專(zhuān)利名稱：：木犀草素兩種晶型物質(zhì)、其制法和其藥物組合物與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明公開(kāi)了木犀草素化合物的兩種晶型物質(zhì)及其制備方法，含有木犀草素ot晶型、P晶型及(a+(3)混合晶型的藥物組合物，及木犀草素晶型物質(zhì)作為藥物有效成分，神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心腦血管系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、炎癥和感染性疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：木犀草素(化學(xué)名5，7,3',4'-四羥基黃酮；英文名Luteolin)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>木犀草素分子結(jié)構(gòu)圖在中國(guó)專(zhuān)利CN1613445(公開(kāi)號(hào))中記載了中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所發(fā)明的"木犀草素及其衍生物在抑制腸蠕動(dòng)藥物中的應(yīng)用"[1]。其中，涉及了木犀草素及其衍生物在抑制腸蠕動(dòng)藥物中的應(yīng)用。在中國(guó)專(zhuān)利CN1785991(公開(kāi)號(hào))中記載了四川川大華西藥業(yè)股份有限公司和四川大學(xué)發(fā)明的"一種抗炎解毒木犀草素類(lèi)新藥及其制備方法"[3]。其中，涉及了一種抗炎解毒木犀草素類(lèi)衍生物及其制備方法。在中國(guó)專(zhuān)利CN1947747(公開(kāi)號(hào))中記載了黃振華發(fā)明的"由木犀草素和連翹制成的藥物組合物及其制備方法和用途"[3]。其中，涉及了木犀草素、連翹或連翹提取物組成的藥物組合物的制備方法和其在抗菌、抗病毒、抗炎、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳化痰、解熱、保肝、止血、降血脂、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等方面作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的之-是提供木犀草素Ct晶型與(3晶型的兩種晶型固體物質(zhì)樣品。本發(fā)明目的之二是提供木犀草素a晶型與P晶型的兩種晶型固體物質(zhì)樣品的制備工藝方法。本發(fā)明目的之三是提供含有木犀草素a晶型純品、(3晶型純品、或由((X+P)晶型按不同比例配比混合組成的不同晶型的固體藥物及其組合物，包含片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋制劑、控釋制劑等不同的藥物制劑形式。本發(fā)明目的之四是提供含有木犀草素(X晶型、(3晶型、((X+(3)晶型的固體晶型藥物在發(fā)揮藥物治療作用過(guò)程屮而產(chǎn)生吸收率差異影響。本發(fā)明目的之五是提供木犀草素晶型物質(zhì)在防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心腦血管系統(tǒng)疾病或其它類(lèi)疾病中的作用，以及在治療各種疾病過(guò)程中由于晶型作用而提高生物體內(nèi)血藥濃度發(fā)揮的治療作用。本發(fā)明目的之六是提供使ffl木犀草素(X晶型、P晶型及(a+(3)混合晶型固體物質(zhì)和黃酮類(lèi)化學(xué)物質(zhì)(或其它類(lèi)化學(xué)物質(zhì))成分等組合(含不同化學(xué)成分種類(lèi)、不同含量配比)共同作為藥物有效成分的原料，開(kāi)發(fā)制成的復(fù)方化學(xué)藥物及其各種藥物制劑，并應(yīng)用于防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心腦血管系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病或及其他類(lèi)疾病等。本發(fā)明目的之七是提供使用木犀草素ct晶型、P晶型及(a+(3)混合晶型固體物質(zhì)和中草藥(含中藥復(fù)方、中藥材、提取部位等)物質(zhì)組合(含不同種類(lèi)、不同含量配比)共同作為藥物有效成分的原料，開(kāi)發(fā)制成的復(fù)方屮藥藥物及其各種藥物制劑，并應(yīng)用于防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心腦血管系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病或及其他類(lèi)疾病等。本專(zhuān)利發(fā)明發(fā)現(xiàn)了木犀草素化合物的兩種不同晶型(ot晶型和l3晶型)固體物質(zhì)存在狀態(tài)，并發(fā)明了兩種晶型樣品的制備方法；本發(fā)明發(fā)現(xiàn)木犀草素兩種晶型固體物質(zhì)在生物體內(nèi)存在吸收性差異，其中P晶型吸收率大于a晶型，(3晶型的吸收率可比ot晶型提高1.5倍以上，在發(fā)揮藥物治療作用中由于吸收率不同，以及由此引起的血藥濃度變化而造成藥物生物活性作用差異。此外，本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)了木犀草素晶型物質(zhì)不同于上述3個(gè)專(zhuān)利報(bào)道的藥用活性作用，即通過(guò)神經(jīng)保護(hù)作用、單胺氧化酶抑制作用、神經(jīng)遞質(zhì)5-HT重吸收的抑制作用，發(fā)揮防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病和老年性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括帕金森氏病、老年癡呆等神經(jīng)退行性疾病；同吋木犀草素晶型物質(zhì)在心腦血管系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、炎癥反應(yīng)和感染性疾病中也有較好的治療作用。技術(shù)特征1.a晶型木犀草素樣品的形態(tài)特征l丄本發(fā)明的木犀草素a晶型固體物質(zhì)，其特征在于當(dāng)使用粉末X射線衍射分析時(shí)(Cu&輻射)，表現(xiàn)為衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)和衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下特征峰值時(shí)的晶態(tài)固體物質(zhì)(表1，圖I):表1a晶型木犀草素樣品的粉末X射線衍射特征峰值<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>1.2.本發(fā)明的木犀草素(x晶型固體物質(zhì)，在使用DSC圖譜(圖2)分析時(shí)，其特征在于它的DSC圖譜中存在有兩個(gè)吸熱峰，轉(zhuǎn)變值分別為162。C左右和339°C左右。1.3.本發(fā)明的木犀草素a晶型固體物質(zhì)，在使用KBr壓片分析時(shí)，獲得的紅外吸收光譜(圖3)其特征在于它的紅外吸收在3419.3、3108.5、3070.8、2978.1、2卯2.9、2817.9、2763,1、2694.6、2629.0、1655.3、1611.4、1576.8、1502.0、1457.3、1443.2、1401.3、1366.7、1313.3、1266.1、1251.8、1191.8、1165.0、1138.3、1120.9、1097.5、1031.7、999.2、953.9、931.6、876.9、861.2、838.4、815.7、791.2、758.1、685.6、666.9、642.1、602.6、565.1、520.1、472.1、457.4、422.7cm—1處有吸收峰，其中3419.3、3108.5、3070.8、2978,1、2902,9、2763.1、2694.6、2629.0、1457.3、1191.8、953.5、931.6、758.1、666.9、472.1cm—1峰為木犀草素a晶型固體物質(zhì)的主要特征吸收峰。2.p晶型木犀草素樣品的形態(tài)特征2丄本發(fā)明的木犀草素P晶型固體物質(zhì)，其特征在于當(dāng)使用粉末X射線衍射分析時(shí)(Cu&輔射)，表現(xiàn)為衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)和衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下特征峰值時(shí)的固體物質(zhì)(表2，圖4):<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>2.2.本發(fā)明的木犀草素(3晶型固體物質(zhì)，在使用DSC圖譜(圖5)分析時(shí)，其特征在于它的DSC圖譜中存在兩個(gè)吸熱峰，其轉(zhuǎn)變值分別在147。C左右和337°C左右。2.3.本發(fā)明的木犀草素(3晶型固體物質(zhì)，在使用KBr壓片分析時(shí)，獲得的紅外吸收光譜(圖6)其特征在于它的紅外吸收在3416.2、3043.0、2973.3、2896.5、2814.0、2748.1、2691.9、2622.0、1655.6、1610.7、1575.6、1502.1、1442.2、1363.9、1299.6、264.5、1189.9、1163.8、1138.4、1119.6、1095.4、1030.4、998.3、945.6、876.0、860.5、837.0、815.3、789.6、761.5、685.3、641.2、601.4、563.2、518.1、492.9、456.7、422.8cm-1處有吸收峰，其中3416.2、3043.0、2973.3、2896.5、2748.1、2691.9、2622.0、1299.6、1189.9、945.6、761.5、492.9cm—1峰為木犀草素卩晶型固體物質(zhì)的主要特征吸收峰。3.木犀草素樣品的藥效學(xué)特征3.1抑制單胺氧化酶活性。本發(fā)明的木犀草素cc晶型純品、P晶型純品、(a+P)晶型任意比例組合得到的混合晶型固體物質(zhì)樣品，其特征在于具有抑制腦內(nèi)單胺氧化酶活性，減少對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的代謝作用，提高腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的局部濃度，達(dá)到發(fā)揮治療疾病的作用。3.2抑制神經(jīng)遞質(zhì)5-HT重吸收。本發(fā)明的木犀草素ot晶型純品、P晶型純品、(a+p)晶型仟意比例組合得到的混合晶型固體物質(zhì)樣品，其特征在于具有抑制腦內(nèi)神經(jīng)突觸對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)5-HT重吸收的抑制作用，提高神經(jīng)突觸間隙的神經(jīng)遞質(zhì)濃度，發(fā)揮防治疾病的作用。3.3此外，木犀草素晶型物質(zhì)在心腦血管、抗炎、免疫抑制、抗感染和增強(qiáng)胃腸道功能等方面均可發(fā)揮防治作用。4.木犀草素樣品的生物利用度特征本發(fā)明的木犀草素a晶型純品與卩晶型純品均可通過(guò)口服吸收，但生物利用度存在差異，口服P晶型純品的生物利用度比a晶型高1.5倍以上，兩種晶型按任意比例組合得到的混晶固體物質(zhì)樣品亦存在有不同的生物利用度差異。5.木犀草素樣品的給藥量與藥物制劑特征本發(fā)明再一方面還涉及以本發(fā)明化合物作為活性成份的藥物組合物。本發(fā)明的藥物制劑特征是含有木犀草素a晶型純品、(3晶型純品、(cc+(3)晶型任意比例組合得到的混合晶型固體樣品，其特征在于每日給藥劑量在2000mg范圍以內(nèi)的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物，含有有效劑量的如權(quán)利要求1(a晶型)和\或權(quán)利要求4(p晶型)和\權(quán)利要求7(a+(3混合晶型)所述的木犀草素固體物質(zhì)和藥學(xué)上可接受的載體。藥物組合物還含有黃酮類(lèi)化學(xué)物質(zhì)，或還含有中草藥物質(zhì)。所述的中草藥物質(zhì)包括中藥復(fù)方、中藥材、提取部位。這種藥物組合物包含有片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋制劑、控釋制劑等不同的藥物制劑形式。該藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^(guò)將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動(dòng)物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物在其藥物組合物中的含量通常為0.1-95重量％。本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/0型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。本發(fā)明化合物可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。為了將本發(fā)明化合物制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤(rùn)劑可以是水、乙醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤(rùn)滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明化合物與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼?，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物的膠囊劑。為將本發(fā)明化合物制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、pH調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-e-環(huán)糊精等；pH調(diào)劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。此外，如需要，也可以向藥物制劑屮添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加劑。為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。本發(fā)明化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動(dòng)物的個(gè)體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。一般來(lái)講，本發(fā)明化合物的每天的合適劑量范圍為0.001-150mg/Kg體重，優(yōu)選為0.1-100mg/Kg體重，更優(yōu)選為1-60mg/Kg體重，最優(yōu)選為2-30mg/Kg體重。上述劑量可以一個(gè)劑量單位或分成幾個(gè)劑量單位給藥，這取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)以及包括運(yùn)用其它治療手段的給藥方案。本發(fā)明的化合物或組合物可單獨(dú)服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整它的劑量。圖1a晶型木犀草素樣品的粉末X射線衍射圖譜圖2a晶型木犀草素樣品的DSC圖譜圖3a晶型木犀草素樣品的紅外吸收?qǐng)D譜圖4(3晶型木犀草素樣品的粉末X射線衍射圖譜圖5P晶型木犀草素樣品的DSC圖譜圖6P晶型木犀草素樣品的紅外吸收?qǐng)D譜圖7木樨草素大鼠口服(300mg/kg)后不同時(shí)間血液中藥物濃度圖8木犀草素(5嗎/ml)對(duì)單胺氧化酶及5-HT重吸收的抑制作用具體實(shí)施例方式為更好的說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，特給出以下實(shí)施例，但本發(fā)明并不僅限于此內(nèi)容。晶型制備實(shí)施例1木犀草素a晶型樣品的制備方法1:一種木犀草素a晶型樣品的制備方法，其特征在于使用氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、冰醋酸、甲酸、乙醚、二氯甲垸、甲苯、苯、正己垸、環(huán)己垸、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、氨水、正丙醇、水等單一溶劑系統(tǒng)。先將木犀草素樣品完全溶解，放置在溫度范圍在4。C至350。C,相對(duì)濕度范圍在90%以內(nèi)的環(huán)境下，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間]天至60天，最終制備獲得的a晶型固體樣品。實(shí)施例2木犀草素a晶型樣品的制備方法2:一種木犀草素a晶型樣品的制備方法，其特征在于使用甲醇、乙醇、異丙醇、95%乙醇，氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、冰醋酸、甲酸、乙醚、二氯甲垸、甲苯、苯、正己垸、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、氨水、正丙醇、水等溶劑種類(lèi)，經(jīng)不同組合(兩種或兩種以上溶劑混合使用)與不同配比制成的混合溶劑系統(tǒng)。先將木犀草素樣品完全溶解，放置在溫度范圍在4°C至350°C，相對(duì)濕度范圍在90%以內(nèi)的環(huán)境下，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間1天至60天，最終制備獲得的a晶型固體樣品。實(shí)施例3木犀草素卩晶型樣品的制備方法1:木犀草素(3晶型樣品的制備方法，其特征在于使用木犀草素a晶型固體樣品作為原料，經(jīng)過(guò)固體研磨、加熱等轉(zhuǎn)晶工藝及其它物理轉(zhuǎn)晶方法制備獲得的P晶型固體樣品。實(shí)施例4木犀草素p晶型樣品的制備方法2:木犀草素(3晶型樣品的制備方法，其特征在于使用氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、冰醋酸、甲酸、乙醚、二氯甲垸、甲苯、苯、正己烷、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、氨水、正丙醇、水等單--溶劑系統(tǒng)將木犀草素樣品溶解后，再使用冷噴霧方法快速獲得P晶型固體樣品。制劑實(shí)施例5組合藥物制劑的制備方法l(片劑)--種組合藥物制劑的制備方法，其特征在于使用幾種賦形劑將木犀草素a晶型純品、p晶型純品、或由(a+(3)晶型按不同比例配比混合而成的固體物質(zhì)作為組合藥物的原料藥，制成每片含藥量在10~500mg的片劑，表3給出片劑配方表3木犀草素組合藥物片劑的制備配方<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>將木犀草素a晶型純品、(3晶型純品或由(a+p)晶型按不同比例配比混合而成的原料藥制備成片劑制劑的方法是將幾種賦形劑與原料藥混合均勻，加入1%羥甲基纖維素鈉溶液適量，制成軟料，過(guò)篩制粒，濕粒烘千，過(guò)篩整粒，加入硬脂酸鎂和滑石粉混合均勻，壓片，即得。實(shí)施例6組合藥物制劑的制備方法2(膠囊)--種組合藥物制劑的制備方法，其特征在于使用幾種賦形劑將木犀草素a晶型純品、P晶型純品、或由(a+(3)晶型按木同比例配比混合而成的固體物質(zhì)作為組合藥物的原料藥，制成每粒含藥量在10500mg的膠囊，表4給出膠囊配方表4木犀草素組合藥物膠囊的制備配方<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>將木犀草素a晶型純品、f3晶型純品、或由(a+p)晶型按不同比例配比混合而成的原料藥制備成膠囊制劑的方法是:將幾種賦形劑與原料藥混合均勻，加入1%羥甲基纖維素鈉溶液適量，制成濕粒，烘干，過(guò)篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，插入膠囊制得?；虿皇褂弥屏２襟E，而直接將原料藥與幾種賦形劑混合均勻，過(guò)篩后，直接裝入膠囊制得。藥理實(shí)驗(yàn)實(shí)施例7a晶型與(3晶型的木犀草素固體原料藥在體內(nèi)的吸收特征和血藥濃度特征對(duì)清潔級(jí)大鼠胃內(nèi)給予純a晶型、純(3晶型、(a+(3)混合晶型木犀草素固體原料藥粉末，給藥劑量為300mg/kg，在給藥后不同時(shí)間點(diǎn)內(nèi)抽取大鼠動(dòng)脈血測(cè)定木犀草素含量(表5，圖7)。結(jié)果證明.不同晶型的木犀草素原料藥在口服同樣劑量的條件下，血液中的藥物濃度和達(dá)到高峰濃度的時(shí)間不同，其中a晶型的血藥濃度明顯低于P晶型的血藥濃度。表5大鼠口服木犀草素不同晶型樣品后不同時(shí)間的血藥濃度(HPLC檢測(cè))<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實(shí)施例8木犀草素(5嗎/ml)對(duì)單胺氧化酶及5-HT重吸收的抑制作用通過(guò)生物實(shí)驗(yàn)證明木犀草素(5pg/ml)分別對(duì)單胺氧化酶有明顯的抑制作用，同時(shí)對(duì)5-HT重吸收也有明顯的抑制作用(圖8)。說(shuō)明木犀草素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心腦血管系統(tǒng)疾病有治療作用，特別是神經(jīng)退行性疾病和老年性神經(jīng)性疾病有防治作州。實(shí)施例9采用6-羥多巴胺(6-OHDA)損傷SD大鼠大腦多巴胺能神經(jīng)元，制備帕金森病(PD)模型，以阿樸嗎啡(APO)腹腔注射(0.5mg/kg)誘導(dǎo)PD癥狀，可見(jiàn)動(dòng)物全身顫抖、弓背、豎尾、震顫、活動(dòng)遲緩、抓握、嗅探以及旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)等癥狀。通過(guò)記錄動(dòng)物旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)的圈數(shù)，評(píng)價(jià)動(dòng)物運(yùn)動(dòng)行為障礙程度，結(jié)果證明，動(dòng)物模型制備成功。木犀草素對(duì)模型動(dòng)物的旋轉(zhuǎn)行為無(wú)明顯作用，而且與陽(yáng)性藥美多芭比較無(wú)顯著性差異，結(jié)果見(jiàn)表6。表6木犀草素對(duì)6-OHDA損傷SD大鼠的旋轉(zhuǎn)行為影響(^±5)n給藥前/r給藥2周/r模型組10378±85370±79木犀草素組0.210392±93418±84美多芭組0.1510344±94412±89實(shí)施例10采用6-羥多巴胺(6-OHDA)損傷SD大鼠大腦多巴胺能神經(jīng)元，制備帕金森病(PD)模型，以阿樸嗎啡(APO)腹腔注射(0.5mg/kg)誘導(dǎo)PD癥狀，可見(jiàn)動(dòng)物全身顫抖、弓背、豎尾、震顫、活動(dòng)遲緩、抓握、嗅探等癥狀。通過(guò)記錄動(dòng)物后肢肌肉的肌電活動(dòng)，評(píng)價(jià)PD癥狀的程度以及藥物作用。結(jié)果可見(jiàn)，木犀草素可以顯著降低模型動(dòng)物肌肉震顫頻率和幅度(與模型組比較，P<0.05)，效果優(yōu)于陽(yáng)性藥物美多芭，結(jié)果見(jiàn)表7。表7木犀草素對(duì)6-OHDA損傷SD大鼠的震顫影響(i±"g'kg—1n頻率/次/s幅度/jiU模型組1019±4795.61±51.34木犀草素組0.2107±10**27.67±18.71*美多芭組0.1510.43±39*36.85±19.57*注與模型組比較，*P<0.05，**P<0.011權(quán)利要求1.木犀草素的α晶型，其特征在于，當(dāng)使用粉末X射線衍射分析時(shí)(CuKα輻射)，衍射峰位置2-Theta值(°)或d值()和衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Height％)或峰面積值(Area％)具有如下特征2.根據(jù)權(quán)利要求l的木犀草素cx晶型，其特征在于，其DSC圖譜中存在有兩個(gè)吸熱峰，轉(zhuǎn)變值分別為162。C左右和339。C左右。3.根據(jù)權(quán)利要求1的木犀草素a晶型，其特征在于，其紅外吸收光譜在3419.3、3108.5、3070.8、2978.1、2902.9、2817.9、2763.1、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>峰為木犀草素a晶型固體物質(zhì)的主要特征吸收峰。4.一種木犀草素p晶型，其特征在于，當(dāng)使用粉末X射線衍射分析時(shí)(Cu《。輻射)，衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)和衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下特征<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>5.根據(jù)權(quán)利要求4的木犀草素P晶型，其特征在于，其DSC圖譜中存在兩個(gè)吸熱峰，其轉(zhuǎn)變值分別在147°C左右和337°C左右。6.根據(jù)權(quán)利要求4的木犀草素P晶型，其特征在于，其紅外吸收光譜在<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>峰為木犀草素(3晶型固體物質(zhì)的主要特征吸收峰。7.含有權(quán)利要求1的ex晶型、權(quán)利要求4的(3晶型中的任意一種純晶型木犀草素固體物質(zhì)，或含有木犀草素兩種晶型(a晶型+(3晶型)按任意比例物理混合后組合得到的混晶固體物質(zhì)樣品作為藥物的原料。8.木犀草素ct晶型的制備方法，其特征在于，使用氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、冰醋酸、甲酸、乙醚、二氯甲垸、甲苯、苯、正己垸、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、氨水、正丙醇、水等單一溶劑系統(tǒng)；先將木犀草素樣品完全溶解，放置在溫度范圍在4°C至350°C，相對(duì)濕度范圍在晶生長(zhǎng)時(shí)間1天至60天，最終制備獲得的a晶型固體樣品。9.木犀草素(x晶型的制備方法，其特征在于，使用甲醇、乙醇、異丙醇、95%乙醇，氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、冰醋酸、甲酸、乙醚、二氯甲垸、甲苯、苯、正己垸、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、氨水、正丙醇、水等溶劑種類(lèi)，經(jīng)不同組合(兩種或兩種以上溶劑混合使用)與不同配比制成的混合溶劑系統(tǒng)；先將木犀草素樣品完全溶解，放置在溫度范圍在4。C至350。C，相對(duì)濕度范圍在90%以內(nèi)的環(huán)境下，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間1天至60天，最終制備獲得的a晶型固體樣品。10.木犀草素(3晶型的制備方法，其特征在于，使用木犀草素a晶型固體樣品作為原料，經(jīng)過(guò)固體研磨、加熱等轉(zhuǎn)晶工藝及其它物理轉(zhuǎn)晶方法制備獲得的P晶型固體樣品。11.木犀草素(3晶型的制備方法，其特征在于，使用使用氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、冰醋酸、甲酸、乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、正己垸、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、氨水、正丙醇、水等單一溶劑系統(tǒng)；或甲醇、乙醇、異丙醇、95%乙醇，氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、冰醋酸、甲酸、乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、正己烷、環(huán)己烷、二氧六環(huán)、DMF、石油醚、氨水、正丙醇、水等溶劑種類(lèi)，經(jīng)不同組合(兩種或兩種以上溶劑混合使用)與不同配比制成的混合溶劑系統(tǒng)將木犀草素樣品溶解后，使用冷噴霧方法快速獲得卩晶型固體樣品。12.—種藥物組合物，含有有效劑量的如權(quán)利要求1(a晶型)和\或權(quán)利要求4(P晶型)和\權(quán)利要求7(a+(3混合晶型)所述的木犀草素固體物質(zhì)和藥學(xué)上可接受的載體。13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，其特征在于，還含有黃酮類(lèi)化學(xué)物質(zhì)。14.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，其特征在于，還含有中草藥物質(zhì)。15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其特征在于，所述的中草藥物質(zhì)包括中藥復(fù)方、屮藥材、提取部位。16.根據(jù)權(quán)利要求]2-15的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物是片劑、膠囊、丸劑、針劑、緩釋制劑、控釋制劑。17.權(quán)利要求1((x晶型)、權(quán)利要求4((3晶型)與權(quán)利要求7(a+P混合晶型)中所述的木犀草素晶型物質(zhì)在預(yù)防和\或治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心腦血管系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、炎癥和感染性疾病中的應(yīng)用。18.根據(jù)權(quán)利要求17的應(yīng)用，其特征在于，所述的神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括帕金森氏病、老年癡呆等神經(jīng)退行性疾病、抑郁、焦慮；所述的心腦血管系統(tǒng)疾病包括高血壓、腦血栓、高血脂、腦溢血、冠心??；所述的消化系統(tǒng)疾病包括胃炎、腸蠕動(dòng)；所述的免疫系統(tǒng)疾病包括糖尿病、哮喘。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了木犀草素(化學(xué)名5，7，3′，4′-四羥基黃酮；英文名Luteolin)化合物的兩種晶型物質(zhì)及其制備方法，含有木犀草素α晶型、β晶型及(α+β)混合晶型的藥物組合物，及木犀草素晶型物質(zhì)作為藥物有效成分，神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心腦血管系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、炎癥和感染性疾病中的應(yīng)用。此外，本發(fā)明還涉及使用木犀草素α晶型、β晶型及(α+β)混合晶型固體物質(zhì)和黃酮類(lèi)化學(xué)物質(zhì)(或其它類(lèi)化學(xué)物質(zhì))和\或中草藥物質(zhì)組合共同作為藥物有效成分的藥物組合物。文檔編號(hào)A61P31/00GK101429184SQ20071017708公開(kāi)日2009年5月13日申請(qǐng)日期2007年11月9日優(yōu)先權(quán)日2007年11月9日發(fā)明者何國(guó)榮,揚(yáng)呂,穎常,蓓徐,成銀霞,杜冠華,竺曉鳴申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所