專利名稱：：一種治療重癥急性胰腺炎的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療重癥急性胰腺炎的藥物及其制備方法，屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：重癥急性胰腺炎是由多因素誘發(fā)、多個臟器受損的疾病，病情兇險，發(fā)展迅速，臨床特點(diǎn)為高并發(fā)癥、高死亡率。雖然近年來對該病的治療和監(jiān)護(hù)取得了一些進(jìn)展，但其死亡率仍然很高，可達(dá)10—40%。重癥急性胰腺炎起病后數(shù)小時，腸道和胰腺的灌注明顯減少。由于嚴(yán)重的胰腺炎癥導(dǎo)致的"第三間隙"大量丟失的液體引起內(nèi)臟血管收縮，引起腸粘膜缺血，液體復(fù)蘇后的再灌注損傷對腸屏障功能有破壞作用。調(diào)節(jié)腸道動力的胃腸多肽及激素分泌紊亂，小腸動力明顯下降，動力異常導(dǎo)致細(xì)菌過度生長，并黏附于腸壁，釋放大量毒素。此外，細(xì)胞因子過度生成、生長因子缺乏和腸粘膜上皮細(xì)胞過度凋亡等諸因素共同導(dǎo)致腸粘膜屏障損傷，發(fā)生腸道衰竭。腸道衰竭使得腸道通透性增加，腸腔內(nèi)的細(xì)菌移位至胰腺壞死組織而導(dǎo)致感染，腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素進(jìn)入體循環(huán)后，刺激已活化的單核和巨噬細(xì)胞，刺激腫瘤壞死因子-a、白介素-6、白介素-8等的產(chǎn)生，造成第一次高細(xì)胞因子血癥，激活中性粒細(xì)胞，聚集于肺、肝臟等器官。此時尚不致造成嚴(yán)重的器官損傷，如果發(fā)生細(xì)菌移位、感染等并發(fā)癥，則可刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生致炎癥細(xì)胞因子，引起循環(huán)中第二次細(xì)胞因子高峰，從而過度激活中性粒細(xì)胞，對胰腺等臟器構(gòu)成"第二次打擊"，遂而造成多臟器損傷，最后發(fā)展至多器官功能衰竭。腸源性細(xì)菌感染是影響重癥急性胰腺炎生存率的一個因素，因此控制重癥急性胰腺炎時腸道衰竭的發(fā)生對阻止疾病的發(fā)展，改善重癥急性胰腺炎患者的預(yù)后顯得至關(guān)重要。選擇性消化道去污染是重癥急性胰腺炎綜合治療的重要方面，通過腸道去污染來預(yù)防細(xì)菌易位，防止腸衰竭的發(fā)生。選擇性消化道去污染可以減少重癥急性胰腺炎患者膿毒血癥的發(fā)生和病程后期(大于兩周)的死亡，減少壞死胰腺組織革蘭氏陰性菌感染，減少病人行開腹手術(shù)的平均次數(shù)。研究表明清胰湯、大黃附子湯、大承氣湯等有保護(hù)胰腺腺泡細(xì)胞及調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌的作用，能減輕急性壞死性胰腺炎引發(fā)的多種病理生理變化，能明顯減少細(xì)菌易位和感染的發(fā)生機(jī)會，對腸粘膜屏障有保護(hù)作用。目前所研究的中藥多為大黃及其有效成分或含有大黃的通里攻下復(fù)方，而其他中藥抑制重癥急性胰腺炎時腸道細(xì)菌易位及對腸屏障功能的影響和機(jī)制的研究報道甚少。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人經(jīng)過反復(fù)研究和臨床驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)柴胡等八味中藥組合物對重癥急性胰腺炎狀態(tài)下腸屏障功能有保護(hù)作用，可降低腸道通透性、減輕內(nèi)毒素血癥和炎癥反應(yīng)，對疾病轉(zhuǎn)歸有較大影響。本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題就是提供一種有效治療重癥急性胰腺炎的中藥組合物。本發(fā)明需要解決的另一技術(shù)問題是提供該中藥組合物的制備方法。本發(fā)明中藥組合物原料藥物選擇柴胡、元胡、茵陳、淡豆鼓、枳實(shí)、白術(shù)、澤瀉、蘆薈進(jìn)行組合。柴胡疏肝理氣，元胡活血化瘀、行氣止痛，兩藥合用，氣血同治。柴胡疏肝解郁，茵陳清利濕熱，利膽退黃，合用，療濕熱于肝膽及肝郁不舒之脅脹痛。淡豆鼓疏肝利膽，與茵陳、枳實(shí)、蘆薈祛酒疸。柴胡、枳實(shí)合用，一升一降，共奏疏肝郁、和脾胃、理氣機(jī)、通陽達(dá)郁之功，療中焦阻滯、肝胃失和、氣機(jī)不利。澤瀉滲濕利水降濁陰，白術(shù)補(bǔ)中益氣、健脾燥濕，升清陽，二藥合用，健運(yùn)中焦，升清降濁，通調(diào)水道。枳實(shí)瀉積導(dǎo)滯，消痞止痛，走而不守，白術(shù)健脾益氣，合用，補(bǔ)消兼施，療脾胃虛弱，氣機(jī)受阻。蘆薈導(dǎo)滯攻積，與枳實(shí)合用，瀉熱消痞，可通導(dǎo)氣血痰食積滯等一切有形無形之積滯。現(xiàn)代藥理學(xué)資料柴胡的功效成分主要是皂苷類成分，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、利膽等作用；元胡的功效成分是生物堿類，具有止痛作用；茵陳的功效成分主要是揮發(fā)油類、黃酮類、香豆素類、色原酮類等成分，具有利膽、保肝、消炎、鎮(zhèn)痛、利尿、降壓等作用；白術(shù)的功效成分主要是揮發(fā)油類，具有抗腫瘤、抗炎等功效；澤瀉的功效成分主要是萜類，具有利尿、抗炎、保肝等作用；枳實(shí)的功效成分是黃酮苷類、生物堿類、揮發(fā)油類，具有抗炎、利尿等作用；蘆薈的功效成分是蒽醌類化合物，具有瀉下、治療創(chuàng)傷、抑菌等作用。本發(fā)明中藥組合物各組分含量在下述重量份范圍具有較好療效柴胡25份、元胡25份、茵陳24份、淡豆鼓38份、枳實(shí)24份、白術(shù)38份、澤瀉25份、蘆薈0.51.5份。優(yōu)選為柴胡4.5份、元胡4.5份、茵陳3份、淡豆鼓6份、枳實(shí)3份、白術(shù)6份、澤瀉4.5份、蘆薈1份。本發(fā)明中藥組合物的制備方法如下將所述重量配比的柴胡、元胡、茵陳、淡豆鼓、枳實(shí)、白術(shù)、澤瀉、蘆薈8味藥，除蘆薈外，其余7味水煎，煎煮2次，每次1.5小時，第一次加水12倍，第二次加水10倍，兩次濾液合并、濃縮、干燥，加入戶薈、適量糊精，混勻，打粉，過5號篩，70%乙醇制粒，過2號篩，干燥，整粒，混勻，包裝即得。具體實(shí)施例方式以下通過試驗(yàn)例進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述中藥組合物的有益效果，但并不限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明藥物治療重癥急性胰腺炎的臨床觀察1、一般資料選取2006年1月至2007年6月60例重癥急性胰腺炎患者，分為治療組30例，其中男性14例，女性16例，平均年齡為61.3土14.4歲；對照組30例，其中男性15例，女性15例，平均年齡為63.4士11.9歲，兩組在性別和年齡上無差異(P>0.05)。發(fā)病原因和誘因存在明顯的飲食誘因7例(11.67%)，多為暴飲暴食、進(jìn)食刺激性食物或飲酒后發(fā)作，有36例(60.00%)有膽囊炎或膽道結(jié)石，有14例(23.33%)患者為高脂血癥，其他3例(5.00%)患者病因不明。2、診斷標(biāo)準(zhǔn)病例符合2002年曼谷世界胃腸病大會胰腺炎工作組提出重癥急性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且在發(fā)病后48小時內(nèi)入院；年齡小于65歲；入院后二周內(nèi)暫不行外科手術(shù)治療。3、治療方法兩組患者在內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定情況下，均給予一般對癥支持、抑制胰酶等治療，治療組加服本發(fā)明中藥組合物，每次5g，每天3次，服用三周。4、療效觀察及評定標(biāo)準(zhǔn)觀察患者一般情況、腹部癥狀及體征；入選后第7、14天行APACHE-II評分，并檢測血清淀粉酶，血清CRP、腫瘤壞死因子(TNF-a)、白介素一1P、血漿內(nèi)毒素、血漿D-乳酸、血漿DAO，尿液乳果糖/甘露醇比值，腸道菌群變化;觀察并發(fā)癥的發(fā)生和住院時間、費(fèi)用等指標(biāo)的變化。臨床痊愈3天內(nèi)癥狀、體征緩解，1421天之內(nèi)消失，血、尿淀粉酶恢復(fù)正常。顯效7天內(nèi)癥狀、體征顯著好轉(zhuǎn)，血、尿淀粉酶恢復(fù)正常。有效7天內(nèi)癥狀、體征減輕，血、尿淀粉酶有下降趨勢。無效7天內(nèi)癥狀未減輕或惡化，血、尿淀粉酶未降低。5治療結(jié)果(1)各項(xiàng)主要癥狀改善情況比較(見表l)表1兩組患者各項(xiàng)主要癥狀改善情況比較<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>%(2)兩組患者入組第1天APACHE-II評分無差異，兩組APACHE-II評分隨住院天數(shù)增加均呈遞減趨勢，治療組APACHE-II評分低于對照組(PO.05)(見表2)。表2兩組APACHEII評分比較<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>與對照組相比代0.05，*與第l天相比代0.05，*與第7天相比代0.05(3)血清淀粉酶(見表3)表3兩組治療前后血清淀粉酶改變比較<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注組內(nèi)比較*P<0.05，**P<0.01。組間比較G)P<0.05。表3可見治療前，兩組血清淀粉酶相似(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯下降(P<0.01)，而治療后治療組與對照組也有差別(P<0.05)，說明治療組血清淀粉酶恢復(fù)情況較對照組更好。(4)血清CRP變化(見表4)表4兩組患者治療前后血清CRP變化比較<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注組內(nèi)比較*P<0.05,**P<0.01。組間比較0P<0.05。表4可見兩組患者治療前血清CRP水平相似(P〉0.05)，治療后CRP水平較治療前差異十分顯著(P<0.01)，治療后兩組間差異也具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明本發(fā)明中藥組合物可明顯減少急性重癥胰腺炎患者CRP的水平。(5)腫瘤壞死因子變化(見表5)表5兩組患者治療前后腫瘤壞死因子(TNF-a)變化比較<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注組內(nèi)比較*P<0.05,**P<0.01。組間比較〇P<0.05。表5可見兩組患者治療前TNF-ci水平相似(P>0.05)，治療后治療組第7、14天均比治療前明顯下降(P<0.05)，而對照組第14天，才明顯下降(P<0.05)，第14天兩組的TNF-a水平也有明顯差異(P<0.05)，表明本發(fā)明中藥組合物可明顯減少急性重癥胰腺炎患者的腫瘤壞死因子水平。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注組內(nèi)比較*P<0.05,**P<0.01。組間比較〇P<0.05。表7可見治療前兩組患者白介素一ie水平相似(P>0.05)，治療后兩組(第7、第14天)均低于治療前白介素一1P水平，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(7)血漿內(nèi)毒素的變化(見表7)表7兩組患者治療前后血漿內(nèi)毒素的變化比較<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注組內(nèi)比較*P<0.05，**P<0.01。組間比較0P<0.05。表8可見治療前兩組血漿內(nèi)毒素水平相似，治療后第7、14天，治療組水平低于治療前，對照組第14天低于治療前，兩組第14天差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明本發(fā)明中藥組合物能明顯降低急性重癥胰腺炎患者血漿內(nèi)毒素。(9)血漿D-乳酸變化(見表9)表9兩組患者治療前后血漿D-乳酸變化比較<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注組內(nèi)比較*P<0.05,**P<0.01。組間比較OP<0.05。表9可見兩組患者治療前血漿D-乳酸水平相似(P〉0.05)，治療組治療后第7、14天均低于治療前(P<0.05、<0.01)，對照組治療后第14水平也低于治療前水平(P〈0.05)，兩組治療后第14天水平差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明本發(fā)明中藥組合物可明顯降低急性重癥胰腺炎患者血漿D-乳酸。(10)血衆(zhòng)DAO變化(見表IO)表10兩組患者治療前后血漿DAO變化比較<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注組內(nèi)比較*P<0.05，**P<0.01。組間比較0P<0.05。表10可見治療前兩組患者血漿DAO水平相似(P>0，05)，治療后兩組患者血漿DAO均明顯低于治療前，而治療組DAO水平下降更明顯，表明本發(fā)明中藥組合物可明顯降低急性重癥胰腺炎患者血槳DAO水平。(11)尿液乳果糖/甘露醇的變化(見表ll)表ll兩組患者治療前后尿液乳果糖/甘露醇變化<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注組內(nèi)比較*P<0.05,**P<0.01。組間比較0P<0.05。表ll可見治療前兩組患者尿液乳果糖/甘露醇相似(P>0.05)，治療組治療后第7、14天均明顯低于治療前(P<0.05)，對照組治療后第14天低于治療前，兩組第7、14天相比差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明本發(fā)明中藥組合物可明顯降低急性重癥胰腺炎患者尿乳果糖/甘露醇。(12)腸道菌群變化腸道菌群采用腸桿菌基因重復(fù)一致序列-PCR(ERIC-PCR)指紋圖進(jìn)行分析。兩組ERIC條帶大都大于500bp，對照組在治療第l、7天優(yōu)勢ERIC條帶數(shù)目、結(jié)構(gòu)分布明顯不同，治療組第l、7、14天優(yōu)勢ERIC條帶數(shù)目、結(jié)構(gòu)分布無顯著變化。(13)感染并發(fā)癥本發(fā)明中藥組合物多器官功能障礙綜合征、急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征、胰腺囊腫形成的發(fā)生率分別為23.33%、6.67%和0%，比對照組(對照組分別為26.67%、20.00%禾卩16.67%)低，P<0.05。(14)治療組和對照組的住院時間分別為20.0±5.7天和34.5±12.94天，治療組住院時間較對照組短(P<0.05)。(15)治療組和對照組的住院費(fèi)用分別為2.59±1.42萬元和4.68±4.03萬元，治療組低于對照組(P<0.05)。(16)總體療效(見表12)表12治療組與對照組臨床療效比較<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表12顯示兩組相比，治療組的療效優(yōu)于對照組，表明差異經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，具有顯著意義(P<0.05)。以下通過實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明藥物的制備方法實(shí)施例l:柴胡622.3g，元胡622.3g，茵陳414.9g，淡豆豉829.7g，枳實(shí)414.9g，白術(shù)829.7g，澤瀉622.3g，蘆薈138.9g。制備方法以上8味，除蘆薈外，其余7味水煎，煎煮2次，每次1.5小時，第一次加水12倍，第二次加水10倍，兩次濾液合并、濃縮、干燥，加入蘆薈、適量糊精，混勻，打粉，過5號篩，70%乙醇制粒，過2號篩，干燥，整粒，混勻，包裝，即得。實(shí)施例2:柴胡240g，元胡480g，茵陳260g，淡豆豉600g，枳實(shí)240g，白術(shù)480g，澤瀉360g，蘆薈60g。制備方法以上8味，除蘆薈外，其余7味水煎，煎煮2次，每次1.5小時，第一次加水12倍，第二次加水10倍，兩次濾液合并、濃縮、干燥，加入蘆薈、適量糊精，混勻，打粉，過5號篩，70%乙醇制粒，過2號篩，干燥，整粒，混勻，包裝，即得。權(quán)利要求1.一種治療重癥急性胰腺炎的藥物，其特征在于該組合物由下列重量份的原料組成柴胡2～5份、元胡2～5份、茵陳2～4份、淡豆鼓3～8份、枳實(shí)2～4份、白術(shù)3～8份、澤瀉2～5份、蘆薈0.5～1.5份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療重癥急性胰腺炎的藥物，其特征在于，其中各原料藥的用量為柴胡4.5份、元胡4.5份、茵陳3份、淡豆鼓6份、枳實(shí)3份、白術(shù)6份、澤瀉4.5份、蘆薈1份。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述藥物的制備方法，包括以下步驟將所述重量配比的柴胡、元胡、茵陳、淡豆鼓、枳實(shí)、白術(shù)、澤瀉、蘆薈8味藥，除蘆薈外，其余7味水煎，煎煮2次，每次1.5小時，第一次加水12倍，第二次加水10倍，兩次濾液合并、濃縮、干燥，加入蘆薈、適量糊精，混勻，打粉，過5號篩，70%乙醇制粒，過2號篩，干燥，整粒，混勻，包裝即得。全文摘要本發(fā)明公開了一種治療重癥急性胰腺炎的藥物，它是由柴胡、元胡、茵陳、淡豆鼓、枳實(shí)、白術(shù)、澤瀉、蘆薈按一定重量配比制備而成。本發(fā)明藥物對重癥急性胰腺炎狀態(tài)下腸屏障功能有保護(hù)作用，可降低腸道通透性、減輕內(nèi)毒素血癥和炎癥反應(yīng)，對疾病轉(zhuǎn)歸有較大影響。文檔編號A61P1/00GK101385823SQ20081020166公開日2009年3月18日申請日期2008年10月23日優(yōu)先權(quán)日2008年10月23日發(fā)明者昕張,王興鵬申請人:上海方心科技研究所