專利名稱：：用于在縫線上涂覆生長因子的新型載體的制作方法用于在縫線上涂覆生長因子的新型載體
背景技術(shù)：
：關(guān)于組織修復(fù)的文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了涂有生長因子的縫線的應(yīng)用，并且特別描述了BMPs(例如rhGDF-5)的應(yīng)用，因?yàn)槠淠軌蛐纬呻?、軟骨、骨以及類似韌帶的結(jié)構(gòu)。例如Rickert等，GrowthFactors,19,2001,115-126公開了在大鼠Achilles跟腱模型中使用縫線上的rhGDF-5剌激跟腱愈合。也參見美國專利No.5，658，882(Celeste);美國專利No.6，187，742(Wozney);美國專利No.6，284，872(CelesteII);美國專利No.6，719，968(CelesteIII)以及美國已公布的專利申請No.2004/0146923(CelesteIV)。涂有膠原蛋白、丁酸和多種生長因子的縫線和植入物已經(jīng)應(yīng)用于軟組織修復(fù)。參見，例如Mazz。Cca，AA0SAbstract#338,2005;Wright，50th0RS，#1234,2004;Petersen，51st0RS，#0076,2005;Schmidmaier，T.BiomedicalMaterialsRes(A加lBiomat)58,449-455,2001。這些論文報(bào)導(dǎo)了有前景的體外數(shù)據(jù)和體內(nèi)數(shù)據(jù)。然而，目前采用這些技術(shù)將這些植入物植入人體尚不可行，這是因?yàn)樾枰M(jìn)一步發(fā)展體外模型以及需要其他數(shù)據(jù)來更佳地表征體內(nèi)模型。Wright在先報(bào)導(dǎo)了在體內(nèi)綿羊模型中將用丁酸處理的涂有硅樹脂的縫線應(yīng)用于雙側(cè)半月板撕裂。Wright報(bào)導(dǎo)，用涂覆的縫線修復(fù)的撕裂在修復(fù)部位獲得了新修復(fù)的組織，包括新的血管生成。該研究證明了結(jié)締組織修復(fù)的潛力。Petersen在先報(bào)導(dǎo)了體內(nèi)綿羊模型的應(yīng)用，其中采用聚(D，L-丙交酯)-縫線進(jìn)行的VEGF的局部應(yīng)用剌激了血管增生，但是未顯示促進(jìn)半月板愈合。涂有抗微生物劑的縫線可商業(yè)獲得以應(yīng)用于臨床。目前，以商品名CoatedVICRYLPLUS(polyglactin910)Suture(Ethicon，Somerville，NJ)出售的涂有抗生素的polyglactin縫線是第一個(gè)和唯一一個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)的用于抑制細(xì)菌菌落形成的抗菌縫線，所述菌落形成是大多數(shù)的外科部位感染的起因。VICRYLPLUS縫線在縫線周圍產(chǎn)生了抑制區(qū)域，在該抑制區(qū)域內(nèi)細(xì)菌的菌落形成被抑制。參見Rothenberger，SurgicalInfectiong°Ciety.Tournal(Supp)Dec.2002，pp.579-87以及Mangram，InfectioncontrolandHospitalEpidemiology,1999，20(40，247-280。VICRYLPLUS縫線包含以商品名IRGACAREMP*(CibaSpecialtyChemicalsCorp.，Tarrytown,NY)出售的抑菌劑、最純形式的三氯生(一種在消費(fèi)品中有效使用超過30年的已證實(shí)的廣譜抗菌藥)。VICRYLPLUS縫線的預(yù)期用途為一般軟組織的合攏和/或結(jié)扎，而眼組織、心血管組織和神經(jīng)組織除外。盡管涂有rhGDF-5的縫線的功效在動(dòng)物模型中已經(jīng)得到證實(shí)，但是已認(rèn)識到，rhGDF-5易溶于pH低于4.5的水性溶液中，rhGDF-5在這種溶液中的高溶解性可能限制了縫線的涂覆效率。特別是，令人擔(dān)憂的是rhGDF-5在體內(nèi)從縫線上釋放的速度可能遠(yuǎn)高于所期望速度。為解決該問題，有人建議將生物可降解的載體(例如明膠)與GDF-5—同包含于涂層中。在這種情況下，所述載體能夠?qū)⑺鰎hGDF-5保留于所述縫線上并且緩慢將其釋放入創(chuàng)傷處。盡管涂有GDF-5/明膠的縫線成功地實(shí)現(xiàn)了組織修復(fù)，但是明膠的存在引起了若干擔(dān)憂l)明膠是天然動(dòng)物產(chǎn)物，因而不能大規(guī)模生產(chǎn)；2)明膠溶脹，因而需要長時(shí)間才能干燥；3)明膠需要加熱至約45t:來獲得均勻溶液以進(jìn)行涂覆(但是GDF-5蛋白在該溫度下可能不穩(wěn)定)；以及4)濕的涂覆縫線必須進(jìn)行較長時(shí)間的加熱或風(fēng)干來去除過量濕分，這可能影響蛋白的穩(wěn)定性及其在手術(shù)室應(yīng)用的便利性。由于這些擔(dān)憂，明膠不被認(rèn)為是將rhGDF-5涂覆于縫線上的理想載體。因此，本發(fā)明的另一目標(biāo)為，選擇用于在縫線上涂覆rhGDF-5的生物可降解的合成載體。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了將蔗糖乙酸異丁酸酯(sucroseacetateisobutyrate，SAIB)用作藥物遞送的控釋載體。例如W02005100399(Bing)公開了將SAIB用于抗體的持續(xù)釋放。W02005115438(Robyn)公開了將SAIB用于形態(tài)發(fā)生蛋白的持續(xù)釋放。W02005107765(Igo)公開了將SAIB用于藥物向心包間隙(pericardialspace)的控釋。W02003030923(VanVlassalaer)公開了將SAIB用于控釋系統(tǒng)。W02003000282(Genentech)公開了將SAIB用于蛋白的控釋系統(tǒng)。W02004037265(Allan)公開了將SAIB用于控釋系統(tǒng)；W020010786683(Genentech)公開了將SAIB用于生長激素的控釋系統(tǒng)。美國專利No.6，992，065(Durect)公開了將SAIB用于生長激素的控釋系統(tǒng)。美國專利No.6，911，411(AkzoNobelNV)公開了將SAIB用于頭孢喹月虧(Cefquinome)的控釋裝置。美國專利No.5747058(SouthernBiosystems)討論了將SAIB用于高粘度液態(tài)受控遞藥系統(tǒng)。W02004052336A3(Durect)討論了高粘度液態(tài)受控遞藥系統(tǒng)和醫(yī)用裝置或外科裝置的應(yīng)用。美國專利No.6，051，558(SouthernBiosystems)公開了將SAIB應(yīng)用于用于GnRH激素控釋的裝置。美國已公布的專利申請US20060121113(Gruenenthal)公開了將SAIB應(yīng)用于控釋裝置。EP1274459Bl(Durect)公開了將SAIB用于生長激素的控釋。這些出版物中沒有一個(gè)公開了將SAIB用作縫線上的涂層中的載體。發(fā)明概述本發(fā)明涉及新型的具有涂層的縫線，所述涂層含有i)活性物質(zhì)以及ii)非聚合物的化合物，所述非聚合物的化合物形成適于涂覆以及適于將生物活性物質(zhì)以受控方式遞送的液態(tài)(優(yōu)選高粘度)物質(zhì)。所述涂層物質(zhì)可任選用兩親性溶劑稀釋來形成較低粘度的物質(zhì)，使其易于將所述物質(zhì)均勻地涂覆于縫線。該溶劑兼具脂溶性和水溶性，并且迅速揮發(fā)而在縫線上留下薄涂層。所述涂層一般以液態(tài)施用于縫線，并包含至少一種非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)；所述載體物質(zhì)優(yōu)選包含非聚合物的一種或多種羧酸酯或混合酯，并更優(yōu)選37t:下的粘度為至少5，OOOcP，其優(yōu)選在環(huán)境條件或生理?xiàng)l件下不結(jié)晶(crystallizeneat)。所述涂料組合物可溶解于生理學(xué)可接受的兩親性溶劑以降低其粘度，使得容易將所述物質(zhì)涂覆于縫線。在將包含溶劑的組合物涂覆于縫線上之后，所述兩親性溶劑在干燥時(shí)從所述物質(zhì)迅速揮發(fā)掉，因此所述涂層物質(zhì)的粘度顯著提高，因而形成了所述涂層所含生物活性物質(zhì)的控釋基質(zhì)。本發(fā)明另一方面涉及將生物活性物質(zhì)給予人體的方法，所述方法通過給予具有組合物的縫線來實(shí)現(xiàn)，所述組合物包含i)非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)，所述載體物質(zhì)包含非聚合物的一種或多種羧酸酯或混合酯，優(yōu)選37t:下的粘度為至少5，000cP，其優(yōu)選在環(huán)境條件或生理?xiàng)l件下完全不結(jié)晶(doesnotcrystallizeneat);以及ii)生理活性物質(zhì)。本發(fā)明另一方面涉及具有涂層的縫線，所述涂層包含非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)，所述載體物質(zhì)包含非聚合物的一種或多種羧酸酯或混合酯，優(yōu)選37t:下的粘度為至少5，000cP，其優(yōu)選在環(huán)境條件和生理?xiàng)l件下完全不結(jié)晶。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案提供其上具有涂層的外科用縫線，所述涂層包含有效量的i)生長因子(優(yōu)選骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)，例如rhGDF-5)以及ii)生物可降解的非聚合物的非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)，優(yōu)選其37t:下的粘度為至少5，000cP。這種優(yōu)選載體物質(zhì)通過在環(huán)境條件下將它們涂覆于縫線后的快干能力來表征。采用快干的小分子載體的優(yōu)點(diǎn)在于，它提供了包含已穩(wěn)定的rhGDF-5的涂層，并且不須將蛋白rhGDF-5暴露于熱。與先前的基于明膠的方法相比而言，這帶來了應(yīng)用便利和蛋白穩(wěn)定性更高的優(yōu)點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中，所述縫線涂有包含以下成分的組合物a)生長因子(優(yōu)選rhGDF-5)，b)生物可降解的非聚合物的非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)(例如蔗糖乙酸異丁酸酯(SAIB))，c)生長因子穩(wěn)定劑和緩沖劑(例如海藻糖和甘氨酸)，d)溶劑(優(yōu)選兩親性溶劑例如N-甲基吡咯烷酮(NMP))，所述生物可降解的非聚合物的非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)和所述蛋白穩(wěn)定劑皆可混溶于所述溶劑中，e)揮發(fā)性醇(例如乙醇)。本發(fā)明人遇到的一個(gè)問題為，需要確定可同時(shí)溶解疏水性載體物質(zhì)(例如SAIB)以及親水性穩(wěn)定劑(例如海藻糖)的溶劑。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，兩親性溶劑(例如NMP)的應(yīng)用為每種物質(zhì)提供了令人滿意的溶解性。因此，一些實(shí)施方案提供了涂有組合物的縫線，所述組合物包含a)生物可降解的非聚合物的非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)(例如SAIB)，b)生長因子穩(wěn)定劑和緩沖劑(例如海藻糖和甘氨酸)，c)兩親性溶劑(例如NMP)，然而，本發(fā)明人遇到的另一問題為，兩親性溶劑NMP的單獨(dú)應(yīng)用導(dǎo)致干燥時(shí)間稍長(8-10分鐘左右)。期望的干燥時(shí)間一般少于約5分鐘左右，甚至更期望少于2分鐘。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，揮發(fā)性醇(例如乙醇)的添加將所述組合物的干燥時(shí)間縮短至約10秒。因此，一些實(shí)施方案提供涂有組合物的縫線，所述組合物包含a)兩親性溶劑(例如NMP)，和b)揮發(fā)性醇(例如乙醇)。發(fā)明詳述對本發(fā)明而言，"非聚合物"被認(rèn)為分子量低于約2000道爾頓。術(shù)語"非聚合物"和"小分子"可互換使用。本發(fā)明的生物可降解的非聚合物的非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)包括但不限于蔗糖乙酸異丁酸酯(SAIB)、蔗糖乙酸酯、蔗糖八乙酸酯、己二酸二辛酯、具有10-24個(gè)碳原子的中鏈和長鏈脂肪酸酯、具有10-24個(gè)碳原子的中鏈和長鏈磷脂、具有10-24個(gè)碳原子的中鏈和長鏈的甘油二酯、具有10-24個(gè)碳原子的中鏈和長鏈的甘油三酯、鄰苯二甲酸丁酯、甾醇酯、類甾醇酯以及生育酚酯。以上直接描述的生物可降解的非聚合物的非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)中有許多是高粘度物質(zhì)。磷脂類物質(zhì)是一個(gè)例外。這些物質(zhì)一般非常昂貴。因此，在許多優(yōu)選實(shí)施方案中，所述生物可降解的非聚合物的非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)為高粘度液態(tài)載體物質(zhì)(HVLCM)。非水溶性的高粘度的液態(tài)載體在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述高粘度液態(tài)載體物質(zhì)(HVLCM)為非聚合物的、非水溶性的，并且37。C下的粘度為至少5，000cP(任選為至少10，000cp、15，000cp、20，OOOcp、25，000cp或甚至50，OOOcp)，在環(huán)境條件或生理?xiàng)l件下完全不結(jié)晶。術(shù)語"非水溶性"是指在環(huán)境條件下該物質(zhì)在水中的溶解度低于百分之一重量。術(shù)語"非聚合物的"是指在酯的酸部分中基本不含重復(fù)單元的酯和混合酯；以及具有其中功能單元少次重復(fù)的酸部分的酯或混合酯(即低聚物)。一般而言，在該酯的酸部分中相同并鄰近的重復(fù)單元(或單體單元(mer))超出5個(gè)的物質(zhì)不包括在本文使用的"非聚合物"術(shù)語范圍內(nèi)，但是包含二聚物、三聚物、四聚物或五聚物的物質(zhì)屬于本術(shù)語范圍內(nèi)。當(dāng)所述酯由可進(jìn)一步酯化的含羥基羧酸(例如乳酸或乙醇酸)部分形成時(shí)，重復(fù)單元數(shù)量的計(jì)算基于丙交酯部分或乙交酯部分的數(shù)量，而非基于乳酸部分或乙醇酸部分的數(shù)量，其丙交酯重復(fù)單元包含兩個(gè)被它們各自的羥基部分和羧基部分酯化的乳酸部分，其中一個(gè)乙交酯重復(fù)單元包含兩個(gè)被它們各自的羥基部分和羧基部分酯化的乙醇酸部分。其醇部分中含有1個(gè)至約20個(gè)醚化的多元醇的酯或者其醇部分中含有1個(gè)至約10個(gè)甘油部分的酯被認(rèn)為是本文使用術(shù)語的非聚合物。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，當(dāng)與溶劑混合而形成低粘度液態(tài)載體物質(zhì)(LVLCM)時(shí)，所述高粘度液態(tài)載體物質(zhì)(HVLCM)的粘度降低(在某些情況下顯著降低)，所述低粘度液態(tài)載體物質(zhì)可與生物活性物質(zhì)混合并且用作縫線上的涂層來進(jìn)行所述活性物質(zhì)的控制遞藥。與HVLCM/生物活性物質(zhì)組合物相比，所述LVLCM/生物活性物質(zhì)組合物一般更容易用作涂層，這是因?yàn)樗菀自诳p線上并圍繞縫線流動(dòng)。所述LVLCM可具有任一種所需粘度。認(rèn)為所述LVLCM的一般可用的粘度范圍為低于約6，OOOcP，更特別是低于約4，OOOcP，甚至更特別是低于約1，OOOcP，和進(jìn)一步甚至更特別是低于200cP。用于本發(fā)明的優(yōu)選的HVLCM可以是多種物質(zhì)中的一種或多種。合適的物質(zhì)包括非聚合物的一種或多種羧酸酯或混合酯。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，所述酯由被多元醇酯化的羧酸形成，所述多元醇具有約2個(gè)至約20個(gè)羥基部分，并且所述酯可包含1至約20個(gè)醚化多元醇。特別適于形成所述HVLCM的酯的所述酸部分的羧酸包括含有一個(gè)或多個(gè)羥基的羧酸，例如，通過內(nèi)酯或環(huán)狀碳酸酯的開環(huán)醇解而獲得的那些，或者那些通過羧酸酐的醇解而獲得的那些。氨基酸也適于與所述多元醇形成酯。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，所述酯或混合酯包含具有一個(gè)或多個(gè)已被一個(gè)或多個(gè)羧酸酯化的末端羥基部分的醇部分，所述羧酸由羧酸酐(例如環(huán)狀酐)的醇解而獲得?？甚セ纬杀景l(fā)明的HVLCM的合適的羧酸的非限制實(shí)例包括乙醇酸、乳酸、e-羥基己酸、絲氨酸以及任一種相應(yīng)的內(nèi)酯或內(nèi)酰胺、碳酸1，3-亞丙酯(trimethylenecarbonate)以及二氧雜環(huán)己酮。所述含羥基的酸可通過其羥基部分與另外的羧酸部分的反應(yīng)而自身進(jìn)一步酯化，所述羧酸部分可以相同于或不同于所述物質(zhì)中的其他羧酸部分。合適的內(nèi)酯包括但不限于，乙交酉旨、丙交酯、e-己內(nèi)酉旨、丁內(nèi)酯以及戊內(nèi)酯。合適的碳酸酯包括但不限于碳酸1，3-亞丙酯以及碳酸亞丙酯(propylenecarbonate)。所述酯或混合酯的醇部分可衍生自具有約2至約20個(gè)羥基的多元醇，如上所指8出，可將l-20個(gè)多元醇分子醚化而形成。合適的醇部分包括通過從以下物質(zhì)去除一個(gè)或多個(gè)氫原子而衍生得到的那些單官能性CrG。醇、雙官能性CrG。醇、三官能性醇、含羥基的羧酸、含羥基的氨基酸、含磷酸酯的醇(phosphate-containingalcohol)、四官能性醇、糖醇、單糖、二糖、糖酸以及聚醚多元醇。更具體地講，所述醇部分可包括一種或多種十二烷醇、己二醇，更特別是，1，6_己二醇、甘油、乙醇酸、乳酸、羥基丁酸、羥基戊酸、羥基己酸、絲氨酸、ATP、季戊四醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、蔗糖、葡糖醛酸、包含1至約10個(gè)甘油單元的聚甘油醚、包含1至約20個(gè)乙二醇單元的聚乙二醇。在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，本發(fā)明的酯或混合酯的至少一個(gè)羧酸部分包含至少一個(gè)羥基部分(oxymoiety)。在一個(gè)更特定的實(shí)施方案中，羧酸部分中的每個(gè)包含至少一個(gè)羥基部分。在另一個(gè)特定實(shí)施方案中，本發(fā)明的酯或混合酯中的至少一個(gè)羧酸部分包含2-4個(gè)碳原子。在一個(gè)更特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的酯或混合酯的羧酸部分中的每個(gè)包含2-4個(gè)碳原子。在本發(fā)明的另一個(gè)更特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的酯或混合酯中的至少一個(gè)羧酸部分具有2-4個(gè)碳原子并包含至少一個(gè)羥基部分。在本發(fā)明的另一個(gè)更特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的酯或混合酯的的羧酸部分中的每個(gè)具有2-4個(gè)碳原子并包含至少一個(gè)羥基部分。與術(shù)語"?；?的一般公認(rèn)定義一致，構(gòu)成本發(fā)明的酰氧基取代基的酰基可以是任一種衍生自羧酸的部分。本發(fā)明的酯或混合酯中采用較短鏈(2-6個(gè)碳原子)的羥基取代的羧酸部分是有利的。當(dāng)這些酸部分以低聚酯形式(即，通過后一羧基與前一羥基部分的酯化反應(yīng)而使后一酸部分連接于前一酸部分)存在時(shí)，相比于超過6個(gè)碳原子的低聚物的水解而言，所述物質(zhì)的水解明顯較容易，這是因?yàn)樗鑫镔|(zhì)更親水。一般對于藥物遞送而言，所述HVLCM最好為水不溶性但稍微親水。一般地，由較多的親水單元(通過高的0:C比值來確定)合成的HVLCM，預(yù)期會(huì)吸水更快以及降解更快。例如，通過將4摩爾乙交酯共價(jià)連接于l摩爾甘油而制得的HVLCM，相比于通過將2摩爾乙交酯和2摩爾丙交酯共價(jià)連接于1摩爾甘油而制得的HVLCM而言，預(yù)期會(huì)吸水更快以及降解更快?；谧杂审w積論點(diǎn)，對于柔性更高的分子以及對于支化度更高的球形分子而言，可預(yù)期有相似增加。柔性支化分子的應(yīng)用也可具有降低所述LVLCM粘度的益處。不同鏈長的羧酸和/或多元醇的應(yīng)用以及具有羥基_取代的羧酸的應(yīng)用使得可以對所獲得酯的親水性程度以及溶解性程度進(jìn)行精確控制。這些物質(zhì)在體內(nèi)充分不溶解，因此它們能控制生物活性物質(zhì)向體內(nèi)的釋放，并伴隨有或跟隨有體內(nèi)的氧鍵(oxybond)水解。在一個(gè)甚至更特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明排除了乙酸酯與異丁酸酯的酸部分比值為2:6的蔗糖乙酸異丁酸酯。然而，乙酸酯部分與異丁酸酯部分的比值為2:6的蔗糖乙酸異丁酸酯屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)，以用于氣霧劑制劑，和用于溶菌酶、紫衫酚、5-氟尿嘧啶以及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物例如AZT和ddC的遞送。這種物質(zhì)可依照美國專利No.2，931，802中描述的方法來制得?！愕?，本發(fā)明的HVLCM酯可通過使一種或多種醇(特別是一種或多種多元醇，其將形成所生成的酯的醇部分)與一種或多種羧酸、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺、碳酸酯或所述羧酸的酐(其將形成所生成的酯的酸部分)反應(yīng)來制得。所述酯化反應(yīng)可簡單地通過加熱來實(shí)施，盡管在某些情況下可采用添加強(qiáng)酸或強(qiáng)堿酯化催化劑。作為另一種選擇，可使用酯化反應(yīng)催化劑，例如2-乙基己酸亞錫。在攪拌下，將經(jīng)加熱的反應(yīng)混合物(含有或不含有催化劑)加熱，然后干燥(例如在真空下)，以去除任一種未反應(yīng)的起始物質(zhì)，產(chǎn)生液態(tài)產(chǎn)物。蔗糖乙酸異丁酸酯可依照美國專利No.2，931，802中描述的方法來制備。在這一點(diǎn)上，所述多元醇可視為低聚反應(yīng)引發(fā)劑，就這種意義而言，它提供了羧酸的酯化反應(yīng)(特別是丙交酯、乙交酯或其他酯化的羥基取代羧酸的低聚物的酯化反應(yīng))的底物。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述載體為SAIB。優(yōu)選SAIB的原因在于，其在所述縫線上形成薄涂層，并且在常規(guī)處理中保留于所述縫線上，優(yōu)選SAIB的原因還在于，已發(fā)現(xiàn)了優(yōu)選的生長因子(GDF-5)可溶于SAIB中，從而能夠均勻地分散于縫線上。最后，優(yōu)選SAIB的原因在于，它在縫線上產(chǎn)生較柔的涂層。所述HVLCM(優(yōu)選SAIB)加入所述組合物的量的一般范圍為，相對于所述組合物總重量的約1%重量至約95%重量，更特別是約5%重量至約90%重量。甚至更特別地，所述溶劑在所述組合物中的含量范圍為約10%重量至約90%重量。其他的具體范圍包括約30%重量至70%重量，以及約40%重量至約60%重量。在一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，所述SAIB以約50%重量的濃度存在。初步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)SAIB的濃度從10X重量增加至25X重量至約50X重量時(shí)，所述組合物的溶解時(shí)間略有增加，而干燥時(shí)間未受真正影響(它仍然小于1分鐘)。因此，優(yōu)選SAIB在該范圍內(nèi)的組合物。由于含50X重量SAIB的組合物在縫線上產(chǎn)生的涂層令人非常滿意，因此選擇它做進(jìn)一步研究。溶劑如上所述，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述HVLCM可與降粘溶劑混合來形成較低粘度的液態(tài)載體物質(zhì)(LVLCM)，所述LVLCM然后可與所述生物活性物質(zhì)混合來形成用于涂覆縫線的組合物。所述溶劑應(yīng)當(dāng)具有三種性質(zhì)。第一，所述組合物的其他組分中的每一種應(yīng)當(dāng)可溶解于所述溶劑中。該性質(zhì)為均勻涂覆做準(zhǔn)備。第二，所述組合物的其他組分中的每一種應(yīng)當(dāng)在約5分鐘("溶解時(shí)間")內(nèi)溶解于所述溶劑中。最后，一旦將所述組合物施用于縫線，所述溶劑應(yīng)當(dāng)在約5分鐘("干燥時(shí)間")內(nèi)從縫線上蒸發(fā)掉。短的溶解時(shí)間和干燥時(shí)間使得外科醫(yī)生在外科手術(shù)進(jìn)行時(shí)在可接受的期限內(nèi)涂覆所選縫線。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述溶劑能夠同時(shí)溶解疏水性載體物質(zhì)(例如SAIB)和親水性穩(wěn)定劑(例如海藻糖/甘氨酸)。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，兩親性溶劑(例如NMP)的應(yīng)用為每種物質(zhì)提供了滿意的溶解性。此外，也發(fā)現(xiàn)該體系的溶解時(shí)間是可接受的(即，在約2-3分鐘內(nèi))。因此，在一些實(shí)施方案中，所述溶劑為兩親性溶劑。合適的兩親性溶劑包括N-甲基-2-妣咯烷酮(NMP)、二甲基亞砜(DMSO)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。特別優(yōu)選N-甲基-2-吡咯烷酮，這是因?yàn)樗鼰o毒并且已經(jīng)存在于FDA批準(zhǔn)的制劑中?！愣?，所述溶劑可以是水溶性的、非水溶性的或者與水混溶的，并且可包括丙酮、卞醇、苯甲酸芐酯、N-(!3-羥甲基)乳酰胺、丁二醇、己內(nèi)酰胺、己內(nèi)酯、玉米油、癸基烷基亞砜、二甲醚、二甲基亞砜、l-十二烷基氮雜環(huán)庚_2-酮、乙醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、甘油、三縮四乙二醇(glycofurol)(四甘醇)、肉豆蔻酸異丙酯、乙酸甲酯、甲乙酮、10N-甲基-2-吡咯烷酮、MIGLY0Ls(辛酸和/或癸酸與甘油或亞烷基二醇的酯，例如MIGLYOL810或MIGLY0L812(辛酸/癸酸甘油三酯)、MIGLYOL818(辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯)、MIGLYOL829(辛酸/癸酸/丁二酸甘油三酯)、MIGLYOL840(二辛酸/二癸酸丙二醇酯))、油酸、花生油、聚乙二醇、碳酸亞丙酯、2_吡咯烷酮、芝麻油、SOLKETAL(-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇)、四氫呋喃、TRANSCUTOL(二甘醇單乙醚，卡必醇)、三醋精、檸檬酸三乙酯及其組合。特別合適的溶劑和/或推進(jìn)劑包括苯甲酸卞酯、二甲基亞砜、乙醇、乳酸乙酯、甘油、三縮四乙二醇(四甘醇)、N-甲基-2-吡咯烷酮、MIGLYOL810、聚乙二醇、碳酸亞丙酯、2_吡咯烷酮以及四氟乙烷。另外，如果要將所述組合物作為氣霧劑施用于所述縫線上，那么所述溶劑可以是或者可以包括一種或多種推進(jìn)劑，例如CFC推進(jìn)劑(例如三氯氟甲烷和二氯氟甲烷)；非-CFC推進(jìn)劑(例如四氟乙烷(R-134a)、l，l，l，2，3，3，3-七氟丙烷(R-227)、二甲醚、丙烷和丁烷)。在將所述涂料組合物作為LVLCM與生物活性物質(zhì)一同使用時(shí)，應(yīng)當(dāng)包含可溶解HVLCM的溶劑。在某些情況下，待遞送的活性物質(zhì)也可溶于所述溶劑中。所述溶劑應(yīng)當(dāng)無毒并且為生物相容的。在將1，6_己二醇的酯或甘油的酯用作HVLCM時(shí)，一些可能的溶劑為乙醇、N-甲基吡咯烷酮、碳酸亞丙酯以及PEG400。所述溶劑加入所述組合物中的量的一般范圍為，相對于所述組合物總重量的約1%重量至約95%重量，更特別是約5%重量至約90%重量。甚至更特別是，所述溶劑在所述組合物的含量范圍為約10%重量至約55%重量。其他具體范圍包括約10%重量至50%重量，和約10%重量至約30%重量。盡管對于粘度非常高的(例如37C下為100，OOOcp左右)非聚合物的酯或混合酯而言在兩親性溶劑中的溶解特別有用，但是適用于本發(fā)明的某些非聚合物的酯或混合酯(雖然37t:下的粘度高于5，OOOcp)并非如此粘稠，可直接作為涂層施用，即不加溶劑。醇然而，本發(fā)明人遇到的另一問題為，所述兩親性溶劑NMP的干燥時(shí)間短。因?yàn)镹MP是相對不揮發(fā)的，其單獨(dú)應(yīng)用導(dǎo)致干燥時(shí)間長(8-10分鐘左右)。一般地，干燥時(shí)間最好為低于約5分鐘左右。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，向所述組合物添加揮發(fā)性醇(例如乙醇)提高了NMP的揮發(fā)性，并因此將所述組合物的干燥時(shí)間縮短至約10秒。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含揮發(fā)性醇。醇的實(shí)例包括乙醇、異丙醇以及正丙醇。所述醇加入所述組合物的量的一般范圍為，相對于所述組合物總重量的約1%重量至約10%重量，更特別是約3%重量至約7%重量。甚至更加特別是，所述醇在所述組合物中的含量范圍為約4%重量至約6%重量。活性物質(zhì)在將HVLCM或LVLCM用作進(jìn)行活性物質(zhì)的遞送載體或控釋載體時(shí)，所述物質(zhì)可以是具有所需特性的任意物質(zhì)。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，所述物質(zhì)是生物活性物質(zhì)。本文使用的術(shù)語"生物活性物質(zhì)"是指無機(jī)分子或有機(jī)分子，包括體內(nèi)給予動(dòng)物(包括但不限于鳥類或哺乳動(dòng)物，包括人)時(shí)導(dǎo)致生物效應(yīng)的藥物、肽、蛋白、糖類(包括單糖、寡糖以及多糖)、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成多肽或合成蛋白、或者連接于蛋白的小分子、糖蛋白、類固醇、核酸(任何形式的DNA，包括cDNA、或RNA、或其片段)、核苷酸、核苷、寡核苷酸(包括反義寡核苷酸)、基因、脂類、激素、維生素(包括維生素C和維生素E，或者其組合)。合適的蛋白包括但不限于，人生長激素、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、促紅素(EP0)、血小板衍生生長因子(PDGF)、粒細(xì)胞集落剌激因子(g-CSF)、牛生長激素(BST)、腫瘤壞死因子(TNF)、轉(zhuǎn)化生長因子-P(TGF-e)超家族的成員、白細(xì)胞介素、胰島素以及干擾素。生長因子在一些實(shí)施方案中，所述"生物活性物質(zhì)"為生長因子。本文使用的術(shù)語"生長因子"包括任一種調(diào)節(jié)其他細(xì)胞(特別是結(jié)締組織祖細(xì)胞)的生長或分化的細(xì)胞產(chǎn)物。依照本發(fā)明可使用的生長因子包括但不限于成纖維生長因子家族的成員(包括酸性和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(FGF-1和FGF-2)以及FGF-4)，血小板衍生生長因子(PDGF)家族的成員(包括PDGF-AB、PDGF-BB和PDGF-AA);EGFs，胰島素樣生長因子(IGF)家族的成員(包括IGF-I禾PIGF-II);TGF-P超家族(包括TGF-P1、TGF-P2和TGF-P3(包括MP-52))，類骨質(zhì)誘導(dǎo)因子(osteoid-inducingfactor,OIF)，血管生成素，內(nèi)皮素，肝細(xì)胞生長因子以及角質(zhì)細(xì)胞生長因子；骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)成員(BMP-1，BMP-3，BMP-2，0P-1，BMP-2A，BMP-2B，BMP-4，BMP-7和BMP-14，GDF-5，HBGF-1和HBGF-2;生長分化因子(GDF)，剌猬蛋白家族(hedgehogfamilyofproteins)的成員(包括印度剌猬蛋白、音猬蛋白以及沙漠剌猬蛋白(indian，sonicanddeserthedgehog));ADMP-1;以及集落-剌激因子(CSF)家族的成員(包括CSF-1、G-CSF和GM-CSF);及其同工型。在一些實(shí)施方案中，所述生長因子為BMP。公開于美國專利No.6，936，582中的BMP被考慮用于本發(fā)明中，所述美國專利的申請文件通過全文引用結(jié)合到本文中。本發(fā)明的OP/BMP成形素為TGF-P蛋白超家族中的成骨蛋白/骨形態(tài)發(fā)生蛋白(OP/BMP)家族中的天然蛋白或者天然蛋白的功能性變體。也就是說，這些蛋白構(gòu)成了序列相關(guān)蛋白的松弛進(jìn)化分組(looseevolutionarygrouping)(稱為TGF-P超家族)中的獨(dú)特亞組(本文稱作"0P/BMP成形素")。該蛋白家族的成員包括享有共同結(jié)構(gòu)特征的分泌型多肽，并且其從原蛋白(pro-protein)通過相似處理而生成末端為羧基的成熟蛋白。在所述成熟蛋白中，所有的成員共享限定97-106氨基酸域的六或七個(gè)半胱氨酸殘基的保守模式，并且這些蛋白的活性形式為的單個(gè)家族成員的二硫鍵-連接同型二聚體，或者為兩個(gè)不同成員的異型二聚體。參見，例如，Massague，Annu.Rev.CellBiol.6:597(1990);Sampath等，.T.Biol.Chem.265:13198(1990)。例如，在其成熟的天然形式中，天然來源的人0P_1是表觀分子量一般為約30kDa-36kDa(通過SDS-PAGE來測定)的糖基化二聚體。當(dāng)還原后，所述30kDa的蛋白產(chǎn)生兩個(gè)表觀分子量為約16kDa和18kDa的糖基化肽亞單位。非糖基化的蛋白的表觀分子量為約27kDa。當(dāng)還原后，所述27kDa的蛋白產(chǎn)生兩個(gè)分子量為約14kDa至16kDa的非糖基化多肽鏈。—般地，天然存在的0P/BMP蛋白被翻譯為前體，該前體具有N-末端信號肽序列、"原"域("pro"domain)以及"成熟"蛋白域。所述信號肽一般少于30個(gè)殘基，并通過翻譯在切割位點(diǎn)被迅速切割，所述切割位點(diǎn)可采用VonHeijne，NucleicAcidsResearch14:4683-4691(1986)的方法來預(yù)測。所述"原"域的序列和長度皆可改變，范圍為約200至超過400個(gè)殘基。將所述原域切割來產(chǎn)生約115-180個(gè)殘基的"成熟"C-末端域，其包含殘基數(shù)為97-106的保守的六-或七-個(gè)半胱氨酸C-末端域。如本文使用，OP/BMP家族成員的"原形式(proform)"包括了包含有多肽折疊對的蛋白，每個(gè)多肽包含與所述OP/BNP多肽的成熟域共價(jià)連接或者非共價(jià)連接的原域。一般地，在生理?xiàng)l件下，所述蛋白的原形式比成熟形式更可溶。所述原形式似乎是從成熟的哺乳細(xì)胞中分泌的初級形式(primaryform)。所述蛋白的"成熟形式"包括不與所述原域共價(jià)連接或非共價(jià)連接的成熟C-末端域。當(dāng)任一種0P-1制備物中原域的量不超過"成熟"C-末端域的量的5%時(shí)，就認(rèn)為該0P-1制備物包含成熟形式。本文使用的0P/BMP家族成員包括任一種已知的天然存在的蛋白，包括等位基因系統(tǒng)發(fā)生對應(yīng)體(counterpart)和天然來源的或者生物合成產(chǎn)生的其其他變體(例如包括"突變蛋白"或"突變型蛋白")以及所述0P/BMP蛋白家族中的新的活性成員。特別有用的序列包括包含哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人)的C-末端七個(gè)半胱氨酸域的序列，例如人0P-1、0P-2、0P-3、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP8以及BMP9。可用于本發(fā)明實(shí)踐中的其他蛋白包括活性形式的GDF-5、GDF-6、GDF-7、DPP、Vgl、Vgr-l、60A、GDF-1、GDF-3、GDF-5、GDF-6、GDF-7、BMP10、BMPll、BMP13、BMP15、UNIVIN、N0DAL、SCREW、ADMP或NURAL及其氨基酸序列變體。在一個(gè)目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的OP/BMP成形素選自以下的任一種0P-1、0P-2、0P-3、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6以及BMP9。出版物公開了這些序列以及它們的理化性質(zhì)，包括0P-1和0P-2:美國專利No.5，011，691，美國專利No.5，266，683，和Ozkaynak等，EMBOJ.9:2085-2093(1990);OP-3:W094/10203;BMP2、BMP3和BMP4:美國專利No.5，013，649，W091/18098,W088/00205以及Wozney等，Science242:1528-1534(1988);BMP5禾口BMP6，0/11366以及Celeste等，Pr。C.Natl.Acad.Sci.(USA)87:9843—9847(1991);Vgr-l:Lyons等，Pr。C.Natl.Acad.Sci.(USA)86:4554-4558(1989);DPP:Padgett等，Nature325:81-84(1987);Vgl:Weeks，Cell51:861-867(1987);BMP9:W095/33830;BMPIO細(xì)4/26893;BMP-ll:W094/26892;BMP12:W095/16035;BMP_13:W095/16035;GDF-1細(xì)2/00382以及Lee等，Pr°CNatl.Acad.Sci(USA)88:4250-4254(1991);GDF-8:W094/21681;GDF-9:W094/15966;GDF-10:W095/10539;GDF-ll:W096/01845;BMP_15:W096/36710;MP121:W096/01316;GDF-5(CDMP-l，MP52):W094/15949，W096/14335,W093/16099以及Storm等，Nature368:639-643(1994);GDF-6(CDMP-2,BMP13):W095/01801，W096/14335以及W095/10635;GDF-7(CDMP-3，BMP12):W095/10802以及W095/10635;BMP-3b:Takao等，Bi°Chem.Biophys.Res.Comm.219:656-662(1996);GDF-3:W094/15965;60A:Basler等，Cell73:687-702(1993)以及GenBank登錄號L12032。在另一實(shí)施方案中，有用的蛋白包括生物活性的生物合成結(jié)構(gòu)(construct)，包括新型的生物合成蛋白以及嵌合蛋白，所述嵌合蛋白采用來自兩種或更多種已知的OP/BNT家族蛋白的序列來設(shè)計(jì)。也參見公開于美國專利No.5，011，691中的生物合成結(jié)構(gòu)(例如，C0P-l、C0P-3、C0P-4、C0P-5、C0P-7以及COP-16)，其公開內(nèi)容通過引用結(jié)合于本發(fā)明中。在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，可用于本文的OP/BMP成形素包括包含與活性形式的人0P-l(即，殘基330-431，如美國專利No.5，266，683中的SEQIDNO:2所示)或GDF-5中存在的C-末端七個(gè)半胱氨酸域共享至少70%的氨基酸序列"同源性"、優(yōu)選75%或80%同源13性的氨基酸序列的蛋白。在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，可用于本文的OP/BMP成形素包括包含與活性形式的人0P-1或GDF-5中存在的C-末端七個(gè)半胱氨酸域共享至少60%氨基酸序列同一性、優(yōu)選65%或70%同一性的氨基酸序列的蛋白。因此，可采用Needleman等，J.Mol.Bio1.48:443-453(1970)中的方法，通過計(jì)算機(jī)程序(例如Align程序(DNAstar，Inc.))便利地將候選氨基酸序列與人0P-1的C-末端七個(gè)半胱氨酸域的氨基酸序列實(shí)施比對。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，同源的序列或者功能相當(dāng)?shù)男蛄邪ㄔ诒Ｊ匕腚装彼峁羌苤邪腚装彼釟埢墓δ芟嗟鹊呐帕?包括氨基酸的插入或刪除)，這種插入或刪除改變這些半胱氨酸的線性排列，但實(shí)質(zhì)上不損害它們在二聚體蛋白的折疊結(jié)構(gòu)中的關(guān)系，所述關(guān)系包括它們形成(可能為生物活性所必需的)鏈內(nèi)或鏈間二硫鍵的能力。因此，為了計(jì)算候選序列和參考序列的氨基酸序列的同源性水平或同一性水平，將候選序列中的內(nèi)部缺口和氨基酸插入忽略。本文中的"氨基酸序列同源性"應(yīng)當(dāng)理解為既包括氨基酸序列的同一性又包括相似性。因此，本文使用的兩種氨基酸序列之間的"同源性"百分?jǐn)?shù)表示所述序列之間相同或相似的氨基酸殘基的百分?jǐn)?shù)。"相似的"殘基為滿足Dayhoffelal.，AtlasofProteinSequenceandStructureVol.5(Suppl.3)，pp.354-352(1978)，Natl.Biomed.Res.Found.，Washington,D.C.中"可接受的點(diǎn)突變(acc印tedpointmutation)"定義標(biāo)準(zhǔn)的"保守取代"。因此，"保守氨基酸取代"是與對應(yīng)的對照殘基在物理上或功能上相似的殘基，具有相同的尺寸、形狀、電荷和/或化學(xué)特性(例如形成共價(jià)鍵或氫鍵的能力)或類似性質(zhì)。保守取代的例子包括，一個(gè)氨基酸被取代成為另一個(gè)具有相似特性的氨基酸，例如在以下種類內(nèi)的取代(a)纈氨酸、甘氨酸；(b)甘氨酸、丙氨酸；(C)纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸；(d)天冬氨酸、谷氨酸；(e)天冬酰胺、谷氨酰胺；(f)絲氨酸、蘇氨酸；(g)賴氨酸、精氨酸、甲硫氨酸；以及(h)苯丙氨酸、酪氨酸。術(shù)語"保守取代"或"保守變異"也包括在給定多肽鏈中使用被取代的氨基酸代替未被取代的母體氨基酸，條件是所產(chǎn)生的被取代的多肽鏈具有可用于本發(fā)明的生物活性。本發(fā)明的0P/BMP成形素通過生物活性來表征，所述生物活性可容易地被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定。本文所考慮的0P/BMP成形素可在原核宿主或真核宿主細(xì)胞中從完整或截?cái)嗟幕蚪M或cDNA或者合成DNA表達(dá)。所述二聚體蛋白可從培養(yǎng)基分離和/或在體外重折疊和二聚化來形成生物活性制備物。異源二聚體可通過在體外組合單獨(dú)的不同多肽鏈來形成。作為另一種選擇，異源二聚體可在單個(gè)細(xì)胞中通過編碼單獨(dú)的不同多肽鏈的核酸的共表達(dá)來形成。參見，例如W093/09229或美國專利No.5，411，941的若干示例性的重組異源二聚體蛋白生產(chǎn)方案。目前優(yōu)選的宿主細(xì)胞包括單不限于，原核生物(包括E.coli)，或真核細(xì)胞(包括酵母(例如酵母屬(Saccharomyces))、昆蟲細(xì)胞)，或者哺乳動(dòng)物細(xì)胞(例如CH0細(xì)胞、COS細(xì)胞或BSC細(xì)胞)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可有利應(yīng)用其他宿主細(xì)胞?？捎糜诒景l(fā)明實(shí)踐的蛋白的詳細(xì)描述，包括如何生產(chǎn)、使用以及測試它們的活性，公開于許多出版物中，包括美國專利Nos.5，266，683和5，011，691，其公開內(nèi)容通過引用結(jié)合于本文中。在一些實(shí)施方案中，所述生長因子為GDF-5。當(dāng)選擇GDF-5作為生長因子時(shí)，它可與PLGA載體結(jié)合。本文使用的術(shù)語藥物是指任一種體內(nèi)用作治療、治愈或預(yù)防疾病或紊亂的藥物的物質(zhì)，包括但不限于免疫抑制劑、抗氧化劑、麻醉劑、鎮(zhèn)痛藥、化療藥物、類固醇(包括維A酸)、激素、抗生素、抗病毒藥、抗真菌藥、抗增殖藥、抗組胺藥、抗凝血藥、抗光老化藥、促黑素肽(melanotropicp印tide)、非甾體抗炎化合物和甾體抗炎化合物、抗精神病藥以及輻射吸收藥(包括UV-吸收藥)。藥理學(xué)物質(zhì)的非限制性例子包括抗傳染劑(anti-infective)，例如呋喃西林、丙酸鈉；抗生素，包括青霉素、四環(huán)素、土霉素、金霉素、桿菌肽、制霉菌素、鏈霉素、新霉素、多黏菌素、短桿菌肽、氯霉素、紅霉素以及阿奇霉素；磺胺類藥，包括磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶以及磺胺異噁唑；以及抗病毒藥，包括碘苷；抗變應(yīng)性藥(antiallergenic)，例如安他唑啉、美沙吡林(methapyritene)、氯非尼拉敏(chlorpheniramine)、美吡拉敏、抗感明、氫化可的松、可的松、醋酸氫可的松、地塞米松、21-磷酸地塞米松(dexamethasone21-phosphate)、氟輕松、曲安西龍、甲羥松、潑尼松龍、潑尼松龍琥珀酸21-鈉以及醋酸潑尼松龍；脫敏藥，例如豚草花粉抗原、枯草熱花粉抗原、粉塵抗原(dustantigen)以及乳抗原(milkantigen);疫苗，例如天花、黃熱病、瘟熱、豬瘟、水痘、抗蛇毒血清、猩紅熱、白喉類毒素、破傷風(fēng)類毒素、鴿痘(Pigeonpox)、百日咳、嗜血桿菌(influenzae)、狂犬病、流行性腮腺炎、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎以及新城疾病(Newcastledisease);減充血藥，例如去氧腎上腺素、萘甲唑啉以及四氫唑啉；縮瞳藥和抗膽堿酯酶藥，例如毛果蕓香堿、水楊酸毒扁豆堿(esperinesalicylate)、卡巴膽堿、氟磷酸二異丙酯、碘依可酯以及地美溴銨；副交感神經(jīng)阻滯藥，例如硫酸阿托品、環(huán)噴托酯、后馬托品、東茛菪堿、托吡卡胺、尤卡托品以及羥苯丙胺；擬交感神經(jīng)藥，例如腎上腺素；鎮(zhèn)靜藥和催眠藥，例如戊巴比妥鈉、苯巴比妥、司可巴比妥鈉、可待因、(a-溴異戊酰)脲、卡溴脲；精神興奮劑，例如醋酸3-(2-氨丙基)吲哚以及醋酸3-(2-氨丁基)吲哚；鎮(zhèn)靜劑，例如利血平、氯丙嗪(chlorpromayline)以及醋酸奮乃靜；麻醉劑，例如奴佛卡因(novicaine)以及布比卡因；雄激素類固醇(androgenicsteroid)，例如甲基-睪酮以及氟甲睪酮(fluorymesterone);雌激素，例如雌酮、17-flestradiol、乙炔基雌二醇以及二乙基已烯雌酚；促孕劑，例如孕酮、甲地孕酮、美侖孕酮、氯地孕酮、妊娠素、異炔諾酮、19-去甲黃體酮、炔諾酮、甲羥孕酮以及17-0-羥基-孕酮；體液劑(h咖oralagents)，例如前列腺素，例如PGEI、PGE2和PGF2;退熱藥，例如阿斯匹林、水楊酸鈉以及水楊酰胺；解痙藥，例如阿托品、甲胺太林、罌粟堿以及甲溴東莨菪堿；抗瘧藥，例如4-氨基喹啉、8-氨基喹啉、氯喹以及乙胺嘧啶；抗組胺劑，例如苯海拉明、荼苯海明、曲吡那敏、奮乃靜以及氯苯那敏(chlorphenazine);作用于心臟的藥物，例如二苯并氫氟甲噻嗪(dibenzhydroflumethiazide)、氟甲噻嗪、氯噻嗪以及aminotrate;營養(yǎng)劑，例如維生素、天然的和合成的生物活性肽和蛋白，包括生長因子、細(xì)胞黏附因子、細(xì)胞因子以及生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物。所述組合物包含一定量的所述活性物質(zhì)，該量足以將有效量的活性物質(zhì)遞送給病主(hostpatient)來達(dá)到所需效果。摻入所述組合物中的藥物或生物活性劑的量取決于所需要的釋放特性、生物效應(yīng)所需的藥物濃度以及所述藥物的所需釋放周期。所述組合物中的活性化合物的濃度也將取決于所述藥物的吸收、失活以及排泄率以及本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的其他因素。應(yīng)當(dāng)注意，劑量值也隨著待減輕的病癥的嚴(yán)重程度而變化。還要理解的是對于任一個(gè)特定患者，應(yīng)當(dāng)根據(jù)個(gè)體需要以及給予所述組合物或指導(dǎo)所述組合物給予的人員的專業(yè)判斷隨時(shí)間調(diào)整具體的劑量方案，并且此處闡明的濃度范圍僅供示范，并非用于限制要求保護(hù)的組合物的范圍或?qū)嵺`。所述組合物可以單劑量來給藥，或者可分成若干較小劑量在不同的時(shí)間間隔給藥。所述生物活性物質(zhì)在所述組合物中的含量的一般范圍為，相對于所述組合物總重量的約0.1%重量至約20%重量，更特別是約0.5%重量至約20%重量，更一般為約1%重量至約15%重量以及更多。另一個(gè)優(yōu)選范圍為約2%重量至約10%重量。對于強(qiáng)效活性齊U，例如生長因子，優(yōu)選范圍低于1%重量，和低于0.0001%。添加劑可根據(jù)需要任選向HVLCM或LVLCM中加入多種添加劑來改變所述物質(zhì)的特性，特別是改變組合物中所含的生物活性物質(zhì)的釋放特性。所述添加劑的含量可以是任一足以賦予所述組合物所需特性的量。所使用的添加劑的量一般隨著添加劑的性質(zhì)和待達(dá)到的效果而變化，并且可容易地由熟練技術(shù)人員確定。合適的添加劑描述于美國專利No.5，747，058中，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合于本文中。更特別地，合適的添加劑包括水、生物可降解聚合物、非生物可降解聚合物、天然油、合成油、糖類或糖類衍生物、無機(jī)鹽、BSA(牛血清白蛋白)、表面活性劑、有機(jī)化合物(例如糖)以及有機(jī)鹽(例如檸檬酸鈉)。這些添加劑類型中的一些在下文中有詳細(xì)描述。一般來說，與沒有添加添加劑的相同組合物相比，所述添加劑的水溶性越差，即越親脂，則基材的釋放速率降低越快。另外，可以優(yōu)選包含提高所述組合物的特性(例如強(qiáng)度或孔隙率)的添加劑。添加劑的添加也可用于延長所述活性成分的遞送時(shí)間，使得所述組合物適于治療對較長時(shí)間給藥有應(yīng)答的紊亂或病癥。在這點(diǎn)上，合適的添加劑包括那些公開于美國專利No.5，747，058中的添加劑。特別是，適用于該目地的添加劑包括聚合物添加劑，例如纖維素聚合物以及生物可降解聚合物。合適的纖維素聚合物包括乙酸纖維素、纖維素醚以及乙酸丁酸纖維素。合適的生物可降解聚合物包括聚內(nèi)酯、聚酐以及聚原酸酯，特別是聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯及其共聚物。當(dāng)含有添加劑時(shí)，添加劑在所述組合物中的含量的一般范圍為，相對于所述組合物總重量的約0.01%重量至約20%重量，更特別是，約0.1%重量至約20%重量，更通常，在所述組合物中的含量范圍為約1%重量、2%重量、或5%重量至約10%重量。某些添加齊U，例如緩沖液，僅以小量存在于所述組合物中。下述種類為可應(yīng)用于所述組合物中的添加劑類型的非限制性實(shí)例?！愄砑觿樯锟山到獾木酆衔锖偷途畚?。所述聚合物可用于改變待遞送的物質(zhì)的釋放特性，來賦予所述組合物完整性，或者以別的方式來改變所述組合物的特性。合適的生物可降解的聚合物和低聚物的非限制性實(shí)例包括聚(丙交酯)、聚(丙交酯_共_乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚酰胺、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚(膦嗪)、聚(磷酸酯)、聚酰胺酯、聚二氧雜環(huán)己酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、可降解的聚氨脂、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚草酸亞烷基二醇酯、聚琥珀酸亞烷基二醇酯、聚(蘋果酸)、甲殼質(zhì)、殼聚糖以及上述物質(zhì)的共聚物、三元共聚物、氧化纖維素或者組合或混合物。聚(a-羥基酸)的例子包括聚(乙醇酸)、聚(DL-乳酸)以及聚(L-乳酸)以及它們的共聚物。聚內(nèi)酯的例子包括聚(e-己內(nèi)酯)、聚(S-戊內(nèi)酯)和聚(x-丁內(nèi)酯)。16與本發(fā)明組合物一同使用的另一種添加劑為非生物可降解的聚合物?？捎米魈砑觿┑姆且孜g性聚合物的非限制性實(shí)例包括聚丙烯酸酯、乙烯_醋酸乙烯酯聚合物、纖維素和纖維素衍生物、?；〈睦w維素乙酸酯及其衍生物、非易蝕性聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯基咪唑、氯磺化聚烯烴、聚環(huán)氧乙烷以及聚乙烯。優(yōu)選的非生物可降解聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯酯、聚乙二醇、纖維素乙酸丁酸酯(〃CAB〃)以及纖維素乙酸丙酸酯(〃CAP")?？捎糜诒就苛辖M合物中的另一類添加劑為天然油或合成油和脂肪。衍生自動(dòng)物或植物種子或堅(jiān)果的油一般包括脂肪酸的甘油酯，所述脂肪酸主要為油酸、棕櫚酸、硬脂酸以及亞油酸。通常，分子含氫越多，油變得越稠。合適的天然油和合成油的非限制性實(shí)例包括粗制或精制的植物油、花生油、中等鏈長的甘油三酯、豆油、杏仁油、橄欖油、芝麻油、花生油、小茴香油、山荼油、玉米油、蓖麻油、棉籽油以及大豆油，和中等鏈長的脂肪酸甘油三酯。脂肪一般為高級脂肪酸(例如硬脂酸和棕櫚酸)的甘油酯。這種酯及其混合物在室溫下為固體，并展現(xiàn)晶體結(jié)構(gòu)。其實(shí)例有豬油和牛油。一般地，油和脂肪增加了HVLCM的疏水性，降低了降解性和吸水性。可用于本組合物的另一類添加劑為糖類及糖類衍生物。這些化合物的非限制性實(shí)例包括單糖(單糖例如果糖及其異構(gòu)體葡萄糖(右旋糖))；二糖(例如蔗糖、麥芽糖、纖維二糖以及乳糖)；以及多糖。穩(wěn)定劑和緩沖劑當(dāng)所述活性物質(zhì)為蛋白(例如生長因子)時(shí)，溶液中的蛋白有易變性和凝聚的危險(xiǎn)，這可導(dǎo)致蛋白失活。因此，在一些實(shí)施方案(特別是包含生長因子的實(shí)施方案)中，本發(fā)明組合物包含蛋白穩(wěn)定劑。在一些實(shí)施方案中，所述蛋白穩(wěn)定劑在生長因子周圍形成玻璃相，因此保護(hù)蛋白結(jié)構(gòu)。在一些實(shí)施方案中，所述蛋白穩(wěn)定劑為海藻糖。包含海藻糖的制劑以及依照本發(fā)明使用海藻糖的方法公開于美國臨時(shí)專利申請序列號60/870，032，申請日為2006年12月14日，名稱為"ProteinStabilizationFormulations(蛋白穩(wěn)定制劑)"(代理機(jī)構(gòu)案號DEP-5877)，其申請文件通過全文引用結(jié)合于本文中。在所述緩沖劑中，已發(fā)現(xiàn)，含有甘氨酸的海藻糖制劑比單獨(dú)的海藻糖更好地保護(hù)了rhGDF-5?？p線已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明組合物可適用于很多種縫線。已證明可與本發(fā)明組合物一同提供適宜的涂覆性質(zhì)、干燥時(shí)間以及溶解時(shí)間的特定縫線包括但不限于0rthocord-223104、Vicryl-J496、PlainGut_844、ChronicGut-S114、PDSII_Z347以及EthibondExcel-X412。在所述涂覆的縫線的提議的(prophetically)制備中，將凍干的rhGDF-5與海藻糖蛋白穩(wěn)定劑和甘氨酸溶解于SAIB溶液中。然后將縫線浸入所述溶液中達(dá)特定時(shí)長，然后暴露于自然風(fēng)干條件下達(dá)特定時(shí)長來形成干燥的涂層。然后可將經(jīng)涂覆的縫線直接用于臨床應(yīng)用。在一個(gè)優(yōu)選的提議的制備方法中，將合適量的所述SAIB載體溶解于乙醇J-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMS0)或這些溶劑中的至少兩種的混合物(體積比為l:9至9:1)中。所述載體的濃度為約2%重量至95%重量。所述載體溶液用于溶解rhGDF-5和海藻糖/甘氨酸。將縫線浸入包含于反應(yīng)容器中的所述藥物/載體溶液中達(dá)特定時(shí)間，使縫線表面與所述藥物/載體溶液基本上完全接觸。將濕縫線從反應(yīng)容器取出并暴露于空氣中數(shù)秒來進(jìn)行自然風(fēng)干。隨后，健康護(hù)理專業(yè)人士可立即將該涂覆的縫線用在外科過程。在另一個(gè)優(yōu)選的提議的制備方法中，在滅菌小瓶中將適量的作為載體的SAIB溶解于N-甲基妣咯烷酮(NMP)和乙醇(EtOH)中。將NMP和EtOH與SAIB載體一同用作溶劑。將該載體溶液用于溶解第二小瓶中的內(nèi)含物，所述內(nèi)含物由凍干的rhGDF-5和海藻糖組成。海藻糖用于在2-8t:穩(wěn)定rhGDF-5蛋白。將縫線浸入該重構(gòu)的rhGDF-5SAIB溶液達(dá)特定時(shí)長(一般約2分鐘)，縫線表面完全與rhGDF-5SAIB溶液接觸。將濕縫線從小瓶取出并在環(huán)境溫度下風(fēng)干達(dá)特定時(shí)長，通?；ㄙM(fèi)數(shù)秒。健康護(hù)理專業(yè)人員可立即將該涂覆的縫線用在外科過程。套裝在一些實(shí)施方案中，提供了一種用于制備涂覆的縫線的套裝(kit)，所述套裝包括a)第一小瓶，所述第一小瓶包含生長因子(優(yōu)選rhGDF-5)和生長因子穩(wěn)定劑(例如海藻糖/甘氨酸)，和b)第二小瓶，所述第二小瓶包含i)生物可降解的非聚合物的非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)(例如SAIB)，ii)溶劑，所述生物可降解的非聚合物的非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)以及所述蛋白穩(wěn)定劑皆可混溶于所述溶劑中(優(yōu)選兩親性溶劑如NMP)，和iii)揮發(fā)性醇(例如乙醇)。在一些實(shí)施方案中，將具有生物可降解的小分子載體的涂有rhGDF-5的縫線用于促進(jìn)軟組織修復(fù)的治愈以及改善腱、韌帶和肩袖(rotatorcuff)損傷的治愈。這包括肩袖撕裂、阿希利斯跟腱破裂、屈肌腱撕裂、半月板撕裂以及ACL重建。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了成套產(chǎn)品(productpackage)，所述成套產(chǎn)品包括a)具有消毒縫線的包裝，b)滅菌的rhGDF-5和海藻糖/甘氨酸的"凍干蛋白"小瓶，劑量為0.5mg或lmg的rhGDF-5/小瓶(其可儲(chǔ)存于2-8t:條件下)，和c)滅菌的SAIB與NMP和EtOH的"載體溶液"小瓶(其可儲(chǔ)存于2-8。C或室溫條件下)，和d)如何使用該產(chǎn)品的說明書。第一小瓶包含O.5mg至2mg的凍干rhGDF-5、50mg海藻糖和0.375mg甘氨酸。第二小瓶包含1.5ml的液體并含有10%-75%SAIB，余量為NMP:乙醇的比率為1:3至3:1的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用所述產(chǎn)品的用法說明如下首先，將液態(tài)"載體溶液"小瓶的密封撕掉，用蘸乙醇的藥簽擦塞子表面。用裝有針頭的滅菌注射器小心地抽取1ml的"載體溶液"。將"凍干蛋白"小瓶的密封撕掉，用蘸乙醇的藥簽擦塞子表面。小心地將步驟2中抽取的lml"載體溶液"注入"凍干蛋白"小瓶中，輕輕地旋轉(zhuǎn)所述小瓶數(shù)秒。使凍干餅狀物完全重構(gòu)，這一般花費(fèi)2至3分鐘。在餅狀物完全溶解后將小瓶打開。將滅菌縫線浸泡于步驟6的小瓶中約30秒。將浸泡后的縫線取出，使其干燥至少15秒至30秒即可使用。將涂覆的縫線應(yīng)用于外科部位。實(shí)施例實(shí)驗(yàn)l進(jìn)行初步實(shí)驗(yàn)來了解上述試劑的各種組合的溶解性。測試了以下組合物特定溶劑組合物EtOH:NMP(l:3)>3.3mlEtOH禾卩10mlNMPEtOH:NMP(1:1)>10mlEtOH禾P10mlNMP10%SAIB>1.0gSAIB以及10mlEtOH和10mlNMP25%SAIB>2.5gSAIB以及10mlEtOH和10mlNMP50%SAIB>5.0gSAIB以及3.3mlEtOH和10mlNMPEtOH:H20(1:1)>5mlEtOH禾卩5mlH20EtOH:H20(1:1)&10%SAIB>5mlEtOH禾P5mlH20&1.0gSAIB以及10mlEtOH和10mlNMP溶解時(shí)間的范圍為約20-30秒至600秒(5分鐘)。25%SAIB溶液具有最長的溶解時(shí)間600秒(5分鐘)。大多數(shù)縫線的干燥時(shí)間持續(xù)數(shù)秒，而非數(shù)分鐘。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究了六種不同類型縫線(如上所述)與各種海藻糖/甘氨酸制劑之間的相互作用以確定干燥時(shí)間。最快的干燥時(shí)間為約5-10秒。EtOH:NMP比率的增加對OrriTCord縫線的干燥時(shí)間的作用極小或沒有。表明EtOH:NMP的增加影響溶解時(shí)間的明顯模式也不存在，這是因?yàn)?5XSAIB和50XSAIB的數(shù)據(jù)點(diǎn)明顯具有更高的溶解時(shí)間值，暗示了SAIB可增加在Orth°Cord縫線上的溶解時(shí)間。實(shí)驗(yàn)2獲得三種類型縫線的SEM數(shù)據(jù)，以了解各種海藻糖制劑的單一涂層的覆蓋如何影響多股長絲縫線(VICRYL和EthibondExcel)和單股長絲縫線(PDSII)上的涂層均勻性和一致性。使用以下溶劑EtOH:證(l:3)>3.3mlEtOH禾P10mlNMP25%SAIB>2.5gSAIB以及10mlEtOH禾P10mlNMPEtOH:H20&10%SAIB>5mlEtOH和5mlH20&1.5gSAIB以及10mlEtOH禾口10mlNMP在纖維涂層之間沒有顯示出顯著的差異。Vicryl的SEM數(shù)據(jù)表明在所用不同溶液之間不具有任何顯著的涂覆差異。在150x的放大倍率下所述EtOH:H20&10%SAIB制劑顯示出更一致的涂覆。PDSII的SEM數(shù)據(jù)表明，在150x的放大倍率下，在所用不同溶劑之間沒有任何顯著的涂層差異。EthibondExcel的SEM數(shù)據(jù)表明，在150x的放大倍率下，在所用不同溶劑之間沒有任何顯著的涂層差異。雖然在150x的放大倍率下，所述EtOH:H20&10%SAIB制劑顯示出更粗糙的涂覆。實(shí)驗(yàn)3用0rth°Cord、EthibondExcel和PDSII縫線進(jìn)行另一系列實(shí)驗(yàn)。將各縫線含有海藻糖/甘氨酸的溶劑混合物中涂覆多次(0、1、2、3x)(浸涂5秒且浸涂間的間隔為5秒)。所述溶劑混合物為EtOH:H20&10%SAIB(5mlEtOH和5mlH20&1.5gSAIB以及10mlEtOH禾口10ml證)。SEM結(jié)果表明，在各縫線上的多次浸涂之間沒有任何顯著差異?？p線表面上有一些來自制劑的結(jié)晶顆粒。這些顆粒有可能在縫合進(jìn)入或縫合穿過修復(fù)組織時(shí)脫落。對多次浸涂的縫線進(jìn)行測試表明在100x放大倍率的SEM下沒有顯著差異。0rth°Cord和EthibondExcel縫線的干燥時(shí)間隨著多次浸涂而增加。多次浸涂的PDSII的縫線干燥時(shí)間保持原樣。實(shí)驗(yàn)4進(jìn)行實(shí)驗(yàn)來評價(jià)SAIB濃度的提高是否對縫線浸涂試驗(yàn)產(chǎn)生任何影響。將0rth°Cord縫線涂覆(每縫線2次)，然后垂直風(fēng)干。將SAIB濃度從25%提高至50%和75%(含有和不含海藻糖/甘氨酸)。使用下述溶劑25%SAIB>2.5gSAIB以及5mlEtOH和5mlNMP50%SAIB>5.0gSAIB以及5mlEtOH和5mlNMP75%SAIB>7.5gSAIB以及5mlEtOH和5mlNMP.100x的SEM結(jié)果表明，涂有海藻糖/甘氨酸的縫線具有良好的覆蓋縫線的層，而未涂有海藻糖/甘氨酸的縫線沒有層。本實(shí)驗(yàn)表明，將SAIB從25X提高至50X至75X(含有和不含海藻糖)導(dǎo)致0rth°Cord縫線的干燥時(shí)間增加。同樣，含有海藻糖時(shí)的干燥時(shí)間短于不含海藻糖/甘氨酸時(shí)的干燥時(shí)間。所述數(shù)據(jù)表明干燥時(shí)間隨著SAIB濃度提高而增加。實(shí)驗(yàn)5本實(shí)驗(yàn)表明用rhGDF-5蛋白涂覆縫線的作用以及在37。C下在緩沖劑中rhGDF_5從涂覆的縫線的體外釋放。為進(jìn)行本研究，將0rth°Cord縫線(原始長度36英寸)切成12英寸，并用lml的lmgrhGDF-5/50mg海藻糖/0.375mg甘氨酸溶液浸涂3次，總計(jì)1分鐘。將所述蛋白/海藻糖/甘氨酸餅狀物溶解于lml的50%SAIB的1:1Et0H:NMP溶液中。干燥時(shí)間為80秒，然后在37t:下將該縫線浸沒于10ml磷酸鹽緩沖液。依照以下方案更新緩沖溶液，并且用ELISA測定蛋白濃度。以下結(jié)果表示蛋白從縫線的累積釋放。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>時(shí)間(天)累積蛋白濃度(ng)10140.3515166.0720167.23這些結(jié)果表明，蛋白以受控方式在延長的時(shí)段中釋放。2權(quán)利要求其上具有涂層的外科用縫線，所述涂層包含有效量的生長因子和生物可降解的非聚合物的非水溶性液態(tài)載體。2.權(quán)利要求l的縫線，其中所述生長因子為BMP。3.權(quán)利要求2的縫線，其中所述BMP為rhGDF-5。4.權(quán)利要求l的縫線，其中所述涂層還包含兩親性溶劑。5.權(quán)利要求4的縫線，其中所述兩親性溶劑為NMP。6.權(quán)利要求l的縫線，其中所述涂層還包含醇。7.權(quán)利要求6的縫線，其中所述醇為乙醇。8.權(quán)利要求l的縫線，其中所述涂層還包含蛋白穩(wěn)定劑。9.權(quán)利要求8的縫線，其中所述蛋白穩(wěn)定劑為海藻糖。10.權(quán)利要求l的縫線，其中所述載體選自蔗糖乙酸異丁酸酯(SAIB)、蔗糖乙酸酯、蔗糖八乙酸酯、己二酸二辛酯、具有10-24個(gè)碳原子的中鏈和長鏈脂肪酸酯、具有10-24個(gè)碳原子的中鏈和長鏈磷脂、具有10-24個(gè)碳原子的中鏈和長鏈的甘油二酯、具有10-24個(gè)碳原子的中鏈和長鏈的甘油三酯、鄰苯二甲酸丁酯、甾醇酯、類甾醇酯以及生育酚酯。11.權(quán)利要求l的縫線，其中所述載體為蔗糖乙酸異丁酸酯(SAIB)。12.權(quán)利要求ll的縫線，其中所述生長因子為BMP。13.權(quán)利要求12的縫線，其中所述BMP為rhGDF-5。14.其上具有涂層的外科用縫線，所述涂層包含有效量的a)生物活性物質(zhì)以及b)生物可降解的非聚合物的非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)。15.權(quán)利要求14的縫線，其中所述液態(tài)載體物質(zhì)為蔗糖乙酸異丁酸酯。16.權(quán)利要求14的縫線，其中所述載體物質(zhì)在37t:下的粘度為至少10，000cP。17.權(quán)利要求16的縫線，其中所述載體物質(zhì)在37t:下的粘度為至少15，000cP。18.權(quán)利要求17的縫線，其中所述載體物質(zhì)在37t:下的粘度為至少20，000cP。19.權(quán)利要求18的縫線，其中所述載體物質(zhì)在37t:下的粘度為至少25，000cp。20.權(quán)利要求19的縫線，其中所述載體物質(zhì)在37t:下的粘度為至少50，000cp。21.權(quán)利要求15的縫線，其中所述載體物質(zhì)的含量為相對于所述涂層總重量的約95%重量至約1%重量。22.權(quán)利要求15的縫線，其中所述載體物質(zhì)的含量為相對于所述涂層總重量的約90%重量至約5%重量。23.權(quán)利要求15的縫線，其中所述載體物質(zhì)的含量為相對于所述涂層總重量的約90%重量至約10%重量。24.權(quán)利要求14的組合物，其中所述載體為二糖乙酸丁酸酯。25.權(quán)利要求14的組合物，其中所述載體為二糖酯。26.權(quán)利要求14的縫線，其中所述涂層進(jìn)一步包含添加劑。27.權(quán)利要求26的縫線，其中所述添加劑選自生物可降解的聚合物、非生物可降解的聚合物、天然油、合成油、糖類、糖類衍生物、無機(jī)鹽以及惰性有機(jī)化合物。28.權(quán)利要求26的縫線，其中所述添加劑選自聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(己內(nèi)酯)、氧化纖維素、聚(D，L-乳酸)、非生物可降解聚合物、生物可降解聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、纖維素乙酸丁酸酯、纖維素乙酸丙酸酯、花生油、芝麻油、蔗糖、強(qiáng)力霉素以及糖類。29.權(quán)利要求15的縫線，其中所述涂層還包含溶劑，所述非聚合物的非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)可溶于所述溶劑中。30.權(quán)利要求29的縫線，其中所述溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)以及二甲基亞砜(DMS0)。31.權(quán)利要求29的縫線，其中所述溶劑的含量為相對于所述組合物重量的約10%重量至約50%重量。32.權(quán)利要求29的縫線33.權(quán)利要求15的縫線34.權(quán)利要求33的縫線35.權(quán)利要求15的縫線白以及合成多肽。36.權(quán)利要求14的縫線37.權(quán)利要求14的縫線38.權(quán)利要求37的縫線39.權(quán)利要求37的縫線40.權(quán)利要求39的縫線41.權(quán)利要求14的縫線酯。42.權(quán)利要求41的縫線部分的多元醇酯化。43.權(quán)利要求41的縫線44.權(quán)利要求42的縫線開環(huán)醇解來獲得，或者通過羧酸酐的醇解來獲得。45.權(quán)利要求41的縫線，其中所述酯由氨基酸形成，所述氨基酸被具有約2至約20個(gè)羥基部分的多元醇酯化。46.權(quán)利要求41的縫線，其中所述被酯化的羧酸選自乙醇酸、乳酸、e-羥基己酸、絲氨酸以及任一種相應(yīng)的內(nèi)酯或內(nèi)酰胺、碳酸l，3-亞丙酯以及二氧雜環(huán)己酮。47.權(quán)利要求41的縫線，其中所述酯或混合酯的醇部分衍生自具有約2至約20個(gè)羥基的多元醇。48.權(quán)利要求47的縫線，其中所述醇部分通過從選自以下的化合物中去除一個(gè)或多個(gè)氫原子而衍生單官能性CrG。醇、雙官能性Q-G。醇、三官能性醇、含羥基的羧酸、含羥基的氨基酸、含磷酸酯的醇、四官能性醇、糖醇、單糖、二糖、糖酸以及聚醚多元醇。49.權(quán)利要求41的縫線，其中羧酸部分的每個(gè)包含至少一個(gè)羥基部分。50.權(quán)利要求41的縫線，其中所述酯或混合酯中的至少一個(gè)羧酸部分包含2-4個(gè)碳原子。51.權(quán)利要求50的縫線，其中所述羧酸部分中的至少一個(gè)還包含至少一個(gè)羥基部分。52.涂有組合物的縫線，所述組合物包含，其中所述溶劑為N-甲基吡咯烷酮。，其中所述涂層還包含低粘度液態(tài)載體物質(zhì)。，其中所述低粘度液態(tài)載體物質(zhì)的粘度低于1000cp。，其中所述生物活性物質(zhì)選自肽、蛋白、核蛋白、黏蛋白、脂蛋，其中所述生物活性物質(zhì)為肽。，其中所述生物活性物質(zhì)為生長因子。，其中所述生長因子為TGFP超家族的成員。，其中所述生長因子為BMP。，其中所述BMP為rhGDF-5。，其中所述載體物質(zhì)包含非聚合物的一種或多種羧酸酯或混合，其中所述酯由羧酸形成，所述羧酸被具有約2至約20個(gè)羥基，其中所述酯還包含1至約20個(gè)醚化多元醇。，其中所述羧酸具有羥基，所述羥基通過內(nèi)酯或環(huán)狀碳酸酯的a)生長因子，b)生物可降解的非聚合物的非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)，c)生長因子穩(wěn)定劑，d)溶劑，所述生物可降解的非聚合物的非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)和所述蛋白穩(wěn)定劑皆可混溶于所述溶劑中，禾口e)揮發(fā)性醇。53.權(quán)利要求52的縫線，其中所述生長因子為rhGDF-5。54.權(quán)利要求53的縫線，其中所述生物可降解的非聚合物的非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)為SAIB。55.權(quán)利要求54的縫線，其中所述生長因子穩(wěn)定劑為海藻糖。56.權(quán)利要求55的縫線，其中所述溶劑為兩親性溶劑。57.權(quán)利要求56的縫線，其中所述揮發(fā)性醇為乙醇。58.涂有組合物的縫線，所述組合物包含a)生物可降解的非聚合物的非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)，b)生長因子穩(wěn)定劑，禾口c)兩親性溶劑。59.權(quán)利要求58的縫線，其中所述載體物質(zhì)為SAIB。60.權(quán)利要求59的縫線，其中所述穩(wěn)定劑為海藻糖。61.權(quán)利要求60的縫線，其中所述兩親性溶劑為NMP。62.涂有組合物的縫線，所述組合物包含a)兩親性溶劑，b)揮發(fā)性醇。63.權(quán)利要求62的縫線，其中所述兩親性溶劑為NMP。64.權(quán)利要求63的縫線，其中所述醇為乙醇。65.用于制備涂覆的縫線的套裝，所述套裝包括a)第一小瓶，所述第一小瓶包含生長因子及生長因子穩(wěn)定劑，禾口b)第二小瓶，所述第二小瓶包含i)生物可降解的非聚合物的非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)，ii)溶劑，所述生物可降解的非聚合物的非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)以及所述蛋白穩(wěn)定劑皆可混溶于所述溶劑中，禾口iii)揮發(fā)性醇。66.權(quán)利要求65的套裝，其中所述生長因子為rhGDF-5。67.權(quán)利要求66的套裝，其中所述生物可降解的非聚合物的非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)為SAIB。68.權(quán)利要求67的套裝，其中所述溶劑為兩親性溶劑。69.權(quán)利要求68的套裝，其中所述穩(wěn)定劑為海藻糖。70.權(quán)利要求69的套裝，其中所述醇為乙醇。全文摘要本發(fā)明公開了一種涂有組合物的縫線，所述組合物包含a)生長因子(優(yōu)選rhGDF-5)，b)生物可降解的非聚合物的非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)(例如SAIB)，c)生長因子穩(wěn)定劑，d)溶劑，所述生物可降解的非聚合物的非水溶性液態(tài)載體物質(zhì)和所述蛋白穩(wěn)定劑皆可混溶于所述溶劑中，e)揮發(fā)性醇(例如乙醇)。文檔編號A61B17/04GK101742970SQ200880016984公開日2010年6月16日申請日期2008年3月20日優(yōu)先權(quán)日2007年3月22日發(fā)明者R·漢扎達(dá),V·加里加帕蒂申請人:先進(jìn)科技及再生醫(yī)學(xué)有限責(zé)任公司