專利名稱：：用于靜脈和腦內(nèi)注射的兩元溶液型制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物的溶液型制劑，具體地說是替莫唑胺(Temozolomide)和溶解替莫唑胺的溶劑組成的供靜脈和腦內(nèi)局部應(yīng)用的新制劑。技術(shù)背景替莫唑胺(Temozolomide)化學(xué)名3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪哇并[5，l-d]-l，2，3，5-四嗪-8-酰胺，由Schering-Plough公司開發(fā)。1999年FDA批準(zhǔn)其口服膠囊制劑，用于治療成人膠質(zhì)細(xì)胞瘤和黑色素瘤，特別是多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤的一線治療。據(jù)歐美的臨床統(tǒng)計表明，顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤的發(fā)病率為21/10萬，膠質(zhì)瘤約占60%,其中高度惡性的膠質(zhì)瘤占70%-85%，由于惡性的膠質(zhì)細(xì)胞瘤分化不全，且深入神經(jīng)細(xì)胞深處，手術(shù)不可能全部切除，復(fù)發(fā)率100%。替莫唑胺的出現(xiàn)是治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤一大進(jìn)展。目前替莫唑胺只有口服膠囊制劑，雖然口服制劑使用方便，但口服藥物影響吸收的因素較多，文獻(xiàn)報道替莫唑胺口服給藥后吸收呈明顯的個體差異，其生物利用度在70-9()%，這是由于在口服后7/29的病人出現(xiàn)惡心，胃腸遒功能紊亂所致。而且對于口服制劑在臨床應(yīng)用的治療方案是一次150mg/m2，一日一次連續(xù)28天為一個療程，治療時間長，每日的惡心和嘔吐的強(qiáng)烈反應(yīng)極大的影響了患者的適應(yīng)性。另外，口服制劑冷藏(2-10'C)保存，使用不方便。靜脈給藥不直接刺激胃腸道，而且可調(diào)節(jié)經(jīng)脈給藥的速度，控制血中藥物濃度，改變給藥周期，如每周一次，給四次，提高療效和減少毒性。靜脈給藥在體內(nèi)可以獲得穩(wěn)定的、最佳的藥物濃度，不存在生物利用度的問題(在研究生物利用度時，靜脈給藥作為100%，非靜脈途徑給藥存在吸收多少的問題)。替莫唑胺是治療腦腫瘤和黑色素瘤的有效藥物，腦瘤手術(shù)后的病人往往有神志不清，口服困難，因此不能及時服用藥物從而拖延治療時間，而靜脈給藥可及時治療，提高病人治療效果，在術(shù)后和術(shù)中的腦瘤病人可將靜脈注射藥物直接用到腫瘤部位，以提高治療作用。黑色素瘤常引起肝轉(zhuǎn)移，靜脈注射劑可用于肝動脈給3藥。替莫唑胺是藥前藥物，本身沒有藥物活性，因此靜脈給藥對血管沒有刺激性，適合作靜脈注射劑。但由于替莫哇胺特殊的理化性質(zhì)，開發(fā)液體制劑十分具有難度。由于替莫唑胺在水溶液中極不穩(wěn)定，按常規(guī)制劑技術(shù)不能制成靜脈注射液。先靈公司對該品的后續(xù)開發(fā)也進(jìn)行了不懈的努力，在usp6251886中公開了一種以微粒化的懸浮液形式給藥的替莫唑胺，但是因為容易導(dǎo)致血管堵塞該制劑并不理想。Usp005018(CN1685371)公開了該品的一種凍干粉針劑，用于靜脈注射。冷凍干燥一般是將藥物各種賦型成份和溶劑，預(yù)先進(jìn)行低溫凍結(jié)成固體，然后在真空的條件下使水蒸汽直接升華出來，而物質(zhì)本身剩留在凍結(jié)時的冰架中，因此真空干燥技術(shù)費工費時，成本高昂，且過多的賦型成份不能用于腦內(nèi)的局部治療。研究發(fā)現(xiàn)，按常規(guī)方法配制替莫唑胺注射液，即用注射用水，0.9%氯化鈉配制替莫唑胺注射液，替莫唑胺極不穩(wěn)定，在室溫放置1小時含量下降達(dá)0.5-2%,5小時后即可下降達(dá)5%以上，而在4(TC半小時含量即可下降3(m以上。所以普通的溶劑配制的替莫唑胺，在輸注期間，短短幾小時內(nèi)，藥物含量下降，很難滿足替莫唑胺質(zhì)量穩(wěn)定性的要求，因此需要研究使替莫唑胺穩(wěn)定且無刺激的溶劑技術(shù)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是研制一種供靜脈和腦內(nèi)局部應(yīng)用的注射液，研究內(nèi)容是發(fā)明替莫唑胺的穩(wěn)定劑。凍干粉制劑含多種賦型成份，僅可供靜脈注射，不能腦內(nèi)局部應(yīng)用，且生產(chǎn)工藝復(fù)雜和成本高。本發(fā)明①采用二元制劑方法，即藥物和溶劑分別裝在兩個不同制劑瓶中，使用時將溶劑注射藥物中，溶解后使用，二元制劑方法可解決藥物長期穩(wěn)定性問題(2年以上)；本發(fā)明②是發(fā)現(xiàn)使替莫唑胺穩(wěn)定的溶劑，解決了替莫唑胺在輸液過程中不穩(wěn)定的問題，且溶劑對人體無毒無刺激，可于腦內(nèi)局部應(yīng)用。本發(fā)明的替莫唑胺溶劑為對人體無毒無害酸性物質(zhì)，如醋酸，乳酸，磷酸等。更為重要的是本發(fā)明酸性物質(zhì)用于穩(wěn)定替莫唑胺的用量極微，酸堿度符合制劑的要求，因此沒有刺激性。具體研究方法和內(nèi)容通過研究替莫唑胺溶液劑化學(xué)穩(wěn)定性來完成的，化學(xué)穩(wěn)定性是測定替莫唑胺的含量變化和有關(guān)物質(zhì)的變化情況，HPLC測定替莫唑胺含量，流動相甲醇水=80:20，pH4，檢測波長254nm。替莫唑胺和穩(wěn)定劑均配置成分子濃度(mmol)，在一定量替莫唑胺中加入不同量的穩(wěn)定劑，具體試驗是替莫唑胺10ml，分別加入穩(wěn)定劑40、20、10、5、2.5、L25ml，按分子濃度計算，穩(wěn)定劑分別是替莫唑胺的4、2、1、0.5、0.25、0.125倍。為了比較本發(fā)明和凍干粉在腦內(nèi)使用的可行性，在小鼠腦內(nèi)注射觀察藥物溶劑毒性反應(yīng)。_一、混合酸對替莫唑胺穩(wěn)定性影響_表l穩(wěn)定劑混合酸(檸檬酸+醋酸)對替莫唑胺穩(wěn)定性的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>以上結(jié)果表明，混合酸(檸檬酸與醋酸或磷酸)最佳的穩(wěn)定用量是替莫唑胺的0.25倍，在此濃度下，加鹽酸的替莫唑胺溶液pH不符合藥物制劑要求，加醋酸、磷酸酸的替莫唑胺溶液符合制劑要求，所以醋酸，磷酸酸優(yōu)于鹽酸。在室溫條件下10天放置，混合酸比單酸作用好(表l、2)，且用量僅是替莫唑胺的O.125—0.5倍，pH符合要求，剌激性最小。口服和靜脈給藥對小鼠抑瘤作用，昆明種小鼠，雄性，S180腫瘤，0.2ml接種小鼠右側(cè)前肢體下，第二天給藥，靜脈給藥為300mg/kg，每三次一次，給藥兩次,總藥量600mg/kg;口服給藥為100mg/kg，每天一次，給藥六次?？偹幜?00mg/kg，結(jié)果表明，在總劑量相同的情況下，靜脈給藥作用明顯好于口服給口服和靜脈給藥對小鼠抑瘤作用<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>腦內(nèi)注射的毒性比較本發(fā)明制劑，混合酸檸檬酸+醋酸(1:1)作為穩(wěn)定劑，用量為替莫唑胺的0.25倍，替莫哇胺配制濃度為50mg/ml。替莫唑胺粉針劑。按專利200510014962.3配制，先將凍干支撐劑溶解在注射用溶劑理，再加入替莫唑胺，用冷凍干燥技術(shù)制備出符合靜脈注射要求的凍干粉針劑，配制濃度為50mg/ml。昆明種小鼠，分生理水組，本制劑組，粉針劑組，每組動物10只，腦內(nèi)注射50微升藥物，觀察一周動物死亡數(shù)。結(jié)果表明，生理鹽水組死亡2/10,本制劑組2/10，粉針組8/10。實施例:_<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>權(quán)利要求1.一種替莫唑胺二元溶液劑型，其組成的特征描述如下①替莫唑胺粉針和②溶解藥物的溶劑。2.權(quán)利要求1中溶解藥物溶劑為注射用水和酸性物質(zhì)組成。3.權(quán)利要求2的酸性物質(zhì)為檸檬酸與醋酸或磷酸的混合酸，總量與藥物替莫唑胺的比例為0.125-0.5:1(按分子量計算)。4.權(quán)利要求3的酸性物質(zhì)即混合酸的總量與藥物替莫唑胺的比例優(yōu)選0.25:l(按分子量計算)。5.權(quán)利要求2的混合酸中，檸檬酸所占的比例為0.125-0.25(按分子量計算)。全文摘要本發(fā)明公開了一種用于靜脈和腦內(nèi)注射的二元溶液型制劑。該制劑的主要活性成分為替莫唑胺，其組成為二元體系，包括替莫唑胺無菌粉和溶解藥物的溶劑。利用該溶劑的組合配伍可獲得使用型替莫唑胺溶液劑。本發(fā)明的特點是①二元制劑在室溫穩(wěn)定兩年以上；②配制使用的藥液在室溫至少穩(wěn)定10天，可以滿足注射給藥的使用要求；③溶劑無毒無刺激，配制藥物可用于手術(shù)中腦內(nèi)給藥，立體定位瘤內(nèi)注射局部化療。文檔編號A61K9/08GK101559037SQ20081010416公開日2009年10月21日申請日期2008年4月16日優(yōu)先權(quán)日2008年4月16日發(fā)明者馮志媛,尹永祥,張秀國申請人:北京京衛(wèi)燕康藥物研究所有限公司