專利名稱：一種基于opf水凝膠為液態(tài)支架的可注射性心肌組織工程產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于組織工程與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種以低聚乙二醇延胡索酸酯(OPF) 水凝膠為支架制造的可注射性心肌組織工程產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
缺血性心臟病及隨之發(fā)生的心力衰竭的發(fā)病率及死亡率在全球逐年上升，心血管系統(tǒng)疾 病已經(jīng)成為人群中尤其是老年人致死致殘的主要原因之一，是當(dāng)今醫(yī)療界的主要難題之一。 目前治療手段包括藥物、冠狀動(dòng)脈介入治療、冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)等，雖然這些手段在一定程 度上可以緩解患者癥狀，但均難以從根本上恢復(fù)心肌細(xì)胞數(shù)量，改善心臟舒縮功能。心臟病 患者在晚期往往需要進(jìn)行器官移植，但因可供移植的器官數(shù)量有限，每年均有大批心臟病患 者因得不到有效治療而失去治療機(jī)會。
心肌細(xì)胞是終末分化細(xì)胞，心梗發(fā)生后心肌不能再生，死亡的心肌由無收縮功能的纖維 結(jié)締組織代替而導(dǎo)致心功能衰竭。內(nèi)源性再生機(jī)制不足以代償心肌梗死后的心肌細(xì)胞死亡。 藥物治療能延緩疾病的自然過程，但并不能逆轉(zhuǎn)。因此，移植外源性細(xì)胞再生心肌策略得到 越來越多的關(guān)注。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和初期的臨床研究表明細(xì)胞移植可取代壞死心肌細(xì)胞，改善心肌 梗死區(qū)彈性，刺激血管新生，限制梗死區(qū)變薄，調(diào)整存活心肌細(xì)胞對梗死區(qū)的反應(yīng)，防止左 室擴(kuò)大及進(jìn)展性心衰。細(xì)胞移植作為一種治療心肌梗死的新興的組織工程學(xué)方法，成為近年 來各國心血管病研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。各種來源和不同發(fā)育階段的細(xì)胞都已經(jīng)被嘗試移植到健 康和患病的心臟中，包括胎兒心肌細(xì)胞、骨骼成肌細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞、間充質(zhì)干 細(xì)胞、內(nèi)在的心臟干細(xì)胞以及小鼠和人胚胎干細(xì)胞、克隆的胚胎中獲得的c-kit陽性的胎兒肝 干細(xì)胞。其中胚胎干細(xì)胞(ES)具有無限或幾乎無限的自我更新能力并具有向心肌細(xì)胞分化 的潛力使其成為基于細(xì)胞的心臟治療的炎手可熱的細(xì)胞來源。
雖然很多研究報(bào)道表明單純細(xì)胞在心梗部位注射能使各種不同疾病模型中的心臟功能得 到恢復(fù)，但是仍然存在很多問題。首先是滯留的細(xì)胞數(shù)變化極大，使得移植物的體積不可預(yù) 測；其次是移植細(xì)胞的大量死亡，許多研究指出大約90%的成功注射到心臟的細(xì)胞在第一周 內(nèi)就死亡了。建立簡單易行的實(shí)驗(yàn)方法，使用可注射的生物材料作為一種細(xì)胞移植的基質(zhì)， 來增加細(xì)胞滯留及存活，將有助于這一策略應(yīng)用到臨床。目前，有研究證明纖維蛋白膠、Matrigel、海藻酸鹽溶液可以改善梗死心肌中細(xì)胞移植物的保持力和存活力，控制梗死的擴(kuò)大 以及誘導(dǎo)新血管的生成。
低聚乙二醇延胡索酸酯(oligo(poly(ethylene glycol) fumarate) hydrogels (OPF))是一種具 有良好生物相容性與可生物降解能力的新型生物材料。OPF是一種水溶性大單體，由聚乙二 醇和延胡索酸酯交替組成，具有很好的親水性。OPF水凝膠能夠攜帶多種不同的細(xì)胞與生長 因子，是一種優(yōu)良的可注射性載體。目前OPF水凝膠主要應(yīng)用于軟骨及骨組織工程，用于研 制和開發(fā)可注射性心肌組織工程產(chǎn)品至今尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本產(chǎn)品首次采用OPF水凝膠為支架構(gòu)建可注射性組織工程心肌產(chǎn)品，將其注射到跳動(dòng)的 心臟缺血損傷心肌內(nèi)，以期達(dá)到改善提高移植細(xì)胞滯留及存活，修復(fù)大面積心梗疤痕并且改 善心臟功能的目的。本發(fā)明提供一種基于OPF水凝膠的可注射性組織工程化心肌的產(chǎn)品，其 特征是為心肌再生提供一種新的產(chǎn)品。
因此，本發(fā)明的第一個(gè)發(fā)明目的是提供制備作為可注射性液態(tài)支架的OPF水凝膠的方法，
包括
(l)OPF的制備
通過聚乙二醇(PEG)，富馬酰氯和三乙胺(摩爾比l: 0.9: 0.9) —步法反應(yīng)制備。共沸 蒸熘后，PEG被溶于二氯甲烷且富馬酰氯和三乙胺在幾個(gè)小時(shí)中被逐滴加入，同時(shí)反應(yīng)燒瓶 維持在0。C。然后室溫下攪拌l-2天以保證最大轉(zhuǎn)化。
為了純化低聚物，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，之后在乙酸乙酯中溶解產(chǎn)物。溶液過濾除去 反應(yīng)中氯離子與三乙胺生成的鹽，低聚物在乙酸乙酯中重結(jié)晶兩次。最后純的OPF在乙醚中 沉淀出來，并真空干燥(〈lmmHg)得到粉末固體。
純化的OPF儲存在-20。C并且在使用前通過暴露于環(huán)氧乙垸中16小時(shí)來滅菌。 (2)可注射性組織工程心肌產(chǎn)品的OPF水凝膠的制備
OPF和交聯(lián)劑聚乙二醇-二丙烯酸酯(PEG-DA)以2: l的重量比混合于300plPBS中，加 入等體積的(50pl)的熱量自由基引發(fā)劑，25mM過硫酸銨(APS)和25mMN,N，N，,N，-四甲基乙 二胺(TEMED)的PBS溶液?；旌衔飻嚢韬螅尤?0(^1含有6.0X1(^細(xì)胞的PBS懸液使細(xì)胞 終濃度達(dá)到lX10、dls/ml。溫和混勻后，即為液態(tài)的基于OPF水凝膠的可注射性心肌組織工 程產(chǎn)品。將懸液注射到心梗部位5-10分鐘即可成膠。
本發(fā)明的第二個(gè)發(fā)明目的是提供利用上述方法所制備的可注射性液態(tài)支架OPF水凝膠， 所述凝膠進(jìn)一步可攜帶作為心肌種子細(xì)胞的移植細(xì)胞。本發(fā)明的第三個(gè)發(fā)明目的是為心梗治療提供一種新的心肌組織工程產(chǎn)品，所述的心肌組 織工程產(chǎn)品由OPF水凝膠和心肌組織工程的種子細(xì)胞組成。具體地說，提供一種改善提高移 植細(xì)胞滯留及存活，修復(fù)大面積心梗疤痕并且改善心臟功能的可注射性組織工程產(chǎn)品，其中 所述可注射性組織工程產(chǎn)品攜帶作為心肌種子細(xì)胞的移植細(xì)胞。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述的移植細(xì)胞可以是任何對心梗修復(fù)有效的細(xì)胞。例如胎兒
心肌細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、重構(gòu)胚來源的胚胎干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞或肌肉干細(xì)胞定向誘導(dǎo)分
化來源的心肌細(xì)胞、未誘導(dǎo)的干細(xì)胞中的一種或幾種。(如自體脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞等) 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述的心肌梗死是急性心肌梗死，或是陳舊性心肌梗死。 本發(fā)明的第三個(gè)發(fā)明目的是提供所述的可注射性組織工程產(chǎn)品、或是所述方法制備的產(chǎn)
品用于制備制備治療治療心肌梗死的藥物的用途。其中，心肌梗死是急性心肌梗死，或是陳
舊性心肌梗死。
有益效果
本發(fā)明采用了 OPF水凝膠作為可注射性液態(tài)支架，結(jié)合不同來源的種子細(xì)胞再生組織工 程化心肌。該支架材料可以提高種子細(xì)胞的滯留率和存活率，促進(jìn)心肌組織再生，增加梗死 區(qū)室壁厚度、重塑原有心室形狀、改善心臟功能。該產(chǎn)品具有可注射性的特征，便于治療操 作，避免心臟停跳、體外循環(huán)等操作所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明操作工藝簡單、實(shí)施條件溫和， 為心肌組織工程提供了一種新的產(chǎn)品，對組織工程化心肌治療心臟疾患的臨床開展具有重要 意義。


圖1.固體粉末狀的OPF
圖2. OPF水凝膠的組織相容性檢測(HE染色)
A. l周，X40; B. 2周，X40; C. 3周，X40; D. 4周，X40;
圖3.攜帶細(xì)胞的OPF水凝膠 圖4.大鼠心梗模型的制備
A. 大鼠冠狀動(dòng)脈前降支結(jié)扎；
B. 心電圖示ST段抬高提示心梗形成；
圖5.超聲心動(dòng)圖檢測心功能(二尖瓣水平短軸切面)
A. OPF水凝膠攜帶細(xì)胞注射組；B. OPF水凝膠注射組；C. PBS攜帶細(xì)胞注射；D.PBS注
射組
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)在僅用參考下面非限制性的實(shí)施例的方式進(jìn)一步描述本發(fā)明。但是應(yīng)當(dāng)理解，下面的 實(shí)施例僅僅是作為例證的，不應(yīng)以任何方式當(dāng)作對上述本發(fā)明總體的限制。除非有其它說明， 本發(fā)明的實(shí)施例使用本領(lǐng)域中的傳統(tǒng)分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、組織工程學(xué)等等。這些技術(shù) 是技術(shù)人員熟知的，并在文獻(xiàn)中有詳細(xì)解釋。參見，例如，Lanza, Langer and Vacanti"Principks of Tissue Engineering〃(2006); Atala and Lanza〃Methods of Tissue Engineering"(2006)。
實(shí)施例l: OPF的制備
將30g分子量為1000的聚乙二醇溶解在250ml甲苯中，共沸蒸餾后，將干燥的聚乙二醇溶 解在250ml無水的二氯甲烷中。然后在5小時(shí)內(nèi)將富馬酰氯(0.3mol)和三乙胺逐滴加入到聚 乙二醇溶液中，同時(shí)反應(yīng)燒瓶維持在0。C，室溫下攪拌l-2天以保證最大轉(zhuǎn)化。反應(yīng)過后，通 過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，之后在500ml乙酸乙酯中溶解產(chǎn)物。溶液過濾除去反應(yīng)中氯離子與三乙 胺生成的鹽，低聚物在乙酸乙酯中重結(jié)晶兩次。最后純的OPF在乙醚中沉淀出來，并真空亍 燥(〈mmHg)得到粉末固體(圖l)。
純化的OPF儲存在-20。C并且在使用前通過暴露于環(huán)氧乙烷中16小時(shí)來滅菌。
實(shí)施例2: OPF水凝膠的組織相容性檢測
OPF水凝膠O.lml注射植入S-D大鼠的心肌中，分別于1、 2、 4周處死，每次取2只， 取出標(biāo)本后進(jìn)行石蠟切片，作HE染色觀察炎性反應(yīng)的情況。術(shù)后1周切片可見OPF水凝膠 廣泛分布在心肌組織間隙，其間摻雜少許炎性細(xì)胞(圖2A);術(shù)后2周組可見OPF水凝膠部 分降解，周圍存在炎性細(xì)胞浸潤(圖2B);術(shù)后4周組未能見到明顯的OPF水凝膠，可見少 量炎性細(xì)胞浸潤(圖2C)。
實(shí)施例3小鼠胚胎干細(xì)胞(mES)來源的心肌細(xì)胞的制備
小鼠胚胎成纖維細(xì)胞飼養(yǎng)層的制備處死孕13d-15d的BALB/ C小鼠，無菌條件下取胚 胎后去其頭部和內(nèi)臟，用PBS充分洗滌，并將其剪碎后懸浮于0.25%胰酶溶液中分階段消化。 適時(shí)終止消化，吸取上層懸液并離心收集細(xì)胞。臺盼藍(lán)拒染法鑒定細(xì)胞活力，計(jì)數(shù)后以5 X 108 cells/ L重懸于含IO 。/。FBS的H-DMEM培養(yǎng)基中，37°C、 5 %<:02及飽和濕度的細(xì) 培養(yǎng)箱 內(nèi)培養(yǎng)過夜。次日將細(xì)胞凍存?zhèn)溆没蛑苯又苽錇轱曫B(yǎng)層細(xì)胞用含10mg/L絲裂霉素C的培養(yǎng) 基處理MEF 2.5 - 3 h， PBS充分洗滌以去除殘留成分。加入含IO % FBS的H-DMEM培養(yǎng)基即 為MEF飼養(yǎng)層。小鼠胚胎干細(xì)胞(mES)擴(kuò)增及誘導(dǎo)分化為心肌細(xì)胞復(fù)蘇mES接種于備用的MEF詞養(yǎng) 層，加入內(nèi)含20。/。胎牛血清(FBS)、 O.lmmol/Le-巰基乙醇、1%非必需氨基酸及1 X 106U/LS 血病抑制因子(LIF)的H-DMEM培養(yǎng)基維持培養(yǎng)。為保持其理想的未分化狀態(tài)，當(dāng)mES集落達(dá) 到60%-70%融合時(shí)傳代。mES細(xì)胞達(dá)到足夠數(shù)量后誘導(dǎo)分化。取對數(shù)生長期mES ，經(jīng)0.25% 胰酶消化制成單細(xì)胞懸液，置于經(jīng)0.P/。明膠包被的100mm組織培養(yǎng)皿中，37。C孵育30 min， 因詞養(yǎng)層細(xì)胞在較短時(shí)間內(nèi)貼壁，吸取上層細(xì)胞懸液接種至另一細(xì)菌培養(yǎng)皿內(nèi)，此時(shí)懸浮細(xì) 胞大部分為mES。繼續(xù)培養(yǎng)48h，即可見多個(gè)懸浮的EB形成。接下來加入O.P/。穩(wěn)定型維生素C 條件培養(yǎng)基，繼續(xù)懸浮培養(yǎng)7d，每隔2d換液。懸浮培養(yǎng)7d后，分別將EB接種至60mm培養(yǎng)皿 (3個(gè)/cm2)，然后再添加該條件培養(yǎng)基繼續(xù)貼壁培養(yǎng)，定期換液。每日觀察EB分化情況，7d 后出現(xiàn)跳動(dòng)的心肌合胞體，12d后80MEB為跳動(dòng)的心肌合胞體。用0.1%11型膠原酶消化心肌 合胞體l-2h后即為單細(xì)胞懸液。
純化小鼠胚胎干細(xì)胞(mES)來源的心肌細(xì)胞9份Percoll液與l份8.5。/。NaCL混合為儲存 液,用0.85。/。NaCL稀釋為使用濃度，40.5。/。為未分化為心肌的ES細(xì)胞密度，58.5%為心肌細(xì)胞在 Percoll液中的漂浮密度。將3ml 58.5。/。的Percoll液加到離心管的底層，3ml 40.5。/。的Percoll液緩 慢地加到58.5。/。的Percoll液上面，再將3ml收集的心肌細(xì)胞輕輕地加到頂層，1200g/min離心 20min。收集分離的第4、 5層細(xì)胞，用PBS洗2次，離心去除Percoll液，加完全培養(yǎng)基重懸。
小鼠胚胎干細(xì)胞(mES)來源的心肌細(xì)胞熒光標(biāo)記DAPI熒光染料用PBS配置為10mg/ml 的儲存液，取0.1ml加入20ml的細(xì)胞懸液中，使其終濃度為50ug/ml， 37。C避光孵育30 min， 熒光顯微鏡下觀察可見細(xì)胞核染色成功。
實(shí)施例4攜帶細(xì)胞的OPF水凝膠的制備
OPF和交聯(lián)劑聚乙二醇-二丙烯酸酯(PEG-DA)以2: l的重量比混合于300(ilPBS中，力口 入等體積的(50pl)的熱量自由基引發(fā)劑，25mM過硫酸銨(APS)和25mMN,N,N，,N，-四甲基乙 二胺(TEMED)的PBS溶液。混合物攪拌后，加入200(il含有6.0Xl()S細(xì)胞的PBS懸液使小鼠 胚胎干細(xì)胞(mES)來源的心肌細(xì)胞終濃度達(dá)至IJlXl(^cells/ml。溫和混勻后，即為液態(tài)的基 于OPF水凝膠的可注射性心肌組織工程產(chǎn)品(圖3)。將懸液注射到心梗部位5-10分鐘即可成 膠。
實(shí)施例5:動(dòng)物的選擇和心梗的制備
實(shí)驗(yàn)用S-D大鼠(225-300g左右)，戊巴比妥鈉(40 mg/kg體重)進(jìn)行腹腔麻醉，與動(dòng)物
微量呼吸機(jī)連接。行開胸術(shù)，剪開心包，充分暴露心臟。在左心耳下緣2mm處，用0-7號絲二戔縫扎。結(jié)扎后左室壁變蒼白，室壁運(yùn)動(dòng)減弱(圖4A)。心電監(jiān)護(hù)見I、 II導(dǎo)聯(lián)的ST段明顯抬高， 表明冠狀動(dòng)脈梗死動(dòng)物模型制備成功(圖4B)。
實(shí)施例6: OPF水凝膠攜帶細(xì)胞改善心臟功能檢測
將240g左右的S-D大鼠18只隨機(jī)分為OPF水凝膠攜帶細(xì)胞注射組、PBS攜帶細(xì)胞注射 組、OPF水凝膠注射組、PBS注射組。隨機(jī)選取S-D大鼠6只，雌雄不限，戊巴比妥鈉35mg/kg 體重腹腔注射麻醉。通過大鼠冠狀動(dòng)脈結(jié)扎，致心肌梗死30min后，心肌缺血處注射攜帶細(xì) 胞的OPF水凝膠。小鼠胚胎干細(xì)胞(mES)來源的心肌細(xì)胞與殼聚糖水凝膠混合制備的可注 射的心肌組織工程心梗部位注射移植后24小時(shí)病理結(jié)果提示細(xì)胞滯留率及存活率比較單純 用PBS重懸細(xì)胞注射移植組明顯提高，其4周病理結(jié)果提示小鼠胚胎干細(xì)胞來源的大量新生 心肌細(xì)胞繼續(xù)存在并與宿主細(xì)胞形成細(xì)胞連接。大鼠心肌梗死區(qū)室壁厚度明顯提高，未發(fā)現(xiàn) 室壁瘤形成。術(shù)后4周對其心臟進(jìn)行超聲檢査，心功能明顯改善(圖5)。
權(quán)利要求
1.一種以O(shè)PF水凝膠為載體的可注射性組織工程心肌產(chǎn)品的制備方法，步驟包括(1)OPF的制備i.通過聚乙二醇(PEG)，富馬酰氯和三乙胺(摩爾比1∶0.9∶0.9)一步法反應(yīng)制備，共沸蒸餾后，PEG被溶于二氯甲烷且富馬酰氯和三乙胺在幾個(gè)小時(shí)中被逐滴加入，同時(shí)反應(yīng)燒瓶維持在0℃，然后室溫下攪拌1-2天以保證最大轉(zhuǎn)化；ii.為了純化低聚物，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，之后在乙酸乙酯中溶解產(chǎn)物，溶液過濾除去反應(yīng)中氯離子與三乙胺生成的鹽，低聚物在乙酸乙酯中重結(jié)晶兩次，最后純的OPF在乙醚中沉淀出來，并真空干燥(＜1mmHg)得到粉末固體；(2)可注射性組織工程心肌產(chǎn)品的OPF水凝膠的制備iii.OPF和交聯(lián)劑聚乙二醇-二丙烯酸酯(PEG-DA)以2∶1的重量比混合于PBS中，加入等體積的熱量自由基引發(fā)劑混合物攪拌后，加入含有細(xì)胞的PBS懸液使細(xì)胞終濃度達(dá)到1×107cells/ml，溫和混勻后，即為液態(tài)的基于OPF水凝膠的可注射性心肌組織工程產(chǎn)品，將懸液注射到心梗部位5-10分鐘即可成膠。
2. 權(quán)利要求l中所述的方法，其中在步驟(l)中，將純化的OPF儲存在-2(TC并 且在使用前通過暴露于環(huán)氧乙垸中16小時(shí)來滅菌。
3. 權(quán)利要求l中所述的方法，其中在步驟(2)中，其中熱量自由基引發(fā)劑為25mM 過硫酸銨(APS)和25mMN,N,N，,N'-四甲基乙二胺(TEMED)的PBS溶液。
4. 權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中可將一種或多種心肌組織工程的種 子細(xì)胞與OPF交聯(lián)，形成水凝膠。
5. 權(quán)利要求4所述的方法，其中種子細(xì)胞可以選擇胎兒心肌細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、重構(gòu)胚來源的胚胎干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞或肌肉干細(xì)胞定向誘導(dǎo)分化來源的 心肌細(xì)胞、未誘導(dǎo)的干細(xì)胞中的一種或幾種。
6. 權(quán)利要求1-5的方法所制備的、可用于治療心肌梗死的可注射性液態(tài)支架的 心肌組織工程產(chǎn)品。
7. 權(quán)利要求6所述的產(chǎn)品，其中所述的產(chǎn)品由OPF水凝膠和與心肌組織工程的 種子細(xì)胞組成。
8. 權(quán)利要求7所述的產(chǎn)品，其中種子細(xì)胞可以選擇胎兒心肌細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、 重構(gòu)胚來源的胚胎干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞或肌肉干細(xì)胞定向誘導(dǎo)分化來源的 心肌細(xì)胞、未誘導(dǎo)的干細(xì)胞中的一種或幾種。
9. 權(quán)利要求6-8所述產(chǎn)品用于制備治療心肌梗死的藥物的用途。
10. 權(quán)利要求9所述的用途，其中心肌梗死是急性心肌梗死，或是陳舊性心肌梗死。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種基于OPF水凝膠為液態(tài)支架的可注射性心肌組織工程產(chǎn)品。具體涉及應(yīng)用OPF水凝膠為支架材料，結(jié)合不同來源的種子細(xì)胞，如胚胎干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、心肌細(xì)胞等，注射移植到動(dòng)物心梗模型特定區(qū)域后觀察其修復(fù)心肌梗死區(qū)域的情況。應(yīng)用該支架材料構(gòu)建的可注射性心肌組織工程產(chǎn)品可提高種子細(xì)胞的滯留率和存活率，促進(jìn)心肌組織再生，增加梗死區(qū)室壁厚度、重塑原有心室形狀、改善心臟功能。由于該產(chǎn)品具有可注射性的特征，便于治療操作，從而避免了心臟停跳、體外循環(huán)等操作所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明操作工藝簡單、實(shí)施條件溫和，為心肌組織工程提供了一種新的產(chǎn)品，對組織工程化心肌治療心臟疾患的臨床開展具有重要意義。
文檔編號A61L31/06GK101618235SQ200810132909
公開日2010年1月6日 申請日期2008年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月1日
發(fā)明者段翠密, 王常勇, 王海濱, 彤 郝 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所