專利名稱：：2-氧代-1,3-氧氮雜環(huán)戊烷-4-甲酰胺衍生物及其用于制備免疫抑制劑的用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷_4-甲酰胺衍生物，其幾何異構體或藥學上可接受的鹽或水合物，它們的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及所述化合物用于制備抗器官移植排斥反應以及預防和/或治療某些自身免疫疾病如類風濕、牛皮癬、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的藥物的用途。
背景技術：
：本發(fā)明涉及一類具有免疫調節(jié)作用的化合物以及其作為藥物和/或藥物組合物的用途。免疫失調可以導致一系列自身免疫疾病和慢性炎癥疾病，如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性風濕性關節(jié)炎、1型和II型糖尿病、某些腸炎、膽硬化、多發(fā)性硬化癥以及其它疾病，如節(jié)段性回腸炎、潰瘍性大腸炎、大類天皰瘡、類肉狀瘤病和哮喘等。雖然這些病的發(fā)病機制和過程存在差異，但是它們在自身抗體產(chǎn)生和淋巴細胞自身活化等方面是相同的。可能是因為正常免疫系統(tǒng)平衡被打破所致。同樣地，在骨髓或器官移植之后，宿主的淋巴細胞識別外來組織抗原并開始產(chǎn)生細胞和體液反應，包括抗體、細胞因子、細胞毒淋巴細胞，導致移植排斥反應。這也很可能是正常免疫系統(tǒng)平衡被打破所致。自身免疫疾病和移植排斥反應的一個最終結果就是炎癥細胞和它們釋放的調節(jié)者引起組織損傷。盡管臨床已經(jīng)有不少免疫抑制劑在使用，但是它們各自存在不同的缺點。如，早期免疫抑制劑以糖皮質激素和硫唑嘌呤為代表。二者的聯(lián)合使用使得器官移植取得了第一次突破性的進展，但是，直到上世紀70年代末，二者的聯(lián)合應用作為維持免疫抑制治療的腎移植的1年存活率只有50%左右。同時，長期應用糖皮質激素可產(chǎn)生嚴重不良反應，如誘發(fā)和加重感染，導致腎上腺皮質功能紊亂等；長期應用硫唑嘌呤等細胞毒類的免疫制劑則導致骨髓造血系統(tǒng)的抑制和胃腸道粘膜損害。隨后，環(huán)孢素A(CsA)的應用使得各種器官移植，包括肝、心臟、心肺聯(lián)合、胰、骨髓等器官的移植取得了長足的發(fā)展。直到80年代中期，大部分免疫抑制治療方案仍以環(huán)孢素A為基礎，但環(huán)孢素A具有明顯的毒性，如腎毒性、肝毒性、引發(fā)高血糖、神經(jīng)損害、誘發(fā)感染和引起腫瘤等。霉酚酸酯是霉酚酸的酯類衍生物，具有較強的免疫抑制作用。1996年，臨床試驗表明，霉酚酸酯、強的松和環(huán)孢素A聯(lián)合用藥組比較，霉酚酸酯組使腎移植急性排斥反應發(fā)生率降低近50%，并顯著降低腎移植治療的失敗率。同時霉酚酸酯可逆轉常規(guī)免疫抑制治療無效的血管性排斥，從而避免移植腎失功。霉酚酸酯具有較低肝毒性、腎毒性和骨髓抑制作用，無高血壓、糖尿病、胰腺炎、骨質疏松等副反應，但是，在臨床應用中它的一些毒性反應仍然令人無法忍受。FK506的發(fā)現(xiàn)使器官移植進入另一個新時代。與環(huán)孢素A治療組進行歷史對照，F(xiàn)K506治療組的患者存活率明顯增高，并且排斥反應發(fā)生較少，同時還可以減少類膽固醇的用量，還有文獻顯示，應用環(huán)孢素A后出現(xiàn)的排斥反應，有65X-80%可被？1(506逆轉。此外，F(xiàn)K506的優(yōu)點還在于它對肝細胞的增生作用使之對肝移植更為有利，并且不會產(chǎn)生如環(huán)孢素A所致的一些組織增生的副作用。相對而言，應用FK506具有移植患者生存率和移植物存活率高、急性排斥反應發(fā)生率低、對類膽固醇相對無依賴性、低感染率等優(yōu)點，但是FK506仍具有腎毒性、神經(jīng)毒性、腫瘤、感染、過敏反應、高血壓及高血糖等副作用。由此可見，現(xiàn)有的免疫抑制劑無法滿足臨床治療的需要，尋找新的高效低毒的免疫抑制劑依然十分必要。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種更安全，更有效的免疫抑制活性化合物。本發(fā)明人經(jīng)過研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通式I所表示的化合物具有免疫抑制作用。其可用于但不限于器官移植中的抗免疫排斥反應、預防和/或治療某些自身免疫疾病如類風濕、牛皮癬、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性大腸炎、大類天皰瘡、類肉狀瘤病和哮喘等。因此，本發(fā)明的一方面涉及式I化合物，其幾何異構體或其可藥用鹽或水合物其中，Ar為苯基，其被選自如下的取代基取代直鏈或支鏈的C「C2。烷氧基，苯基-d-C4烷氧基，該苯基任選被直鏈或支鏈Q-Q烷基或鹵素取代，或者Ar為噁唑基，其任選被Q-Q烷基或C6_C1Q芳基一或二取代；n為l，2或3。本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其包括至少一種通式I化合物或其幾何異構體或其可藥用鹽或水合物以及一種或多種藥用載體或賦形劑。本發(fā)明的再一方面涉及式I化合物或其幾何異構體或其藥用鹽或水合物的制備方法。本發(fā)明的進一步的方面涉及所述化合物用于制備抗器官移植排斥反應以及預防和/或治療某些自身免疫疾病如類風濕、牛皮癬、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的藥物的用途。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，本發(fā)明涉及式I化合物，其幾何異構體或其可藥用鹽或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>
發(fā)明內容其中Ar為苯基，其被選自如下的取代基取代直鏈或支鏈的C「G。烷氧基，苯基-Q-G烷氧基，該苯基任選被直鏈或支鏈Q-Q烷基或鹵素取代，或者Ar為噁唑基，其任選被Q-Q烷基或C6_C1Q芳基一或二取代；n為l，2或3。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，Ar為苯基，其被選自如下的取代基取代直鏈或支鏈的C「Q。烷氧基，苯基-Q-C,烷氧基，該苯基任選被直鏈或支鏈Q-Q烷基或氯取代，或者Ar為噁唑基，其任選被Q-Q烷基或苯基一或二取代；n為2。本發(fā)明更優(yōu)選如下的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>可以根據(jù)以下合成路線制備本發(fā)明式I化合物或其可藥用鹽或水合物ci-s—^)，Ar箭f^VIII合成通法本發(fā)明化合物的合成方法包括以下一步驟1)將2.77M的亞硝酸鈉與2.3M氰基乙酸乙酯混合攪拌，滴加磷酸，保持反應體系的pH為3-3.5，反應時間為2小時，反應結束加濃鹽酸150ml升溫至50°C，然后自然降溫至5-(TC得到中間體化合物I;2)將1.17M的中間體化合物I與飽和碳酸氫鈉水溶液按2:1的體積比混合，加入硫代硫酸鈉與化合物I的摩爾比為1:3，保持室溫反應30min，提取、干燥，得到化合物II;3)將化合物II和(BochO按照摩爾比1:2的比例加入到甲苯中，加入適量三乙胺，回流反應8小時，冷卻，加入等體積的乙酸乙酯與水提取，柱層析得到化合物III;4)將O.25M原料A(其中Ar和n的定義如上所述)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺，降溫至(TC，滴加12.9M甲磺酰氯的二氯甲烷溶液，原料A:三乙胺甲磺酰氯的摩爾比為io:ii:11，保溫反應3小時，分液、提取、干燥得化合物iv;5)將O.125M化合物IV的無水四氫呋喃溶液在氮氣保護下加入無水碘化鋰(2.Olg，15mmol)，化合物IV與無水碘化鋰的摩爾比為1:3室溫反應24小時，攪拌下加入石油醚，過濾，除去固體，減壓除去溶劑，干燥，得到V;6)將氫化鈉加入到無水DMF中，攪拌，滴加N-叔丁氧羰基_2_氨基氰乙酸乙酯3，室溫反應30min，升溫至5(TC，加入化合物V，氫化鈉N-叔丁氧羰基-2-氨基氰乙酸乙酯3:化合物v的摩爾比為io.5:i:i，保溫反應2小時，2N鹽酸調節(jié)溶液為中性，減壓除去DMF，殘余物溶解于60ml乙酸乙酯，無水硫酸鈉干燥，柱層析得到化合物VI;7)將0.54M四氫硼鋰的無水四氫呋喃溶液中加入0.27M化合物VI的無水四氫呋喃溶液，四氫硼鋰化合物vi的摩爾比為i:1，保溫反應30小時，加入飽和氯化銨水溶液至析出松散白色固體，過濾，合并濾液，無水硫酸干燥，柱層析得到化合物vn;8)將0.24M化合物VII的氯甲烷溶液加入三氟醋酸，兩者的體積比為5:l，室溫攪拌反應24小時，加入2N氫氧化鈉水溶液調節(jié)溶液近中性，提取，干燥，得到化合物VIII。合成通法的具體操作化合物I的合成方法將亞硝酸鈉(50g，0.72mol)溶于260ml水，再加入氰基乙酸乙酯(68g，0.6mol)，攪拌，滴加磷酸，保持反應體系的pH為3-3.5，大約2小時，反應結束，加入濃鹽酸150ml，升溫至50°C，然后自然降溫至5-0°C，析出白色晶體，過濾，干燥，稱重69g，收率81%?；衔颕I的合成方法將I(60g，0.422mol)加到360ml水中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液180ml，分批加入硫代硫酸鈉(204g，1.2mol)，加畢，保持室溫反應30min，加入二氯甲烷提取400mlX3，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑得到II，其為橙黃色油狀物，稱重45g，收率83.3%。(直接用于下一步反應)?；衔颕II的合成方法將11(6.44g，50,1)和(Boc)20(218g，lOOmmol)加入到150ml甲苯中，加入適量三乙胺，回流反應8小時，冷卻，加入乙酸乙酯50ml，水50ml，振搖，分液，有機相用水洗滌一次，食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，柱層析(洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=4:l)得到產(chǎn)物5.6g，收率49.1%。化合物IV的合成通法將原料A(其中Ar和n的定義如上所述)(lOmmol)溶于40ml二氯甲烷，加入三乙胺(1.53ml，llmmo1，P=0.725g/ml)，降溫至(TC，滴加甲磺酰氯(0.85ml，llmmol，P=1.47g/ml)的二氯甲烷溶液10ml，加畢，保溫反應3小時，加入飽和碳酸氫鈉溶液20ml，攪拌10min，分液，有機層再用加入飽和碳酸氫鈉溶液20ml洗滌一次，飽和食鹽水洗滌二次，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得到2-(4-庚氧基苯基)乙醇甲磺酸酯，初為油狀物，放置固化，干燥，得到IV，收率90-98.73%。化合物V的合成通法將lV(5mmo1)溶于40ml無水四氫呋喃，氮氣保護，加入無水碘化鋰(2.Olg，15mmol)，室溫反應24小時，攪拌下加入石油醚120ml，過濾，除去固體，減壓除去溶劑，干燥，得到V，收率95.0-99.0%?；衔颲I的合成通法將氫化鈉(0.15g，6mmmo1)加入到無水匿F中，攪拌，滴加N-叔丁氧羰基_2_氨基氰乙酸乙酯III(1.4g，6.0,1)，加畢，室溫反應30min，升溫至50°C，加入5(6,1)，保溫反應2小時，加入少量2N鹽酸調節(jié)溶液為中性，減壓除去DMF，殘余物溶解于60ml乙酸乙酯，然后用水20mlX2洗滌，飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，柱層析得到VI，其為油狀物，收率70-90%。化合物VII的合成通法將四氫硼鋰(0.12g，5.4,1)加入到10ml無水四氫呋喃中，加入6(5.4,1)的無水四氫呋喃溶液20ml，保溫反應30小時，加入飽和氯化銨水溶液少量，析出松散白色固體，過濾，濾餅用20ml四氫呋喃打漿洗滌，過濾，合并濾液，無水硫酸干燥，柱層析(洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=4:1)，得到VII，其為白色固體，收率85.40士5X?；衔颲I11的合成通法將VI1(4.78mmo1)加入到20ml氯甲烷中加入三氟醋酸4ml，室溫攪拌反應24小時，加入2N氫氧化鈉水溶液調節(jié)溶液近中性，加入水10ml，振搖，分液，水相用20ml二氯甲烷提取一次，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得到白色固體，乙酸乙酯重結晶，干燥，得到VIII，收率60.02±10%。經(jīng)實驗證實，本發(fā)明通式(I)化合物可用于預防和/或治療自身免疫疾病或抗器官移植排斥反應。其中所述的自身免疫疾病為類風濕、牛皮癬、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。本發(fā)明的通式I的化合物或其可藥用的鹽可以單獨使用，或與可藥用的載體或賦形劑一起以藥物組合物的形式使用，當以藥物組合物的形式使用時，通常將有效劑量的本發(fā)明通式I化合物或其可藥用鹽或水合物以及一種或多種可藥用載體或稀釋劑結合制成適當?shù)氖┯眯问交騽┝啃问?，這一程序包括通過合適的方式將組分混合、粒化、壓縮或溶解。因此，本發(fā)明提供了藥物組合物，它包含通式I的化合物、其幾何異構體或藥學上可接受的鹽或水合物以及至少一種可藥用的載體。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物的藥物組合物可以以下面的任意方式施用口服，噴霧吸入，直腸用藥，鼻腔用藥，頰部用藥，陰道用藥，局部用藥，非腸道用藥如皮下、靜脈、肌內、腹膜內、鞘內、心室內、胸骨內和顱內注射或輸入，或借助一種外植儲器用藥。其中優(yōu)選口服、腹膜內或靜脈內用藥和局部用藥方式。當口服用藥時，本發(fā)明化合物可制成任意口服可接受的制劑形式，包括但不限于片劑，膠囊，水溶液或水懸浮液。其中，片劑一般使用的載體包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊制劑一般使用的稀釋劑包括乳糖和干燥玉米淀粉。水懸浮液制劑則通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。如果需要，以上口服制劑形式中還可加入一些甜味劑，芳香劑或著色劑。當直腸用藥時，本發(fā)明化合物一般可制成栓劑的形式，其通過將藥物與一種適宜的非剌激性賦形劑混合而制得。該賦形劑在室溫下呈現(xiàn)固體狀態(tài)，而在直腸溫度下熔化釋出藥物。這類賦形劑包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。當局部用藥時，特別是治療局部外敷容易達到的患面或器官，如眼睛、皮膚或下腸道神經(jīng)性疾病時，本發(fā)明化合物可根據(jù)不同的患面或器官制成不同的局部用藥制劑形式，具體說明如下當眼部局部施用時，本發(fā)明化合物可配制成一種微粉化懸浮液或溶液的制劑形式，所使用載體為等滲的一定PH的無菌鹽水，其中可加入也可不加防腐劑如氯化芐基烷醇鹽。此外對于眼用，也可將化合物制成膏劑形式如凡士林膏。當皮膚局部施用時，本發(fā)明化合物可制成適當?shù)能浉唷⑾磩┗蛩獎┲苿┬问?，其中活性成分懸浮或溶解于一種或多種載體中。這里軟膏制劑可使用的載體包括但不限于礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑或霜劑可使用的載體包括但不限于礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫60，十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2_辛基十二烷醇，芐醇和水。當下腸道局部施用時，本發(fā)明化合物可制成如上所述的直腸栓劑制劑或適宜的灌腸制劑形式，另外也可使用局部透皮貼劑。本發(fā)明化合物還可以無菌注射制劑形式用藥，包括無菌注射水或油懸浮液，或無菌注射溶液。其中，可使用的載體和溶劑包括水，林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮發(fā)油也可用作溶劑或懸浮介質，如單甘油酯或二甘油酯。除此之外，本發(fā)明化合物還可與其它免疫抑制藥物一起施用，這些物質包括但不限于環(huán)包菌素A、甾體激素、FK506、RPM，Leflunomide，DSG，SKF105685MZ，RS61443BQR等。另外需要指出，本發(fā)明化合物針對不同患者的特定使用劑量和使用方法決定于諸多因素，包括患者的年齡、體重、性別、自然健康狀況、營養(yǎng)狀況、化合物的活性強度、服用時間、代謝速率、病癥的嚴重程度以及診治醫(yī)師的主觀判斷。優(yōu)選的使用劑量介于O.Ol300mg/kg體重/天。具體實施例方式下面的實施例是將進一步詳細說明本發(fā)明，但對本發(fā)明不構成任何限制?；衔锶埸c由RY-1型熔點儀測定，溫度計未經(jīng)較正。力-NMR由ARX-400NMR儀測定。質譜由Micromass-ZabSpecMS儀測定。所有反應用溶劑未注明都經(jīng)標準化預處理。實施例14-[2-(4-辛氧基苯基)-乙基]-2-氧代_1，3_氧氮雜環(huán)戊烷_4_甲酰胺1.1氰基肟基乙酸乙酯I將亞硝酸鈉(50g，0.72mol)溶于260ml水，再加入氰基乙酸乙酯(68g，0.6mol)，攪拌，滴加磷酸，保持反應體系的pH為3-3.5，大約2小時，反應結束，加入濃鹽酸150ml，升溫至50°C，然后自然降溫至5-0°C，析出白色晶體，過濾，干燥，稱重69g，收率81%。1.2N-叔丁氧羰基-2-氨基氰乙酸乙酯III將氰基肟基乙酸乙酯(14)(60g，0.422mol)加到360ml水中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液180ml，分批加入硫代硫酸鈉(204g，1.2mol)，加畢，保持室溫反應30min，加入二氯甲烷提取400mlX3，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑得到橙黃色油狀物45g，收率83.3%。(直接用于下一步反應)將上一步油狀物(6.44g，50翻l)和(Boc)20(218g，lOOmmol)加入至lj150ml甲苯中，加入適量三乙胺，回流反應8小時，冷卻，加入乙酸乙酯50ml，水50ml，振搖，分液，有機相用水洗滌一次，食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，柱層析(洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=4:1)得到產(chǎn)物5.6g，收率49.1%。力-匪R(400MHz，CDC13)S(ppm):7.35-7.37(m，5H)，5.60-5.62(d，1H)，5.29-5.31(d，1H)，4.34-4.39(q，2H)，1.34-1.38(t，3H)1.32-(4-辛氧基苯基)乙醇將對羥基苯乙醇(1.38g，lOmmol)和無水碳酸鉀(2.07g，15mmo1)力B入到達DMF(50ml)中，攪拌下加入1_溴代辛烷，升溫至65_70°C反應過夜，過濾，濾液減壓除去大部分DMF，加入30ml乙酸乙酯和15ml水，振搖，分液，水相用15ml乙酸乙酯提取二次，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌二次，無水硫酸鈉干燥，柱層析(洗脫劑石油醚乙酸乙酯=6:1)得到2-(4-辛氧基苯基)乙醇，其為白色固體。稱重1.80g，收率71.89X。力-匪R(400MHz，CDC13)S(ppm):7.12-7.14(d，2H)6.82-6.84(d，2H)，3.91-3.94(t，2H)，3.80-3.83(t，2H)，2.79-2.82(t，2H)，1.73-1.78(m，2H)，1.29-1.46(m，11H)，0.86-0.89(t，3H).1.42-(4-辛氧基苯基)乙醇甲磺酸酯將2-(4-辛氧基苯基)乙醇(2.50g，lOmmol)溶于40ml二氯甲烷，加入三乙胺(1.53ml，llmmol，P=0.725g/ml)，降溫至(TC，滴加甲磺酰氯(0.85ml，llmmol，P=1.47g/ml)的二氯甲烷溶液10ml，加畢，保溫反應3小時，加入飽和碳酸氫鈉溶液20ml，攪拌10min，分液，有機層再用加入飽和碳酸氫鈉溶液20ml洗滌一次，飽和食鹽水洗滌二次，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得到2-(4-庚氧基苯基)乙醇甲磺酸酯，初為油狀物，放置固化，干燥，稱重3.10g收率94.40X。直接用于下一步反應。力-匪R(400MHz，CDC13)S(ppm):7.80-7.82(m，2H)，7.60-7.64(m，1H)，7.48-7.52(t，2H)6.99—6.02(d，2H)，6.67—6.79(m，2H)，4.16—4.20(t，3H)，3.90—3.93(t，2H)，2.88-2.91(t，2H)，1.73—1.79(m，2H)，1.31—1.46(m，10H)，0.87—0.91(t，3H)1.5l-辛氧基-4-(2-碘乙基)苯將2-(4-辛氧基苯基)乙醇甲磺酸酯(1.64g，5mmo1)溶于40ml無水四氫呋喃，氮氣保護，加入無水碘化鋰(2.Olg，15mmo1)，室溫反應24小時，攪拌下加入石油醚120ml，過濾，除去固體，減壓除去溶劑得到1-庚氧基_4-(2-碘乙基)苯，干燥，稱重1.64g，收率91.11%。'H-NMR(400MHz，CDC13)S(卯m):7.12-7.14(d，2H)6.82—6.84(d，2H)，3.91-3.94(t，2H)，3.29—3.33(t，2H)，3.10-3.13(t，2H)，1.73—1.78(m，2H)，1.29—1.46(m，11H)，0.86-0.89(t，3H).1.62-叔丁氧酰氨基-2-氰基-4-(4-辛氧基苯基)丁酸乙酯將氫化鈉(0.15g，63mmo1)加入到無水匿F中，攪拌，滴加N-叔丁氧羰基_2_氨基氰乙酸乙酯(28)(1.4g，6.0mmol)，加畢，室溫反應30min，升溫至5(TC，加入l-(2-碘乙基)_4-辛氧基苯(2.2g，6mmo1)，保溫反應2小時，加入少量2N鹽酸調節(jié)溶液為中性，減壓除去DMF，殘余物溶解于60ml乙酸乙酯，然后用水20mlX2洗滌，飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，柱層析得到油狀物，稱重2.5g，收率90.0X。力-NMR(400MHz，CDC13)S(卯m):7.10-7.12(d，2H)，6.70—6.75(d，2H)，5.25(s，1H)，4.29—4.34(q，2H)，3.91—3.94(t，2H)，2.75-2.79(t，2H)，1.72—1.79(m，2H)，1.28—1.47(m，24H)，0.87—0.90(t，3H)1.7[1-氰基-1-羥甲基-3-(4-辛氧基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯將四氫硼鋰(0.12g，5.4mmo1)加入到10ml無水四氫呋喃中，加入2_叔丁氧酰氨基-2-氰基-4-(4-辛氧基苯基)丁酸乙酯(2.5g，5.4mmo1)的無水四氫呋喃溶液20ml，保溫反應30小時，加入飽和氯化銨水溶液少量，析出松散白色固體，過濾，濾餅用20ml四氫呋喃打漿洗滌，過濾，合并濾液，無水硫酸干燥，柱層析(洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=4:1)，得到白色固體1.93g，收率85.40%。丄H-NMR(400MHz，CDC13)S(ppm):7.08—7.10(d，2H)，6.78—6.80(d，2H)，4.95(brs，1H)，3.92-3.95(m，4H)，2.79-2.82(m，2H)，2.22-2.26(m，2H)，1.73-1.78(m，2H)，1.28-1.47(m，20H)，0.87-0.90(t，3H)1.84-[2-(4-辛氧基苯基)-乙基]_2_氧代_1，3_氧氮雜環(huán)戊烷_4_甲酰胺[OOSS]將[1-氰基-1-羥甲基-3-(4-辛氧基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(實施例1)(2.0g，4.78mmo1)加入到20ml氯甲烷中加入三氟醋酸4ml，室溫攪拌反應24小時，加入2N氫氧化鈉水溶液調節(jié)溶液近中性，加入水10ml，振搖，分液，水相用20ml二氯甲烷提取一次，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得到白色固體，乙酸乙酯重結晶，干燥，得到1.04g，收率60.02X。EI-MS(m/e):[M+]=362;工H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S(ppm):8.24(s，1H)，7.47(s，2H)，7.06—7.08(d，2H)，6.81-6.83(d，2H)，4.33—4.35(d，1H)，4.17—4.19(d，1H)，2.54—2.60(m，1H)，2.30—2.38(m，1H)，1.98-2.06(m，1H)，1.82-1.90(m，1H)，1.64-1.71(m，2H)，1.25-1.40(m，10H)，0.84-0.87(t，3H).實施例24-{2-[4-(4-甲基芐氧基)_苯基]_乙基}_2_氧代_1，3_氧氮雜環(huán)戊烷_4-甲酰胺制備方法同實施例l，其中的原料A為3-[4-(4_甲基芐氧基)苯基]丙醇[OO"]{1-氰基-1-羥甲基_3-[4-(4-甲基節(jié)氧基)苯基]丙基}氨基甲酸叔丁酯與三氟醋酸，收率78.67%，EI-MS(m/e):[M+]=355,H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S(卯m):8.24(s，1H)，7.44-7.47(d，2H)，7.30—7.32(d，2H)，7.17—7.19(d，2H)，7.07—7.09(d，2H)，6.89-6.91(d，2H)，5.00(s，2H)，4.33—4.35(d，1H)，4.17—4.19(d，1H)，2.54—2.60(m，1H)，2.30-2.38(m，1H)，2.29(s，3H)，1.98-2.06(m，1H)，1.82-1.90(m，1H)實施例34-[2-(4-癸氧基苯基)_乙基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷_4_甲酰胺制備方法同實施例l，其中的原料A為2-(4-癸氧基苯基)_乙醇[l-氰基-3-(4-癸氧基苯基)-l-羥甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯與三氟醋酸，收率68.52%.EI-MS(m/e):[M+]=390,H-NMR(400MHz，DMSO-d6)S(卯m):8.19(s，1H)，7.45-7.47(d，2H)，7.06-7.08(d，2H)，6.81-6.83(d，2H)，4.33-4.36(d，1H)，4.17-4.19(d，1H)，3.88-3.90(t，2H)，2.56-2.62(m，1H)，2.30-2.38(m，1H)，1.98-2.06(m，1H)，1.83-1.90(m，1H)，1.63-1.70(m，2H)，1.28-1.42(m，14H)，0.87-0.90(t，3H).13C-NMR(100MHz，DMS0-d6)S(ppm):173.9(1C)，157.7(1C)，156.9(1C)，132.7(1C)，129.0(2C)，114.3(2C)，71.6(1C)，67.2(1C)，63.7(1C)，31.2(1C)，28.9(2C)，28.6(3C)，28.4(2C)，25.4(1C)，22.0(1C)，13.9(1C).實施例44-[2-(3-癸氧基苯基)_乙基]_2-氧代_1，3_氧氮雜環(huán)戊烷_4_甲酰胺制備方法同實施例l，其中的原料A為2-(3-癸氧基苯基)_乙醇[1-氰基-3_(3-癸氧基苯基)-l-羥甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯與三氟醋酸，收率71.64%.EI_MS(m/e):[M+]=390,H-NMR(400MHz,DMS0_d6)S(卯m):8.14(s，1H)，7.42-7.45(d，2H)，7.14-7.17(t，1H)，6.72-6.74(m，3H)，4.34-4.36(d，1H)，3.90-3.92(d，1H)，2.58-2.64(m，1H)，2.34-2.41(m，1H)，2.01-2.08(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)，1.64-1.71(m，2H)，1.25-1.40(m，14H)，0.84-0.87(t，3H)實施例54-{2-[4_(4-氯芐氧基)-苯基]-乙基}_2_氧代_1，3_氧氮雜環(huán)戊烷_4-甲酰胺制備方法同實施例l，其中的原料A為2-[4-(4-氯芐氧基)-苯基]-乙醇3-[4-(4-氯節(jié)氧基)苯基]-1-氰基-1_羥甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯與三氟醋酸，收率69.76%.EI-MS(m/e):[M+]=374,H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S(卯m):8.14(s，1H)，7.41-7.45(m，6H)，7.08—7.10(d，2H)，6.90—6.92(d，2H)，5.00(s，2H)，4.33—4.35(d，1H)，4.17-4.19(d，1H)，2.54-2.60(m，1H)，2.30-2.38(m，1H)，1.98-2.06(m，1H)，1.82-1.90(m，1H).實施例64-{2-[4-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基}_2_氧代_1，3_氧氮雜環(huán)戊烷_4-甲酰胺制備方法同實施例1，其中的原料A為2-[4-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙醇(l-氰基-l-羥甲基-3-[4-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}氨基甲酸叔丁酯與三氟醋酸，收率68.71%.EI-MS(m/e):[M+]=368,H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S(卯m):8.17(s，1H)，7.44-7.47(d，2H)，7.16-7.30(m，5H)，7.07-7.9(d，2H)，6.83-6.85(d，2H)，4.33-4.35(d，1H)，4.17—4.19(d，1H)，3.89—3.91(t，2H)，2.71—2.73(t，2H)，2.54—2.60(m，1H)，2.30-2.38(m，1H)，1.98-2.06(m，1H)，1.82-1.90(m，1H)實施例74-{2-[4-(2-甲基芐氧基)_苯基]_乙基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷_4-甲酰胺制備方法同實施例1，其中的原料A為2-[4-(2-甲基芐氧基)-苯基]-乙醇{1-氰基-1-羥甲基-3-[4-(2_甲基節(jié)氧基)苯基]丙基}氨基甲酸叔丁酯與三氟醋酸，收率71.82%。EI-MS(m/e):[M+]=355,H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S(卯m):8.14(s，1H)，7.37-7.45(m，3H)，7.16-7.26(d，3H)，7.10-7.12(d，2H)，6.90-6.92(d，2H)，5.03(s，2H)，4.34-4.36(d，1H)，4.17-4.19(d，1H)，2.54—2.60(m，1H)，2.32—2.40(m，1H)，2.31(s，3H)，1.98-2.06(m，1H)，1.82-1.90(m，1H)實施例84-{2-[4-(2-氯芐氧基)-苯基]-乙基}-2-氧代_1，3_氧氮雜環(huán)戊烷_4-甲酰胺制備方法同實施例1，其中的原料A為2-[4-(2-氯芐氧基)-苯基]-乙醇{3-[4-(2_氯節(jié)氧基)苯基]-1-氰基-1_羥甲基丙基}氨基甲酸叔丁酯與三氟醋酸，收率52.21%EI-MS(m/e):[M+]=375,H-NMR(400MHz，CDC13)S(ppm):7.53-7.55(m，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.27—7.32(m，2H)，7.10-7.14(d，2H)，6.92—6.94(d，2H)，6.57(brs，1H)，5.96(brs，1H)，5.67(brs，1H)，5.14(s，2H)，4.55—4.58(d，1H)，4.23—4.26(d，1H)，2.59-2.72(m，2H)，2.40-2.46(m，1H)，2.05-2.07(m，1H)實施例94-{2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙基}-2-氧代_1，3_氧氮雜環(huán)戊烷_4-甲酰胺制備方法同實施例1，其中的原料A為2-[3-(3-苯基丙氧基)-苯基]-乙醇[OUO]{1-氰基-1-羥甲基_3-[3-(3-苯基丙氧基)苯基]丙基}氨基甲酸叔丁酯與三氟醋酸，收率57.58%.EI-MS(m/e):[M+]=374,H-NMR(400MHz，CDC13)S(卯m):7.19-7.27(m，6H)，6.72-6.75(m，3H)，6.64(brs1H)，5.87(brs，1H)，5.67(brs，1H)，4.59-4.61(d，1H)，3.91—3.94(d，1H)，2.78—2.82(t，4H)，2.61—2.67(m，2H)，2.40—2.46(m，2H)，2.07-2.11(m，2H)實施例104-{2-[4-(3-甲基丁氧基)_苯基]_乙基}_2-氧代-1，3_氧氮雜環(huán)戊烷_4-甲酰胺制備方法同實施例l，其中的原料A為2-[4-(3_甲基丁氧基)-苯基]-乙醇{1-氰基-1-羥甲基-3-[4-(3_甲基丁氧基)苯基]丙基}氨基甲酸叔丁酯與三氟醋酸，收率66.53%。EI-MS(m/e):[M+]=320,H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S(卯m):8.14(s，1H)，7.46-7.48(d，2H)，7.16—7.18(d，1H)，6.73—6.75(d，3H)，4.34—4.36(d，1H)，4.17-4.19(d，1H)，3.94—3.96(t，2H)，2.58—2.65(m，1H)，2.33—2.40(m，1H)，2.02—2.06(m，1H)，1.91-1.95(m，1H)，1.74-1.79(m，1H)，1.56-1.61(q，2H)，0.90-0.935(d，6H)實施例114-[2-(3-壬氧基苯基)_乙基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷_4_甲酰胺制備方法同實施例l，其中的原料A為2-(3_壬氧基苯基)-乙醇[l-氰基-l-羥甲基-3-(3-壬氧基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯與三氟醋酸，收率47.48%.EI-MS(m/e):[M+]=376,H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S(卯m):8.14(s，1H)，7.45-7.48(d，2H)，7.15-7.17(t，1H)，6.72-6.74(m，3H)，4.34-4.36(d，1H)，4.19-4.21(d，1H)，3.90-3.92(t，2H)，2.58-2.64(m，1H)，2.34-2.41(m，1H)，2.01-2.08(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)，1.64-1.71(m，2H)，1.25-1.40(m，12H)，0.84-0.87(t，3H)實施例124-{2-[4-(4-叔丁基節(jié)氧基)-苯基]-乙基}_2_氧代_1，3_氧氮雜環(huán)戊烷_4-甲酰胺制備方法同實施例l，其中的原料A為2-[4-(4-叔丁基芐氧基)-苯基]_乙醇{1-氰基-1-羥甲基_3-[4-(4-叔丁基節(jié)氧基)苯基]丙基}氨基甲酸叔丁酯與三氟醋酸，收率79.70%，EI-MS(m/e):[M+]=396,H-NMR(400MHz，DMS0_d6)S(卯m):8.14(s，1H)，7.33-7.44(m，6H)，7.08-7.10(d，2H)，6.90-6.92(d，2H)，5.00(s，2H)，4.33-4.35(d，1H)，4.17-4.19(d，1H)，2.54-2.60(m，1H)，2.30-2.38(m，1H)，1.98-2.06(m，1H)，1.82-1.90(m，1H)，1.27(s，9H)實施例134-[2-(3-辛氧基苯基)-乙基]-2-氧代_1，3_氧氮雜環(huán)戊烷_4_甲酰胺制備方法同實施例l，其中的原料A為2-(3-辛氧基苯基)_乙醇[l-氰基-l-羥甲基-3-(3-辛氧基苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯與三氟醋酸，收率65.14%，EI-MS(m/e):[M+]=352,H-NMR(400MHz，CDC13)S(卯m):7.19-7.23(t，1H)，6.72-6.77(m，3H)，6.63(brs，1H)，6.10(brs，1H)，5.74(brs，1H)，4.57—4.59(d，1H)，4.24-4.26(d，1H)，3.90-3.94(t，2H)，2.68-2.78(m，1H)，2.57-2.65(m，1H)，2.43-2.49(m，1H)，2.07-2.12(m，1H)，1.73—1.80(m，2H)，1.25—1.44(m，10H)，0.87—0.90(t，3H)實施例144-[2_(4-甲基_2-苯基-噁唑-5-基)-乙基]-2-氧代-l，3-氧氮雜環(huán)戊烷-4-甲酰胺制備方法同實施例1，其中的原料A為2-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5-基)-乙醇[1-氰基-1-羥甲基-3-(4-甲基-2-苯基噁唑-5-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯與三氟醋酸，收率68.30%,EI-MS(m/e):[M+]=315;'H-雨R(400腿z，DMS0_d6)5(ppm):8.24(s，1H)，7.89-7.91(m，2H)，7.48—7.50(m，5H)，4.43—4.46(d，1H)，4.19—4.22(d，1H)，2.51-2.62(m，1H)，2.27—2.35(m，3H)，2.12—2.19(m，1H)，1.88—1.96(m，1H)實施例15化合物的活性評價評價方法EGFP-S1P1_U20S細胞0.8X104/孔種96孔熒光板，37°C5%C02培養(yǎng)18_24h，用分析培養(yǎng)液100ii1/孔洗一次，加入150y1/孔含脫脂BSA的分析培養(yǎng)液，37t:培養(yǎng)2h，加入50u1/孔4X化合物，設溶劑對照，37C培養(yǎng)lh，上機檢測，每孔照3-4個視野，分析顆粒形成，計算化合物激動倍數(shù)?；钚栽u價結果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實施例IO化合物iFVCNL0.131.20±0.0951.17±0.092實施例ll化合物C9mCNL0.131.09±0.0611.11±0.060實施例12化合物PTCNL'0.131.34±0.0611.52±0.060實施例13化合物C8mCNL0.131.11±0.0631.25±0.095實施例14化合物ppbCNL0.131.10±0.0781.10±0.076結果表明，本發(fā)明的化合物都具有強于或接近陽性藥物FTY720的免疫抑制活性，可以開發(fā)為一類新的免疫抑制劑。權利要求下述通式(I)化合物，其幾何異構體或其可藥用鹽或水合物其中，Ar為苯基，其被選自如下的取代基取代直鏈或支鏈的C1-C20烷氧基，苯基-C1-C4烷氧基，該苯基任選被直鏈或支鏈C1-C4烷基或鹵素取代，或者Ar為噁唑基，其任選被C1-C4烷基或C6-C10芳基一或二取代；n為1，2或3。F2008101824681C0000011.tif2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其幾何異構體或其可藥用鹽或水合物其中，Ar為苯基，其被選自如下的取代基取代直鏈或支鏈的C「Q。烷氧基，苯基-C「C4烷氧基，該苯基任選被直鏈或支鏈Q-Q烷基或氯取代，或者Ar為噁唑基，其任選被Q-Q烷基或苯基一或二取代；n為2。3.根據(jù)權利要求1所述的化合物，或其幾何異構體，或可藥用鹽或水合物，選自以下化合物4-[2-(4-辛氧基苯基)_乙基]_2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷_4-甲酰胺4-{2-[4-(4-甲基芐氧基)-苯基]-乙基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷_4-甲酰胺4-[2-(4-癸氧基苯基)_乙基]_2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷_4-甲酰胺4-[2-(3-癸氧基苯基)_乙基]_2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷_4-甲酰胺；4-{2-[4-(4-氯芐氧基)_苯基]_乙基}_2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷_4-甲酰胺；4-{2-[4-(3-苯基丙氧基)_苯基]_乙基}_2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷_4-甲酰胺；4-{2-[4-(2-甲基芐氧基)-苯基]-乙基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷_4-甲酰胺；4-{2-[4-(2-氯芐氧基)_苯基]_乙基}_2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷_4-甲酰胺；4-{2-[3-(3-苯基丙氧基)_苯基]_乙基}_2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷_4-甲酰胺；4-{2-[4-(3-甲基丁氧基)-苯基]-乙基}-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷_4-甲酰胺；4-[2-(3-壬氧基苯基)_乙基]_2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷_4-甲酰胺；4-{2-[4-(4-叔丁基芐氧基)_苯基]_乙基}_2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-4-甲酰胺；4-[2-(3-辛氧基苯基)_乙基]_2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷_4-甲酰胺；禾口4-[2-(4-甲基-2-苯基-噁唑-5-基)-乙基]-2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷_4_甲酰胺。4.權利要求1所述的通式(I)化合物的制備方法，其包括以下步驟1)將2.77M的亞硝酸鈉與2.3M氰基乙酸乙酯混合攪拌，滴加磷酸，保持反應體系的pH為3-3.5，反應時間為2小時，反應結束加濃鹽酸150ml升溫至50°C，然后自然降溫至5_0°C得到中間體化合物I;2)將l.17M的中間體化合物l與飽和碳酸氫鈉水溶液按2:l的體積比混合，加入硫代硫酸鈉與化合物1的摩爾比為1:3，保持室溫反應30min，提取、干燥，得到化合物II;3)將化合物2和(Boc)^按照摩爾比l:2的比例加入到甲苯中，加入適量三乙胺，回流反應8小時，冷卻，加入等體積德乙酸乙酯與水提取，柱層析得到化合物III;4)將0.25M原料A的二氯甲烷溶液中加入三乙胺，，降溫至Ot:，滴加12.9M甲磺酰氯的二氯甲烷溶液，原料A:三乙胺甲磺酰氯的摩爾比為io:ii:n，保溫反應3小時，分液、提取、干燥得化合物iv;5)將0.125M化合物4的無水四氫呋喃溶液在氮氣保護下加入無水碘化鋰(2.Olg，15mmol)，化合物4與無水碘化鋰的摩爾比為1:3室溫反應24小時，攪拌下加入石油醚，過濾，除去固體，減壓除去溶劑，干燥，得到V;6)將氫化鈉加入到無水DMF中，攪拌，滴加N-叔丁氧羰基-2-氨基氰乙酸乙酯3，室溫反應30min，升溫至5(TC，加入化合物5，氫化鈉N-叔丁氧羰基-2-氨基氰乙酸乙酯3:化合物5的摩爾比為10.5:1:1，保溫反應2小時，2N鹽酸調節(jié)溶液為中性，減壓除去DMF，殘余物溶解于60ml乙酸乙酯，然無水硫酸鈉干燥，柱層析得到化合物VI;7)將0.54M四氫硼鋰的無水四氫呋喃溶液中加入0.27M化合物6的無水四氫呋喃溶液，四氫硼鋰化合物6的摩爾比為1:l，保溫反應30小時，加入飽和氯化銨水溶液至析出松散白色固體，過濾，合并濾液，無水硫酸干燥，柱層析得到化合物VII;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>8)將0.24M化合物7的氯甲烷溶液加入三氟醋酸，兩的體積比為5:l，室溫攪拌反應24小時，加入2N氫氧化鈉水溶液調節(jié)溶液近中性，提取，干燥，得到化合物VIII。5.權利要求l所述的通式(I)化合物用于制備預防和/或治療自身免疫疾病或抗器官移植排斥反應的藥物的用途。6.權利要求5的用途，其中所述的自身免疫疾病為類風濕、牛皮癬、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。全文摘要本發(fā)明涉及式I，2-氧代-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷-4-甲酰胺衍生物，其幾何異構體或其可藥用鹽或水合物，它們的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及所述化合物用于制備抗器官移植排斥反應以及預防和/或治療某些自身免疫疾病如類風濕、牛皮癬、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的藥物的用途。文檔編號A61P37/06GK101747287SQ200810182468公開日2010年6月23日申請日期2008年12月8日優(yōu)先權日2008年12月8日發(fā)明者何新華,周辛波,李松,肖軍海,鄭志兵,鐘武,黎燕申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所