專利名稱：一種鹽酸納絡(luò)酮注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿片受體純拮抗劑、具有與嗎啡完全相反藥理作用的藥物-鹽酸納絡(luò)酮注射給藥劑型及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸納絡(luò)酮(Naloxone hydrochloride)是阿片受體特異拮抗劑，本身不激動該受體，但與該受體的親和力大于嗎啡和腦啡肽，能競爭性地阻斷或取代阿片樣物質(zhì)及內(nèi)源性阿片肽與受體的結(jié)合，解除嗎啡類藥物中毒，拮抗呼吸中樞的抑制，并有催醒作用。我國衛(wèi)生部于1990年批準(zhǔn)其小水針(規(guī)格1ml∶0.4mg)上市，以肌注或靜脈注射方式用于嗎啡類復(fù)合麻醉藥術(shù)后，解除呼吸抑制、催醒及急性酒精中毒，每次用量不超過1.2 mg。但本品上市10余年來，臨床效果良好，其適應(yīng)癥及用法用量也較1990年衛(wèi)生部批準(zhǔn)的范圍有較大變化。臨床使用表明，本藥使用原則強調(diào)“早期、適量、持續(xù)給藥”。表1匯總了鹽酸納絡(luò)酮目前的臨床適應(yīng)癥及用法用量。由于至今本品僅有小水針(規(guī)格1ml∶0.4mg)供臨床使用，經(jīng)常要從數(shù)支甚至數(shù)十支安瓿中取液以用于注射，或加入輸液中以靜脈滴注，不僅操作繁瑣，而且大大增加了藥品與空氣及其它器皿接觸而受到污染的機會，從而使使用者產(chǎn)生輸液反應(yīng)，如發(fā)燒、惡心、發(fā)冷、心跳異常等癥狀，甚至危及患者生命?？梢娔壳暗柠}酸納絡(luò)酮劑型及劑量規(guī)格已給廣大醫(yī)師及患者帶來很大不便及醫(yī)療隱患，且難以符合本藥使用原則。
表1.鹽酸納絡(luò)酮小水針臨床適應(yīng)癥及用法用量


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明正是針對現(xiàn)有鹽酸納絡(luò)酮注射劑僅有小水針(規(guī)格1ml∶0.4mg)劑型，難以滿足臨床需要的缺陷，提供一種使用方便、安全性好、質(zhì)量穩(wěn)定、療效顯著的鹽酸納絡(luò)酮注射劑型。本發(fā)明藥物劑型是鹽酸納絡(luò)酮注射液(每個基本包裝單位為5毫升至500毫升，含鹽酸納絡(luò)酮0.4-10毫克)和注射用粉針劑(每支含鹽酸納絡(luò)酮0.4-10毫克)。
本發(fā)明注射液為鹽酸納絡(luò)酮的注射用水溶液，其中可以含有氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸等中的一種或幾種以作為滲透壓調(diào)節(jié)劑；同時可含有焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C等中的一種或幾種以及EDTA二鈉、EDTA鈣鈉或二者聯(lián)合應(yīng)用作為穩(wěn)定劑。
本發(fā)明粉針劑可含有甘露醇、山梨醇和/或焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C等中的一種或幾種，以及一價堿金屬的磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽以及鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸及各種氨基酸中的一種或幾種(使每支成品粉針加10毫升注射用水溶解后的pH值為3.0～5.0)，以起到分散、助溶或穩(wěn)定等作用。
本發(fā)明注射液中50毫升至500毫升規(guī)格的輸液劑，可直接用于靜脈輸注，杜絕了安全隱患；5毫升至40毫升的注射液，因載藥量大大增加，可直接用于鞘內(nèi)注射或其它需增加給藥量時的注射，不需從數(shù)支低劑量小水針中取藥以用于注射，從而避免了用藥過程的二次污染，且因其體積小，易于包裝和運輸，可大大降低其生產(chǎn)和運輸?shù)某杀?；本發(fā)明粉針劑，使用時溶于適當(dāng)溶劑，不僅可用于靜脈輸注，而且還可用于肌注、皮下注射及鞘內(nèi)注射，使用靈活方便，可適用于表1中的各種情況，且大大減少了藥品包裝、運輸過程中的損耗和不便，同時在使用過程中與空氣及其它器皿的接觸機會遠小于現(xiàn)有鹽酸納絡(luò)酮小水針，大大降低了安全隱患。
總之，本發(fā)明藥品的載藥量及給藥劑型，彌補了現(xiàn)有鹽酸納絡(luò)酮小水針遠遠不能滿足其臨床適應(yīng)癥及用法用量需要的不足，更能符合鹽酸納絡(luò)酮“早期、適量、持續(xù)給藥”的用藥原則，而且粉針劑中鹽酸納絡(luò)酮處于固體狀態(tài)，也使藥物的穩(wěn)定性明顯強于現(xiàn)有小水針劑。同時因本品原料藥價格昂貴，制備過程中，含藥溶液采用中孔纖維膜超濾新技術(shù)去除雜質(zhì)，不僅減少了針用活性炭對有效成分的吸附，去除雜質(zhì)效果優(yōu)于針用活性炭，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，而且因產(chǎn)品中雜質(zhì)的減少，使得其穩(wěn)定性明顯提高。不管是注射液還是粉針劑，其質(zhì)量及穩(wěn)定性均優(yōu)于現(xiàn)有小水針劑。
因此講，本發(fā)明雖然制作方法簡便，以現(xiàn)有技術(shù)為主，但獲得了意想不到的良好效果，更符合鹽酸納絡(luò)酮“早期、適量、持續(xù)給藥”的使用原則，而且因提高了產(chǎn)品質(zhì)量及穩(wěn)定性，進一步降低了臨床用藥的安全隱患。
據(jù)此提出的本發(fā)明注射液的制備方法是1.制備等滲劑或附加劑濃配液取等滲劑、穩(wěn)定劑等加3倍量注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，即得；2.制備鹽酸納絡(luò)酮濃配液取鹽酸納絡(luò)酮加20倍量注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合并，再加注射用水至全量，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝，常規(guī)滅菌，質(zhì)檢合格后包裝。
據(jù)此提出的本發(fā)明粉針劑的制備方法是取鹽酸納絡(luò)酮加20倍量注射用水，攪拌使溶解，加10～100倍的分散劑，攪拌溶解，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，0.22μm微孔濾膜除菌、灌裝、冷凍干燥，得凍干粉針劑。
本發(fā)明制備注射液時，加入的等滲調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸等中的一種或幾種聯(lián)合使用。加入的附加劑可以是藥劑學(xué)上的穩(wěn)定劑如抗氧劑、金屬離子絡(luò)合劑等，抗氧劑可以是焦亞硫酸鈉(0.1％～0.2％)、亞硫酸氫鈉(0.1％～0.2％)、硫代硫酸鈉(0.1％)、鹽酸半胱氨酸(0.00015％～0.05％)、巰基乙酸(0.005％)、蛋氨酸(0.05％～0.1％)、維生素C(0.2％)等中的一種或幾種聯(lián)合使用；金屬離子絡(luò)合劑可以是EDTA二鈉、EDTA鈣鈉或二者聯(lián)合應(yīng)用。
本發(fā)明制備粉針劑時，濾膜除菌前，除向藥液中加入分散劑(如甘露醇、山梨醇等，主藥量的10～100倍)外，還可加入抗氧劑(如焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C等中的一種或幾種聯(lián)合使用，用量同注射液)和pH調(diào)節(jié)劑(一價堿金屬的磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽或其水溶液以及鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸及各種氨基酸中的一種或幾種混合使用，使每支成品粉針加10毫升注射用水溶解后的pH值為3.0～5.0)等藥劑學(xué)上的附加劑以起到穩(wěn)定或分散等作用。工藝流程也可以是在無菌條件下，在濾膜除菌后，先用大盤冷凍干燥，經(jīng)粉碎后分裝于西林瓶中。
本發(fā)明制備方法簡單、通用，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。注射液或粉針劑產(chǎn)品符合注射劑的各項要求。此外，經(jīng)動物試驗其溶血性試驗過敏性試驗及局部刺激性試驗均符合規(guī)定。
1.鹽酸納絡(luò)酮氯化鈉注射體外溶血試驗1.1試驗材料1.1.1供試品鹽酸納絡(luò)酮氯化鈉注射(規(guī)格50ml∶鹽酸納絡(luò)酮8mg和氯化鈉0.45g，批號020406)1.1.2對照樣品0.9％氯化鈉注射液 批號030422由石家莊四藥股份有限公司生產(chǎn)。
1.1.3動物日本大耳白兔，體重2.5±0.2kg，由河北省實驗動物中心提供。
1.2試驗方法1.2.1紅細胞懸液的制備取家兔，自心臟取血10ml，置三角瓶(內(nèi)有玻璃珠)振搖，以除去纖維蛋白，加氯化鈉注射液20ml，攪拌均勻，離心(2000rpm)5分鐘，去除上清液，再加氯化鈉注射液20ml，離心，同前法操作反復(fù)數(shù)次直至上清液呈無色透明狀，取下層紅細胞用氯化鈉注射液配成2％紅細胞混懸液。
1.2.2操作步驟取7支試管，按表3分別加入2％紅細胞混懸液、氯化鈉注射液、鹽酸納絡(luò)酮氯化鈉注射液及無菌水。將各管輕搖勻，置37℃保溫1h，觀察并記錄0.25、0.5、0.75、1、2、3、4hr各管情況，按表2標(biāo)準(zhǔn)判斷其結(jié)果。
表2、溶血試驗結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)項目 內(nèi)容全溶血 溶液為澄清紅色，試管底部無紅細胞殘留部分溶血溶液為澄清紅色或深紅色，試管底部有少量紅細胞殘留凝聚紅細胞不破裂，但出現(xiàn)凝聚，且振搖后紅細胞不能再分散無溶血 紅細胞全部下沉，上清液無色澄清表3、溶血試驗結(jié)果管號12345672％紅細胞混懸液(ml)2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.50.9％氯化鈉注射液(ml) 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 0鹽酸納絡(luò)酮氯化鈉注射液(ml) 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0無菌水(ml) 000000 0結(jié)果0.25h ------ +0.5h ------ +0.75h ------ +1.0h ------ +2.0h ------ +3.0h ------ +4.0h ------ -(說明-為無溶血、無凝集；+為溶血或凝集)1.2.3結(jié)果從表2可見，1-5號管為供試品，6號管為陰性對照，7號管為陽性對照，1-6號管上清液無色，紅細胞下沉，振搖后紅細胞重新分散，無溶血，7號管溶液紅色且澄清，試管底部無紅細胞，全部溶血。
1.2.4結(jié)論鹽酸納絡(luò)酮氯化鈉注射液0.1-0.5ml在4h內(nèi)對紅細胞不產(chǎn)生溶血和凝聚作用，具有良好的血液相溶性。一般認為0.3ml注射液在2h內(nèi)不產(chǎn)生溶血作用者可供靜脈注射用。
2.過敏試驗2.1試驗材料2.1.1供試品鹽酸納絡(luò)酮氯化鈉注射，同上2.1.2對照品0.9％氯化鈉注射液同上蛋清液新鮮雞蛋(市售)，取蛋清，過濾，濾液加等量生量鹽水稀釋即成。
2.1.3動物豚鼠遠交群品系，雌雄各半，由河北省實驗動物中心提供。
2.2試驗方法取健康豚鼠18只，隨機分成3組，每組6只，雌雄各半，分別為給藥組、生理鹽水組和陽性對照組(蛋清液)。給藥組動物隔日腹腔注射鹽酸納絡(luò)酮氯化鈉注射液0.5ml，共3次，然后分為A、B兩組，A組于首次注射后的第十四天，由股靜脈注射供試藥2ml進行攻擊，觀察動物有無抓鼻、豎毛、呼吸困難、痙攣、休克甚至死亡等過敏反應(yīng)，B組于首次注射后的第21天同法進行攻擊和觀察；陰性對照組和陽性對照組同法進行注射和觀察。
2.3結(jié)果豚鼠兩次靜脈注射的反應(yīng)見表4，鹽酸納絡(luò)酮氯化鈉注射液和生理鹽水均在注射后15分鐘內(nèi)，過敏反應(yīng)級數(shù)均為0；而兩次注射陽性對照蛋清液后15分鐘，6只豚鼠均出現(xiàn)豎毛、呼吸困難、抽搐和死亡等過敏現(xiàn)象，過敏反應(yīng)級數(shù)為4級。
表4、過敏試驗結(jié)果過敏反應(yīng)級數(shù)組別 動物號 攻擊時間(天) 01234生理鹽水組 114 0214 0314 0421 0521 0621 0鹽酸納絡(luò)酮 114 0化鈉注射液組 214 0314 0421 0521 0621 0蛋清液組 114 4214 4314 4421 4521 4621 4注分級標(biāo)準(zhǔn)0級無明顯反應(yīng)1級僅有輕微抓鼻、顫抖或豎毛2級有幾次咳嗽，有抓鼻或豎毛3級多次或連續(xù)咳嗽，伴有呼吸困難或痙攣、抽搐等4級痙攣、抽搐，大小便失禁，休克2.4結(jié)論鹽酸納絡(luò)酮氯化鈉注射液全身過敏性試驗，動物無任何過敏反應(yīng)發(fā)生，過敏反應(yīng)級數(shù)為0級。
3.血管刺激性試驗
3.1試驗材料3.1.1供試品鹽酸納絡(luò)酮氯化鈉注射，同上。
對照品0.9％氯化鈉注射液，同上。
3.1.2動物兔同上。
3.2試驗方法取健康家兔6只，雌雄各半，按無菌操作從兔左耳緣靜脈注射鹽酸納絡(luò)酮氯化鈉注射液，劑量為10ml/kg；右耳緣靜脈注射氯化鈉注射液，劑量為10ml/kg，每天一次，連續(xù)注射6天。末次注射后24小時，觀察注射部位有無紅斑、水腫。然后將家兔處死，分別將家兔左右耳注射部位前端2-3cm剪下，所取組織包含耳緣靜脈，用10％甲醛固定，常規(guī)病理切片，染色，光鏡檢查。
3.3結(jié)果在末次注射后24小時，肉眼觀察注射部位，未見皮膚紅斑和水腫。病理切片結(jié)果表明，供試品和對照品注射后兔耳緣靜脈均未見血管損傷、組織變性或壞死等刺激反應(yīng)。
3.4結(jié)論靜脈注射鹽酸納絡(luò)酮氯化鈉注射液，對家兔耳緣靜脈血管未產(chǎn)生明顯刺激性。故認為本品局部刺激試驗符合規(guī)定。
4.本發(fā)明注射液質(zhì)量控制指標(biāo)性狀本品為無色或幾乎無色的澄明液體。
鑒別呈鹽酸納絡(luò)酮及鹽酸鹽的陽性反應(yīng)。
檢查pH值3.5～7.5。
有關(guān)物質(zhì)采用HPLC-自身對照法測定，雜質(zhì)含量不得過0.5％。
無菌按中國藥典2000年版二部附錄XI H檢驗，應(yīng)符合規(guī)定。
細菌內(nèi)毒素按中國藥典2000年版二部附錄XI E檢驗，應(yīng)符合規(guī)定。
其它應(yīng)符合按中國藥典2000年版二部附錄I B注射劑通則的各項要求。
含量測定采用HPLC-外標(biāo)法測定，含鹽酸納絡(luò)酮(C19H21NO4·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0～110.0％。
5.本發(fā)明粉針劑質(zhì)量控制指標(biāo)性狀本品為白色或類白色的凍干塊狀物或粉末。
鑒別呈鹽酸納絡(luò)酮及鹽酸鹽的陽性反應(yīng)。
檢查pH值取本品，用10毫升新沸過的冷蒸餾水溶解，測pH值，應(yīng)為3.0～5.0。
有關(guān)物質(zhì)采用HPLC-自身對照法測定，雜質(zhì)含量不得過0.5％。
無菌按中國藥典2000年版二部附錄XI H檢驗，應(yīng)符合規(guī)定。
細菌內(nèi)毒素按中國藥典2000年版二部附錄XI E檢驗，應(yīng)符合規(guī)定。
其它應(yīng)符合按中國藥典2000年版二部附錄I B注射劑通則的各項要求。
含量測定采用HPLC-外標(biāo)法測定，含鹽酸納絡(luò)酮(C19H21NO4·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0～110.0％。
6.本發(fā)明藥品穩(wěn)定性考察結(jié)果按照中國藥典2000年版二部附錄XI XC“藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則”要求，對本發(fā)明藥品及市售小水針在40℃條件下加速試驗6個月(相當(dāng)于常溫兩年)，進行穩(wěn)定對比考察，結(jié)果見表5。可見，本發(fā)明藥物穩(wěn)定性優(yōu)于市售小水針。
表5鹽酸納絡(luò)酮注射劑加速試驗對比考察結(jié)果

具體實施方式
實施例1
本實施例處方如下每1支用量每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.2mg 1.2g氯化鈉900mg 900g注射用水加至 100ml 100L制備方法1.制備等滲劑濃配液取氯化鈉900克，加2700克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，即得；2.制備鹽酸納絡(luò)酮濃配液取鹽酸納絡(luò)酮1.2克，加24克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合并，再加注射用水至100升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規(guī)滅菌，質(zhì)檢合格后包裝。
實施例2本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 0.4mg 0.4g葡萄糖5g 5000g硫代硫酸鈉0.1g100gEDTA鈣鈉 0.01g 10g注射用水加至 100ml 100L制備方法1.制備等滲劑濃配液取葡萄糖5000克、硫代硫酸鈉100克和EDTA鈣鈉10克，加15000克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，即得；2.制備鹽酸納絡(luò)酮濃配液取鹽酸納絡(luò)酮0.4克，加8克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合并，再加注射用水至100升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規(guī)滅菌，質(zhì)檢合格后包裝。
實施例3本實施例處方如下每1支用量每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 0.8mg 0.8g氯化鈉900mg 900g注射用水加至 50ml 50L制備方法1.制備等滲劑濃配液取氯化鈉900克，加2700克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，即得；2.制備鹽酸納絡(luò)酮濃配液取鹽酸納絡(luò)酮0.8克，加16克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合并，再加注射用水至50升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規(guī)滅菌，質(zhì)檢合格后包裝。
實施例4本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.6mg 1.6g
葡萄糖 2.5g 2500g亞硫酸氫鈉 0.05g 50gEDTA二鈉0.005g 5g注射用水加至50ml 50L制備方法1.制備等滲劑濃配液取葡萄糖2500克、亞硫酸氫鈉50克和EDTA鈣鈉5克，加15000克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，即得；2.制備鹽酸納絡(luò)酮濃配液取鹽酸納絡(luò)酮1.6克，加32克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合并，再加注射用水至50升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規(guī)滅菌，質(zhì)檢合格后包裝。
實施例5本實施例處方如下每1支用量每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 0.4mg 0.4g氯化鈉2.25g 2250g維生素C 0.5g 500gEDTA鈣鈉 0.025g 25g注射用水加至 250ml 250L制備方法1.制備等滲劑濃配液取氯化鈉2250克、維生素C500克和EDTA鈣鈉25克，加15000克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，即得；2.制備鹽酸納絡(luò)酮濃配液取鹽酸納絡(luò)酮0.4克，加8克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合并，再加注射用水至250升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規(guī)滅菌，質(zhì)檢合格后包裝。
實施例6本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.2mg 1.2g甘露醇20g 20000g亞硫酸氫鈉0.1g100gEDTA鈣鈉 0.01g 10g注射用水加至 100ml 100L制備方法1.制備等滲劑濃配液取甘露醇20000克、亞硫酸氫鈉100克和EDTA鈣鈉10克，加600000克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，即得；2.制備鹽酸納絡(luò)酮濃配液取鹽酸納絡(luò)酮1.2克，加24克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合并，再加注射用水至100升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規(guī)滅菌，質(zhì)檢合格后包裝。
實施例7本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.2mg 1.2g氯化鈉450mg 450g注射用水加至 50ml50L制備方法1.制備等滲劑濃配液取氯化鈉450克，加1350克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，即得；2.制備鹽酸納絡(luò)酮濃配液取鹽酸納絡(luò)酮1.2克，加24克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合并，再加注射用水至50升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規(guī)滅菌，質(zhì)檢合格后包裝。
實施例8本實施例處方如下每1支用量每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.2mg1.2g氯化鈉 1800mg 1800g注射用水加至 200ml200L制備方法1.制備等滲劑濃配液取氯化鈉1800克，加5400克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，即得；2.制備鹽酸納絡(luò)酮濃配液取鹽酸納絡(luò)酮1.2克，加24克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合并，再加注射用水至200升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規(guī)滅菌，質(zhì)檢合格后包裝。
實施例9
本實施例處方如下每1支用量每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.2mg 1.2g氯化鈉2250mg2250g注射用水加至 250ml 250L制備方法1.制備等滲劑濃配液取氯化鈉2250克，加6750克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，即得；2.制備鹽酸納絡(luò)酮濃配液取鹽酸納絡(luò)酮1.2克，加24克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合并，再加注射用水至250升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規(guī)滅菌，質(zhì)檢合格后包裝。
實施例10本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.2mg 1.2g氯化鈉4500mg 4500g注射用水加至 500ml 500L制備方法1.制備等滲劑濃配液取氯化鈉4500克，加13500克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，即得；2.制備鹽酸納絡(luò)酮濃配液取鹽酸納絡(luò)酮1.2克，加24克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合并，再加注射用水至500升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規(guī)滅菌，質(zhì)檢合格后包裝。
實施例11本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.2mg 1.2g氯化鈉900mg 900g注射用水加至 100ml 100L制備方法1.制備等滲劑濃配液取氯化鈉900克，加2700克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，即得；2.制備鹽酸納絡(luò)酮濃配液取鹽酸納絡(luò)酮1.2克，加24克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合并，再加注射用水至100升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規(guī)滅菌，質(zhì)檢合格后包裝。
實施例12本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 0.8mg 0.8g葡萄糖12.5g 12500g注射用水加至 250ml 250L制備方法1.制備等滲劑濃配液取葡萄糖12500克，加37500克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，即得；2.制備鹽酸納絡(luò)酮濃配液取鹽酸納絡(luò)酮0.8克，加16克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合并，再加注射用水至250升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規(guī)滅菌，質(zhì)檢合格后包裝。
實施例13本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 0.8mg 0.8g甘露醇40mg 40g制備方法取鹽酸納絡(luò)酮0.8g，加16g注射用水，攪拌使溶解，加甘露醇40g，補加注射用水300ml，攪拌溶解，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，0.22μm微孔濾膜除菌、灌裝1000支、冷凍干燥，得凍干粉針劑。
實施例14本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.2mg 1.2g山梨醇120mg 120g制備方法取鹽酸納絡(luò)酮1.2g，加24g注射用水，攪拌使溶解，加山梨醇120g，補加注射用水500ml，攪拌溶解，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，0.22μm微孔濾膜除菌，灌裝1000支，冷凍干燥，得凍干粉針劑。
實施例15本實施例處方如下每1支用量每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.2mg1.2g山梨醇40mg 40g制備方法取鹽酸納絡(luò)酮1.2g，加24g注射用水，攪拌使溶解，加山梨醇40g，補加注射用水300ml，攪拌溶解，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，0.22μm微孔濾膜除菌，灌裝1000支，冷凍干燥，得凍干粉針劑。
實施例16本實施例處方如下每1支用量每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.6mg 1.6g山梨醇25mg25g甘露醇25mg25g制備方法取鹽酸納絡(luò)酮1.6g，加32g注射用水，攪拌使溶解，加山梨醇25g、甘露醇25g，補加注射用水300ml，攪拌溶解，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，0.22μm微孔濾膜除菌、灌裝1000支、冷凍干燥，得凍干粉針劑。
實施例17
本實施例處方如下每1支用量每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 0.4mg 0.4g甘露醇40mg 40g制備方法取鹽酸納絡(luò)酮0.4g，加8g注射用水，攪拌使溶解，加甘露醇40g，補加注射用水300ml，攪拌溶解，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，0.22μm微孔濾膜除菌、大盤冷凍干燥，粉碎，分裝1000支，得凍干粉針劑。
實施例18本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 10mg 10g山梨醇 25mg 25g甘露醇 35mg 35g制備方法取鹽酸納絡(luò)酮10g，加200g注射用水，攪拌使溶解，加山梨醇25g、甘露醇35g，補加注射用水200ml，攪拌溶解，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，0.22μm微孔濾膜除菌、大盤冷凍干燥，粉碎，分裝1000支，得凍干粉針劑。
實施例19本實施例處方如下每1支用量每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 4mg 4g
山梨醇 120mg 120g制備方法取鹽酸納絡(luò)酮4g，加80g注射用水，攪拌使溶解，加山梨醇120g，補加注射用水500ml，攪拌溶解，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，0.22μm微孔濾膜除菌、灌裝1000支、冷凍干燥，得凍干粉針劑。
實施例20本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 8mg 8g氯化鈉 450mg450g注射用水加至50ml 50L制備方法1.制備等滲劑濃配液取氯化鈉450克，加1350克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，即得；2.制備鹽酸納絡(luò)酮濃配液取鹽酸納絡(luò)酮8克，加160克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合并，再加注射用水至50升，用鹽酸調(diào)pH值為4.5，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規(guī)滅菌，質(zhì)檢合格后包裝。
實施例21本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.2mg1.2g
硫代硫酸鈉 5mg5gEDTA鈣鈉 0.05mg 0.05g注射用水加至 5ml5L制備方法1.制備附加劑濃配液取硫代硫酸鈉5克和EDTA鈣鈉0.05克，加15克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，即得；2.制備鹽酸納絡(luò)酮濃配液取鹽酸納絡(luò)酮1.2克，加24克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合并，再加注射用水至5升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規(guī)滅菌，質(zhì)檢合格后包裝。
實施例22本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 4mg 4g焦亞硫酸鈉 0.02g20gEDTA鈣鈉 2mg 2g注射用水加至 20ml 20L制備方法1.制備附加劑濃配液取焦亞硫酸鈉20克和EDTA鈣鈉2克，加66克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，即得；2.制備鹽酸納絡(luò)酮濃配液取鹽酸納絡(luò)酮4克，加80克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合并，再加注射用水至20升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規(guī)滅菌，質(zhì)檢合格后包裝。
實施例23本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.6mg 1.6g維生素C 0.04g 40gEDTA鈣鈉 0.002g 2g注射用水加至 20ml 20L制備方法1.制備附加劑濃配液取維生素C40克和EDTA鈣鈉2克，加126克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，即得2.制備鹽酸納絡(luò)酮濃配液取鹽酸納絡(luò)酮1.6克，加32克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合并，再加注射用水至20升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規(guī)滅菌，質(zhì)檢合格后包裝。
實施例24本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡(luò)酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.6mg1.6g巰基乙酸 0.5mg0.5gEDTA鈣鈉 1mg 1g
注射用水加至 10ml 10L制備方法1.制備附加劑濃配液取巰基乙酸0.5克和EDTA鈣鈉1克，加45克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，即得；2.制備鹽酸納絡(luò)酮濃配液取鹽酸納絡(luò)酮1.6克，加32克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合并，再加注射用水至10升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規(guī)滅菌，質(zhì)檢合格后包裝。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸納絡(luò)酮的注射給藥劑型，其特征是主藥為鹽酸納絡(luò)酮的注射液或注射用粉針劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸納絡(luò)酮的注射給藥劑型，其特征在于所說的注射液的每個基本包裝單位為5毫升至500毫升，含鹽酸納絡(luò)酮0.4-10毫克；所說的粉針劑每支含鹽酸納絡(luò)酮0.4-10毫克。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸納絡(luò)酮的注射給藥劑型，其特征在于所說的注射液中可以含有氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸中的一種或數(shù)種作等滲調(diào)節(jié)劑；還可以含有焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C中的一種或幾種以及EDTA二鈉和/或EDTA鈣鈉作穩(wěn)定劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸納絡(luò)酮的注射給藥劑型，其特征在于所說的粉針劑中還有甘露醇、和/或山梨醇，并且可以含有焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C中的一種或幾種和/或一價堿金屬的磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽或其水溶液以及鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸及氨基酸中的一種或幾種。
5.權(quán)利要求1或2所述鹽酸納絡(luò)酮的注射給藥劑型的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟①.制備等滲劑或附加劑濃配液取等滲劑、穩(wěn)定劑等加3倍量注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經(jīng)砂濾棒過濾脫炭，即得；②.制備鹽酸納絡(luò)酮濃配液取鹽酸納絡(luò)酮加20倍量注射用水，攪拌使溶解，即得。③.將上述兩溶液合并，再加注射用水至全量，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝，常規(guī)滅菌，質(zhì)檢合格后包裝，得注射液。鹽酸納絡(luò)酮濃配液加入10～100倍量的分散劑，攪拌，使溶解，用中空纖維超濾膜(孔徑不大于10萬)超濾，0.22μm微孔濾膜除菌、灌裝、冷凍干燥，得凍干粉針劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述鹽酸納絡(luò)酮的注射給藥劑型的制備方法，其特征在于制作粉針劑時，藥液經(jīng)濾膜除菌后，經(jīng)大盤冷凍干燥，粉碎后，再灌裝入西林瓶。
全文摘要
本發(fā)明公開一種鹽酸納絡(luò)酮注射液和粉針劑及其制備方法，針對現(xiàn)有鹽酸納絡(luò)酮注射劑僅有小水針(規(guī)格1ml0.4mg)劑型，難以滿足臨床需要的缺陷，提供一種使用方便、安全性好、質(zhì)量穩(wěn)定、療效顯著的鹽酸納絡(luò)酮注射劑型。本發(fā)明劑型符合鹽酸納絡(luò)酮早期、適量、持續(xù)給藥的使用原則。制備過程中含主藥溶液不使用針用活性炭，采用中孔纖維膜超濾新技術(shù)以去除雜質(zhì)，減少了主藥損失，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。本發(fā)明制備方法簡單合理，產(chǎn)品質(zhì)量高，用于嗎啡類復(fù)合麻醉藥術(shù)后，解除呼吸抑制、催醒以及急性酒精中毒、腦損傷、脊髓損傷、呼吸衰竭等癥。
文檔編號A61K9/08GK1565450SQ0314320
公開日2005年1月19日 申請日期2003年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月27日
發(fā)明者張哲峰 申請人:張哲峰