專利名稱：：包含葫蘆巴堿和4-羥基異亮氨酸的藥物組合物及其方法包含葫蘆巴堿和4-羥基異亮氨酸的藥物組合物及其方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及來(lái)自天然來(lái)源的新的組合物及其制劑。本發(fā)明還涉及新的組合物作為多巴胺能藥在用于控制與多巴胺相關(guān)的病癥，包括帕金森病中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及與因抑制催乳素的化合物而減少催乳素，肌肉松弛，減少由抗精神病藥導(dǎo)致的副作用，減輕因催乳素增加導(dǎo)致的性功能障礙和作為強(qiáng)化精神警覺(jué)度的化合物的相關(guān)的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：和現(xiàn)有技術(shù)多巴胺為存在于脊推動(dòng)物和無(wú)脊推動(dòng)物中的激素和神經(jīng)遞質(zhì)。從化學(xué)上講，它是存在于腦中的苯乙胺并且作為活化特異性多巴胺受體(D1-D5)的神經(jīng)遞質(zhì)起作用。多巴胺在腦中具有許多功能，包括在行為和認(rèn)知，運(yùn)動(dòng)活性，動(dòng)機(jī)和報(bào)答，調(diào)節(jié)產(chǎn)乳，睡眠，情緒，注意力和學(xué)習(xí)中的重要作用。多巴胺在食欲，社交能力，突出性(salience),行為障礙，潛伏性抑制和創(chuàng)造力驅(qū)動(dòng)中起重要作用。多巴胺還涉及調(diào)節(jié)催乳素分泌。多巴胺水平不足引起如顫動(dòng)，強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩(運(yùn)動(dòng)緩慢)這類癥狀。在健康受試者中，神經(jīng)元在腦和身體的其它部分中產(chǎn)生并且釋放多巴胺。當(dāng)一個(gè)神經(jīng)元釋放多巴胺時(shí)，它被下一個(gè)神經(jīng)元的受體接受。這種鏈反應(yīng)最終導(dǎo)致神經(jīng)興奮。各種神經(jīng)性障礙可以干擾多巴胺產(chǎn)生并且導(dǎo)致腦中多巴胺水平下降。多巴胺水平異常還導(dǎo)致許多病癥，其中的某些為慢性變性性的(如帕金森病)。多巴胺強(qiáng)烈影響運(yùn)動(dòng)和腦的思考區(qū)域。一種類型的多巴胺在運(yùn)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)中起作用。當(dāng)多巴胺水平下降至低于"正常范圍"時(shí)，運(yùn)動(dòng)和大幅度運(yùn)動(dòng)問(wèn)題開始出現(xiàn)。已知在腦的運(yùn)動(dòng)區(qū)中的多巴胺水平極低產(chǎn)生具有諸如如下癥狀的帕金森病肌強(qiáng)直和僵硬，彎腰體位/不穩(wěn)定體位，平衡和協(xié)調(diào)缺失，步態(tài)(步型)紊亂，運(yùn)動(dòng)緩慢和隨意運(yùn)動(dòng)困難，小步步態(tài)/步行，肌痛，顫動(dòng)和搖動(dòng)，固定的面具臉表情，緩慢單調(diào)的言語(yǔ)，精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能受損，在步行時(shí)跌倒和認(rèn)知/智力能力受損。低水平多巴胺損害集中于環(huán)境或"鎖定"任務(wù)、活動(dòng)或交談的能力。低水平多巴胺使得專注和集中極為困難并且還涉及注意力不集中的注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)。多巴胺還在抑制催乳素分泌方面起重要作用。催乳素為垂體中催乳激素分泌細(xì)胞分泌的肽激素。催乳素在誘導(dǎo)催乳和性欲望滿足方面(因多巴胺水平低導(dǎo)致。足夠的多巴胺水平是性喚起所需的)起重要作用。多巴胺作為主要的催乳素抑制因子起作用并且由下丘腦神經(jīng)元分泌入門脈血流，結(jié)合泌乳細(xì)胞上的受體并且抑制催乳素合成和分泌。催乳素水平增加具有許多不良作用，如不育，多嚢卵巢綜合征(PCOS)，頭痛，性欲減退和視力問(wèn)題。高催乳素水平因許多因素導(dǎo)致，包括身體和精神緊張。因此，多巴胺能化合物(增加多巴胺水平)在調(diào)節(jié)(限制)催乳素水平方面起關(guān)鍵作用，由此控制高水平催乳素的各種作用。發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)員、健身者和運(yùn)動(dòng)家實(shí)施的長(zhǎng)期和大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)也導(dǎo)致催乳素水平增加。這種催乳素的增加使他們的性欲下降并且誘發(fā)性功能障礙。因此，多巴胺能藥可以用于降低催乳素水平且由此通過(guò)維持這種激素在生理極限內(nèi)消除所述副作用。多巴胺能藥可以用作肌肉松弛藥，因?yàn)樗种埔阴Ｄ憠A產(chǎn)生的興奮。因此，本發(fā)明的多巴胺能物質(zhì)可以用作運(yùn)動(dòng)生理學(xué)、麻醉和肌痙攣情況中的肌肉松弛藥。8低水平多巴胺的主要作用之一在于運(yùn)動(dòng)障礙。運(yùn)動(dòng)障礙是影響產(chǎn)生和控制運(yùn)動(dòng)的能力的一組疾病和綜合征。為了產(chǎn)生任何形式的運(yùn)動(dòng)，甚至筒單的運(yùn)動(dòng)也需要復(fù)雜信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的協(xié)調(diào)和行動(dòng)。破壞這一系統(tǒng)中的任何部分都可能導(dǎo)致人產(chǎn)生過(guò)于弱，過(guò)于有力，過(guò)于共濟(jì)失調(diào)或?qū)υ谑诌叺娜蝿?wù)的控制能力過(guò)差的運(yùn)動(dòng)。不需要的運(yùn)動(dòng)可以在靜止時(shí)發(fā)生或有意識(shí)的運(yùn)動(dòng)可以變得不可能。這類情況稱作運(yùn)動(dòng)障礙。在某些情況中，異常運(yùn)動(dòng)為低水平多巴胺的唯一癥狀。導(dǎo)致異常運(yùn)動(dòng)的病癥包括帕金森病，因藥物或毒物導(dǎo)致的帕金森病，帕金森-加綜合征(進(jìn)行性核上麻痹，多系統(tǒng)萎縮和皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)變性)。這些病癥因神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺缺乏或過(guò)量導(dǎo)致。藥物療法可以有助于補(bǔ)償基底神經(jīng)節(jié)回路的某些失衡。乙酰膽堿為有助于調(diào)節(jié)腦中多巴胺的興奮性化學(xué)物質(zhì)。在體內(nèi)，在神經(jīng)末梢上釋放的乙酰膽堿導(dǎo)致肌肉收縮。帕金森病為進(jìn)行性變性疾病，它破壞產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞并且在協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)中產(chǎn)生問(wèn)題。其特征在于顫動(dòng)，強(qiáng)直，運(yùn)動(dòng)不能和體位不穩(wěn)定。衡。帕金森病的原因尚不清楚。l乎沒(méi)有病例中存在:的遺傳相關(guān)性。它還可以因用作殺蟲劑的環(huán)境毒素MPTP(甲基苯基四氬吡啶)導(dǎo)致。帕金森病通常為65歲以后發(fā)生的中老年病癥。它由腦中稱作"黑質(zhì)"或黑色物質(zhì)的神經(jīng)細(xì)胞群死亡導(dǎo)致，因它們?cè)谕庥^上看起來(lái)發(fā)暗。來(lái)自這些細(xì)胞的神經(jīng)突出正常擴(kuò)展至腦中另一個(gè)稱作紋狀體的區(qū)域，其中它們連接并且釋放稱作多巴胺的化學(xué)物質(zhì)作為神經(jīng)遞質(zhì)。黑質(zhì)和紋狀體有助于控制運(yùn)動(dòng)，包括我們開始運(yùn)動(dòng)的能力。在黑質(zhì)紋狀體途徑缺失的情況下，帕金森病患者存在執(zhí)行上的極度困難，諸如從椅子上站起和開始步行。他們也經(jīng)歷顫動(dòng)增強(qiáng)和肌肉強(qiáng)直。目前治療與多巴胺相關(guān)的疾病(例如帕金森病和與低水平多巴胺相關(guān)的疾病)的方法包括L-多巴(二羥基苯丙氨酸)由于帕金森病的病因?yàn)獒尫哦喟桶返纳窠?jīng)細(xì)胞缺失，所以治療該病的一種手段在于恢復(fù)腦中的多巴胺水平。多巴胺不通過(guò)血液進(jìn)入腦。在神經(jīng)細(xì)胞中，多巴胺由一系列酶催化的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生。該次序中的最后階段為由氨基酸L-多巴形成多巴胺。L-多巴易于從血液中交叉進(jìn)入腦。帕金森病最普遍和有效的治療在于給予片劑形式的L-多巴。L-多巴進(jìn)入血流并且進(jìn)入腦。在腦中，多巴脫羧酶將其轉(zhuǎn)化成多巴胺。L-多巴在全身運(yùn)動(dòng)、面部表達(dá)和體位方面產(chǎn)生極為顯著性的改善。然而，它對(duì)顫動(dòng)、吞咽、平衡和運(yùn)動(dòng)緩慢開始的作用極差。其它藥物與L-多巴的聯(lián)合用藥將L-多巴轉(zhuǎn)化成多巴胺的酶多巴脫羧酶存在于血液和身體組織中。因此，L-多巴在血清中降解至90%的程度。這種情況因其它藥物，如卡比多巴和節(jié)絲肼抑制該酶而得到阻斷。將它們與L-多巴聯(lián)用可增加其腦利用度?？ū榷喟秃颓Ыz肼不進(jìn)入腦。托卡朋和安托卡朋(Entacalpone)L-多巴還被另一種酶COMT(兒茶酚0-甲基移位酶)破壞。這些藥物抑制C0MPT并且使得L-多巴被腦利用。而這些藥物與L-多巴聯(lián)用存在長(zhǎng)期問(wèn)題。在長(zhǎng)期給予L-多巴時(shí)，患者在其作用上可能發(fā)生波動(dòng)。在動(dòng)作發(fā)生上可能發(fā)生較大的延遲并且藥物作用期可能縮短。患者還發(fā)生作用脫離期。這意味著患者在給藥后長(zhǎng)期完全起效良好，但他們可能發(fā)現(xiàn)這種藥物作用突然終止了。10L-多巴的副作用大部分患者感覺(jué)惡心；延長(zhǎng)使用它可以誘發(fā)精神分裂癥，尤其是幻覺(jué)和睡眠紊亂。持續(xù)使用還導(dǎo)致緩慢和不隨意運(yùn)動(dòng)。MAO抑制(單胺氧化酶)增加腦中多巴胺形成的可選擇方法通過(guò)給予L-多巴以減少多巴胺分解來(lái)進(jìn)行。多巴胺被酶單胺氧化酶(MAO)，特別是MA0-B分解。司來(lái)吉蘭抑制MA0-B。受體激動(dòng)劑能夠通過(guò)使用直接對(duì)多巴胺受體起作用的藥物補(bǔ)償多巴胺缺失。藥物，如溴隱亭、利舒脲為受體激動(dòng)劑。它們刺激對(duì)多巴胺有應(yīng)答的受體并且作為黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元正常釋放的多巴胺替代物起作用。這些藥物誘導(dǎo)一定范圍的不隨意運(yùn)動(dòng)并且對(duì)控制許多重要激素分泌的垂體(大腦的一部分)中多巴胺受體起作用。多巴胺受體活化而抑制激素催乳素釋放的副作用為不育和月經(jīng)失調(diào)?？鼓憠A能藥在腦的紋狀體中，多巴胺和乙酰膽堿都為神經(jīng)遞質(zhì)。多巴胺導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞抑制，而乙酰膽堿導(dǎo)致其興奮。當(dāng)腦失去多巴胺細(xì)胞時(shí)，乙酰膽堿的活性為完整的。因此，一種策略在于減少乙酰膽堿并且平衡其作用與多巴胺的作用。抗膽堿能藥在減輕顫動(dòng)方面更有效，不過(guò)，它們對(duì)肌僵硬和運(yùn)動(dòng)困難不具有作用。這些藥物存在許多副作用，如口干、視力模糊、便秘、排尿困難等。US專利4880816中描述了一種化合物，其中多巴胺與另一種分子DHC，特別是具有血腦屏障穿透特性的葫蘆巴堿以化學(xué)方式合并。在本文中，DHC化合物作為多巴胺的輔助物起作用以便通過(guò)血腦屏障，并且斷裂和消除。因此，它不會(huì)限定任何葫,巴堿的多巴胺能作用。目前的療法靶向癥狀緩解，且沒(méi)有能夠抑制神經(jīng)元變性的活性劑。對(duì)長(zhǎng)期控制并且副作用最少且功效最佳的較為平和和較為溫和的療法存在迫切需求。本發(fā)明滿足了對(duì)多巴胺能產(chǎn)品的迫切需求，該產(chǎn)品可以有效地用于控制與多巴胺缺乏相關(guān)的疾病，包括帕金森病?？咕癫∷幍闹饕秉c(diǎn)在于其阻斷多巴胺的D2受體。因此，這些藥物產(chǎn)生與阻斷腦中多巴胺受體D2相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙副作用。因此，多巴胺能藥可以作為對(duì)作為抗精神病藥副作用產(chǎn)生的不動(dòng)性的響應(yīng)。發(fā)明目的本發(fā)明的主要目的在于獲得具有多巴胺能活性和其它相關(guān)藥物活性的藥物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)主要目的在于獲得包含葫聲巴堿或其衍生物和4-羥基異亮氨酸或其衍生物任選與賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于研發(fā)制備包含葫蘆巴堿或其衍生物和4-羥基異亮氨酸或其衍生物任選與賦形劑的藥物組合物的方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于從植物來(lái)源提取葫聲巴堿和4-羥基異本發(fā)明的另一個(gè)目的在于使用所述的藥物組合物制備用于對(duì)有需要的受試者控制與多巴胺相關(guān)的疾病的藥物。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于使用所述的藥物組合物制備用于對(duì)有需要的受試者控制由催乳素導(dǎo)致的不良作用的藥物。12本發(fā)明的另一個(gè)目的在于使用所述的藥物組合物制備用于對(duì)有需要的受試者控制由多巴胺受體拮抗劑導(dǎo)致的副作用的藥物。發(fā)明陳述因此，本發(fā)明涉及具有多巴胺能活性和其它相關(guān)藥物活性的藥物組合物，其包含葫,巴堿或其衍生物和4-羥基異亮氨酸或其衍生物任選與賦形劑；制備包含葫蘆巴堿或其衍生物和4-羥基異亮氨酸或其衍生物任選與賦形劑的藥物組合物的方法，其中該方法包括下列步驟(a)從植物來(lái)源提取包含葫,巴堿和4-羥基異亮氨酸的澄清溶液；和(b)任選從該澄清溶液中沉淀葫聲巴堿和4-羥基異亮氨酸的衍生物并且獲得所述組合物；包含葫蘆巴堿或其衍生物和4-羥基異亮氨酸或其衍生物任選與賦形劑的藥物組合物在制備用于對(duì)有需要的受試者控制與多巴胺相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用；包含葫蘆巴堿或其衍生物和4-羥基異亮氨酸或其衍生物任選與賦形劑的藥物組合物在制備用于對(duì)有需要的受試者控制由催乳素導(dǎo)致不良作用的藥物中的應(yīng)用；和包含葫蘆巴堿或其衍生物和4-羥基異亮氨酸或其衍生物任選與賦形劑的藥物組合物在制備用于對(duì)有需要的受試者控制由多巴胺受體拮抗劑導(dǎo)致副作用的藥物中的應(yīng)用。附圖簡(jiǎn)述圖1:表示測(cè)試藥物在減輕僵住癥中的劑量依賴性反應(yīng)。該圖表示IBH-B作為本發(fā)明的測(cè)試藥物。IBH-B(IO，30或100)+Hal(0.5)和L-多巴(10)+Hal(0.5)的所有值在？<0.001下均有顯著性并且IBH-B(3)+Hal(0.5)與Hal(0.5)在相應(yīng)時(shí)間相比無(wú)顯著意義。IBH-B治療顯著減輕了氟哌啶醇誘導(dǎo)的僵住癥。圖2:表示如圖中IBH-B所示的測(cè)試藥物使顫動(dòng)評(píng)分顯著下降。圖3:表示測(cè)試藥物對(duì)酪胺增強(qiáng)作用的作用(急性研究)。圖4:表示測(cè)試藥物對(duì)酪胺增強(qiáng)作用的作用(慢性研究)。圖5:例證測(cè)試化合物對(duì)MAO-B選擇性抑制的響應(yīng)曲線。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及具有多巴胺能活性和其它相關(guān)藥物活性的藥物組合物，其包含葫蘆巴堿或其衍生物和4-羥基異亮氨酸或其衍生物任選與賦形劑一起。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，葫蘆巴堿或其衍生物的濃度在30%-90%且4-羥基異亮氨酸或其衍生物的濃度在10%-30%。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的葫蘆巴堿獲自植物或動(dòng)物來(lái)源。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的葫蘆巴堿獲自葫蘆巴(7W#o/2e//a/Ve/咖^raec"邁)和小果咖啡(Co尸尸eeJra6/ca)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的葫蘆巴堿衍生物選自鹽酸鹽衍生物、乙酸鹽衍生物、檸檬酸鹽衍生物、苯甲酸鹽衍生物、鹽衍生物和酸衍生物，優(yōu)選鹽酸鹽衍生物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，4-羥基異亮氨酸獲自植物來(lái)源，優(yōu)選葫盧巴。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，4-羥基異亮氨酸的衍生物選自鹽酸鹽衍生物、乙酸鹽衍生物、檸檬酸鹽衍生物、苯甲酸鹽衍生物、鹽衍生物和酸衍生物，優(yōu)選鹽酸鹽衍生物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的賦形劑選自成粒劑，粘合劑，潤(rùn)滑劑，崩解劑，甜味劑，助流劑，抗粘著劑，抗靜電劑，表面活性劑，抗氧化劑，樹膠，包衣衣料，著色劑，矯味劑，增塑劑，防腐劑，懸浮劑，乳化劑和滾圓劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，將所述的組合物配制成選自片劑，含片，錠劑，水或油混懸液，軟骨劑，貼劑，凝膠，洗劑，牙粉，膠嚢，乳劑，霜?jiǎng)?，噴霧劑，滴劑，可分散粉末或顆粒，在硬膠嚢或軟膠嚢中的乳劑，糖漿劑，酏劑，植物制品，營(yíng)養(yǎng)制品和食品的劑型。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的其它相關(guān)藥物活性選自抑制催乳素，肌肉松弛，作為兒茶酚胺類前體和減少性功能障礙的作用和抗精神病藥導(dǎo)致的副作用。本發(fā)明還涉及制備包含葫蘆巴堿或其衍生物和4-羥基異亮氨酸或其衍生物任選與賦形劑一起的藥物組合物的方法，其中該方法包括下列步驟a)從植物來(lái)源提取包含葫蘆巴堿和4-羥基異亮氨酸的澄清溶液；和b)任選從所述的澄清溶液中沉淀葫蘆巴堿和4-羥基異亮氨酸的衍生物并且獲得所述的組合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，葫蘆巴堿或其衍生物的濃度在30%-90%且4-羥基異亮氨酸或其衍生物的濃度在10%-30%。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的賦形劑選自成粒劑，粘合15劑，潤(rùn)滑劑，崩解劑，甜味劑，助流劑，抗粘著劑，抗靜電劑，表面活性劑，抗氧化劑，樹膠，包衣衣料，著色劑，矯味劑，增塑劑，防腐劑，懸浮劑，乳化劑和滾圓劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的衍生物選自鹽酸鹽衍生物，乙酸鹽衍生物，檸檬酸鹽衍生物，苯甲酸鹽衍生物，鹽衍生物和酸衍生物，優(yōu)選鹽酸鹽衍生物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的澄清溶液提取自植物葫蘆巴和/或小果咖啡，該方法包括下列步驟a.剝離葫蘆巴屬和/或小果咖啡的籽；b.使用己烷溶劑給剝離的葫蘆巴屬(7W>o"e//a)籽脫脂；c.使脂族醇和水的溶劑混合物通過(guò)剝離的籽以便提取包含葫聲巴堿和氨基酸的溶劑；d.對(duì)溶劑進(jìn)行真空濃縮而得到半固體物質(zhì)；e.將所述的半固體物質(zhì)溶于去離子水而得到澄清溶液；f.使步驟(e)的澄清溶液通過(guò)離子交換樹脂柱以保留氨基酸和葫,巴堿；g.洗脫柱并且濃縮洗脫液而得到所得物質(zhì)；h.干燥所得物質(zhì)的澄清溶液而得到可自由流動(dòng)的粉末；和i.將所述的粉末溶于溶劑而得到包含葫聲巴堿和氨基酸的所述澄清溶液。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，將所述的籽剝離成優(yōu)選約2mm厚度的大小。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的溶劑混合物包含l:9-9:1，優(yōu)選7:3比例的脂族醇和水。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的脂族醇為乙醇。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，用氨的水或醇溶液洗脫柱。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的溶劑選自雜環(huán)芳族化合物，脂族化合物，酮類，氰化物，醇類，腈類，酯類，醚及其一種或多種的混合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的溶劑為乙醇。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在40。C-80。C的溫度下進(jìn)行濃縮。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的氨基酸為4-羥基異亮氨酸。本發(fā)明還涉及包含葫,巴堿或其衍生物和4-羥基異亮氨酸或其衍生物任選與賦形劑一起的藥物組合物在制備用于對(duì)有需要的受試者控制與多巴胺相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的受試者為動(dòng)物，包括人。本發(fā)明還涉及包含葫蘆巴堿或其衍生物和4-羥基異亮氨酸或其衍生物任選與賦形劑一起的藥物組合物在制備用于對(duì)有需要的受試者控制由催乳素導(dǎo)致不良作用的藥物中的應(yīng)用。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，由催如素導(dǎo)致的不良作用選自不育、多嚢卵巢病和泌乳增加。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的受試者為動(dòng)物，包括人。本發(fā)明還涉及包含葫？巴堿或其衍生物和4-羥基異亮氨酸或其衍生物任選與賦形劑一起的藥物組合物在制備用于對(duì)有需要的受試者控制由多巴胺受體拮抗劑導(dǎo)致副作用的藥物中的應(yīng)用。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的副作用為多巴胺受體拮抗劑阻斷多巴胺受體導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的受試者為動(dòng)物，包括人。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及包含葫蘆巴堿，其衍生物，4羥基異亮氨酸，其衍生物和任選的賦形劑的組合物在制備具有多巴胺能活性的藥物中的應(yīng)用。所述的葫蘆巴堿可以來(lái)源于植物和動(dòng)物來(lái)源。該組合物用于增加腦中的多巴胺濃度且由此改善與低多巴胺水平相關(guān)的疾患，諸如帕金森病，運(yùn)動(dòng)障礙等。該組合物用于與催乳素抑制，停止泌乳，肌肉松弛，減輕性功能障礙，提高精神警覺(jué)度和其它多巴胺相關(guān)功能相關(guān)的活性。該實(shí)施方案的另一個(gè)方面在于具有多巴胺能活性的組合物為選擇性單胺氧化酶B抑制劑。本發(fā)明的另一個(gè)方面在于具有多巴胺能活性的組合物與含酪胺的物質(zhì)不發(fā)生相互作用且由此在受試者攝入具有高水平酪胺的物質(zhì)時(shí)不會(huì)升高血壓。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及組合物在制備具有能夠抑制需要的受試者催乳素水平的多巴胺能活性的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及該組合物在治療多嚢卵巢病中的應(yīng)用。本實(shí)施方案的另一個(gè)方面涉及該組合物在制備用于治療不育的藥物中的應(yīng)用。本實(shí)施方案的另一個(gè)方面在于制備用于調(diào)節(jié)人性激素水平的藥物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有多巴胺能活性的組合物在制備減輕由多巴胺受體拮抗劑導(dǎo)致的傷害，由此誘導(dǎo)不動(dòng)性的藥物中的應(yīng)用。18本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有多巴胺能和藥物活性的組合物，其包含葫蘆巴堿，葫蘆巴堿衍生物，4羥基異亮氨酸，其衍生物和賦形劑。本發(fā)明包含葫聲巴堿或其衍生物和4-羥基異亮氨酸或其衍生物任選與賦形劑一起的組合物在本文中還稱作本說(shuō)明書中的測(cè)試藥物或測(cè)試化合物。本發(fā)明目前的實(shí)施方案的主要優(yōu)點(diǎn)在于測(cè)試藥物為單胺氧化酶-B抑制劑。它因這種選擇性而不會(huì)引起對(duì)膳食酪胺的應(yīng)答，由此防止了為非-選擇性MAO抑制劑的主要副作用的"干酪反應(yīng)"。第二個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于具有多巴胺能活性的該組合物可以減少抗精神病藥物的副作用。第三，該組合物還可以抑制催乳素分泌，這為一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明詳細(xì)描述了用于從諸如葫,巴和小果咖啡(植物名)這類植物中分離和純化化學(xué)標(biāo)記的方法。所述的化學(xué)標(biāo)記為生物堿葫蘆巴堿并且作為其鹽酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，磺酸鹽，甲磺酸鹽，氫碘酸鹽，苯曱酸鹽或酸性無(wú)機(jī)和有機(jī)酸鹽提取，但優(yōu)選作為鹽酸鹽提取。研究這種純化的提取物在各種典型動(dòng)物模型中的生物活性。該化合物的一個(gè)新的方面在于它具有如通過(guò)作為每個(gè)批準(zhǔn)的方案的具體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)的多巴胺樣活性。因此，已經(jīng)通過(guò)我們的發(fā)明首次證實(shí)化合物葫,巴堿表現(xiàn)出多巴胺能活性。一個(gè)實(shí)施方案的簡(jiǎn)述如下a.剝離包含葫蘆巴堿的籽，例如葫,巴子或小果咖啡籽以暴露內(nèi)核，從而確保有效脫脂，提取和加工。b.使己烷溶劑反復(fù)通過(guò)葫蘆巴子床以便對(duì)葫蘆巴子進(jìn)行有效脫脂。該操作不必對(duì)小果咖啡籽進(jìn)行。C.將剝離的籽載入滲濾液并且使由脂族醇和水組成的溶劑混合物通過(guò)該層以便對(duì)所述的葫蘆巴堿和氨基酸(4羥基異亮氨酸)與急苷進(jìn)行有效提取。d.在低溫下對(duì)溶劑進(jìn)行真空濃縮以確保物質(zhì)的完整性并且將所得物質(zhì)溶于去離子水而得到澄清溶液。e.使由此獲得的澄清溶液通過(guò)凝膠形式的強(qiáng)酸陽(yáng)離子交換樹脂以保留所述的氨基酸和葫蘆巴堿。f.使用去離子水洗滌柱以使不含所有雜質(zhì)和顏色并且用具有5N濃度強(qiáng)度的氨的水溶液或醇溶液洗脫柱。g.在真空中濃縮溶劑洗脫液中洗脫的化合物以便除去水和溶劑并且溶解所得物質(zhì)且過(guò)濾而得到澄清溶液。h.對(duì)獲得的澄清溶液進(jìn)行噴霧干燥而得到可自由流動(dòng)的粉末并且可以照此使用。i.將粉末再溶于異丙醇或乙醇而得到澄清溶液。j.對(duì)純化的提取物進(jìn)行HPLC測(cè)定以證實(shí)該分析。此外，使澄清的醇溶液任選接觸氯化氫氣流以便將葫聲巴堿和4-羥基異亮氨酸轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的鹽酸鹽衍生物。將作為葫蘆巴堿和/或其衍生物和4羥基異亮氨酸和/或其衍生物的上述化合物的純化提取物給予SwissAlbino小鼠作為每個(gè)氟哌咬醇方案。這會(huì)誘發(fā)帕金森癥狀。該提取物以劑量依賴性方式逆轉(zhuǎn)這些癥狀，從而證實(shí)該提取物的多巴胺能或多巴胺樣活性。將作為葫蘆巴堿和/或其衍生物和4羥基異亮氨酸和/或其衍生物的上述化合物的純化提取物給予SwissA1bino小鼠以便檢驗(yàn)它在氧代震顫素拮抗機(jī)制中的作用。這證實(shí)了適度的抗膽堿能活性，使得它明顯地適合于帕金森病治療。合并了適度抗膽堿能作用的多巴胺作用為治療與多巴胺相關(guān)的病癥，包括帕金森病的最佳方法。帕金森病不僅因多巴胺耗盡引起，而且因多巴胺和乙酰膽堿失衡導(dǎo)致。多巴胺為腎上腺素和去甲腎上腺素的前體。因此，該化合物可以增加腎上腺素的濃度并且提高精神警覺(jué)度和行為。多巴胺為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。它可以控制乙酰膽堿的作用。提出的提取物和化合物可以用于運(yùn)動(dòng)生理學(xué)中的肌肉木>弛目的。多巴胺能物質(zhì)降低激素催乳素水平。催乳素涉及性功能障礙。該化合物可以用于抑制催乳素。催乳素誘導(dǎo)哺乳母親泌乳。多巴胺能物質(zhì)抑制催乳素。該化合物可以用于終止泌乳。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，具有多巴胺能活性的組合物來(lái)源于植物來(lái)源。1.使用滾筒式刨片機(jī)將葫聲巴子或任意其它包含葫,巴堿如小果咖啡籽的籽剝離至lmm-4mm大小的厚度大小。通過(guò)剝離至優(yōu)選2mm厚度大小暴露內(nèi)核。將剝離的籽裝入安裝了適當(dāng)篩目，優(yōu)選100目的底部濾器的提取器，以便確保籽粉不會(huì)與溶劑一起運(yùn)動(dòng)。使己垸通過(guò)包緊的籽層滲濾。2.使?jié)B濾的溶劑在8-10小時(shí)期限內(nèi)有效再循環(huán)，使得所得葫蘆巴籽粉不含油和脂質(zhì)。這種去脂質(zhì)化操作不必對(duì)小果咖啡籽進(jìn)行。3.用包含l:9-9:1，優(yōu)選7:3比例的含水脂族醇的溶劑混合物作為溶劑再提取己烷提取的粉。就小果咖啡籽而言，使醇溶劑減少至9份水與l份醇的最低醇組成。所述的醇可以為甲醇，乙醇，異21丙醇且優(yōu)選乙醇作為醇溶劑。使含水醇混合物從上部經(jīng)滲濾器中的葫,巴子層到達(dá)底部。使該溶劑再循環(huán)過(guò)程在室溫下持續(xù)8小時(shí)-10小時(shí)，優(yōu)選8小時(shí)的時(shí)間期限。通過(guò)視覺(jué)檢查來(lái)自底部滲濾器的澄清提取物中任何懸浮的顆粒，且如果必要再過(guò)濾。4.在50'C-75t;,優(yōu)選55。C的溫度下對(duì)澄清濾液進(jìn)行真空濃縮至得到糊狀物質(zhì)并且回收溶劑。將該糊狀物再溶于去離子水而得到由約5%固體含量組成的澄清溶液。5.使所述的澄清溶液通過(guò)由凝膠形式的強(qiáng)酸陰離子組成的離子交換樹脂柱并且用5N氨水溶液洗脫。還可以用氨的水醇溶液，優(yōu)選乙醇、異丙醇或甲醇按照l(shuí):l比例洗脫柱。6.將解吸的溶液真空濃縮至50%固體含量并且在直流噴霧干燥器中噴霧干燥成粉末。任選將通過(guò)上述方式獲得的粉末按照1:20粉末與醇比例溶于乙醇或異丙醇且然后過(guò)濾。7.任選將澄清濾液冷卻至0。C-5X:,優(yōu)選O'C的低溫并且使氯化氫干燥氣流通過(guò)它以便沉淀作為其相應(yīng)的鹽酸鹽衍生物的葫蘆巴堿和4羥基異亮氨酸。過(guò)濾沉淀的衍生物并且洗滌掉雜質(zhì)且在60X:-90'C的真空干燥。進(jìn)一步借助于下列實(shí)施例闡述本發(fā)明。然而，這些實(shí)施例不應(yīng)用于限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1:在滾筒式則片機(jī)中將具有含水量低于5%的1000克葫蘆巴子剝離至2mm厚度。使剝離的物質(zhì)上具有300mm床高的柱。在35X:下使5升己烷通過(guò)葫蘆巴子層并且使從底部收集的洗脫液再循環(huán)通過(guò)葫蘆巴子層10小時(shí)期限。10小時(shí)后，從葫蘆巴子層排空己烷。在35r下使由異丙醇和水按照4:1比例組成的溶劑混合物(8升)經(jīng)再循環(huán)洗脫液通過(guò)該層8小時(shí)期限。8小時(shí)后，從葫蘆巴床排空提取物并且在50r下和真空中濃縮所有收集的提取物而得到半固體物質(zhì)。將濃縮的物質(zhì)再溶于5升去離子水而得到澄清溶液。使該澄清溶液通過(guò)含400ml強(qiáng)酸陽(yáng)離子交換凝膠型樹脂的柱2小時(shí)。使用由正-丁醇乙酸水按照12:8:4比例組成的系統(tǒng)作為流動(dòng)相在硅膠預(yù)涂布板F254(1.05554.007)上檢查柱洗脫液上進(jìn)行TLC篩選，不存在葫聲巴堿，并且在UV254nm下觀察。在飽和柱后，使用4升去離子水洗滌掉樹脂床的顏色和粘附的雜質(zhì)。使用800ml5N濃度的氨水以400ml/小時(shí)的速率解除吸收柱。在45匸下和真空中將洗脫出的混合物濃縮至得到半固體物質(zhì)。將千燥的物質(zhì)再溶于150ml去離子水并且過(guò)濾出不溶物。在501C下和真空中將該溶液濃縮至得到20%固含量并且在直流間接熱空氣噴霧千燥器中和下列條件下干燥。入口溫度160"C出口溫度80匸噴霧器RPM:12000產(chǎn)量為9gms。(HPLC顯示25。/。葫蘆巴堿&35%氨基酸)將上述物質(zhì)再溶于250ml乙醇，通過(guò)41Whatmann濾紙過(guò)濾并且冷卻至ox:。在該溫度下，使干燥的氯化氫氣流通過(guò)它以便沉淀所述的葫蘆巴堿鹽酸鹽。將該沉淀過(guò)濾在濾紙上并且用冷乙醇洗滌且在60匸下真空干燥。實(shí)施例2:在滾筒式刨片機(jī)中將具有含水量低于5%的IOOO克葫蘆巴子剝離至2mm厚度。使剝離的物質(zhì)上具有300mm床高的柱。在35C下使5升己烷通過(guò)葫蘆巴子層并且使從底部收集的洗脫液再循環(huán)通過(guò)葫,巴子層10小時(shí)期限。10小時(shí)后，從葫蘆巴子層排空己垸。在35X:下使由異丙醇和水按照4:1比例組成的溶劑混合物(8升)經(jīng)再循環(huán)洗脫液通過(guò)該層8小時(shí)期限。8小時(shí)后，從葫蘆巴床排空提取物并且在50TC下和真空中濃縮所有收集的提取物而得到半固體物質(zhì)。將濃縮的物質(zhì)再溶于5升去離子水而得到澄清溶液。使該澄清溶液通過(guò)含400ml強(qiáng)酸陽(yáng)離子交換凝膠型樹脂的柱2小時(shí)。使用由正-丁醇乙酸水按照12:8:4比例組成的系統(tǒng)作為流動(dòng)相在硅膠預(yù)涂布板F254(1.05554.007)上檢查柱洗脫液上進(jìn)行TLC篩選，不存在葫聲巴堿，并且在UV254nm下觀察。在飽和柱后，使用4升去離子水洗滌掉樹脂床的顏色和粘附的雜質(zhì)。使用800ml5N濃度的氨水以400ml/小時(shí)的速率解除吸收柱。在45。C下和真空中將洗脫出的混合物濃縮至得到半固體物質(zhì)。將干燥的物質(zhì)再溶于150ml去離子水并且過(guò)濾出不溶物。在50TC下和真空至將該溶液濃縮至得到20%固含量并且在直流間接熱空氣噴霧干燥器中和下列條件下干燥。入口溫度160°C出口溫度80'C噴霧器RPM:12000產(chǎn)量為9gms。(HPLC顯示35%葫蘆巴堿&20%4-羥基異亮氨酸)實(shí)施例3:在滾筒式刨片機(jī)中將具有含水量低于5%的IOOO克葫,巴子剝離至2mm厚度。使剝離的物質(zhì)上具有300mm床高的柱。在35C下4吏5升己烷通過(guò)葫,巴子層并且使從底部收集的洗脫液再循環(huán)通過(guò)葫聲巴子層IO小時(shí)期限。10小時(shí)后，從葫蘆巴子層排空己烷。在35。C下使24由異丙醇和水按照3.5:1比例組成的溶劑混合物(8升)經(jīng)再循環(huán)洗脫液通過(guò)該層8小時(shí)期限。8小時(shí)后，從葫蘆巴床排空提取物并且在50。C下和真空中濃縮所有收集的提取物而得到半固體物質(zhì)。將濃縮的物質(zhì)再溶于5升去離子水而得到澄清溶液。使該澄清溶液通過(guò)含400ml強(qiáng)酸陽(yáng)離子交換凝膠型樹脂的柱2小時(shí)。使用由正-丁醇乙酸水按照12:8:4比例組成的系統(tǒng)作為流動(dòng)相在硅膠預(yù)涂布板F254(1.05554.007)上檢查柱洗脫液上進(jìn)行TLC篩選，不存在葫蘆巴堿，并且在UV254nm下觀察。在飽和柱后，使用4升去離子水洗滌掉樹脂床的顏色和粘附的雜質(zhì)。使用800ml5N濃度的氨水以400ml/小時(shí)的速率解除吸收柱。在45'C下和真空中將洗脫出的混合物濃縮至得到半固體物質(zhì)。將干燥的物質(zhì)再溶于150ml去離子水并且過(guò)濾出不溶物。在50匸下和真空至將該溶液濃縮至得到20%固含量并且在直流間接熱空氣噴霧干燥器中和下列條件下干燥。入口溫度160'C出口溫度80匸噴霧器RPM:12000產(chǎn)量為10gms。(HPLC顯示35%葫蘆巴堿&18°/。4-羥基異亮氨酸氨基酸)將上述物質(zhì)再溶于250ml乙醇，通過(guò)41Whatmann濾紙過(guò)濾并且冷卻至0'C。使干燥的氯化氫氣流通過(guò)它以便沉淀所述的葫蘆巴堿鹽酸鹽。將該沉淀過(guò)濾在濾紙上并且用冷乙醇洗滌且在60。C下真空干燥。實(shí)施例4:在滾筒式刨片機(jī)中將具有含水量低于5%的IOOO克綠小果咖啡剝離至2mm厚度。使剝離的物質(zhì)上具有500mm床高的柱。在351C下通過(guò)再循環(huán)洗脫液使包含9:1比例的水和乙醇的溶劑混合物(8升)通過(guò)該層8小時(shí)期限。8小時(shí)后，從小果咖啡床中排空提取物并且在50'C下和真空中濃縮所有收集的提取物而得到半固體物質(zhì)。將濃縮的物質(zhì)再溶于5升去離子水而得到澄清溶液。使該澄清溶液通過(guò)含400ml強(qiáng)酸陽(yáng)離子交換凝膠型樹脂的柱2小時(shí)。使用由正-丁醇乙酸水按照12:8:4比例組成的系統(tǒng)作為流動(dòng)相在硅膠預(yù)涂布板F254(1.05554.007)上檢查柱洗脫液上進(jìn)行TLC篩選，不存在葫蘆巴堿，并且在UV254nm下觀察。在飽和柱后，使用4升去離子水洗滌掉樹脂床的顏色和粘附的雜質(zhì)。使用800ml5N濃度的氨水以400ml/小時(shí)的速率解除吸收柱。在45"C下和真空中將洗脫出的混合物濃縮至得到半固體物質(zhì)。將干燥的物質(zhì)再溶于150ml去離子水并且過(guò)濾出不溶物。在50"C下和真空至將該溶液濃縮至得到20%固含量并且在直流間接熱空氣噴霧干燥器中和下列條件下干燥。入口溫度160。C出口溫度80。C噴霧器RPM:12000產(chǎn)量為5克。(HPLC顯示60%葫蘆巴堿&剩余的氨基酸)將上述物質(zhì)再溶于200ml乙醇，通過(guò)41Whatmann濾紙過(guò)濾并且冷卻至0'C。使干燥的氯化氫氣流通過(guò)它以便沉淀所述的葫蘆巴堿鹽酸鹽。將該沉淀過(guò)濾在濾紙上并且用冷乙醇洗滌且在60X:下真空干燥。實(shí)施例5:在Commuting碾磨機(jī)中將不含羊皮紙狀殼的1000克綠小果咖啡粉碎成100y。通過(guò)20目篩。用6升去離子水在95-ioor;將破碎的籽煮沸4小時(shí)并且通過(guò)濾布過(guò)濾出所有不溶物而達(dá)到澄清。將該澄清溶液冷卻至室溫并且在3小時(shí)期限內(nèi)通過(guò)包含500ml新鮮再生的強(qiáng)酸陽(yáng)離子交換樹脂的離子交換樹脂柱。使用由N-丁醇乙酸水按照10:8:5比例組成的TLC系統(tǒng)監(jiān)測(cè)底部洗脫液不存在葫蘆巴堿并且通過(guò)UV在254nm處顯影。使用5升軟化水洗滌掉柱柱的所有顏色和雜質(zhì)。用600ml6%氨溶液洗脫柱并且使用上述提及的TLC系統(tǒng)檢查洗脫完全。在5(TC下和真空柱將洗脫的液體濃縮至得到糊狀物。在75'C下將該糊狀物與100ml20°/。在異丙醇中的鹽酸氣體一起研磨3小時(shí)并且冷卻至室溫。過(guò)濾所得沉淀并且使用500ml異丙醇洗滌掉顏色。在80'C下和真空中干燥固體而得到IO克可自由流動(dòng)的粉末。使用包含葫蘆巴堿和4HI以及葫蘆巴堿衍生物(鹽酸鹽)和4HI衍生物(鹽酸鹽)的新組合物實(shí)施下列實(shí)施例。實(shí)施例6:氟哌啶醇誘導(dǎo)的小鼠僵住癥氟哌啶醇為阻斷腦中多巴胺D2受體的精神抑制劑。它引起可以通過(guò)"小鼠僵住鋼棒測(cè)溫法"測(cè)定的錐體外系副作用。將小鼠僵住癥定義為在延長(zhǎng)時(shí)間期限內(nèi)校正外部施加的非正常姿態(tài)失敗。這種小鼠的僵住癥與在具有帕金森病的受試者中觀察到的運(yùn)動(dòng)不能、肌僵直和顫動(dòng)相差無(wú)幾。如果將多巴胺能藥物提供給腦紋狀體多巴胺，那么可以逆轉(zhuǎn)氟哌啶醇誘發(fā)的僵住，因?yàn)樗黾泳範(fàn)幮赞卓棺饔?。操作使用稱重為23-28g的兩性別的SwissAlbino小鼠。用氟哌啶醇誘導(dǎo)僵住(0.5mg/kgi.p.)并且通過(guò)鋼棒測(cè)溫法評(píng)價(jià)至多327小時(shí)。通過(guò)腹膜內(nèi)對(duì)6只動(dòng)物給予鹽水、測(cè)試藥物和標(biāo)準(zhǔn)品。將動(dòng)物放入具有距盒底部2.5cm水平固定的木制傳力桿的半透明塑料盒中。使動(dòng)物適應(yīng)該盒2min,然后在雙肩周圍和前爪下輕握每只動(dòng)物并且謹(jǐn)慎放在傳力桿上。測(cè)定棒上使用至少一只前爪花費(fèi)的時(shí)間量。當(dāng)動(dòng)物移動(dòng)其爪時(shí)，記錄時(shí)間并且使小鼠重新位于棒上。在30，60，120和360min對(duì)每只動(dòng)物進(jìn)行三次試驗(yàn)，其中每組中6只動(dòng)物。測(cè)試藥物已經(jīng)在減輕僵住方面顯示出顯著的劑量依賴性響應(yīng)(圖1)。發(fā)現(xiàn)10mg/kg劑量的標(biāo)準(zhǔn)藥物L(fēng)-多巴的作用比100mg/kg劑量的測(cè)試藥物更有效。盡管這種差異顯著，但是證實(shí)測(cè)試藥物可快速起效并且避免了存在于標(biāo)準(zhǔn)藥物中的"起效-停止"作用。此外，標(biāo)準(zhǔn)藥物在對(duì)僵住的起始作用后表現(xiàn)出僵住減輕的下降。這證實(shí)了測(cè)試藥物的多巴胺能作用(圖1)。因此，可以觀察到測(cè)試藥物逆轉(zhuǎn)氟哌啶醇誘發(fā)的帕金森癥狀。逆轉(zhuǎn)氟哌啶醇誘發(fā)的僵住證實(shí)測(cè)試藥物組合物將為多巴胺受體拮抗劑的氟哌啶醇導(dǎo)致的副作用減小到最低限度的能力。因此，這表明該藥物為可以用于將多巴胺受體拮抗劑，包括抗精神病藥物的作用減少到最低限度的多巴胺能藥。實(shí)施例7:氧代震顫素拮抗作用氧代震顫素為膽堿能藥，其為毒萆堿激動(dòng)劑并且誘導(dǎo)帕金森綜合病樣體征，諸如顫動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、痙攣狀態(tài)、唾液分泌、流淚和低體溫。氧代震顫素為膽堿能藥，它誘導(dǎo)小鼠過(guò)度顫動(dòng)。如果藥物具有抗膽堿能特性，如阿托品，那么可以減輕顫動(dòng)。操作使用稱重為18-22g的6-IO只雄性NMRI小鼠的組。通過(guò)口服對(duì)它們給予測(cè)試化合物或標(biāo)準(zhǔn)品(5mg/kg甲磺酸苯扎托品(benezatropinemesilate))1小時(shí)，此后給予0.5mg/kg氧代震顫素。以5min時(shí)間期限對(duì)氧代震顫素給藥后給顫動(dòng)評(píng)分1小時(shí)。在給予0.5mg/kg氧代震顛素后，顫動(dòng)在15mins內(nèi)開始并且持續(xù)30mins。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>測(cè)試化合物已經(jīng)通過(guò)在100mg/kg和200mg/kg劑量下減小顫動(dòng)評(píng)分表現(xiàn)出顯著活性。這種活性為一致性的并且持續(xù)至多45分鐘。在30mg/kg下的活性低。陽(yáng)性對(duì)照阿托品具有測(cè)試活性，但隨時(shí)間下降。因此，測(cè)試藥物因適度抗膽堿能活性而逆轉(zhuǎn)帕金森癥狀。唾液分泌和流淚評(píng)分<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>測(cè)試化合物已經(jīng)表現(xiàn)出減小唾液分泌評(píng)分。然而，并非如阿托品一樣強(qiáng)有力，由此表明了適度的抗膽堿能作用。還減少了流淚。然而，并非如阿托品一樣強(qiáng)有力。lmg/kg阿托品和100、200和400mg/Kg測(cè)試藥物導(dǎo)致顫動(dòng)顯著減輕(圖2)并且在30mg/kg劑量下不顯著。該藥物在30min時(shí)表現(xiàn)出最大作用，并且在45min后開始逆轉(zhuǎn)。因此，測(cè)試藥物在極高劑量下具有抗膽堿能特性。實(shí)施例8:6-羥基多巴胺模型6-羥基多巴胺(6-OHDA)為導(dǎo)致多巴胺能黑質(zhì)紋狀體途徑一側(cè)損傷的神經(jīng)毒素，所述的多巴胺能黑質(zhì)紋狀體途徑誘導(dǎo)受損側(cè)紋狀體中突觸后多巴胺能受體超敏反應(yīng)。對(duì)損害側(cè)(同側(cè))循環(huán)給予間接起效的化合物，如苯丙胺，與之相反，此時(shí)給予直接起效的多巴胺能藥，然后對(duì)側(cè)循環(huán)給藥。因此，本試驗(yàn)用于研究中樞多巴胺功能并且評(píng)價(jià)多巴胺拮抗劑和激動(dòng)劑，特別是新的抗帕金森癥藥的活性。本試驗(yàn)將主要具有多巴胺受體激動(dòng)劑活性的藥物與主要具有多巴胺釋放藥物活性的那些明顯區(qū)別開來(lái)。操作使用手術(shù)時(shí)稱重為200-250克的雄性Wistar小鼠。使它們寄居在可自由取食和飲水的受控環(huán)境中。使用戊巴比妥鈉麻醉動(dòng)物。將頭放入立體定位裝置(DKI900)并且按照Konig和Klippel的圖鐠放置。在頭蓋骨皮膚上做矢狀切開后，使用電環(huán)鉆機(jī)鉆2mm寬孔。謹(jǐn)慎不損害腦膜。與漢密爾頓氏注射器連接30標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格不銹鋼插管的目標(biāo)針對(duì)黑質(zhì)前帶致密層(距儀器零點(diǎn)坐標(biāo)前1.88mm,側(cè)向2.Omm和背腹側(cè)-8.2mm)。以1y/L/min的速率注射總計(jì)在4y/L鹽水中的8pg6-HAD。在顱內(nèi)注射后，閉合傷口。使動(dòng)物恢復(fù)幾周并且進(jìn)行損害研究。與固態(tài)編制程序儀器連接的特別構(gòu)成的不透明塑料球用作測(cè)試室。整個(gè)數(shù)量相對(duì)于損害同側(cè)或?qū)?cè)旋轉(zhuǎn)，每隔15min記錄在自動(dòng)輸出情報(bào)指示紙帶計(jì)數(shù)器上，持續(xù)1或2小時(shí)測(cè)試期。為了測(cè)定同側(cè)旋轉(zhuǎn)的對(duì)照值，對(duì)每位受試者給予2.5mg/kgd-苯丙胺并且即刻放入旋轉(zhuǎn)室2小時(shí)。通過(guò)注射1mg/kgs.c.阿樸嗎啡并且記錄大鼠旋轉(zhuǎn)1小時(shí)測(cè)定對(duì)側(cè)轉(zhuǎn)圏的對(duì)照值。i.p或sc.給予測(cè)試化合物并且將動(dòng)物放入轉(zhuǎn)圈室。在1小時(shí)期限內(nèi)記錄旋轉(zhuǎn)次數(shù)。本實(shí)驗(yàn)在30只動(dòng)物中進(jìn)行并且將平均值列在下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>測(cè)試藥物在30mg/kg劑量(P〈0.OOl)和10mg/kg劑量(P〈Q.05)下誘導(dǎo)顯著的同側(cè)旋轉(zhuǎn)。本試驗(yàn)?zāi)M多巴胺耗盡和隨后的帕金森病?？古两鹕』衔锟梢跃哂袑?duì)側(cè)或同側(cè)旋轉(zhuǎn)。藥物，如苯丙胺誘導(dǎo)同側(cè)旋轉(zhuǎn)。而藥物，如L-多巴，阿樸嗎啡，溴隱亭誘導(dǎo)對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)。單胺氧化酶B抑制劑，如Selgiline誘導(dǎo)同側(cè)旋轉(zhuǎn)。COMT抑制劑誘導(dǎo)對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)。測(cè)試藥物特性類似于苯丙胺或單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑。因此，測(cè)試藥物可以具有多巴胺釋放特性，該特性與在這些劑量下的對(duì)照組相比具有顯著性。這種模型為測(cè)定化合物是否為多巴胺能化合物或?qū)Χ喟桶肥荏w起作用的化合物的一種重要模型。使用測(cè)試化合物的同側(cè)旋轉(zhuǎn)證實(shí)了其多巴胺能活性。不同于目前類型的表現(xiàn)出對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)的藥物，測(cè)試化合物為多巴胺能藥，而非受體激動(dòng)劑。本實(shí)驗(yàn)證實(shí)了測(cè)試藥物的獨(dú)特多巴胺能活性。因此，這種多巴胺能組合物可以具有涉及提高多巴胺水平的應(yīng)用。提高多巴胺水平對(duì)催乳素水平具有抑制作用。提高的催乳素水平為pcos和不育的原因之一。這種多巴胺能化合物通過(guò)提高多巴胺水平抑制催乳素水平。這種多巴胺能化合物也作為肌肉松弛藥應(yīng)用。實(shí)施例9:測(cè)試藥物對(duì)mptp治療小鼠的作用的測(cè)試本試驗(yàn)測(cè)定mptp(甲基苯基四吡啶)治療的小鼠在它們被使用測(cè)試藥物預(yù)治療和治療后運(yùn)動(dòng)行為的作用程度。當(dāng)通過(guò)全身途徑給予mptp時(shí)，它導(dǎo)^l多巴胺系統(tǒng)功能的暫時(shí)性受損。本試驗(yàn)有助于確定神經(jīng)變性過(guò)程的病理生理學(xué)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥和神經(jīng)保護(hù)藥的作用。mptp顯著減少了小鼠運(yùn)動(dòng)行為。測(cè)試藥物的功效基于mptp治療的小鼠中運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的增加百分比。根據(jù)如下情況測(cè)定運(yùn)動(dòng)行為1.自發(fā)性運(yùn)動(dòng)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>使用測(cè)試藥物預(yù)-治療小鼠顯著減少了MPTP的作用。盡管預(yù)-治療產(chǎn)生了聯(lián)合效果，但是使用測(cè)試藥物治療小鼠，使用MPTP處理后未表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)活動(dòng)增加。2.開放區(qū)域中交叉的正方形數(shù)量<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>使用測(cè)試藥物預(yù)-治療小鼠顯著增加了小鼠交叉的正方形數(shù)量，而使用測(cè)試藥物治療后未表現(xiàn)出極為顯著的增加。3.開放區(qū)域中行進(jìn)的總距離<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>使用測(cè)試藥物預(yù)-治療小鼠顯著增加了小鼠行進(jìn)的距離，而使用測(cè)試藥物治療后未表現(xiàn)出極為顯著的增加。4.開放區(qū)域中的總運(yùn)動(dòng)時(shí)間<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>使用測(cè)試藥物治療前/后過(guò)程中對(duì)MPTP治療小鼠未觀察到明顯的時(shí)間改變。開;^文區(qū)域中的平均速率<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>使用測(cè)試藥物預(yù)-治療小鼠顯著增加了小鼠的平均速率，而治療后未表現(xiàn)出速率增加。因此，通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)觀察到通過(guò)上述方法制備的組合物具有有效的多巴胺能活性并且為MAO抑制劑。這種最佳藥物劑量未表現(xiàn)出在該藥物極高劑量下觀察到的抗膽堿能活性。實(shí)施例10:測(cè)試藥物對(duì)酪胺增強(qiáng)作用的作用非選擇性MAO抑制劑在用作神經(jīng)精神藥物時(shí)導(dǎo)致稱作酪胺增強(qiáng)作用的情況。酪胺為一種氨基酸，是單胺去甲腎上腺素的前體。單胺氧化酶-A(MAO-A)為防止酪胺轉(zhuǎn)化成去曱腎上腺素的酶。因此，在如MAO-A抑制劑起作用的藥物存在下，去甲腎上腺素水平高。大部分發(fā)酵食品，如干酪，葡萄酒等具有高百分比的酪胺。因此，當(dāng)如這些食品被消耗MAO-A抑制劑的受試者攝入時(shí)，酪胺水平突然激增且隨后去曱腎上腺素水平也升高。這種去甲腎上腺素水平的突然增加顯著升高了血壓并且可以導(dǎo)致致命后果。進(jìn)行酪胺增強(qiáng)作用試驗(yàn)是為了測(cè)定測(cè)試藥物對(duì)MA0-A/B的選擇性。為了精確測(cè)定本試驗(yàn)，在急性和慢性藥物環(huán)境中進(jìn)行本研究。急性研究在急性研究中，取雄性Wistar大鼠(n-5)，通過(guò)注射烏拉坦溶液(1.25g/kg，i.p.)麻醉。將體溫維持在37°C下并且給氣管插套管以維持氣道。(血壓)儀器插入連接左側(cè)頸動(dòng)脈和頸靜脈的套管，以便分別監(jiān)測(cè)血壓(BP)和給藥。將動(dòng)脈導(dǎo)管連接血壓傳感器以便使用通道生理記錄儀系統(tǒng)測(cè)量血壓。記錄測(cè)試藥物(30mg/kgp.o.)對(duì)酪胺(5mg/kgi.v.)的作用(圖3)。進(jìn)行的研究有3組1組正常2組酪胺+測(cè)試藥物3組單獨(dú)的酪胺慢性研究對(duì)雄性Wistar大鼠(n-5)給予測(cè)試藥物(30mg/kgp.o.)l個(gè)月。將體溫維持在37。C下并且給氣管插套管以維持氣道。儀器插入連接左側(cè)頸動(dòng)脈和頸靜脈的套管，以便分別監(jiān)測(cè)血壓(BP)和給藥。將動(dòng)脈導(dǎo)管連接血壓傳感器以便使用通道生理記錄儀系統(tǒng)測(cè)量血壓。記錄測(cè)試藥物(30mg/kgp.o.)對(duì)酪胺(5mg/kgi.v.)的作用(圖4)。進(jìn)行的研究有3組l組正常2組酪胺+測(cè)試藥物3組單獨(dú)的酪胺在急性和慢性研究中，測(cè)試藥物未表現(xiàn)出任何血壓升高，由此確，目前類型的MAOIs通常導(dǎo)致血壓顯著性升高(酪胺增強(qiáng)作用)。因此，從急性和慢性研究中觀察到的示意圖中可以看出，測(cè)試藥物不會(huì)強(qiáng)化血壓升高。因此，認(rèn)為測(cè)試藥物為MAO-B抑制劑，它不會(huì)導(dǎo)致酪胺增強(qiáng)作用并且不會(huì)與從膳食中的食物中攝取的酪胺發(fā)生相互作用。這就是測(cè)試藥物超過(guò)現(xiàn)存類型藥物的主要優(yōu)點(diǎn)。實(shí)施例11:測(cè)試藥物酶測(cè)定中的評(píng)價(jià)用于本實(shí)驗(yàn)的抑制曲線如圖5中所示。如每篇參考文獻(xiàn)中所述進(jìn)行這些酶測(cè)定。YoudimMB和FinbergJP(1991)NewdirectionsinmonoamineoxidaseAandBselectiveinhibitorsandsubstrates.BiochemPharmacol.41(2):155-162*UrbanP，AndersenJK，HsuHP和PomponD(1991)Comparativemembranelocationsandactivitiesofhumanmonoamineoxidasesexpressedinyeast.FEBSLett,286(l-2):142-146。本實(shí)驗(yàn)確定了測(cè)試藥物組合物F-1在抑制酶單胺氧化酶中的能力。MA0s為催化單胺類氧化的酶。在人體中存在兩種類型的MA0s-MAOA和MA0B。在神經(jīng)元和星形神經(jīng)膠質(zhì)以及CNS外發(fā)現(xiàn)了這兩種酶。在CNS外發(fā)現(xiàn)了MAOs:MAO-A:肝、胃腸道和胎盤MAO-B:血小板兩種MA0s對(duì)單胺能神經(jīng)遞質(zhì)失活而言也為關(guān)鍵的，就此而言，它們展示出不同的特異性。MAO-B:苯乙胺分解兩種MA0s形式分解多巴胺。目前類型的MAO抑制劑通常具有與具有高酪胺水平的食物，如干酪，腌制食品，巧克力，啤酒，葡萄酒和某些肉類的相互作用。酪胺與MAOIs的相互作用可以導(dǎo)致血壓危險(xiǎn)性地高度增加，這可以導(dǎo)致中風(fēng)。例證測(cè)試化合物選擇性抑制MAO-B的響應(yīng)曲線如圖5中所示。該示意圖例證了在治療與多巴胺相關(guān)的疾病，包括帕金森病中極為有用的測(cè)試藥物對(duì)MAO-B的抑制。實(shí)施例10中進(jìn)行的酪胺增強(qiáng)作用實(shí)驗(yàn)表明測(cè)試藥物對(duì)血壓不具有升高作用且由此對(duì)有此需要的受試者而言可安全地使用。實(shí)施例12:就人體劑量而言1)就控制帕金森病的治療應(yīng)用而言，人體劑量為0.5mg/kg-20mg/kg/日作為單劑量或每天分成三次等同劑量。2)就在降低涉及性欲缺乏和性功能障礙的催乳素水平的治療劑量而言，每日推薦劑量為O.5mg/kg體重-25mg/kg體重作為單劑量或分成3次等同的分次劑量。3)用于終止哺乳母親泌乳的治療劑量為0.5mg/kg-2Omg/kg體重/日。4)就運(yùn)動(dòng)生理學(xué)中的肌松弛而言，推薦劑量為0.25mg/kg-17mg/kg體重。5)就精神警覺(jué)度和行為增強(qiáng)而言，推薦的每日劑量為0.25mg/kg-15mg/kg體重。權(quán)利要求1.具有多巴胺能活性和其它相關(guān)藥物活性的藥物組合物，包含葫蘆巴堿或其衍生物和4-羥基異亮氨酸或其衍生物和任選的賦形劑。2.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中葫聲巴堿或其衍生物的濃度在30%-90%且4-羥基異亮氨酸或其衍生物的濃度在10%-30%。3.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中所述的葫聲巴堿獲自植物或動(dòng)物來(lái)源。4.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中所述的葫聲巴堿獲自葫蘆巴(TW^oeZ/a/"oe/2咖^raec咖)和小果咖啡(Co/Teeara6/ca)。5.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中所述的葫蘆巴堿衍生物選自鹽酸鹽衍生物、乙酸鹽衍生物、檸檬酸鹽衍生物、苯甲酸鹽衍生物、鹽衍生物和酸衍生物，優(yōu)選鹽酸鹽衍生物。6.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中所述的4-羥基異亮氨酸獲自植物來(lái)源，優(yōu)選葫,巴。7.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中4-羥基異亮氨酸的衍生物選自鹽酸鹽衍生物、乙酸鹽衍生物、檸檬酸鹽衍生物、苯甲酸鹽衍生物、鹽衍生物和酸衍生物，優(yōu)選鹽酸鹽衍生物。8.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中所述的賦形劑選自成粒劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、甜味劑、助流劑、抗粘著劑、抗靜電劑、表面活性劑、抗氧化劑、樹膠、包衣衣料、著色劑、矯味劑、增塑劑、防腐劑、懸浮劑、乳化劑和滾圓劑。9，如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其中將該組合物配制成選自片劑、含片、錠劑、水或油混懸液、軟骨劑、貼劑、凝膠、洗劑、牙粉、膠嚢、乳劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑、滴劑、可分散粉末或顆粒、在硬膠嚢或軟膠嚢中的乳劑、糖漿劑、酏劑、植物制品、營(yíng)養(yǎng)制品和食品的劑型。10.如權(quán)利要求l中所述的藥物組合物，其中所述的其它相關(guān)藥物活性選自抑制催乳素、肌肉松弛、作為兒茶酚胺類前體和減少性功能障礙的作用和抗精神病藥導(dǎo)致的副作用。11.制備包含葫？巴堿或其衍生物和4-羥基異亮氨酸或其衍生物和任選的賦形劑的藥物組合物的方法，其中該方法包括下列步驟a)從植物來(lái)源中提取包含葫蘆巴堿和4-羥基異亮氨酸的澄清溶液5和b)任選從該澄清溶液中沉淀葫,巴堿和4-羥基異亮氨酸的衍生物并且獲得所述的組合物。12.如權(quán)利要求11中所述的方法，其中葫,巴堿或其衍生物的濃度在30%-90%且4-羥基異亮氨酸或其衍生物的濃度在10%-30%。13.如權(quán)利要求ll中所述的方法，其中所述的賦形劑選自成粒劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、甜味劑、助流劑、抗粘著劑、抗靜電劑、表面活性劑、抗氧化劑、樹膠、包衣衣料、著色劑、矯味劑、增塑劑、防腐劑、懸浮劑、乳化劑和滾圓劑。14.如權(quán)利要求11中所述的方法，其中所述的衍生物選自鹽酸鹽衍生物、乙酸鹽衍生物、檸檬酸鹽衍生物、苯甲酸鹽衍生物、鹽衍生物和酸衍生物，優(yōu)選鹽酸鹽衍生物。15.如權(quán)利要求11中所述的方法，其中所述的澄清溶液提取自植物葫聲巴和/或小果咖啡，該方法包括下列步驟a)剝離葫,巴屬和/或小果咖啡的籽；b)使用己烷溶劑給剝離的葫蘆巴屬(7W>o"e//a)籽脫脂；c)使脂族醇和水的溶劑混合物通過(guò)剝離的籽以便提取包含葫,巴堿和氨基酸的溶劑；d)對(duì)溶劑進(jìn)行真空濃縮而得到半固體物質(zhì)；和e)將所述的半固體物質(zhì)溶于去離子水而得到澄清溶液；f)使步驟(e)的澄清溶液通過(guò)離子交換樹脂柱以保留氨基酸和葫蘆巴械；g)洗脫柱并且濃縮洗脫液而得到所得物質(zhì)；h)干燥所得物質(zhì)的澄清溶液而得到可自由流動(dòng)的粉末；和i)將所述的粉末溶于溶劑而得到包含葫蘆巴堿和氨基酸的所述澄清溶液。16.如權(quán)利要求15中所述的方法，其中將所述的籽剝離成優(yōu)選約2mm厚度的大小。17.如權(quán)利要求15中所述的方法，其中所述的溶劑混合物包含1:9-9:1，優(yōu)選7:3比例的脂族醇和水。18.如權(quán)利要求15中所述的方法，其中所述的脂族醇為乙醇。19.如權(quán)利要求15中所述的方法，其中用氨的水或醇溶液洗脫柱。20.如權(quán)利要求15中所述的方法，其中所述的溶劑選自雜環(huán)芳族化合物、脂族化合物、酮類、氰化物、醇類、腈類、酯類、醚及其一種或多種的混合物。21.如權(quán)利要求15中所述的方法，其中所述的溶劑為乙醇。22.如權(quán)利要求15中所述的方法，其中濃縮在40QC-80eC的溫度下進(jìn)行。23.如權(quán)利要求15中所述的方法，其中所述的氨基酸為4-羥基異24.包含葫蘆巴堿或其衍生物和4-羥基異亮氨酸或其衍生物和任選的賦形劑的藥物組合物在制備用于對(duì)需要的受試者控制與多巴胺相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。25.如權(quán)利要求24中所述的應(yīng)用，其中所述的受試者為動(dòng)物，包括人。26.包含葫蘆巴堿或其衍生物和4-羥基異亮氨酸或其衍生物和任選的賦形劑的藥物組合物在制備用于對(duì)需要的受試者控制由催乳素導(dǎo)致的不良作用的藥物中的應(yīng)用。27.如權(quán)利要求26中所述的應(yīng)用，其中由催乳素導(dǎo)致的不良作用選自不育、多嚢卵巢病和泌乳增加。28.如權(quán)利要求26中所述的應(yīng)用，其中所述的受試者為動(dòng)物，包括人。29.包含葫蘆巴堿或其衍生物和4-羥基異亮氨酸或其衍生物和任選的賦形劑的藥物組合物在制備用于對(duì)需要的受試者控制由多巴胺受體拮抗劑導(dǎo)致的副作用的藥物中的應(yīng)用。30.如權(quán)利要求29中所述的應(yīng)用，其中所述的副作用為多巴胺受體拮抗劑阻斷多巴胺受體導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙。31.如權(quán)利要求29中所述的應(yīng)用，其中所述的受試者為動(dòng)物，包括人。全文摘要本發(fā)明涉及具有多巴胺能活性和其它相關(guān)藥物活性的藥物組合物，其包含葫蘆巴堿或其衍生物和4-羥基異亮氨酸或其衍生物和任選的賦形劑；制備包含葫蘆巴堿或其衍生物和4-羥基異亮氨酸或其衍生物和任選的賦形劑的藥物組合物的方法，其中該方法包括下列步驟(a)從植物來(lái)源中提取包含葫蘆巴堿和4-羥基異亮氨酸的澄清溶液；和(b)任選從該澄清溶液中沉淀葫蘆巴堿和4-羥基異亮氨酸的衍生物并且獲得所述的組合物；和通過(guò)使包含葫蘆巴堿或其衍生物和4-羥基異亮氨酸或其衍生物的組合物結(jié)合細(xì)胞受體在體外提高多巴胺或抑制催乳素水平的方法。文檔編號(hào)A61K31/198GK101657194SQ200880007277公開日2010年2月24日申請(qǐng)日期2008年3月3日優(yōu)先權(quán)日2007年3月5日發(fā)明者M(jìn)·維施馬拉曼,S·巴斯卡蘭申請(qǐng)人:Indus生物技術(shù)私人有限公司