專利名稱：鹽酸甲氯芬酯微囊及其注射劑生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射用鹽酸甲氯芬酯微囊及其制備方法，本發(fā)明還涉及 一種鹽酸甲氯芬酯凍干制劑及其制備方法。屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
技術(shù)背景鹽酸甲氯芬酯是法國(guó)科學(xué)家Thuillier教授于1957年人工合成，其化學(xué) 名稱為對(duì)氯苯氧乙酸二甲氨基乙酸鹽，是使用多年的中樞興奮藥，主要用于 腦外傷昏迷、新生兒缺氧、神經(jīng)粗亂，并且可以控制因睡眠過深、覺醒警戒 點(diǎn)較低引起的兒童遺尿癥。1996年發(fā)現(xiàn)其具有清除神經(jīng)細(xì)胞的脂褐素、自由 基，促進(jìn)機(jī)體代謝，保護(hù)細(xì)胞膜，增強(qiáng)記憶和提高智能作用，稱它為腦細(xì)胞 代謝的活化劑，能夠促進(jìn)腦細(xì)胞對(duì)碳水化合物的利用，增加腦對(duì)氧的攝入量， 促進(jìn)氧化還原過程，增加腦皮質(zhì)血流量，從而促進(jìn)腦細(xì)胞代謝，激活腦干網(wǎng) 狀結(jié)構(gòu)的功能，增加網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的單位放電量，使處于抑制狀態(tài)的中樞神經(jīng)系 統(tǒng)具有興奮作用。由于鹽酸甲氯芬酯在水溶液中極不穩(wěn)定，目前國(guó)內(nèi)外上市的供靜脈給藥 的劑型為無菌分裝制劑和冷凍干燥制劑。而無菌分裝制劑生產(chǎn)周期長(zhǎng)，成本 高，單批產(chǎn)量少，從而限制了本品在臨床上的廣泛應(yīng)用；冷凍干燥制劑為水 溶液冷凍干燥后制得的凍干粉針，產(chǎn)品的穩(wěn)定性不好，盡管很多生產(chǎn)廠家在 生產(chǎn)過程中加入了大量的附加劑，用以穩(wěn)定原料本身的變化，改善藥品質(zhì)量， 但效果并不盡如人意。這就需要研究出一種在水溶液中具有足夠穩(wěn)定性的鹽 酸甲氯芬酯新制劑，以滿足臨床上的需要。 發(fā)明內(nèi)容為克服上述現(xiàn)有技術(shù)缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種水溶液中具有足 夠穩(wěn)定性的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊。本發(fā)明技術(shù)方案如下本發(fā)明提供一種注射用鹽酸甲氯芬酯微囊，由鹽酸甲氯芬酯和輔料組成， 其特征在于所述的輔料含有明膠、葡聚糖和乳化劑，其中，按照重量份計(jì)算，鹽酸甲氯芬酯l份，明膠2 6份，葡聚糖1 4份，乳化劑0.5 5份。其中，上述所述的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊，其中，所述的乳化劑包括親油乳化劑和親水乳化劑；優(yōu)選所述的乳化劑中按重量比計(jì)算親油乳化劑:親水乳化劑為1:0.5 3。其中，上述所述的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊，其中，所述的親油乳化劑選自司盤、膽固醇、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、合成磷脂中的一種或兩種以上；所述的親水乳化劑選自吐溫、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種或兩種以上。其中，本發(fā)明所述的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊，是通過包含如下步驟的方法制得-(1) 將鹽酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；(2) 向步驟(1)所得溶液中加入明膠和親油乳化劑，制備成油包水乳液；(3) 向步驟(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和親水乳化劑，制備成水包油包 水復(fù)乳液；(4) 將步驟(3)所得復(fù)乳液由銳孔推注入高壓靜電場(chǎng)內(nèi)的強(qiáng)堿固化液，制得微囊。作為本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案之一，上述所述的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊， 其中所述的親油乳化劑為大豆卵磷脂，所述的親水乳化劑為吐溫。本發(fā)明上述所述的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊，其中所述強(qiáng)堿固化液選自 氫氧化鈉固化液、氫氧化鉀固化液、乙醇鈉固化液或叔丁基鈉固化液；作為 優(yōu)選，所述強(qiáng)堿固化液的濃度為3mol/L-6mol/L。更優(yōu)選所述的固化液為 3mol/L-6mol/L的氫氧化鈉溶液。本發(fā)明上述所述的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊，其中所述微囊粒徑為 50pm 800iam，優(yōu)選為50|am~100nm。作為本發(fā)明另一發(fā)明目的，還提供一種制備上述所述的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊的方法，其特征在于包含如下步驟(1) 將鹽酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；(2) 向步驟(1)所得溶液中加入明膠和親油乳化劑，制備成油包水乳液；(3) 向步驟(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和親水乳化劑，制備成水包油包水復(fù)乳液；(4)將步驟(3)所得復(fù)乳液由銳孔推注入高壓靜電場(chǎng)內(nèi)的強(qiáng)堿固化液，制得 微囊。作為本發(fā)明另一發(fā)明目的，還提供一種鹽酸甲氯芬酯凍干粉針，以鹽酸 甲氯芬酯為有效成分，其特征在于是由鹽酸甲氯芬酯微囊經(jīng)冷凍干燥而制成， 其中所述的鹽酸甲氯芬酯微囊是上述所述的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊。作為本發(fā)明優(yōu)選方案之一，其中所述的鹽酸甲氯芬酯凍干粉針，其特征在于是由如下方法制得(1) 將鹽酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；(2) 向步驟(1)所得溶液中加入明膠和親油乳化劑，制備成油包水乳液；(3) 向步驟(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和親水乳化劑，制備成水包油包 水復(fù)乳液；(4) 將步驟(3)所得復(fù)乳液由銳孔推注滴入高壓靜電場(chǎng)內(nèi)的強(qiáng)堿固化液，濾 出微囊；(5) 步驟(4)所得微囊用水漂洗或含pH調(diào)節(jié)劑溶液洗至pH為5~7，分裝后 冷凍干燥，得鹽酸甲氯芬酯凍干粉針。為了克服鹽酸甲氯芬酯在水溶液中極不穩(wěn)定的缺陷，本發(fā)明采用微囊技 術(shù)對(duì)鹽酸甲氯芬酯進(jìn)行包埋。本發(fā)明并非簡(jiǎn)單的將鹽酸甲氯芬酯包埋在任何 囊材的高分子材料中，這樣雖有助于提高鹽酸甲氯芬酯在水中的穩(wěn)定性，但 仍不能滿足臨床用藥的要求。本發(fā)明意外地發(fā)現(xiàn)，通過使用明膠和葡聚糖作 為輔料，能進(jìn)一步提高鹽酸甲氯芬酯在水中穩(wěn)定性，最終達(dá)到臨床用藥的要 求。作為本發(fā)明具體方案之一，其中所述的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊各組分鹽酸甲氯芬酉l60 250g180 800g葡聚糖150 300g親油乳化劑10~300g親水乳化劑10~300g本發(fā)明所述的親油乳化劑用于制備油包水乳液，可選用任意一種藥學(xué)上 可接受的親油乳化劑，例如可以選用但不限于司盤、膽固醇、大豆卵磷脂、 蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、合成磷脂中的一種或幾種。其中使用磷脂類 親油乳化劑，特別是大豆卵磷脂，經(jīng)機(jī)械攪拌法、高壓均質(zhì)法或超聲法等方 法制備的油包水乳液穩(wěn)定性好，液體直徑均一。因此本發(fā)明優(yōu)選使用大豆卵 磷脂。本發(fā)明所述的親水乳化劑用于制備水包油包水復(fù)乳液，可選用任意一種 藥學(xué)上可接受的親水乳化劑，例如可以選用但不限于吐溫、泊洛沙姆、聚氧 乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種或幾種。本發(fā)明優(yōu)選使用吐溫。鹽酸甲氯芬酯微囊具有緩釋和耙向給藥的效果。其中微囊粒徑直接影響 所包藥物的釋放速率和藥物在體內(nèi)的吸收部位。作為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式， 在提高鹽酸甲氯芬酯在水溶液中的穩(wěn)定性后，還可以通過制備一定粒徑的微 囊來提高所述注射用鹽酸甲氯芬酯微囊的藥效。本發(fā)明所述的注射用鹽酸甲 氯芬酯微囊的微囊粒徑優(yōu)選為50nm~800nm，進(jìn)一步優(yōu)選為50|am 100pm。上述所述方法中所述pH調(diào)節(jié)劑，可以為酸性物質(zhì)，例如可以選用無機(jī) 酸或有機(jī)酸。其中所述無機(jī)酸例如選自鹽酸、磷酸、醋酸、硼酸中的一種或 幾種；所述有機(jī)酸選自檸檬酸、蘋果酸、丁二酸，馬來酸、延胡索酸、酒石 酸、琥珀酸、膽酸中的一種或幾種。本發(fā)明所述制備注射用鹽酸甲氯芬酯微囊方法中，制備油包水乳液和水 包油包水復(fù)乳液可采用本領(lǐng)域常用的方法，例如機(jī)械攪拌法、高壓均質(zhì)法 或超聲法。本發(fā)明采用銳孔+高壓靜電法制備鹽酸甲氯芬酯微囊。本發(fā)明對(duì)電場(chǎng)強(qiáng) 度、強(qiáng)堿固化液濃度、注射器和強(qiáng)堿固化液之間的距離和注射器的推進(jìn)速度 均沒有特別限制。作為優(yōu)選，所述電場(chǎng)強(qiáng)度可以保持在不小于2.2kv;所述注 射器的推進(jìn)速度為5ml/min-20ml/min。所述強(qiáng)堿固化液可以使用氫氧化鈉固 化液、氫氧化鉀固化液、乙醇鈉固化液或叔丁基鈉固化液，所述強(qiáng)堿固化液 的濃度為3mol/L-6mol/L。本發(fā)明優(yōu)選使用氫氧化鈉固化液，進(jìn)一歩優(yōu)選使用 濃度為3mol/L-6mol/L的氫氧化鈉固化液。為了使鹽酸甲氯芬酯微囊具有良好的機(jī)械強(qiáng)度和釋藥速度，需對(duì)固化時(shí)間加以控制。固化時(shí)間過短會(huì)造成包埋率下降，固化時(shí)間越長(zhǎng)，微囊的剛性 越大，微囊的溶脹度越小，同時(shí)交聯(lián)程度也越大，微囊中的微通道減少，藥 物的釋放速度減慢。在本發(fā)明所提供的制備方法中，鹽酸甲氯芬酯微囊的固 化時(shí)間為10min-60min，更優(yōu)選為20min-40min。為了提高注射用鹽酸甲氯芬酯微囊的藥效，可以將所得微囊通過一定孔 徑的微孔濾膜，這樣可以保證所得微囊在一定范圍之內(nèi)。本發(fā)明所述微囊的 粒徑優(yōu)選為50pm 80(^m，進(jìn)一步優(yōu)選50|^m~100jam。本發(fā)明的鹽酸甲氯芬酯凍干制劑，所述鹽酸甲氯芬酯凍干制劑含有上述 所述的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊，如果需要，還可以含有合適的注射用輔料， 例如可以選自但不限于甘露醇、葡聚糖、葡萄糖、明膠、蔗糖、乳糖、聚乙 烯吡咯烷酮、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種。本發(fā)明制備所述鹽酸甲氯芬酯凍干制劑的方法為本技術(shù)領(lǐng)域的常用技 術(shù)，可以通過常規(guī)試驗(yàn)確定合適的冷凍干燥工藝參數(shù)。下面通過試驗(yàn)說明本發(fā)明所述鹽酸甲氯芬酯凍干制劑的技術(shù)效果。 試驗(yàn)一、質(zhì)量穩(wěn)定性試驗(yàn)將具體實(shí)施方式
中實(shí)施例7-12所制備的鹽酸甲氯芬酯凍干制劑與市售的 鹽酸甲氯芬酯粉針劑在溫度6(TC、濕度75%條件下，進(jìn)行穩(wěn)定性加速試驗(yàn)， 考察各個(gè)質(zhì)量檢測(cè)指標(biāo)的變化，試驗(yàn)結(jié)果如表1所示。表1溫度6CTC、濕度75%條件下穩(wěn)定性加速試驗(yàn)時(shí)間樣品性狀pH澄明度含量(％)有關(guān)物質(zhì) (%)實(shí)例7白色疏松塊狀物5.2符合規(guī)定100.80.29實(shí)例8白色疏松塊狀物6.0符合規(guī)定96.30.31實(shí)例9白色疏松塊狀物6.9符合規(guī)定99.50.28o天實(shí)例10白色疏松塊狀物5.9符合規(guī)定98.70.30實(shí)例11白色疏松塊狀物6.2符合規(guī)定99.00.33實(shí)例12白色疏松塊狀物6.8符合規(guī)定101.10.32市售粉針劑白色疏松塊狀物5,9符合規(guī)定98.60.411月實(shí)例7白色疏松塊狀物5.2符合規(guī)定100.50.30實(shí)例8白色疏松塊狀物5.9符合規(guī)定96.10.31實(shí)例9白色疏松塊狀物6.8符合規(guī)定99.30.30實(shí)例10白色疏松塊狀物5.8符合規(guī)定98.50.32實(shí)例11白色疏松塊狀物6.2符合規(guī)定98.90.34實(shí)例12白色疏松塊狀物6.7符合規(guī)定100.80.35市售粉針劑白色疏松塊狀物5.5符合規(guī)定98.20.52實(shí)例7白色疏松塊狀物5.1符合規(guī)定100.20.32實(shí)例8白色疏松塊狀物5.8符合規(guī)定95.80.34實(shí)例9白色疏松塊狀物6.7符合規(guī)定99.00.333月實(shí)例10白色疏松塊狀物5.6符合規(guī)定98.30.35實(shí)例11白色疏松塊狀物6.1符合規(guī)定98.50.36實(shí)例12白色疏松塊狀物6.6符合規(guī)定100.60.37市售粉針劑白色疏松塊狀物5.2符合規(guī)定97.50.61由以上數(shù)據(jù)結(jié)果可以看出，本發(fā)明制備的鹽酸甲氯芬酯凍干制劑和市售粉針制劑相比較，pH更穩(wěn)定，含量和有關(guān)物質(zhì)變化較小。因此，本發(fā)明所提 供的鹽酸甲氯芬酯凍干制劑比市售鹽酸甲氯芬酯粉針制劑穩(wěn)定性更高，質(zhì)量 更好。試驗(yàn)二、安全性試驗(yàn)1. 異常毒性檢査依據(jù)2005年版藥典附錄XI中的異常毒性檢查法，將本 發(fā)明實(shí)施例6-12制備的鹽酸甲氯芬酯凍干制劑用氯化鈉溶液稀釋成一定濃度 的供試品溶液，注入符合試驗(yàn)要求的小鼠體內(nèi)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，小鼠在48小 時(shí)內(nèi)均沒有死亡現(xiàn)象，說明本品異常毒性符合規(guī)定。2. 熱源檢查依據(jù)2005版藥典附錄XI中的熱源法進(jìn)行檢査，結(jié)果也符合 規(guī)定。本發(fā)明所提供的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊，由于鹽酸甲氯芬酯被高分子 材料包裹，因而不直接與水接觸，大大降低了鹽酸甲氯芬酯的水解反應(yīng)。因 而所述的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊在水中具有足夠的穩(wěn)定性，完全可以滿足 臨床用藥的要求。同時(shí)鹽酸甲氯芬酯包在微囊內(nèi)，可以穩(wěn)定、緩慢的釋放，提高了鹽酸甲氯芬酯的生物利用度。本發(fā)明所提供的鹽酸甲氯芬酯凍千制劑, 由于使用了在水中穩(wěn)定性高的鹽酸甲氯芬酯微囊，因而在復(fù)溶時(shí)鹽酸甲氯芬 酯不會(huì)發(fā)生水解，復(fù)溶后澄明度好。本發(fā)明所提供的制備所述鹽酸甲氯芬酯微囊的方法具有工藝簡(jiǎn)單，制作 粒徑均勻、分布窄，得率高的優(yōu)點(diǎn)，而且所選用的輔料均可生物降解，生物 相容性好，無毒副作用。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。實(shí)施例l:鹽酸甲氯芬酯 60g明膠 180g葡聚糖 150g司盤 20g泊洛沙姆 20g制備工藝(1) 將60g鹽酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；(2) 向步驟(1)所得溶液中加入180g明膠和20g司盤，用機(jī)械攪拌法制備油 包水乳液；(3) 向步驟(2)所得溶液中加入30%葡聚糖溶液500ml和20g泊洛沙姆，用機(jī)械攪拌法制備水包油包水復(fù)乳液；(4) 將步驟(3)所得復(fù)乳液由銳孔推注滴入高壓靜電場(chǎng)內(nèi)的溶度為3mol/L的氫氧化鉀固化液，電場(chǎng)電壓為為2.2kv，推注速度為5ml/min，固化10min后 過濾出微囊，用水洗滌微囊至pH為5;得注射用鹽酸甲氯芬酯微囊。實(shí)施例2:鹽酸甲氯芬酯 明膠蛋黃卵磷脂250g 800g 300g 100g聚氧乙烯氫化蓖麻油 100g制備工藝(1) 將250g鹽酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；(2) 向步驟(1)所得溶液中加入800g明膠和lOOg蛋黃卵磷脂，用高壓均質(zhì) 法制備油包水乳液；(3) 向步驟(2)所得溶液中加入50%葡聚糖溶液600ml和100g聚氧乙烯氫 化蓖麻油，用高壓均質(zhì)法制備水包油包水復(fù)乳液；(4) 將步驟(3)所得復(fù)乳液由銳孔推注滴入高壓靜電場(chǎng)內(nèi)的溶度為6mol/L 的乙醇鈉固化液，電場(chǎng)電壓為為4.4kv，推注速度為20ml/min，固化60min后 過濾出微囊，用鹽酸溶液洗滌微囊至pH為7，得注射用鹽酸甲氯芬酯微囊。實(shí)施例3:鹽酸甲氯芬酯 100g 明膠 250g 葡聚糖 180g 大豆卵磷脂 50g氫化大豆卵磷脂 50g吐溫80 50g聚氧乙烯硬脂酸酯 50g 制備工藝(1) 將100g鹽酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；(2) 向步驟(1)所得溶液中加入250g明膠、50g大豆卵磷脂和50g氫化大豆 卵磷脂，用機(jī)械攪拌法制備油包水乳液；(3) 向步驟(2)所得溶液中加入30%葡聚糖溶液600ml、 50g吐溫80和50g 聚氧乙烯硬脂酸酯，用機(jī)械攪拌法制備水包油包水復(fù)乳液；(4) 將步驟(3)所得復(fù)乳液由銳孔推注滴入高壓靜電場(chǎng)內(nèi)的溶度為5mol/L 的氫氧化鈉固化液，電場(chǎng)電壓為為2.2kv，推注速度為10ml/min固化40min 后過濾出微囊，用檸檬酸溶液洗滌微囊至pH為6，所得微囊過孔徑為800|im 的微孔濾膜，得粒徑為50lam-800^im的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊。實(shí)施例4 :鹽酸甲氯芬酯 60g明膠 180g葡聚糖 150g大豆卵磷脂 12g吐溫80 20g 制備工藝同實(shí)施例l，制得鹽酸甲氯芬酯微囊。實(shí)施例5 :鹽酸甲氯芬酯 100g明膠 350g葡聚糖 200g蛋黃卵磷脂 45g泊洛沙姆188 70g 制備工藝同實(shí)施例3，制得鹽酸甲氯芬酯微囊。實(shí)施例6 :鹽酸甲氯芬酯 250g明膠 800g葡聚糖 300g蛋黃卵磷脂 260g吐溫80 300g 制備工藝同實(shí)施例2，制得鹽酸甲氯芬酯微囊。實(shí)施例7:取實(shí)施例1制備的微囊溶于注射用水，分裝，冷凍干燥，得鹽酸甲氯芬酯 凍干制劑。實(shí)施例8:注射用鹽酸甲氯芬酯微囊 100 g12甘露醇 300 g將處方量的甘露醇溶于1000ml注射用水，加入實(shí)施例2制備的注射用鹽酸 甲氯芬酯微囊混合均勻，分裝，冷凍干燥，得鹽酸甲氯芬酯凍干制劑。實(shí)施例9:注射用鹽酸甲氯芬酯微囊 80 g葡萄糖 100 g將處方量的葡萄糖溶于500ml注射用水，加入實(shí)施例3制備的注射用鹽酸 甲氯芬酯微囊混合均勻，分裝，冷凍干燥，得鹽酸甲氯芬酯凍干制劑。實(shí)施例10:注射用鹽酸甲氯芬酯微囊 50 g蔗糖 120 g將處方量的葡萄糖溶于500ml注射用水，加入實(shí)施例4制備的注射用鹽酸 甲氯芬酯微囊混合均勻，分裝，冷凍干燥，得鹽酸甲氯芬酯凍干制劑。實(shí)施例ll:取實(shí)施例5制備的微囊溶于注射用水，分裝，冷凍干燥，得鹽酸甲氯芬酯 凍干制劑。實(shí)施例12:取實(shí)施例6制備的微囊溶于注射用水，分裝，冷凍干燥，得鹽酸甲氯芬酯 凍干制劑。已經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了描述。應(yīng)當(dāng)理解的是前面的描述和實(shí) 施例僅僅為了舉例說明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下， 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)出本發(fā)明的多種替換方案和改進(jìn)方案，其均應(yīng)被理 解為在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 一種注射用鹽酸甲氯芬酯微囊，由鹽酸甲氯芬酯和輔料組成，其特征在于所述的輔料含有明膠、葡聚糖和乳化劑，其中，按照重量份計(jì)算，鹽酸甲氯芬酯1份，明膠2～6份，葡聚糖1～4份，乳化劑0.5～5份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊，其中，所述的乳化劑包括親 油乳化劑和親水乳化劑；優(yōu)選所述的乳化劑中按重量比計(jì)算親油乳化劑:親水 乳化劑為1:0.5 3。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1一2所述的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊，其中，所述的親油乳化 劑選自司盤、膽固醇、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、合成磷脂 中的一種或兩種以上；所述的親水乳化劑選自吐溫、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂 酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種或兩種以上。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1一3所述的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊，其是通過包含如下步驟 的方法制得(1) 將鹽酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；(2) 向步驟(1)所得溶液中加入明膠和親油乳化劑，制備成油包水乳液；(3) 向步驟(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和親水乳化劑，制備成水包油包水復(fù) 乳液；(4) 將步驟(3)所得復(fù)乳液由銳孔推注入高壓靜電場(chǎng)內(nèi)的強(qiáng)堿固化液，制得微囊。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊，其中所述的親油乳化劑為大 豆卵磷脂，所述的親水乳化劑為吐溫。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊，其特征在于所述強(qiáng)堿固化 液選自氫氧化鈉固化液、氫氧化鉀固化液、乙醇鈉固化液或叔丁基鈉固化液；優(yōu)選 所述強(qiáng)堿固化液的濃度為3mol/L-6mol/L。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊，其特征在于所述微囊粒徑為 50|am~800|am，優(yōu)選為50nm~100pm。
8. 權(quán)利要求l一7所述的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊的生產(chǎn)方法，其特征在于包含如下步驟(1) 將鹽酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；(2) 向步驟(1)所得溶液中加入明膠和親油乳化劑，制備成油包水乳液；(3) 向步驟(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和親水乳化劑，制備成水包油包水復(fù) 乳液；(4)將步驟(3)所得復(fù)乳液由銳孔推注入高壓靜電場(chǎng)內(nèi)的強(qiáng)堿固化液，制得微囊。
9. 一種鹽酸甲氯芬酯凍干粉針，以鹽酸甲氯芬酯為有效成分，其特征在于是由鹽 酸甲氯芬酯微囊經(jīng)冷凍干燥而制成，其中所述的鹽酸甲氯芬酯微囊是上述權(quán)利要求 l一7任一項(xiàng)所述的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的鹽酸甲氯芬酯凍干粉針，其特征在于是由如下方法制 得(1) 將鹽酸甲氯芬酯加入注射用水中，完全溶解；(2) 向步驟(1)所得溶液中加入明膠和親油乳化劑，制備成油包水乳液；(3) 向步驟(2)所得乳液中加入葡聚糖溶液和親水乳化劑，制備成水包油包水復(fù) 乳液；(4) 將步驟(3)所得復(fù)乳液由銳孔推注滴入高壓靜電場(chǎng)內(nèi)的強(qiáng)堿固化液，濾出微囊；(5) 步驟(4)所得微囊用水漂洗或含pH調(diào)節(jié)劑溶液洗至pH為5~7，分裝后冷凍干 燥，得鹽酸甲氯芬酯凍干粉針。 全文摘要
本發(fā)明提供一種注射用鹽酸甲氯芬酯微囊及其生產(chǎn)方法。所述的注射用鹽酸甲氯芬酯微囊由鹽酸甲氯芬酯和輔料組成，其特征在于所述的輔料含有明膠、葡聚糖和乳化劑。本發(fā)明還提供一種鹽酸甲氯芬酯凍干粉針的生產(chǎn)方法。本發(fā)明所提供的鹽酸甲氯芬酯凍干制劑，由于使用了在水中穩(wěn)定性高的鹽酸甲氯芬酯微囊，因而在復(fù)溶時(shí)鹽酸甲氯芬酯不會(huì)發(fā)生水解，復(fù)溶后澄明度好，產(chǎn)品穩(wěn)定性和質(zhì)量好，有利于長(zhǎng)期貯存。
文檔編號(hào)A61K47/36GK101278924SQ20081011042
公開日2008年10月8日 申請(qǐng)日期2008年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月3日
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