專利名稱：：鹽酸青藤堿緩釋注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及鹽酸青藤堿的藥物新劑型，特別涉及鹽酸青藤堿緩釋注射劑及其制備方法。技術(shù)背景青藤堿是從傳統(tǒng)中藥青風(fēng)藤中提取的有效成分，是治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的有效中藥，藥用多用其鹽酸鹽。該品種療效顯著，市場推廣好，現(xiàn)已成為常用藥物。目前，鹽酸青藤堿主要以注射液為主用于臨床治療，雖然鹽酸青藤堿注射液療效確切，但在臨床上存在使用次數(shù)多(每天注射l次)，副作用大等缺點。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的在于公開一種鹽酸青藤堿的藥物新劑型；本發(fā)明的另一個目的在于公開一種鹽酸青藤堿的緩釋注射劑；本發(fā)明的第三個目的在于公開該鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法。本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的本發(fā)明所述的鹽酸青藤堿緩釋注射劑是指合成高分子聚合物納米粒鹽酸青藤堿緩釋注射劑、天然高分子材料微球鹽酸青藤堿緩釋注射劑、脂質(zhì)體鹽酸青藤堿緩釋注射劑、多囊泡脂質(zhì)體鹽酸青藤堿緩釋注射劑和凝膠鹽酸青藤堿緩釋注射劑中的一種。合成高分子聚合物納米粒具體制備方法為將5-20重量份鹽酸青藤堿溶解于0.1-0.4體積份水中作為內(nèi)水相，將80-150重量份丙交酯乙交酯共聚物50/50或丙交酯乙交酯共聚物75/25溶解于3-8體積份乙酸乙酯中作為有機(jī)相，將內(nèi)水相加入外水相中，通過高速剪切形成水/油型初乳；將形成的初乳逐滴加入5-40體積份含0.5%-2。％聚乙烯醇的水溶液中，高速剪切形成水/油/水型復(fù)乳；將此復(fù)乳加入80-150體積份0.05%-0.2%聚乙烯醇水溶液中，室溫下磁力攪拌10-30分鐘后減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，離心分離，水洗，干燥即得。合成高分子聚合物納米粒具體制備方法優(yōu)選為將10重量份鹽酸青藤堿溶解于0.2體積份水中作為內(nèi)水相，將100重量份丙交酯乙交酯共聚物50/50或丙交酯乙交酯共聚物75/25溶解于5體積份乙酸乙酯中作為有機(jī)相，將內(nèi)水相加入外水相中，通過高速剪切形成水/油型初乳；將形成的初乳逐滴加入20體積份含1%聚乙烯醇的水溶液中，高速剪切形成水/油/水型復(fù)乳;將此復(fù)乳加入100體積份0.1%聚乙烯醇水溶液中，室溫下磁力攪拌20分鐘后減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，離心分離，水洗，干燥即得。合成高分子聚合物納米粒具體制備方法優(yōu)選為將15重量份鹽酸青藤堿溶解于0.1體積份水中作為內(nèi)水相，將140重量份丙交酯乙交酯共聚物50/50或丙交酯乙交酯共聚物75/25溶解于4體積份乙酸乙酯中作為有機(jī)相，將內(nèi)水相加入外水相中，通過高速剪切形成水/油型初乳；將形成的初乳逐滴加入30體積份含0.5%聚乙烯醇的水溶液中，高速剪切形成水/油/水型復(fù)乳；將此復(fù)乳加入140體積份0.08%聚乙烯醇水溶液中，室溫下磁力攪拌25分鐘后減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，離心分離，水洗，干燥即得。合成高分子聚合物納米粒具體制備方法優(yōu)選為將8重量份鹽酸青藤堿溶解于0.3體積份水中作為內(nèi)水相，將90重量份丙交酯乙交酯共聚物50/50或丙交酯乙交酯共聚物75/25溶解于7體積份乙酸乙酯中作為有機(jī)相，將內(nèi)水相加入外水相中，通過高速剪切形成水/油型初乳；將形成的初乳逐滴加入10體積份含1.5%聚乙烯醇的水溶液中，高速剪切形成水/油/水型復(fù)乳;將此復(fù)乳加入90體積份0.15%聚乙烯醇水溶液中，室溫下磁力攪拌15分鐘后減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，離心分離，水洗，干燥即得。天然高分子材料微球具體制備方法為取牛白蛋白或人血清白蛋白1000-4000重量份，鹽酸青藤堿500-2000重量份，加水80-150體積份充分溶解后過濾得澄清溶液；將此溶液用噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥，得白色粉末狀微球；收集微球置80-150'C恒溫烘箱中加熱2-10小時固化，得到緩釋微球；噴霧干燥時進(jìn)口溫度為90-13(TC，出風(fēng)溫度為50-90'C，其他參數(shù)根據(jù)設(shè)備確定。天然高分子材料微球具體制備方法優(yōu)選為取牛白蛋白或人血清白蛋白2000重量份，鹽酸青藤堿1000重量份，加水100體積份充分溶解后過濾得澄清溶液；將此溶液用噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥，得白色粉末狀微球；收集微球置IO(TC恒溫烘箱中加熱6小時固化，得到緩釋微球；噴霧干燥時進(jìn)口溫度為ll(TC,出風(fēng)溫度為7(TC，霧化氣流量、壓縮空氣流量、進(jìn)料速率等參數(shù)根據(jù)設(shè)備確定。天然高分子材料微球具體制備方法優(yōu)選為取牛白蛋白或人血清白蛋白3000重量份，鹽酸青藤堿800重量份，加水140體積份充分溶解后過濾得澄清溶液；將此溶液用噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥，得白色粉末狀微球；收集微球置9(TC恒溫烘箱中加熱8小時固化，得到緩釋微球；噴霧干燥時進(jìn)口溫度為10(TC，出風(fēng)溫度為85'C，其他參數(shù)根據(jù)設(shè)備確定。天然高分子材料微球具體制備方法優(yōu)選為取牛白蛋白或人血清白蛋白1500重量份，鹽酸青藤堿1500重量份，加水90體積份充分溶解后過濾得澄清溶液；將此溶液用噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥，得白色粉末狀微球；收集微球置14(TC恒溫烘箱中加熱4小時固化，得到緩釋微球；噴霧干燥時進(jìn)口溫度為120°C，出風(fēng)溫度為55"C，其他參數(shù)根據(jù)設(shè)備確定。脂質(zhì)體具體制備方法為取注射用大豆磷脂300-500重量份、膽固醇80-150重量份溶于10-40體積份乙醚中作為有機(jī)相，將鹽酸青藤堿30-70重量份溶于含30-70重量份膽酸鈉的5-20體積份pH7.1-7.5磷酸鹽緩沖液中作為水相；攪拌下將水相逐滴加入有機(jī)相中，待滴加完畢繼續(xù)攪拌10-30分鐘，得到水/油型乳液；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除盡乙醚；室溫下繼續(xù)攪拌20-40分鐘即得載藥脂質(zhì)體。脂質(zhì)體具體制備方法優(yōu)選為取注射用大豆磷脂400重量份、膽固醇100重量份溶于20體積份乙醚中作為有機(jī)相，將鹽酸青藤堿50重量份溶于含50重量份膽酸鈉的10體積份pH7.3磷酸鹽緩沖液中作為水相；攪拌下將水相逐滴加入有機(jī)相中，待滴加完畢繼續(xù)攪拌15分鐘，得到水/油型乳液；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除盡乙醚；室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘即得載藥脂質(zhì)體。脂質(zhì)體具體制備方法優(yōu)選為取注射用大豆磷脂450重量份、膽固醇90重量份溶于30體積份乙醚中作為有機(jī)相，將鹽酸青藤堿40重量份溶于含60重量份膽酸鈉的8體積份pH7.4磷酸鹽緩沖液中作為水相；攪拌下將水相逐滴加入有機(jī)相中，待滴加完畢繼續(xù)攪拌12分鐘，得到水/油型乳液；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除盡乙醚；室溫下繼續(xù)攪拌35分鐘即得載藥脂質(zhì)體。脂質(zhì)體具體制備方法優(yōu)選為取注射用大豆磷脂350重量份、膽固醇140重量份溶于15體積份乙醚中作為有機(jī)相，將鹽酸青藤堿60重量份溶于含40重量份膽酸鈉的15體積份pH7.2磷酸鹽緩沖液中作為水相；攪拌下將水相逐滴加入有機(jī)相中，待滴加完畢繼續(xù)攪拌25分鐘，得到水/油型乳液；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除盡乙醚；室溫下繼續(xù)攪拌25分鐘即得載藥脂質(zhì)體。多囊泡脂質(zhì)體具體制備方法為將鹽酸青藤堿5-20重量份溶于含3%-8%葡萄糖的0.1mol/L鹽酸0.5-2.0體積份中作為內(nèi)水相，加入含有0.5-3.0重量份二棕櫚酰磷脂酰甘油、5.0-10.0重量份二油酰磷脂酰膽堿、2.0-6.0重量份膽固醇和0.5-3.0重量份三油酸甘油酯的0.5-2.0體積份氯仿溶液中，高速剪切形成水/油乳液；將此乳液轉(zhuǎn)移至1.0-4.0體積份含2%-6%葡萄糖和0.04mol/L賴氨酸的外水相中，渦旋振蕩5-20秒鐘后形成水/油/水型復(fù)乳；將此復(fù)乳在25-45'C水浴條件下用N2流除去有機(jī)溶劑得多囊泡脂質(zhì)體混懸液；離心分離多囊泡脂質(zhì)體混懸液，用磷酸鹽緩沖液洗滌2-4次，得到多囊泡脂質(zhì)體。多囊泡脂質(zhì)體具體制備方法優(yōu)選為將鹽酸青藤堿10重量份溶于含5%葡萄糖的0.lmol/L鹽酸1.0體積份中作為內(nèi)水相，加入含有1.5重量份二棕櫚酰磷脂酰甘油、7.0重量份二油酰磷脂酰膽堿、3.5重量份膽固醇和1.6重量份三油酸甘油酯的1.0體積份氯仿溶液中，高速剪切形成水/油乳液；將此乳液用注射器迅速轉(zhuǎn)移至2.0體積份含4%葡萄糖和0.04mol/L賴氨酸的外水相中，渦旋振蕩10秒鐘后形成水/油/水型復(fù)乳；將此復(fù)乳迅速轉(zhuǎn)移至容器中，在35'C水浴條件下用N2流除去有機(jī)溶劑得多囊泡脂質(zhì)體混懸液；離心分離多囊泡脂質(zhì)體混懸液，用磷酸鹽緩沖液洗滌3次，得到多囊泡脂質(zhì)體。多囊泡脂質(zhì)體具體制備方法優(yōu)選為將鹽酸青藤堿15重量份溶于含4%葡萄糖的0.lmol/L鹽酸1.5體積份中作為內(nèi)水相，加入含有1.0重量份二棕櫚酰磷脂酰甘油、9.0重量份二油酰磷脂酰膽堿、2.5重量份膽固醇和2.5重量份三油酸甘油酯的0.8體積份氯仿溶液中，高速剪切形成水/油乳液；將此乳液用注射器迅速轉(zhuǎn)移至3.0體積份含3%葡萄糖和0.04mol/L賴氨酸的外水相中，渦旋振蕩15秒鐘后形成水/油/水型復(fù)乳；將此復(fù)乳迅速轉(zhuǎn)移至容器中，在3(TC水浴條件下用N2流除去有機(jī)溶劑得多囊泡脂質(zhì)體混懸液；離心分離多囊泡脂質(zhì)體混懸液，用磷酸鹽緩沖液洗漆4次，得到多囊泡脂質(zhì)體。多囊泡脂質(zhì)體具體制備方法優(yōu)選為將鹽酸青藤堿8重量份溶于含7%葡萄糖的0.lmol/L鹽酸0.8體積份中作為內(nèi)水相，加入含有2.5重量份二棕櫚酰磷脂酰甘油、6.0重量份二油酰磷脂酰膽堿、5.5重量份膽固醇和1.0重量份三油酸甘油酯的1.5體積份氯仿溶液中，高速剪切形成水/油乳液；將此乳液用注射器迅速轉(zhuǎn)移至1.5體積份含5%葡萄糖和0.04mol/L賴氨酸的外水相中，渦旋振蕩8秒鐘后形成水/油/水型復(fù)乳；將此復(fù)乳迅速轉(zhuǎn)移至容器中，在4(TC水浴條件下用N2流除去有機(jī)溶劑得多囊泡脂質(zhì)體混懸液；離心分離多囊泡脂質(zhì)體混懸液，用磷酸鹽緩沖液洗滌2次，得到多囊泡脂質(zhì)體。凝膠具體制備方法為將50-100重量份鹽酸青藤堿和30-80重量份聚乙二醇6000加入1.0-5.0體積份20%泊洛沙姆407水溶液中，置2-6。C冰箱中放置20-30小時后得到透明溶液，該溶液在體溫條件下即可形成凝膠。凝膠具體制備方法優(yōu)選為將75重量份鹽酸青藤堿和50重量份聚乙二醇6000加入3.0體積份20%泊洛沙姆407水溶液中，置4'C冰箱中放置24小時后得到透明溶液，該溶液在體溫條件下即可形成凝膠。凝膠具體制備方法優(yōu)選為將90重量份鹽酸青藤堿和40重量份聚乙二醇6000加入4.0體積份20%泊洛沙姆407水溶液中，置3'C冰箱中放置28小時后得到透明溶液，該溶液在體溫條件下即可形成凝膠。凝膠具體制備方法優(yōu)選為-將60重量份鹽酸青藤堿和70重量份聚乙二醇6000加入2.0體積份20%泊洛沙姆407水溶液中，置5"C冰箱中放置22小時后得到透明溶液，該溶液在體溫條件下即可形成凝膠。本發(fā)明所述重量份/體積份的關(guān)系是毫克/毫升圖l:大鼠體內(nèi)藥動學(xué)曲線本發(fā)明所述新劑型能夠延長藥物作用時間、減少用藥次數(shù)、維持較平穩(wěn)的體內(nèi)血藥濃度、降低藥物毒副作用。下述實驗例和實施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。實驗例初步動物試驗實驗動物Sprague-Dawley大鼠30只，體重200土20g,雄性，隨機(jī)分為5組，每組6只。給藥方案5組分別肌注給藥普通注射液、白蛋白微球緩釋注射劑、凝膠緩釋注射劑、脂質(zhì)體緩釋注射劑、多囊泡脂質(zhì)體緩釋注射劑；給藥劑量為2mg/只，一次給藥。給藥后分別于不同時間從大鼠尾尖取血，分離血漿，測定不同時間血漿藥物濃度，實驗結(jié)果見表1及表2;以各組平均血藥濃度(單位Pg/ml)對時間(單位小時)作亂繪制大鼠體內(nèi)藥動學(xué)曲線，見圖1。表1肌注給藥四種鹽酸青藤堿緩釋注射劑后測定不同時間血漿藥物濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表2肌注給藥普通注射液后測定不同時間血漿藥物濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結(jié)果證明，上述緩釋注射劑相比普通注射液均能明顯降低藥物在體內(nèi)的達(dá)峰濃度，起到平穩(wěn)血藥濃度，延長藥物釋放時間的作用，具緩釋效果。具體實施方式實施例1:將10Kg鹽酸青藤堿溶解于0.2KL水中作為內(nèi)水相，將100Kg丙交酯乙交酯共聚物50/50或丙交酯乙交酯共聚物75/25溶解于5KL乙酸乙酯中作為有機(jī)相，將內(nèi)水相加入外水相中，通過高速剪切形成水/油型初乳；將形成的初乳逐滴加入20KL含1%聚乙烯醇的水溶液中，高速剪切形成水/油/水型復(fù)乳；將此復(fù)乳加入100KL0.1%聚乙烯醇水溶液中，室溫下磁力攪拌20分鐘后減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，離心分離，水洗，干燥即得合成高分子聚合物納米粒。實施例2:將15Kg鹽酸青藤堿溶解于0.1KL水中作為內(nèi)水相，將140Kg丙交酯乙交酯共聚物50/50或丙交酯乙交酯共聚物75/25溶解于4KL乙酸乙酯中作為有機(jī)相，將內(nèi)水相加入外水相中，通過高速剪切形成水/油型初乳；將形成的初乳逐滴加入30KL含0.5%聚乙烯醇的水溶液中，高速剪切形成水/油/水型復(fù)乳；將此復(fù)乳加入140KL0.089&聚乙烯醇水溶液中，室溫下磁力攪拌25分鐘后減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，離心分離，水洗，干燥即得合成高分子聚合物納米粒。實施例3:將服g鹽酸青藤堿溶解于0.3KL水中作為內(nèi)水相，將90Kg丙交酯乙交酯共聚物50/50或丙交酯乙交酯共聚物75/25溶解于7KL乙酸乙酯中作為有機(jī)相，將內(nèi)水相加入外水相中，通過高速剪切形成水/油型初乳；將形成的初乳逐滴加入10KL含1.5%聚乙烯醇的水溶液中，高速剪切形成水/油/水型復(fù)乳；將此復(fù)乳加入90KL0.15y。聚乙烯醇水溶液中，室溫下磁力攪拌15分鐘后減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，離心分離，水洗，干燥即得合成高分子聚合物納米粒。實施例4:取牛白蛋白或人血清白蛋白2.0Kg，鹽酸青藤堿l.OKg，加水1001充分溶解后過濾得澄清溶液；將此溶液用噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥，得白色粉末狀微球；收集微球置IO(TC恒溫烘箱中加熱4小時固化，得到緩釋微球；噴霧干燥時進(jìn)口溫度為ll(TC，出風(fēng)溫度為7(TC，其他參數(shù)根據(jù)設(shè)備確定。實施例5:取牛白蛋白或人血清白蛋白3.0Kg，鹽酸青藤堿0.8Kg，加水1401充分溶解后過濾得澄清溶液；將此溶液用噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥，得白色粉末狀微球；收集微球置90。C恒溫烘箱中加熱8小時固化，得到緩釋微球；噴霧干燥時進(jìn)口溫度為IO(TC,出風(fēng)溫度為85。C，其他參數(shù)根據(jù)設(shè)備確定。實施例6:取牛白蛋白或人血清白蛋白1.5Kg，鹽酸青藤堿1.5Kg，加水901充分溶解后過濾得澄清溶液；將此溶液用噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥，得白色粉末狀微球；收集微球置14(TC恒溫烘箱中加熱4小時固化，得到緩釋微球；噴霧干燥時進(jìn)口溫度為120°C，出風(fēng)溫度為55r，其他參數(shù)根據(jù)設(shè)備確定。實施例7:取注射用大豆磷脂400Kg、膽固醇100Kg溶于20KL乙醚中作為有機(jī)相，將鹽酸青藤堿50Kg溶于含50Kg膽酸鈉的10KLpH7.3磷酸鹽緩沖液中作為水相；攪拌下將水相逐滴加入有機(jī)相中，待滴加完畢繼續(xù)攪拌15分鐘，得到水/油型乳液；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除盡乙醚；室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘即得載藥脂質(zhì)體。實施例8:取注射用大豆磷脂450Kg、膽固醇90Kg溶于30KL乙醚中作為有機(jī)相，將鹽酸青藤堿40Kg溶于含60Kg膽酸鈉的8KLpH7.4磷酸鹽緩沖液中作為水相；攪拌下將水相逐滴加入有機(jī)相中，待滴加完畢繼續(xù)攪拌12分鐘，得到水/油型乳液；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除盡乙醚；室溫下繼續(xù)攪拌35分鐘即得載藥脂質(zhì)體。實施例9:取注射用大豆磷脂350Kg、膽固醇140Kg溶于15KL乙醚中作為有機(jī)相，將鹽酸青藤堿60Kg溶于含40Kg膽酸鈉的15KLpH7.2磷酸鹽緩沖液中作為水相；攪拌下將水相逐滴加入有機(jī)相中，待滴加完畢繼續(xù)攪拌25分鐘，得到水/油型乳液；將數(shù)枚直徑3-5mm的小玻璃球加入上述乳液中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除盡乙醚；室溫下繼續(xù)攪拌25分鐘即得載藥脂質(zhì)體。實施例10:將鹽酸青藤堿10Kg溶于含5%葡萄糖的0.lmol/L鹽酸1.OKL中作為內(nèi)水相，加入含有1.5Kg二棕櫚酰磷脂酰甘油、7.OKg二油酰磷脂酰膽堿、3.5Kg膽固醇和1.6Kg三油酸甘油酯的1.OKL氯仿溶液中，高速剪切形成水/油乳液；將此乳液用注射器迅速轉(zhuǎn)移至2.OKL含4%葡萄糖和0.04mol/L賴氨酸的外水相中，渦旋振蕩10秒鐘后形成水/油/水型復(fù)乳；將此復(fù)乳迅速轉(zhuǎn)移至容器中，在35。C水浴條件下在N2流下除去有機(jī)溶劑得多囊泡脂質(zhì)體混懸液；離心分離多囊泡脂質(zhì)體混懸液，用磷酸鹽緩沖液洗滌3次，得到多囊泡脂質(zhì)體。實施例ll:將鹽酸青藤堿15Kg溶于含4。％葡萄糖的0.lmol/L鹽酸1.5KL中作為內(nèi)水相，加入含有1.OKg二棕櫚酰磷脂酰甘油、9.0Kg二油酰磷脂酰膽堿、2.5Kg膽固醇和2.5Kg三油酸甘油酯的0.8KL氯仿溶液中，高速剪切形成水/油乳液；將此乳液用注射器迅速轉(zhuǎn)移至3.OKL含3%葡萄糖和0.04mol/L賴氨酸的外水相中，渦旋振蕩15秒鐘后形成水/油/水型復(fù)乳；將此復(fù)乳迅速轉(zhuǎn)移至容器中，在3CTC水浴條件下在N2流下除去有機(jī)溶劑得多囊泡脂質(zhì)體混懸液；離心分離多囊泡脂質(zhì)體混懸液，用磷酸鹽緩沖液洗滌4次，得到多囊泡脂質(zhì)體。實施例12:將鹽酸青藤堿8Kg溶于含7%葡萄糖的0.lmol/L鹽酸0.8KL中作為內(nèi)水相，加入含有2.5Kg二棕櫚酰磷脂酰甘油、6.0Kg二油酰磷脂酰膽堿、5.5Kg膽固醇和1.0Kg三油酸甘油酯的1.5KL氯仿溶液中，高速剪切形成水/油乳液；將此乳液用注射器迅速轉(zhuǎn)移至1.5KL含5%葡萄糖和0.04mol/L賴氨酸的外水相中，渦旋振蕩8秒鐘后形成水/油/水型復(fù)乳；將此復(fù)乳迅速轉(zhuǎn)移至容器中，在40'C水浴條件下在N2流下除去有機(jī)溶劑得多囊泡脂質(zhì)體混懸液;離心分離多囊泡脂質(zhì)體混懸液，用磷酸鹽緩沖液洗滌2次，得到多囊泡脂質(zhì)體。實施例13:將75Kg鹽酸青藤堿和50Kg聚乙二醇6000加入3.0KL20X泊洛沙姆407水溶液中，置^C冰箱中放置24小時后得到透明溶液，該溶液在體溫條件下即可形成凝膠。實施例14:將90Kg鹽酸青藤堿和40Kg聚乙二醇6000加入4.0KL20X泊洛沙姆407水溶液中，置3'C冰箱中放置28小時后得到透明溶液，該溶液在體溫條件下即可形成凝膠。實施例15:將60Kg鹽酸青藤堿和70Kg聚乙二醇6000加入2.0KL20X泊洛沙姆407水溶液中，置5'C冰箱中放置22小時后得到透明溶液，該溶液在體溫條件下即可形成凝膠。權(quán)利要求1、一種鹽酸青藤堿緩釋注射劑，其特征在于該緩釋注射劑是指脂質(zhì)體鹽酸青藤堿緩釋注射劑、多囊泡脂質(zhì)體鹽酸青藤堿緩釋注射劑和凝膠鹽酸青藤堿緩釋注射劑中的一種。2、如權(quán)利要求1所述的鹽酸青藤堿緩釋注射劑，其特征在于其中脂質(zhì)體鹽酸青藤堿緩釋注射劑中的脂質(zhì)體是由如下方法制備的取注射用大豆磷脂300-500重量份、膽固醇80-150重量份溶于10-40體積份乙醚中作為有機(jī)相，將鹽酸青藤堿30-70重量份溶于含30-70重量份膽酸鈉的5-20體積份PH7.1-7.5磷酸鹽緩沖液中作為水相；攪拌下將水相逐滴加入有機(jī)相中，待滴加完畢繼續(xù)攪拌10-30分鐘，得到水/油型乳液；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除盡乙醚；室溫下繼續(xù)攪拌20-40分鐘即得載藥脂質(zhì)體。3、如權(quán)利要求2所述的鹽酸青藤堿緩釋注射劑，其特征在于其中脂質(zhì)體是由如下方法制備的取注射用大豆磷脂450重量份、膽固醇90重量份溶于30體積份乙醚中作為有機(jī)相，將鹽酸青藤堿40重量份溶于含60重量份膽酸鈉的8體積份pH7.4磷酸鹽緩沖液中作為水相；攪拌下將水相逐滴加入有機(jī)相中，待滴加完畢繼續(xù)攪拌12分鐘，得到水/油型乳液；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除盡乙醚；室溫下繼續(xù)攪拌35分鐘即得載藥脂質(zhì)體。4、如權(quán)利要求1所述的鹽酸青藤堿緩釋注射劑，其特征在于其中多囊泡脂質(zhì)體鹽酸青藤堿緩釋注射劑中的多囊泡脂質(zhì)體是由如下方法制備的將鹽酸青藤堿5-20重量份溶于含3%-8%葡萄糖的0.lmol/L鹽酸0.5-2.0體積份中作為內(nèi)水相，加入含有O.5-3.0重量份二棕櫚酰磷脂酰甘油、5.0-10.0重量份二油酰磷脂酰膽堿、2.0-6.0重量份膽固醇和0.5-3.0重量份三油酸甘油酯的0.5-2.0體積份氯仿溶液中，高速剪切形成水/油乳液；將此乳液轉(zhuǎn)移至1.0-4.0體積份含2%-6%葡萄糖和0.04mol/L賴氨酸的外水相中，渦旋振蕩5-20秒鐘后形成水/油/水型復(fù)乳;將此復(fù)乳在25-45'C水浴條件下用N2流除去有機(jī)溶劑得多囊泡脂質(zhì)體混懸液；離心分離多囊泡脂質(zhì)體混懸液，用磷酸鹽緩沖液洗漆2-4次，得到多囊泡脂質(zhì)體。5、如權(quán)利要求4所述的鹽酸青藤堿緩釋注射劑，其特征在于其中多囊泡脂質(zhì)體是由如下方法制備的將鹽酸青藤堿15重量份溶于含4%葡萄糖的0.lmol/L鹽酸1.5體積份中作為內(nèi)水相，加入含有1.0重量份二棕櫚酰磷脂酰甘油、9.0重量份二油酰磷脂酰膽堿、2.5重量份膽固醇和2.5重量份三油酸甘油酯的0.8體積份氯仿溶液中，高速剪切形成水/油乳液；將此乳液用注射器迅速轉(zhuǎn)移至3.0體積份含3%葡萄糖和0.04mol/L賴氨酸的外水相中，渦旋振蕩15秒鐘后形成水/油/水型復(fù)乳；將此復(fù)乳迅速轉(zhuǎn)移至容器中，在3(TC水浴條件下用N2流除去有機(jī)溶劑得多囊泡脂質(zhì)體混懸液；離心分離多囊泡脂質(zhì)體混懸液，用磷酸鹽緩沖液洗滌4次，得到多囊泡脂質(zhì)體。6、如權(quán)利要求1所述的鹽酸青藤堿緩釋注射劑，其特征在于其中凝膠鹽酸青藤堿緩釋注射劑中的凝膠是由如下方法制備的將50-100重量份鹽酸青藤堿和30-80重量份聚乙二醇6000加入1.0-5.0體積份20%泊洛沙姆407水溶液中，置2-6。C冰箱中放置20-30小時后得到透明溶液，該溶液在體溫條件下即可形成凝膠。7、如權(quán)利要求6所述的鹽酸青藤堿緩釋注射劑，其特征在于其中凝膠是由如下方法制備的將90重量份鹽酸青藤堿和40重量份聚乙二醇6000加入4.0體積份20%泊洛沙姆407水溶液中，置3'C冰箱中放置28小時后得到透明溶液，該溶液在體溫條件下即可形成凝膠。8、一種脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于該方法為取注射用大豆磷脂300-500重量份、膽固醇80-150重量份溶于10-40體積份乙醚中作為有機(jī)相，將鹽酸青藤堿30-70重量份溶于含30-70重量份膽酸鈉的5-20體積份pH7.1-7.5磷酸鹽緩沖液中作為水相；攪拌下將水相逐滴加入有機(jī)相中，待滴加完畢繼續(xù)攪拌10-30分鐘，得到水/油型乳液；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除盡乙醚；室溫下繼續(xù)攪拌20-40分鐘即得載藥脂質(zhì)體。9、一種多囊泡脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于該方法為將鹽酸青藤堿5-20重量份溶于含3%-8%葡萄糖的0.lmol/L鹽酸0.5-2.0體積份中作為內(nèi)水相，加入含有0.5-3.0重量份二棕櫚酰磷脂酰甘油、5.0-10.0重量份二油酰磷脂酰膽堿、2.0-6.0重量份膽固醇和0.5-3.0重量份三油酸甘油酯的0.5-2.0體積份氯仿溶液中，高速剪切形成水/油乳液；將此乳液轉(zhuǎn)移至1.0-4.0體積份含2%-6。％葡萄糖和0.04mol/L賴氨酸的外水相中，渦旋振蕩5-20秒鐘后形成水/油/水型復(fù)乳；將此復(fù)乳在25-45。C水浴條件下用N2流除去有機(jī)溶劑得多囊泡脂質(zhì)體混懸液；離心分離多囊泡脂質(zhì)體混懸液，用磷酸鹽緩沖液洗滌2-4次，得到多囊泡脂質(zhì)體。10、一種凝膠的制備方法，其特征在于該方法為將50-100重量份鹽酸青藤堿和30-80重量份聚乙二醇6000加入1.0-5.0體積份20。％泊洛沙姆407水溶液中，置2-6'C冰箱中放置20-30小時后得到透明溶液，該溶液在體溫條件下即可形成凝膠。全文摘要本發(fā)明公開了鹽酸青藤堿緩釋注射劑及其制備方法，該緩釋注射劑包括合成高分子聚合物納米粒鹽酸青藤堿緩釋注射劑、天然高分子材料微球鹽酸青藤堿緩釋注射劑、脂質(zhì)體鹽酸青藤堿緩釋注射劑、多囊泡脂質(zhì)體鹽酸青藤堿緩釋注射劑和凝膠鹽酸青藤堿緩釋注射劑中的一種。本發(fā)明通過不同方法制備而成的各種鹽酸青藤堿緩釋注射劑能夠延長藥物作用時間、減少用藥次數(shù)、維持較平穩(wěn)的體內(nèi)血藥濃度、降低藥物毒副作用。文檔編號A61P19/00GK101396345SQ200710175540公開日2009年4月1日申請日期2007年9月30日優(yōu)先權(quán)日2007年9月30日發(fā)明者萍仇,吳飛馳,奉建芳,健滕,鄒凌燕申請人:湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司