專利名稱：：雙環(huán)醇的兩種晶型物質(zhì)、其制法和其藥物組合物與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及雙環(huán)醇化合物(英文化學(xué)命名4，4'-dimethoxy-5，6,5',6'-bis(methy-lenedioxy)-2-hydroxymethyl-2'-methoxycarbonylbiphenyl，中文化學(xué)命名4，4'-二甲氧基-5，6，5'，6'-雙(亞甲二氧基)-2-羥甲基-2'-甲氧羰基聯(lián)苯)的兩種新晶型物質(zhì)、晶型制備方法。本發(fā)明還涉及利用晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)制備開發(fā)的藥物組合物在防治肝病或通過保護(hù)肝臟損傷發(fā)揮臨床作用，晶型影響了藥物有效成分在生物體內(nèi)的吸收速度、增強了生物體內(nèi)血藥濃度從而達(dá)到提高藥物臨床療效。
背景技術(shù)：
：在中國專利CN1275961C(授權(quán)公告號)中記載了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所發(fā)明的"光活雙環(huán)醇及其制備方法和其藥物組合物與用途"[11。其中，規(guī)定了(-)-雙環(huán)醇和(+)-雙環(huán)醇光學(xué)活性化合物制備方法及預(yù)防或治療肝炎、肝損傷等相關(guān)疾病的藥物應(yīng)用。在美國專利USP4868207和歐盟專利EP0353358中記載了"雙亞甲二氧基聯(lián)苯類化合物"[2'3，給出了雙環(huán)醇類骨架的類似物制備方法和臨床藥理活性。其中，給出了雙環(huán)醇化合物(6-甲氧羰基-6'-羥甲基-2,3，2',3'-雙(亞甲二氧基)-4，4'-二甲氧聯(lián)苯(I',R=CH3))的制備方法(1)將0.5g的2,3，2'，3'-雙(亞甲二氧基)-4，4'-二甲氧聯(lián)苯-6，6'-內(nèi)酯加入到50ml含有0.8g無水硫酸鈉的甲醇中回流7小時；(2)冷卻后除去沒有反應(yīng)的2，3，2'，3'-雙(亞甲二氧基)-4，4'-二甲氧聯(lián)苯-6，6'-內(nèi)酯沉淀物(0.24g);(3)將剩余溶液過濾并蒸干，獲得白色固體；(4)將白色固體溶解在水中，使用氯仿進(jìn)行萃取。將有機相合并，加入無水硫酸鈉干燥，去除溶劑后最終獲得0.28白色晶態(tài)目標(biāo)化合物；(5)測量化合物熔點值為137-140°C。在中國專利CN1608620A中記載了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所發(fā)明的"雙環(huán)醇固體分散體"[4]。其中，涉及了雙環(huán)醇和高分子材料PEG600、PVP和Poloxemer188等載體的固體分散體，以及含有該固體分散體和藥效學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在中國專利CN1608621A中記載了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所發(fā)明的"雙環(huán)醇微粉化及其口服控釋制劑"5。其中，涉及了雙環(huán)醇的微粉和雙環(huán)醇口服骨架控釋制劑及其制備方法。肝病是一種嚴(yán)重危害我國人們生命和影響生活質(zhì)量的重大疾病，據(jù)不完全統(tǒng)計肝病發(fā)病率已占我國各類重大疾病的前十位，在我國各類肝炎病毒病攜帶者已超過一億人群，我國對于肝病特效藥物具有較強的市場空間需求。研究開發(fā)用于臨床療效和作用更好的肝病防治藥物不僅在我國新藥物研究中占有重要位置，這也是目前世界藥學(xué)關(guān)注的熱點問題之一，研究結(jié)果具有十分重要的理論和應(yīng)用意義。本發(fā)明不同于上述專利研究內(nèi)容，是從雙環(huán)醇晶型固體物質(zhì)研究獲得的成果。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是基于雙環(huán)醇是繼聯(lián)苯雙酯后發(fā)現(xiàn)的新一代防治肝病或保護(hù)肝臟損傷類特效藥物，但是雙環(huán)醇固體樣品存在有水溶性或脂溶性差的缺陷，制約了該固體藥物在臨床療效上的發(fā)揮和劑型種類的使用。雙環(huán)醇分子結(jié)構(gòu)圖如圖所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>本發(fā)明目的是從雙環(huán)醇固體藥物的晶型這一物質(zhì)基礎(chǔ)問題研究入手，通過對制備雙環(huán)醇固體化學(xué)藥物有效成分的原料研究揭示該種藥物的固體物質(zhì)存在狀態(tài)，將晶型與藥效學(xué)研究相結(jié)合，尋找開發(fā)能夠克服雙環(huán)醇固體藥物存在的溶解性差、吸收困難、血藥濃度低等缺陷，具有比現(xiàn)有藥物劑型和臨床治療作用更好的雙環(huán)醇藥物晶型和制劑類型。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了雙環(huán)醇存在有a、(3兩種晶型固體物質(zhì)；發(fā)明了生產(chǎn)雙環(huán)醇兩種晶型固體物質(zhì)的制備方法；發(fā)現(xiàn)了雙環(huán)醇兩種晶型固體物質(zhì)在生物體內(nèi)存在有顯著的吸收和血藥濃度差異，其中P晶型吸收率大于Ct晶型3倍以上；所以，利用晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)制備開發(fā)的藥物組合物在臨床發(fā)揮對疾病的治療作用時由于晶型種類不同而產(chǎn)生生物體內(nèi)血藥濃度變化，造成同種藥物的臨床療效差異作用。本發(fā)明目的之一是提供不含結(jié)晶水或其它有機溶劑雙環(huán)醇a晶型與|3晶型的兩種固體物質(zhì)存在狀態(tài)和描述方式。本發(fā)明目的之二是提供兩種雙環(huán)醇樣品a晶型與p晶型的固體物質(zhì)成分制備方法。本發(fā)明目的之三是提供含有使用雙環(huán)醇a晶型成分、P晶型成分、或由a晶型和p晶型混合后得到的混晶成分作為藥物有效活性成分達(dá)到的臨床防治作用。本發(fā)明目的之四是提供晶型雙環(huán)醇樣品作為藥物活性成分的人體每日劑量使用范圍要求。本發(fā)明目的之五是提供使用晶型雙環(huán)醇樣品作為藥物活性成分而開發(fā)制備供臨床使用的片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋藥物制劑類型要求。本發(fā)明目的之六是提供了晶型雙環(huán)醇樣品在生物體內(nèi)存在的吸收和血藥濃度差異數(shù)據(jù)，藥效生物學(xué)實驗比較證明晶型雙環(huán)醇成分中的P晶型吸收率大于a晶型3倍以上。本發(fā)明目的之七是提供了晶型雙環(huán)醇藥物組合物在防治肝病或通過保護(hù)肝臟損傷中通過晶型改變了藥物有效成分在生物體內(nèi)的吸收速度、增強了生物體內(nèi)的血藥濃度從而達(dá)到提高藥物在臨床中的治療作用。技術(shù)特征1.a晶型雙環(huán)醇樣品的形態(tài)特征1.1本發(fā)明涉及的如權(quán)利要求l中的a晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)樣品，當(dāng)使用單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)分析時表現(xiàn)為單斜晶系對稱性，空間群為P2,/c，晶胞參數(shù)為a=8.830A，b=15.347A、c=13.439A、a=90°、p=97.34°、y=90°。附圖1給出a晶型雙環(huán)醇樣品的分子相對構(gòu)型圖，附圖2給出a晶型雙環(huán)醇樣品的分子立體結(jié)構(gòu)投影圖，附圖3給出a晶型雙環(huán)醇樣品的分子晶胞堆積圖(沿a軸)。表l給出原子坐標(biāo)參數(shù)及等價溫度因子，表2給出成鍵原子間的鍵長值，表3給出成鍵原子間的鍵角值。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>c8'1.1390(5)0.4548(3)-0.2300(4)6.4(2)c9'0.8031(4)0.2982(2)0.0055(3)3.8(2)c10'0.9358(5)0.3101(3)0.1698(3)5.5(2)h040.6920.154-0.0893.2h30.2620.110-0.1324.5h7a0.2620.4900觀5.7h7b0.3740.4620.1215.7h8a0.0170.099-0.1006.4h犯-0.0470.0940.0196.4h8c0.1400細(xì)0.0053.2h9a0.5630.187-0.2676.0h9b0.4490艦-0.2416.0h3'1.0070,388-0.0874.6h7'a0.5220.369-0.4615,6h7'b0.4500.470-0.4245.6h8'au550.485-0.1557.3h8'b1.2150.489-0.2757.3h8'c1.1690.388-0.2233.2h10'a0.8370.3040.2106.4h10'b1.0190.3520.2146.4麗c0.9800.2540.1613.2表2a晶型雙環(huán)醇樣品的成鍵原子間鍵長值(A)成鍵原子鍵長值成鍵原子鍵長值0(1)-C(5)1.385(4)C(5)-C(6)1.370(5)0(1)-c(7)1.442(4)c(7)-h(7a)1.088(6)0(2)-c(6)1.384(4)c(7)-h(7b)1.094(6)0(2)-c(7)1.430(4)c(8)-h(8a)1.098(6)0(3)-c(4)1.376(4)c(8)-h卿1.082(6)0(3)-c(8)1.433(5)c(8)-h(8c)1.016(6)0(4)-c(9)1.434(6)c(9)陽h(9a)1.096(6)0(4)-Ho(4)1.054(5)C(9)-H(9B)1.094(6)0(1')-C(5')1.370(4)c(r)-C(2')1.411(5)o(r)-c(7')1.449(5)C(l')-C(6')1.373(5)0(2')-c(6')1.383(4)c(2')-c(3')1.405(5;)0(2')-c(7')1.437(5)c(2')-c(9')1.488(5)0(3')-c(4')1.374(4)c(3')-c(4')1.392(5)0(3')-c(8')1.431(5)c(3')-h(3')1.099(6)0(4')-c(9')1.218(4)c(4')-c(5')1.377(5)0(5')-c(9')1.332(4)c(5')-c(6')1.374(5)o(5')-c(10')1.461(5)c(7')-h(7'a)1.099(6)C(l)-C(2)1.405(5)C(7')-H(7'B)1.087(6)C(l)-C(6)1.371(5)C(8')-H(8'A)1.106(7)C(l)-C(l')1.494(4)C(8')-H(8'B)1.085(6)C(2)-C(3)1.399(5)C(8')-H(8'C)1.054(7)c(2)-c(9)1.513(5)c(io')-h(io'a;i1.091(6)c(3)-c(4)1.393(5)c(10')-h(腦)1.092(6)c(3)-h(3)1.093(6)c(10')-h(10'c)0.956(7)c(4)-c(5)1.376(5)表3a晶型雙環(huán)醇樣品的成鍵原子間鍵角值(°)成鍵原子鍵角值成鍵原子鍵角值C(5)-0(l)-C(7)104.9(3)C(2)-C(9)-H(9B)109.7(4)C(6)-0(2)-C(7)105.8(3)H(9A)-C(9)-H(9B)107.3(5)C(4)-0(3)-C(8)117.2(3)C(l)-C(l')-C(2')124.6(3)C(9)-0(4)-Ho(4)107.5(4)c(i)-c(r)-c(6')120.7(3)C(5')-0(l')-C(7')105.1(3)C(2')-C(l')-C(6')114.5(3)C(6')-0(2')-C(7';)105.8(3)C(l')-C(2')-C(3')122.0(3)C(4')鄰')-C(8')117,4(3)C(l')-C(2')-C(9').119.0(3)C(9')-O(5')-C(10')116.1(3)C(3')-C(2')-C(9')119.0(3)C(2)-C(l)-C(6)115.1(3)C(2')-C(3')-C(4')120.6(3)C(2)-C(l)-C(l')124.5(3)C(2')-C(3')-H(3')119.8(4)C(6)-C(l)-C(l')120.4(3)C(4')-C(3')-H(3')119.6(4)C(I)-C(2)-C(3)121.2(3)0(3')-C(4')-C(3')126.1(3)C(l)-C(2)-C(9)119.2(3)0(3')-C(4')-C(5')116.5(3)C(3)-C(2)-C(9)119.3(3)C(3')-C(4')-C(5')117.4(3)C(2)-C(3)-C(4)121.3(3)0(1')-C(5')-C(4')128.0(3)C(2)-C(3)-H(3)119.2(4)0(l')-C(5')-C(6')111.1(3)C(4)-C(3)-H(3)119.5(4)C(4')-C(5')-C(6')120.9(3)0(3)-C(4)-C(3)125.9(3)0(2')-C(6')-C(r)125.9(3)0(3)-C(4)-C(5)117.0(3)0(2')-C(6')-C(5')109.5(3)C(3)-C(4)-C(5)117.1(3)C(l')-C(6')-C(5')124,5(3)0(1)-C(5)-C(4)128.8(3)0(r)-C(7')-0(2')107.6(3)0(1)-C(5)-C(6)110.5(3)0(r)-C(7')-H(7'A)110.5(4)C(4)-C(5)-C(6)120.7(3)0(l')-C(7')-H(7'B)110.9(4)0(2)-C(6)-C(l)125.8(3)0(2')-C(7')-H(7'A)109.9(4)0(2)-C(6)-C(5)109.6(3)0(2')-C(7')-H(7'B)110.4(4)C(l)-C(6)-C(5)124.6(3)H(7'A)-C(7')-H(7'B)107.6(5)0(l)-C(7)-0(2)107.7(3)0(3')-C(8')-H(8'A)109.6(4)0(1)-C(7)-H(7A)110.4(4;0(3')-C(8')-H(8'B)110.8(4)0(1)-C(7)-H(7B)109.8(4)0(3')-C(8')-H(8'C)110.5(5)0(2)-C(7)-H(7A)110.6(4)H(8'A)-C(8')-H(8'B)107.2(5)0(2)-C(7)-H(7B)110.4(4)H(8'A)-C(8')-H(8'C)108.5(5)H(7A)-C(7)-H(7B)107.9(5)H(8'B)-C(8')-H(8'C)110.2(5)0(3)-C(8)-H(8A)109.9(4)0(4')-C(9')-0(5')124.1(3)0(3)-C(8)-H卿110.9(4)0(4')-C(9')-C(2')123.7(3)0(3)-C(8)-H(8C)107.2(4)0(5')-C(9')-C(2')112.2(3)H(8A)-C(8)-H(犯)107.9(5)0(5')-C(10')-H(10'A)110.3(4)H(8A)-C(8)-H(8C)109.8(5)0(5')-C(10')-H(10'B)110.3(4)H(8B)-C(8)-H(8C)111.0(5)0(5')-C(10')-H(10'C)108,2(4)0(4)-C(9)-C(2)111.0(3)H(10'A)-C(10')-H(腦)107.7(5)0(4)-C(9)-H(9A)109.6(4)H(10'A)-C(10')-H(10'C)110.2(6)0(4)-C(9)-H(9B)109.4(4)H(腦)-C(10')-H(10'C)110.1(6)C(2)-C(9)-H(9A)109.7(4)1.2本發(fā)明涉及的如權(quán)利要求1中的a晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)樣品，其特征是當(dāng)使用粉末X射線衍射分析采用Cu^a輻射實驗條件時，用衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)、衍射峰相對強度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)表示。表4給出a晶型雙環(huán)醇樣品的粉末X射線衍射峰值表，附圖4給出a晶型雙環(huán)醇樣品的粉末X射線衍射圖譜。表4ot晶型雙環(huán)醇樣品的粉末X射線衍射峰值表<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>1.3本發(fā)明涉及的如權(quán)利要求l或權(quán)利要求2中所述的oi晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)，其特征是在使用DSC圖譜進(jìn)行分析時的吸熱峰轉(zhuǎn)變約在138°C左右。附圖5給出a晶型雙環(huán)醇樣品的DSC圖譜。1.4.本發(fā)明涉及的如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的a晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)，在使用紅外光譜的KBr壓片分析時在3446.3、3089.5、3004.6、2946.6、2897.1、2845.3、2782.8、2676.8、1704.1、1637.3、1592.8、1484.4、1448.6、1434.2、1420.4、1350.8、1330.8、1313.3、1272.8、1253.7、1199.2、1176.1、1156.2、1139.7、1102.6、1040.8、1005.8、964.2、948.8、923.9、886.3、849.7、837.0、788.6、757.4、721.2、694.2、628.6、598.4、569.9、528.2cm"處有吸收峰存在，其中3446.3、2946.6、2676.8、1330.8、1176.1、1156.2、1102.6、1005.8、948.8、886.3、849.7cm-1峰為雙環(huán)醇a晶型固體物質(zhì)呈現(xiàn)晶型特征的吸收峰位置。附圖6給出a晶型雙環(huán)醇樣品的紅外吸收光譜圖。1.5本發(fā)明涉及的如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的a晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)，其特征是使用熔點儀進(jìn)行樣品分析時的熔點值約在137138。C。2.p晶型雙環(huán)醇樣品的形態(tài)特征2.1本發(fā)明涉及的如權(quán)利要求6中所述的ji晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)，其特征是當(dāng)使用粉末X射線衍射分析采用CuK輻射實驗條件時，用衍射峰位置2-Theta值(。)或d值(A)、衍射峰相對強度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)表示。表5給出(3晶型雙環(huán)醇樣品的粉末X射線衍射峰值表，附圖7給出(3晶型雙環(huán)醇樣品的粉末X射線衍射圖譜。表5p晶型雙環(huán)醇樣品的粉末X射線衍射特征峰值表<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>2.2本發(fā)明涉及的如權(quán)利要求6中所述的p晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)，其特征是在使用DSC圖譜進(jìn)行分析時的吸熱峰轉(zhuǎn)變約在131°C左右。附圖8給出(3晶型雙環(huán)醇樣品的DSC圖譜。2.3本發(fā)明涉及的如權(quán)利要求6中所述的p晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)，在使用紅外光譜的KBr壓片分析時在其特征峰表現(xiàn)在3444.5、3089.5、3004.7、2945.8、2896.6、2782.8、2674.8、1704.0、1637.4、1592.7、1486.6、1448.3、1434.2、1420.0、1351.0、1329.8、1313.3、1272.8、1253.4、1199.1、1175.5、1155.2、1139.7、1101.7、1040.5、1004.7、963.5、946.9、923.5、885.2、848.5、836.6、788.2、757.2、721.3、694.1、628.7、597.8、568.9、528.1cm"處有吸收峰存在，其中3444.5、2945.8、2674.8、1329.8、1155.2、1101.7、1004.7、946.9、885.2、848.5、568.9cnT1峰為雙環(huán)醇卩晶型固體物質(zhì)呈現(xiàn)晶型特征的吸收峰位置。附圖9給出p晶型雙環(huán)醇樣品的紅外吸收光譜圖。2.4本發(fā)明涉及的如權(quán)利要求6中所述的P晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)，其特征是使用熔點儀進(jìn)行樣品分析時的熔點值約在131~136°C。3.晶型雙環(huán)醇組合藥物與給藥劑量和藥物制劑特征本發(fā)明涉及的如權(quán)利要求n中所述的一種使用晶型雙環(huán)醇樣品作為藥物活性成分制備開發(fā)的藥物組合物，其特征是含有權(quán)利要求i或權(quán)利要求2中所述的雙環(huán)醇a晶型成分、含有權(quán)利要求6中所述的雙環(huán)醇卩晶型成分或含有權(quán)利要求10中所述的雙環(huán)醇混晶成分樣品、含有如權(quán)利要求12中所述的一種使用晶型雙環(huán)醇樣品作為藥物活性成分而每日劑量在2400mg范圍、含有如權(quán)利要求13中所述的一種使用晶型雙環(huán)醇樣品作為藥物活性成分而開發(fā)制備的藥物制劑，這種晶型雙環(huán)醇組合藥物含有片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋不同的制劑形式。4.晶型雙環(huán)醇的藥效學(xué)特征4.1本發(fā)明涉及的如權(quán)利要求14中所述的晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)在生物體內(nèi)存在的吸收和血藥濃度差異，其特征是生物學(xué)試驗證明a晶型和P晶型的固體樣品在生物體內(nèi)存在有顯著的吸收和血藥濃度差異，其中p晶型吸收率大于a晶型3倍以上。附圖IO給出a晶型與p晶型雙環(huán)醇樣品在大鼠體內(nèi)的血藥濃度測定結(jié)果。4.2本發(fā)明涉及的如權(quán)利要求13中所述的藥物制劑在防治肝病或通過保護(hù)肝臟損傷達(dá)到臨床作用，其特征是晶型改變了藥物有效成分在生物體內(nèi)的吸收速度、增強了生物體內(nèi)的血藥濃度從而達(dá)到提高藥物在臨床中的防治作用。附圖11給出a晶型與p晶型雙環(huán)醇樣品在小鼠體內(nèi)的血藥濃度測定結(jié)果。圖1a晶型雙環(huán)醇樣品的分子相對構(gòu)型圖。圖2a晶型雙環(huán)醇樣品的分子立體結(jié)構(gòu)投影圖。圖3a晶型雙環(huán)醇樣品的分子晶胞堆積圖(沿a軸)。圖4a晶型雙環(huán)醇樣品的粉末X射線衍射圖譜。圖5a晶型雙環(huán)醇樣品的DSC圖譜。圖6a晶型雙環(huán)醇樣品的紅外吸收光譜圖。圖7(3晶型雙環(huán)醇樣品的粉末X射線衍射圖譜。圖8p晶型雙環(huán)醇樣品的DSC圖譜。圖9P晶型雙環(huán)醇樣品的紅外吸收光譜圖。圖10.a晶型與|3晶型雙環(huán)醇樣品在大鼠體內(nèi)的血藥濃度測定結(jié)果。圖11.a晶型與p晶型雙環(huán)醇樣品在小鼠體內(nèi)的血藥濃度測定結(jié)果。具體實施例方式為更好的說明本發(fā)明的技術(shù)方案，特給出以下實施例，但本發(fā)明并不僅限于此。實施例1雙環(huán)醇化合物樣品的合成制備工藝采用美國專利USP4868207、或歐盟專利EP0353358中記載的雙環(huán)醇樣品制備工藝方法獲得雙環(huán)醇化合物樣品。具體方法步驟①先將0.5g的2，3，2',3'-雙(亞甲二氧基)-4，4'-二甲氧聯(lián)苯-6,6'-內(nèi)酯加入到50ml含有0.8g無水硫酸鈉的甲醇中回流7小時；②將冷卻后沒有反應(yīng)的2，3,2',3'-雙(亞甲二氧基)-4，4'-二甲氧聯(lián)苯-6,6'-內(nèi)酯沉淀物(0.24g)除去；③將剩余溶液過濾并蒸干，獲得白色固體；④將白色固體溶解在水中，使用氯仿進(jìn)行萃取后將有機相合并，加入無水硫酸鈉干燥，去除溶劑后最終獲得0.2§白色晶態(tài)目標(biāo)雙環(huán)醇化合物樣品。實施例2a晶型雙環(huán)醇樣品的制備方法1:一種如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的雙環(huán)醇a晶型雙環(huán)醇樣品的制備方法，其特征是先使用有機溶劑乙醇在溫度35。C40。C條件下將雙環(huán)醇固體樣品完全溶解，經(jīng)室溫靜置重結(jié)晶步驟后，在采用常壓常溫過濾、真空(常溫、低溫、高溫)抽濾或40。C及以下溫度的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑物質(zhì)，再經(jīng)干燥步驟最終獲得目標(biāo)產(chǎn)品a晶型雙環(huán)醇白色結(jié)晶性粉末。雙環(huán)醇a晶型樣品的制備方法2:一種如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的雙環(huán)醇a晶型雙壞醇樣品的制備方法，其特征是先使用有機溶劑乙醇和去離子水(或純凈水)在溫度35。C40。C條件下將雙環(huán)醇固體樣品完全溶解，經(jīng)室溫靜置重結(jié)晶步驟后，在采用常壓常溫過濾、真空(常溫、低溫、高溫)抽濾或40。C及以下溫度的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑物質(zhì)，再經(jīng)干燥步驟最終獲得目標(biāo)產(chǎn)品a晶型雙環(huán)醇白色結(jié)晶性粉末。需要^L明的問題由于在權(quán)利要求16中給出可用于制備a晶型雙環(huán)醇樣品的單一有機溶劑共有23種、在權(quán)利要求17中可以用于制備a晶型雙環(huán)醇樣品的兩種或以上的溶劑組合有數(shù)百種，而每種有機溶劑沸點值不同、對雙環(huán)醇樣品溶解度不同、故在使用不同溶劑條件下制備a晶型雙環(huán)醇樣品時其實驗環(huán)境溫度、濕度、時間等變量存在有一定的差異性和變化區(qū)間。實施例3雙環(huán)醇p晶型樣品的制備方法1:一種如權(quán)利要求6中所述的P晶型雙環(huán)醇樣品的制備方法，其特征是使用a晶型固體樣品作為制備原料，采用固體研磨轉(zhuǎn)晶工藝制備獲得P晶型雙環(huán)醇白色粉末樣品。雙環(huán)醇p晶型樣品的制備方法2:一種如權(quán)利要求6中所述的卩晶型雙環(huán)醇樣品的制備方法，其特征是使用乙醇、去離子水(或純凈水)的任意單一溶劑系統(tǒng)、或使用乙醇加去離子水(或純凈水)的混合溶劑系統(tǒng)先將雙環(huán)醇固體樣品完全溶解后，再使用冷噴霧方法快速制備獲得卩晶型雙環(huán)醇白色固體粉末樣品。需要i兌明的問題由于在權(quán)利要求19中給出可用于制備p晶型雙環(huán)醇樣品的單一有機溶劑共有23種、兩種或兩種以上的溶劑組合有數(shù)百種，而每種有機溶劑沸點值不同、對雙環(huán)醇樣品溶解度不同、故在使用不同溶劑條件下制備p晶型雙環(huán)醇樣品時其實驗環(huán)境溫度、濕度、時間等變量存在有一定的差異性和變化區(qū)間。實施例4a晶型與p晶型雙環(huán)醇固體藥物在大鼠體內(nèi)吸收特征和血藥濃度特征實驗動物選用Wistar大鼠(購于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物所)。實驗方法先將大鼠250g禁食12h后分組灌胃口服a晶型雙環(huán)醇固體(SHC-I)與P晶型雙環(huán)醇固體(SHC-F)，給藥劑量為各100mg/Kg。于給藥后Oh，0.5h，l.Oh，1.5h,2.0h，3肌,4.0h，6.0h時間點從眼眶取血約0.5ml，3000rpm離心15min，吸取上層血漿。取約200ul血漿加入lml二氯甲垸萃取3次，合并萃取液于45度水浴上揮干有機溶劑。加入60ul甲醇溶解沉淀，12000g離心10min后，吸取上清液進(jìn)行HPLC測定，其HPLC條件.-檢測系統(tǒng)AligentllOO，色譜柱AligentC18ODS柱，250mmX4.6mm，進(jìn)樣量25ul，流速lml/min，檢測波長280nm。檢測結(jié)果表明p晶型雙環(huán)醇樣品在大鼠體內(nèi)的血藥濃度是a晶型雙環(huán)醇樣品的3倍以上。附圖10給出的a與(3晶型雙環(huán)醇樣品在大鼠體內(nèi)的血藥濃度測定結(jié)果。a晶型與p晶型雙環(huán)醇固體藥物在小鼠體內(nèi)吸收特征和血藥濃度特征實驗動物選用昆明小鼠(購于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物所)。實驗方法采用小鼠20g禁食12h后分組灌胃口服a晶型雙環(huán)醇固體(SHC-I)與P晶型雙環(huán)醇固體(SHC-F)，給藥劑量為各300mg/Kg。于給藥后Oh，2h，3h時間點從眼眶取血約0.3ml，3000rpm離心15min吸取上層血漿。取約120ul血漿加入lml二氯甲烷萃取3次，合并萃取液于45度水浴上揮干有機溶劑。加入60ul甲醇溶解沉淀，12000g離心lOmin后，吸取上清進(jìn)行HPLC測定。HPLC條件檢測系統(tǒng)Aligent1100。色譜柱AligentCI8ODS柱，250mmX4.6mm，進(jìn)樣量25ul，流速lml/min，檢測波長280nrn。檢測結(jié)果表明P晶型雙環(huán)醇樣品在小鼠體內(nèi)的血藥濃度明顯高于a晶型。附圖11給出的a與(3晶型雙環(huán)醇樣品在小鼠體內(nèi)的血藥濃度測定結(jié)果。實施例5晶型雙環(huán)醇組合藥物的給藥劑量1:一種如權(quán)利要求11中所述的使用晶型雙環(huán)醇樣品作為藥物活性成分制備開發(fā)的藥物組合物，其特征是使用p晶型雙環(huán)醇作為藥物的活性成分，每日給藥劑量為60mg，可制備成每日3次/每次1片20mg、每日2次/每次1片30mg、1次/每次1片60mg的普通或緩控式片劑類型。晶型雙環(huán)醇組合藥物的給藥劑量2:一種如權(quán)利要求11中所述的使用晶型雙環(huán)醇樣品作為藥物活性成分制備開發(fā)的藥物組合物，其特征是使用混晶雙環(huán)醇樣品作為藥物的活性成分，其中a晶型占雙環(huán)醇成分總量的50%和p晶型占雙環(huán)醇成分總量的50%，每日給藥劑量為90mg，可制備成每日3次/每次1片30mg、每日2次/每次1片45mg、1次/每次1片90mg的普通或緩控式片劑類型。需要說明的問題本發(fā)明涉及的晶型雙環(huán)醇藥物組合物在有效成分的給藥劑量上存在有許多因素影響，例如用于預(yù)防和治療的用途不同，患病性質(zhì)與嚴(yán)重程度的不同，患者性別、年齡、體重的不同，給藥途徑、給藥次數(shù)、治療目的不同，晶型樣品間的吸收和血藥濃度不同等，造成本發(fā)明在使用晶型雙環(huán)醇成分的每日劑量上有2~400mg較大范圍的變化量值。使用時應(yīng)根據(jù)實際的預(yù)防與治療不同情況需求制定不同的晶型雙環(huán)醇有效成分總劑量方案，并可分為多次或一次給藥方實施例6晶型雙環(huán)醇組合藥物劑型一片劑的制備方法1:一種使用如權(quán)利要求13中所述的組合藥物制劑的片劑制備方法，其特征是使用如權(quán)利要求ll中的P晶型雙環(huán)醇樣品作為藥物活性成分、使用幾種賦形劑作為制備組合藥物片劑的輔料成分，按照一定比例配比制成每片含p晶型雙環(huán)醇成分560mg的片劑樣品，下表給出普通片劑的配方|3晶型雙環(huán)醇片劑組合藥物的原料藥和輔料配方<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>將一定數(shù)量的P晶型雙環(huán)醇樣品與賦形劑輔料制備成片劑制劑的方法是將幾種賦形劑輔料與原料藥均勻混合，加入1%羥甲基纖維素鈉溶液適量制成軟料，過篩制粒濕粒烘干過篩整粒，加入硬脂酸鎂和滑石粉混合均勻壓片即得。晶型雙環(huán)醇組合藥物劑型一膠囊的制備方法2:一種使用如權(quán)利要求13中所述的組合藥物制劑膠囊的制備方法，其特征是使用如權(quán)利要求11中的|3晶型雙環(huán)醇樣品作為藥物活性成分、使用幾種賦形劑作為制備組合藥物膠囊的輔料成分，按照一定比例配比制成每粒含卩晶型雙環(huán)醇成分5-60mg的膠囊樣品，下表給出普通膠囊的配方P晶型雙環(huán)醇膠囊組合藥物的原料藥和輔料配方原輔料名稱配方用量(g/1000粒)配方1配方2配方3配方4配方5配方6配方7P晶型雙環(huán)醇(mg)5.010.020.030.050.060.0乳糖(mg)—一———一一淀粉(mg)100.0100.0100.0跳0一—_微晶纖維素(mg)__—70.060.050.0硬脂酸鎂(mg)1.01.01.01.01.01.01.01^羥甲基纖維素鈉(mg)適量適量適量適量適量適量適量將一定數(shù)量的P晶型雙環(huán)醇樣品與賦形劑輔料制備成膠囊制劑的方法是將幾種賦形劑輔料與P晶型雙環(huán)醇原料藥混合均勻，加入1%羥甲基纖維素鈉溶液適量，制成濕粒烘干過篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，插入膠囊制得；或不使用制粒步驟，而直接將(3晶型雙環(huán)醇原料藥與幾種賦形劑輔料混合均勻，過篩后，直接裝入膠囊制得。參考文獻(xiàn)1、中國專利，CN1275961C(授權(quán)公告號)。2、美國專利，USP4868207。3、歐盟專利，EP0353358。4、中國專利，CN廳620A。5、中國專利，CN1608621A權(quán)利要求1.一種α晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)，所述雙環(huán)醇的中文化學(xué)名為4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-雙(亞甲二氧基)-2-羥甲基-2′-甲氧羰基聯(lián)苯，其特征是樣品的化學(xué)純度與晶型純度均大于95％、且不含結(jié)晶水或其它結(jié)晶溶劑成分，當(dāng)使用單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)分析時表現(xiàn)為單斜晶系對稱性，空間群為P21/c，晶胞參數(shù)為id="icf0001"file="A2008101030590002C1.tif"wi="18"he="3"top="55"left="155"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>id="icf0002"file="A2008101030590002C2.tif"wi="20"he="3"top="63"left="24"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>id="icf0003"file="A2008101030590002C3.tif"wi="20"he="3"top="63"left="48"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>α＝90°、β＝97.34°、γ＝90°。2.—種如權(quán)利要求1中所述的a晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)，其特征是當(dāng)使用粉末X射線衍射分析采用Cu/^輻射實驗條件時衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)、衍射峰相對強度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下表示:<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>3.—種如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的a晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)，其特征是在使用DSC進(jìn)行分析時在DSC圖譜上的吸熱峰轉(zhuǎn)變約在138°C左右。4.一種如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的a晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)，其特征是在使用紅外光譜進(jìn)行分析時在3446.3、3089.5、3004.6、2946.6、2897.1、2845.3、2782.8、2676.8、1704.1、1637.3、1592.8、1484.4、1448.6、1434.2、1420.4、1350.8、1330.8、1313.3、1272.8、1253.7、1199.2、1176.1、1156.2、1139.7、1102.6、1040.8、1005.8、964.2、948.8、923.9、886.3、849.7、837.0、788.6、757.4、721.2、694.2、628.6、598.4、569.9、528.2cm—1處有吸收峰存在，其中3446.3、2946,6、2676.8、1330.8、1176.1、1156.2、1102.6、1005.8、948.8、886.3、849.7cm"峰為呈現(xiàn)雙環(huán)醇a晶型固體物質(zhì)特征的吸收峰。5.—種如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的a晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)，其特征是使用熔點儀進(jìn)行樣品分析時的熔點值約在137~138。C。6.—種P晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)，所述雙環(huán)醇的中文化學(xué)名為4,4'-二甲氧基-5，6，5'，6'-雙(亞甲二氧基)-2-羥甲基-2'-甲氧羰基聯(lián)苯，其特征是樣品的化學(xué)純度與晶型純度均大于95%、且不含結(jié)晶水或其它結(jié)晶溶劑成分，當(dāng)使用粉末X射線衍射分析采用Cu^a輻射實驗條件時衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)、衍射峰相對強度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下表示Peak2-Theta(°)d(A)Height%Area%Peak2-Theta(0)d(A)Height%Area%18.72010.139.17.01121細(xì)4.055.62.429.9408.8925.921.21223.2603.82100.0跳O311.4207.7435.829.51325.7413.4625.816,2413.0206.7962.663.41427.9803.1926.322.3514.1406.2619.914.01529.5203.0214.213.2615.3025.782.41.11630.9192.893.32.4717.5005.0652.833.71732.3802.7620.321.6818.5004.7963.243.61838.4402.348.79.3919.5804.538.04.31942.4392.133.32.91020.9594.2334.025.52045.1602.015.43.97.—種如權(quán)利要求6中所述的p晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)，其特征是在使用DSC進(jìn)行分析時在DSC圖譜上的吸熱峰轉(zhuǎn)變約在131°C左右。8.—種如權(quán)利要求6中所述的(3晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)，其特征是在使用紅外光譜進(jìn)行分析時在3444.5、3089.5、3004.7、2945.8、2896.6、2782.8、2674.8、1704.0、1637.4、1592.7、1486.6、1448.3、1434.2、1420.0、1351.0、1329.8、1313.3、1272.8、1253.4、1199.1、1175.5、1155.2、1139.7、1101.7、1040.5、1004.7、963.5、946.9、923.5、885.2、848.5、836.6、788.2、757.2、721.3、694.1、628.7、597.8、568.9、,528.1cm"處有吸收峰存在，其中3444.5、2945.8、2674.8、1329.8、1155.2、1101.7、1004.7、946.9、885.2、848.5、568.9cm"峰為雙環(huán)醇卩晶型固體物質(zhì)呈現(xiàn)晶型特征的吸收峰位置。9.一種如權(quán)利要求6中所述的p晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)，其特征是使用熔點儀進(jìn)行樣品分析時的熔點值約在131~136°C。10.—種雙環(huán)醇混合晶型固體物質(zhì)，其特征是同時含有雙環(huán)醇權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的a晶型成分和含有權(quán)利要求6中所述的p晶型成分并可按任意比例配比組合獲得的雙環(huán)醇混晶樣品。11.一種使用晶型雙環(huán)醇樣品作為藥物活性成分制備開發(fā)的藥物組合物，其特征是含有權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的雙環(huán)醇a晶型成分、含有權(quán)利要求6中所述的雙環(huán)醇P晶型成分或含有權(quán)利要求10中所述的雙環(huán)醇混晶成分樣品。12.—種使用晶型雙環(huán)醇樣品作為藥物活性成分而每日劑量在2~400mg范圍，其特征是將含有權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的雙環(huán)醇a晶型成分、含有權(quán)利要求6中所述的雙環(huán)醇p晶型成分或含有權(quán)利要求10中所述的雙環(huán)醇混晶成分作為藥物的活性成分使用。13.—種使用晶型雙環(huán)醇樣品作為藥物活性成分而開發(fā)制備的藥物制劑，其特征是在藥物制劑中使用了含有權(quán)利要求11中所述的晶型雙環(huán)醇樣品作為藥物活性成分、使用了含有權(quán)利要求12中所述的晶型雙環(huán)醇樣品作為藥物活性成分的每日給藥劑量范圍、使用了含有一種或多種藥用賦形劑與晶型雙環(huán)醇成分共同組合通過不同制劑工藝制備開發(fā)出供臨床使用的片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋或控釋藥物制劑類型。14.一種晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)在生物體內(nèi)存在的吸收和血藥濃度差異，其特征是是將如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的雙環(huán)醇a晶型成分和如權(quán)利要求6中所述的雙環(huán)醇(3晶型成分進(jìn)行藥效生物學(xué)實驗比較發(fā)現(xiàn)二者晶型固體物質(zhì)在生物體內(nèi)存在有顯著的吸收和血藥濃度差異其中P晶型吸收率大于a晶型3倍以上。15.—種使用了如權(quán)利要求13中所述的藥物制劑在防治肝病或通過保護(hù)肝臟損傷達(dá)到臨床作用，其特征是晶型改變了藥物有效成分在生物體內(nèi)的吸收速度、增強了生物體內(nèi)的血藥濃度從而達(dá)到提高藥物在臨床中的防治作用。16.—種如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的a晶型雙環(huán)醇樣品的制備方法，其特征是先使用甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、95%乙醇、冰醋酸、甲酸、乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、正己垸、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、氨水或正丙醇單一溶劑在4。C50。C溫度下將雙環(huán)醇樣品完全溶解并經(jīng)環(huán)境溫度4。C60。C、環(huán)境濕度10%~75%、常壓或真空實驗條件下的重結(jié)晶制備工藝而獲得的a晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)。17.—種如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的a晶型雙環(huán)醇樣品的制備方法，其特征是先使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、95%乙醇、冰醋酸、甲酸、乙醚、二氯甲垸、甲苯、苯、正己烷、環(huán)己垸、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、氨水或正丙醇不同種類溶劑中的任意兩種或多種經(jīng)不同配比混合后在4。C50。C溫度下將雙環(huán)醇樣品完全溶解并經(jīng)環(huán)境溫度4。C60。C、環(huán)境濕度10%~75%、常壓或真空實驗條件下的重結(jié)晶制備工藝而獲得的a晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)。18.—種如權(quán)利要求6中所述的卩晶型雙環(huán)醇樣品的制備方法，其特征是使用a晶型樣品作為制備原料，采用物理研磨轉(zhuǎn)晶方法制備獲得卩晶型固體物質(zhì)、或通過改變物理的壓力條件、溫度條件制備獲得P晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)。19.一種如權(quán)利要求6中所述的p晶型雙環(huán)醇樣品的制備方法，其特征是先使用甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、95%乙醇、冰醋酸、甲酸、乙醚、二氯甲垸、甲苯、苯、正己烷、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、氨水或正丙醇單一溶劑將雙環(huán)醇樣品完全溶解或使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、95%乙醇、冰醋酸、甲酸、乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、正己烷、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、氨水或正丙醇不同種類溶劑中的任意兩種或多種經(jīng)不同配比混合后在4。C60。C溫度下將雙環(huán)醇樣品完全溶解再采用冷噴霧方法快速制備獲得卩晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)。全文摘要本發(fā)明公開了雙環(huán)醇的兩種晶型物質(zhì)、其制法和其藥物組合物與用途。本發(fā)明具體涉及雙環(huán)醇化合物(英文化學(xué)命名4，4′-dimethoxy-5，6，5′，6′-bis(methy-lenedioxy)-2-hydroxymethyl-2′-methoxycarbonylbiphenyl；中文化學(xué)命名4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-雙(亞甲二氧基)-2-羥甲基-2′-甲氧羰基聯(lián)苯)的α、β兩種新晶型物質(zhì)、晶型的制備方法。本發(fā)明還涉及利用晶型雙環(huán)醇固體物質(zhì)制備開發(fā)的藥物組合物在防治肝病或通過保護(hù)肝臟損傷發(fā)揮臨床作用，晶型影響了藥物有效成分在生物體內(nèi)的吸收速度、增強了生物體內(nèi)血藥濃度從而達(dá)到提高藥物臨床療效。文檔編號A61K31/357GK101550127SQ200810103059公開日2009年10月7日申請日期2008年3月31日優(yōu)先權(quán)日2008年3月31日發(fā)明者培蘭,揚呂,麗張,強李,杜冠華,潘顯道,竺曉鳴申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所;北京協(xié)和藥廠