烷(2.0M，0.67ml)中的 溶液，并在相同溫度下將其攪拌2小時。在-78t:下向該反應(yīng)混合物中加入甲基碘(259mg) 并在-2(TC下攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物。用1N鹽酸、水以及飽和鹽水溶 液洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂將其干燥。除去溶劑，將所得的殘余物用硅膠柱色譜法 (n-己烷乙酸乙酯=3 : 1)純化，得到具如下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(170mg)。
TLC :Rf 0. 52 (n-己烷乙酸乙酯乙酸=1:2); 'H-NMR : (CDC13) S 1. 60，2. 39，2. 92，3. 24，3. 39，3. 62，3. 83，4. 13，4. 22，4. 62， 6. 62，6. 70，6. 83，7. 22，7. 53，7. 59，8. 38. 實施例30 :2-羥某-2-(3-((2,6-二甲某-4-(((2S)-4-甲某-3,4-二氡-2H-1, 4-苯并噁嗪-2-某)甲氧某)苯甲酰某)氡某)-4-(三tt甲某)苯某)丙酸甲酯
用與實施例27相同的方法，用實施例29制備的化合物(800mg)，獲得具如下物理 數(shù)據(jù)的標題化合物(600mg)。 TLC :Rf 0. 47 (n-己烷乙酸乙酯乙酸=1:1); 'H-NMR : (CDC13) S 1. 84，2. 38，2. 91，3. 25，3. 39，3. 86，3. 90，4. 13，4. 23，4. 63， 6. 66，6. 71，6. 86，7. 51，7. 63，8. 64. 實施例31 :2-羥某-2-(3-((2,6-二甲某-4-(((2S)-4-甲某-3,4-二氡-2H-1,
4-苯并噁嗪-2-某)甲氧某)苯甲酰某)氨某)-4-(三氟甲某)苯某)丙酸<formula>formula see original document page 38</formula> 用與實施例28相同的方法，用實施例30制備的化合物(600mg)，獲得具如下物理 數(shù)據(jù)的標題化合物(380mg)。 TLC :Rf TLC :Rf 0. 29 (氯仿:甲醇=5:1);
^-NMR : (DMS0-D6) S 1. 63，2. 32，2. 83，3. 16，3. 38，4. 18，4. 57，6. 60，6. 77，7. 61， 7. 71，7. 74，9. 99. 下述生物實施例證明式(I)所示的本發(fā)明化合物具有顯著的DP受體拮抗活性，其 不會強烈抑制藥物代謝酶，并且該化合物對其它DP受體有很高的選擇性。
牛物實施例1 :用人富含血小板血漿(PRP)測I定DP孕體桔杭活件
用裝有約九分之一預(yù)定量的3. 8%枸櫞酸鈉溶液的注射器，從已簽訂了知情同意 書的健康成人的肘靜脈處采集血液。將采集的血液在室溫下，在IOOG下離心分離15分鐘， 從而在上層中得到PRP。將EDTA加入到所獲得的PRP中，以使其最終濃度為約10mmol/L。 在室溫下，在1500G下將PRP離心分離15分鐘以獲得浮于表面的去血小板血漿(PPP)。將 獲得的血小板小球(platelet pellets)混懸后，用PPP稀釋該混懸液以使血小板密度被調(diào) 整到5. OX 107 P L。將3-異丁基-1-甲基黃嘌呤和類前列腺素EP3受體拮抗劑加入到所 得的血小板混懸液中，以使其最終濃度分別為8mmol/L和1 y mol/L。 在每個試管中放入297iiL配制好的PRP，接著在37t:下孵化5分鐘。加入1.5yL 匿SO或各種濃度的本發(fā)明化合物后，在37t:下孵化10分鐘。向其中加入1. 5ii L匿SO或 PGD2(終濃度3iimol/L)以啟動該反應(yīng)。在37。C下孵化15分鐘后，向其中加入300 y mo1/ L冰冷的10%三氯乙酸(TCA)以終止該反應(yīng)。將TCA處理過的樣品在4。C下，在15，000G下 離心分離3分鐘。用cAMP EIA系統(tǒng)(Amershamplc)，酶免疫分析法測定由此獲得的cAMP上 清液的濃度。將300 ii L上述上清液與600 ii L 0. 5mol/L三-正辛胺在氯仿中的溶液進行 混合。在從有機層中萃取TCA后，按照cAMP檢測試劑盒描述的方法測定cAMP在樣品水層 中的含量。 用IC50 (將不存在本發(fā)明化合物情況下的cAMP產(chǎn)生抑制50%所需的本發(fā)明化合 物的濃度)來表示本發(fā)明化合物DP受體拮抗活性的強度，該IC50值是由對cAMP產(chǎn)生數(shù)量 的抑制比例(其通過3 ii mol/L PGD2剌激增加)來計算的。
通過上述方法測定以下化合物的IC5。值 (3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-l，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧 基)苯甲酰基)氨基)苯基)乙酸(下文中縮寫為對照化合物1)(其為W0 2005/028455 (專 利文件1)實施例13(10)中所述的一種化合物)， (3-((2，6-二甲基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-l，4-苯并噁嗪-2-基)甲 氧基)苯甲酰基)氨基)-4-甲基苯基)乙酸(下文中縮寫為對照化合物2)(其為專利文 件1實施例13(19)中所述的一種化合物)， (4-氯-3-((2， 6- 二甲基_4-(((2S)-4_甲基_3，4_ 二氫_2H_1，4-苯并噁 嗪-2-基)甲氧基)苯甲?；?氨基)苯基)乙酸(下文中縮寫為對照化合物3)(其為專 利文件1實施例13(2)中所述的一種化合物)，和 l-(4-氯-3-((2，6_二甲基_4_ (((2S) _4_甲基_3， 4_ 二氫_2H_1， 4_苯并噁 嗪-2-基)甲氧基)苯甲?；?氨基)苯基)環(huán)丙烷甲酸(下文中縮寫為對照化合物4) (其為專利文件1實施例38中所述的一種化合物)，并發(fā)現(xiàn)對照化合物1、3、以及對照化合 物4的IC5。分別為0. 021 ii mol/L、0. 004 ii mol/L、和0. 0065 ii mol/L。 因此，上述式(A)所示的在苯乙酸部分的4位上有甲基的化合物(對照化合物2) 或有氯的化合物(對照化合物4)與未被取代的化合物(對照化合物l)相比具有更多增加的對DP受體的結(jié)合活性。 另一方面，發(fā)現(xiàn)式(I)所示的本發(fā)明化合物對DP受體具有足夠的藥學(xué)拮抗活性。 例如，實施例12、21、和24中所述化合物的IC5。值分別為0. 0071 y mol/L、0. 0029 y mol/L、 和0. 0089iimol/L。 牛物實施例2 :藥物代謝酶抑制活件測l定(人CYP3A4抑制作用)
實驗方法 用水將具有比在乙醇中的評估濃度高五百倍的濃度的試驗化合物溶液或乙醇稀 釋125倍。向50 L實驗化合物溶液或乙醇溶液(對照標準)中添加CYP3A4底物(7-芐 氧基喹啉(7-BQ)，40iimol/L)、氯化鎂溶液(5mmol/L)、和含有CYP3A4表達系統(tǒng)微粒體(BD Gentest，O. 25mg/ml)的100 y L 200mM磷酸鉀緩沖溶液(pH 7. 4)，并在37"C下將其預(yù)孵育 10分鐘，然后添加50 ii L還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，終濃度lmmol/L)并在 37t:下將其孵育30分鐘。在孵化后，在剛剛添加NADra后，測定7-羥基喹啉( 一種底物的 代謝產(chǎn)物)的熒光強度(激發(fā)波長409nm，發(fā)射波長530nm)。對對照標準的抑制率按照下 式進行計算 抑制率(％ ) = [i-K孵化后的測試化合物熒光強度-剛剛加入NADra后的測 試化合物熒光強度)/(孵化后的對照物熒光強度_剛剛加入NADra后的對照物熒光強 度M]X跳 根據(jù)下式計算IC5。 IC50(iimol/L) = (50-(DXA-CXB)/(D-C))/((B-A)/(D-C)) A :小于50%的最高抑制率(％ ) B :大于50%的最低抑制率(％ ) C :當抑制率是A時，測試化合物的濃度(y mol/L) D :當抑制率是B時，測試化合物的濃度(y mol/L) 用上述方法測定的對照化合物1、2、3、和4的IC5。值分別為不小于30 y mol/L、小 于3 ii mol/L、 19. 7 ii mol/L、和不小于30 ii mol/L。 也就是說，發(fā)現(xiàn)與未被取代的化合物相比，在苯乙酸部分的4位上有甲基的化合 物(對照化合物2)對CYP3A4(—種藥物代謝酶)有顯著地強抑制性。還發(fā)現(xiàn)當在上述式 (A)所示的化合物的苯乙酸部分的4位上引入氯基團時，CYP3A4不會受該化合物影響。
用上述測試方法測定的本發(fā)明式(I)所示化合物的抑制活性表明，其對CYP3A4的 抑制活性并不強。例如實施例12、21和24中所述化合物的IC5。值分別為不小于30 ii mo1/ L、不小于30 ii mol/L、和8. 4 ii mol/L。 牛物實施例3 :用類前列腺素受體亞型表汰細胞的受體結(jié)合實驗
按照Sugimoto等人(J. Biol. Chem. 267， 6463-6466 (1992))所述的方法，制備類 前列腺素受體亞型(人類EP》在其中表達的CHO細胞，從而得到細胞膜制劑(membrane preparation)。 在室溫下將含有膜碎片的制劑(0. 5mg/ml)和3H_PGE2的反應(yīng)溶液(200 y 1)孵化 l小時。用冰冷的緩沖劑(3ml)終止該反應(yīng)，在減壓條件下用抽濾的方法在玻璃濾器(GF/ B)上捕集已結(jié)合的^-PGE2，用液體閃爍器測定結(jié)合放射性。 Kd值是通過Scatchard繪圖[Ann. N. Y. Acad. Sci. 51， 660 (1949)]來進行計算的。
40非特異性結(jié)合是在過量(10 yM)未標記的PG^存在的情況下以結(jié)合物來測定的。用本發(fā)
明化合物測定3H_PGE2結(jié)合抑制作用是通過添加3H-PGE2(2. 5nM)和各種濃度的本發(fā)明化合
物來進行的。值得注意的是，所有反應(yīng)使用的是下述緩沖劑。 緩沖劑磷酸鉀(lOmM， pH 6. 0) 、 EDTA (ImM) 、 MgCl2 (10mM) 、 NaCl (0. 1M)。 按下式計算每種化合物的解離常數(shù)(Ki (M)) Ki = IC50/(l+([C]/Kd) IC5。抑制50% [3H]PGE2特異性鍵所需的本發(fā)明化合物濃度
C :[3H]PGE2的濃度
Kd : [3H] PGE2的解離常數(shù) 用上述方法所測的對照化合物1、3、和4的Ki值分別為0. 0936 y mol/L、 0. 0168 ii mol/L和0. 0018 ii mol/L。 也就是說，發(fā)現(xiàn)當上述式(A)所示的化合物在苯乙酸部分的4位上具有氫原子或 氯基團時，其對EP2受體親合力是非常強的。 另一方面，發(fā)現(xiàn)式(I)所示的化合物對EP2受體不具有強的親合力。例如實施例 12中所述化合物的Ki值為0. 142 ii mol/L。 實施例12中所述的化合物是專利文件1中的如式(A)所示的，其中R^代表三氟 甲基且該化合物在苯乙酸部分的4位上是被取代了的，和R12A和R13A合起來代表任選地被氧 化的C2-5亞烷基的化合物。 對照化合物4是專利文件1中的如式(A)所示的，其中R2A代表氯原子且該化合物 在苯乙酸部分的4位上是被取代了的，和R12A和R13A合起來代表任選地被氧化的C2-5亞烷 基的化合物。 也就是說。上述結(jié)果表明在如式(A)所示的化合物中，只有其中R^代表三氟甲基 且該化合物在苯乙酸部分的4位上是被取代了的，和R12A和R13A合起來代表任選地被氧化的 C2-5亞烷基的化合物，才能從對EP2受體的結(jié)合活性中脫離出來。
制劑實施例1 用常規(guī)方法混合下列成分并進行沖壓，從而得到每片中含lOmg有效成分的 IO，OOO粒片劑。
1- (3- ((2， 6- 二甲基-4- (((2S) +甲基_3， 4_ 二氫-2H-1 ， 4_苯并噁嗪_2_基)
甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)環(huán)丙烷甲酸 . . . 100g 羧甲基纖維素鈣(崩解劑) .20g 硬脂酸鎂(潤滑劑) .10g 微晶纖維素 ...870g 制劑實施例2 用常規(guī)方法混合下列成分后，用除塵過濾器過濾該混合物，并將其5ml每份填充 進安瓿中。用高壓滅菌器對安瓿進行加熱滅菌，從而得到每只含20mg有效成分的10， 000 只安瓿。
1- (3- ((2， 6- 二甲基-4- (((2S) +甲基_3， 4_ 二氫-2H-1 ， 4_苯并噁嗪_2_基) 甲氧基)苯甲?；?氨基)-4-(三氟甲基)苯基)環(huán)丙烷甲酸
…200g
甘露醇 . . 20g 蒸餾水 .50L 工業(yè)實用性 由于式(I)所示的本發(fā)明化合物結(jié)合和拮抗DP受體，因而認為該化合物可用于預(yù) 防和/或治療由DP受體介導(dǎo)的疾病如變態(tài)反應(yīng)性疾病、系統(tǒng)性肥大細胞增多癥、伴有系統(tǒng) 性肥大細胞激活的病癥、過敏性休克、支氣管收縮、蕁麻疹、濕疹、丘疹、過敏性支氣管肺曲 霉病、竇炎、偏頭痛、鼻息肉、過敏性脈管炎、嗜酸性細胞綜合征、接觸性皮炎、伴隨發(fā)癢的疾 病、作為瘙癢伴隨行為的結(jié)果繼發(fā)產(chǎn)生的疾病、發(fā)炎、慢性阻塞性肺疾病、缺血再灌注損傷、 腦血管意外、自身免疫性疾病、外傷性腦功能障礙、肝病、移植排斥、類風濕關(guān)節(jié)炎、胸膜炎、 骨關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征、間質(zhì)性膀胱炎、肌營養(yǎng)不良癥、多肌 炎、癌、白血病、病毒感染、或多發(fā)性硬化。此外認為該化合物與睡眠以及血小板聚集有關(guān)， 并將其用來對抗相關(guān)疾病。而且由于式(I)所示的本發(fā)明化合物對藥物代謝酶的抑制作用 不強，且該化合物對DP受體有良好的選擇性，因此該化合物可作為安全的藥物使用。
4權(quán)利要求
一種如式(I-a)所示的化合物、其鹽、其N-氧化物或其溶劑合物，或其前體藥物其中R1代表氫原子或C1-4烷基，R4、R5和R6各自獨立地代表鹵素原子、任選地被氧化的C1-6烷基、任選地被保護的羥基、三鹵甲基、-SO2R7基團、-SOR7基團、或-SR7基團，R7代表C1-6烷基或任選地被取代的苯基，表示該鍵連接到紙平面以上，m代表0或1至3的整數(shù)，n代表0或1至4的整數(shù)，和i代表0或1至7的整數(shù)，前提是當m為2或更大的數(shù)時，R4可以為相同或者不同，當n為2或更大的數(shù)時，R5可以為相同或者不同，并且當i為2或更大的數(shù)時，R6可以為相同或者不同。FPA00001022350800011.tif,FPA00001022350800012.tif
2. —種選自由(1) 1- (3- ((2， 6- 二甲基-4- (((2S) -4-甲基-3， 4- 二氫普l ， 4-苯并噁嗪-2-基)甲 氧基)苯甲?；?氨基)-4-(三氟甲基)苯基)環(huán)丙烷甲酸、(2) 1-(3-((2-乙基-4-(((2S)-4-甲基-3，4-二氫-2H-l，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧 基)苯甲?；?氨基)-4-(三氟甲基)苯基)環(huán)丙烷甲酸、(3) 1- (3- ((2-乙基-6-甲基-4- (((2S) -4-甲基-3， 4- 二氫普l ， 4-苯并噁嗪_2_基) 甲氧基)苯甲?；?氨基)-4-(三氟甲基)苯基)環(huán)丙烷甲酸、(4) (3- ((2， 6- 二甲基-4- (((2S) -4-甲基-3， 4- 二氫-2H-1 ， 4-苯并噁嗪-2-基)甲氧 基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸、(5) (3- ((2-乙基-6-甲基-4- (((2S) -4-甲基-3， 4- 二氫普l ， 4-苯并噁嗪_2_基) 甲氧基)苯甲?；?氨基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸、(6) 羥基(3- ((2， 6- 二甲基-4- (((2S) -4-甲基-3， 4- 二氫-2H-1 ， 4-苯并噁嗪_2_基) 甲氧基)苯甲?；?氨基)-4-(三氟甲基)苯基)乙酸、禾口(7) 2-羥基-2- (3- ((2， 6- 二甲基-4- (((2S) -4-甲基-3， 4- 二氫普l ， 4-苯并噁 嗪-2_基)甲氧基)苯甲酰基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酸所組成的組的化合物、其鹽、其^氧化物或其溶劑合物，或其前體藥物。
3. —種包含如權(quán)利要求1所述的式(I-a)所示化合物、選自如權(quán)利要求2所述的組的 化合物、其鹽、其^氧化物或其溶劑合物，或其前體藥物作為有效成分的藥物組合物。
4. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其為DP受體拮抗劑。
5. 如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其為用于預(yù)防和/或治療由DP受體介導(dǎo)的疾病的 藥物。
6. 如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述的由DP受體介導(dǎo)的疾病是變態(tài)反應(yīng)性 疾病、系統(tǒng)性肥大細胞增多癥、伴隨系統(tǒng)性肥大細胞激活的病癥、過敏性休克、支氣管收縮、 蕁麻疹、濕疹、粉剌、過敏性支氣管肺曲霉病、竇炎、偏頭痛、鼻息肉、過敏性脈管炎、嗜酸性 細胞綜合征、接觸性皮炎、伴有發(fā)癢的疾病、作為搔癢伴隨行為的結(jié)果繼發(fā)產(chǎn)生的疾病、伴 有潮紅的疾病、發(fā)炎、慢性阻塞性肺疾病、局部缺血再灌注損傷、腦血管意外、自身免疫性疾 病、外傷性腦功能障礙、肝病、移植排斥、慢性類風濕關(guān)節(jié)炎、胸膜炎、骨關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏 病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征、間質(zhì)性膀胱炎、肌營養(yǎng)不良癥、多肌炎、癌、白血病、病毒 感染、多發(fā)性硬化、睡眠障礙，或與血小板聚集相關(guān)的疾病。
7. 如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述的變態(tài)反應(yīng)性疾病是變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng) 性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、支氣管哮喘，或食物過敏。
8. —種組合藥物，其包含如權(quán)利要求l所述的式(I-a)所示的化合物、或選自如權(quán)利要 求2所述的組的化合物、其鹽、其N-氧化物或其溶劑合物、或其前體藥物，和一種或多種選 自由抗組胺劑、介質(zhì)釋放抑制劑、血栓素合成酶抑制劑、血栓素A2受體拮抗劑、白三烯受體 拮抗劑、白三烯合成酶抑制劑、細胞因子抑制劑、類固醇劑、擬交感神經(jīng)藥、磷酸二酯酶I V 抑制劑、黃嘌呤衍生物、抗膽堿藥、抗1 gE抗體制劑、免疫抑制劑、趨化因子受體拮抗劑、粘 附分子抑制劑、其它前列腺素類受體拮抗劑、非類固醇抗炎藥、以及一氧化氮合酶抑制劑所 組成的組的藥物。
9. 一種預(yù)防和/或治療由DP受體介導(dǎo)的疾病的方法，其包含給哺乳動物施予有效劑量 的如權(quán)利要求l所述的式(I-a)所示的化合物、或選自如權(quán)利要求2所述的組的化合物、其 鹽、其N-氧化物或其溶劑合物，或其前體藥物。
10. 如權(quán)利要求l所述的式(I-a)所示的化合物、或選自如權(quán)利要求2所述的組的化合 物，其鹽、其N-氧化物或其溶劑合物，或其前體藥物在用于生產(chǎn)預(yù)防和/或治療由DP受體 介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
全文摘要
公開了下列通式(I)所示的化合物，，在該式中，R1代表氫原子等；R2和R3獨立地代表氫原子、任選地被氧化的C1-4烷基或任選地被保護的羥基，或可替代地，R2和R3合起來形成任選地被氧化的C2-5亞烷基；R4代表任選地被氧化的C1-6烷基等；R5代表任選地被氧化的C1-6烷基等；R6代表任選地被氧化的C1-6烷基等；m代表0或1至3的整數(shù)；n代表0或1至4的整數(shù)；和i代表0或1至7的整數(shù)。
文檔編號A61P9/00GK101796039SQ20088010284
公開日2010年8月4日 申請日期2008年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月10日
發(fā)明者長瀨俊彥, 長繩厚志 申請人:小野藥品工業(yè)株式會社