專利名稱：一種富馬酸尼唑苯酮凍干粉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明涉及一種凍干制劑，特別是涉及一種富馬酸 尼唑苯酮凍干粉及其制備方法。
背景技術(shù)：
富馬酸尼唑苯酮(Nizofe謹(jǐn)e f隨rate)， CAS: 54533-85-6,分子式 C25H25C1N407，分子量:528.88，結(jié)構(gòu)式本品由日本W(wǎng)elfide公司研制開(kāi)發(fā)，1988年在日本上市。1991年由Hanall公 司在韓國(guó)上市。本品為新型咪唑類缺血性腦血管疾病改善藥，可改善腦功能，抑制 腦梗死形成；改善腦缺血后的腦電波及恢復(fù)錐體束功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還表明，本品可 顯著地延長(zhǎng)缺血或缺氧條件下腦細(xì)胞的生存時(shí)間，從而改善腦細(xì)胞在缺氧后引起的 一系列癥狀。經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證明富馬酸尼唑苯酮對(duì)缺血性腦功能障礙具有改善作用，在缺血和 缺氧的動(dòng)物模型中，可延長(zhǎng)生存期，適用于蛛網(wǎng)膜下腔出血急性期(輕至中度)缺 血所致腦障礙的改善。富馬酸尼唑苯酮用于治療缺血所致的腦功能障礙，尤其是蜘蛛網(wǎng)膜下腔出血急 性期時(shí)，以及其他類型的腦出血所致的急性腦缺血。美國(guó)專利US3915981公開(kāi)了一種尼唑苯酮及其鹽的合成方法，并提到了其可制 備為片劑、粉針劑和注射液。其中片劑組成為l份主料、66.3份乳糖、25份玉米淀粉、6份微晶纖維素、l份甲基纖維素和0.7份硬脂酸鎂組成；粉針為l份主料、88 份乳糖、10份微晶纖維素和1份甲基纖維素；注射液為將0. lmg或0. 5mg主料溶解 在5%的葡萄糖水中配制成lml的溶液。其中片劑口服時(shí)需經(jīng)胃腸道，受首過(guò)效應(yīng)的 影響藥效較差。粉針劑所使用微晶纖維素水中溶解度較差，且富馬酸尼唑苯酮自身 水中溶解性也較差，使用時(shí)容易產(chǎn)生不溶物，作為注射劑來(lái)用是很危險(xiǎn)的。而其注 射液貯備起來(lái)比較麻煩，容易分解變質(zhì)。目前市面銷售富馬酸尼唑苯酮制劑多為水針劑，在使用過(guò)程中多有不便1、在 實(shí)際操作中需多次抽用液體，制劑極易被細(xì)菌污染，造成熱原不合格。2、實(shí)際臨床 中，多種病癥要求減少病人輸液量，而用水針無(wú)法解決。3、在寒冷季節(jié)，特別是在 北方及高寒地區(qū)的運(yùn)輸及貯藏均存在不便之處。4、液體制劑破損，對(duì)包裝極易造成 污染。5、應(yīng)用范圍較窄。而現(xiàn)有技術(shù)所公開(kāi)的粉針劑有采用了不適合的輔料。有鑒 于此，特提出本發(fā)明。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的之一在于提供一種對(duì)光、熱、氧、水等性能穩(wěn)定，無(wú)污染，應(yīng)用范 圍廣，并便于操作、運(yùn)輸和貯藏的富馬酸尼唑苯酮凍干粉。本發(fā)明另一目的在于提供一種適合規(guī)模化生產(chǎn)的富馬酸尼唑苯酮凍干粉制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種富馬酸尼唑苯酮凍干粉，所述凍干粉含有富馬酸尼唑苯酮和可藥用輔料，所述藥用輔料選自賦形劑、增溶劑、PH調(diào)節(jié)劑。上述注射用富馬酸尼唑苯酮凍干粉，所述賦形劑為甘露醇、右旋糖酐、葡聚糖中任意一種，所述增溶劑為吐溫so、羥丙基e環(huán)糊精、泊洛沙姆、聚乙二醇中任意一種，所述pH調(diào)節(jié)劑為無(wú)機(jī)酸或堿或二者組合。上述注射用富馬酸尼唑苯酮凍干粉，所述賦形劑為甘露醇；所述增溶劑為吐溫 80;所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硫酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中一 種或幾種組合。上述注射用富馬酸尼唑苯酮凍干粉，所述賦形劑用量為富馬酸尼唑苯酮的0. l 10倍，所述增溶劑用量為富馬酸尼唑苯酮的O. 1 10倍，所述pH調(diào)節(jié)劑用量為將凍 干前富馬酸尼唑苯酮溶液pH調(diào)節(jié)為3 11。上述注射用富馬酸尼唑苯酮凍干粉，所述賦形劑用量為富馬酸尼唑苯酮的0. l 10倍，所述增溶劑用量為富馬酸尼唑苯酮的0.1 10倍，所述pH調(diào)節(jié)劑用量為將凍 干前富馬酸尼唑苯酮溶液pH調(diào)節(jié)為3 11。上述注射用富馬酸尼唑苯酮凍干粉，所述賦形劑用量為富馬酸尼唑苯酮的0. 5 3倍，所述增溶劑用量為富馬酸尼唑苯酮的0.2 1倍，所述pH調(diào)節(jié)劑用量為將凍干 前富馬酸尼唑苯酮溶液pH調(diào)節(jié)為3 4。本發(fā)明為使得所述富馬酸尼唑苯酮凍干粉更加穩(wěn)定、外觀飽滿、溶解性好，經(jīng) 過(guò)摸索，在處方中加入賦形劑，以改善凍干粉外觀，適于富馬酸尼唑苯酮凍干粉制 備的賦形劑有甘露醇、右旋糖酐、葡聚糖，而其中甘露醇又為最佳選擇。富馬酸尼唑苯酮在不同的溶劑中溶解度不同，于25 27'C水浴中放置，每5分 鐘振搖30秒，在30分鐘內(nèi)觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本品在水、丙酮及醋酸乙酯中難溶， 在氯仿、己烷及異丙醚中幾乎不溶，在甲醇中易溶。由于其在水中溶解度很小，故需加入助溶劑。在進(jìn)行增溶試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，吐溫80、羥丙基e環(huán)糊精、泊洛沙姆、聚乙二醇對(duì)富馬酸尼唑苯酮有顯著的增溶作用,進(jìn)一步考察發(fā)現(xiàn)吐溫80助溶性能最佳， 再進(jìn)一步考察不同用量吐溫80的增溶能力，發(fā)現(xiàn)吐溫80重量為富馬酸尼唑苯酮 0. 1 10倍時(shí)增溶效果較好，優(yōu)選的倍數(shù)為0.2 1倍。前面所述富馬酸尼唑苯酮凍干粉的制備方法，所述方法為(1) 配液將主、輔料投入配液罐，加入適量注射用水?dāng)嚢枞芙?，加入pH調(diào)節(jié) 劑；(2) 脫色將配好的溶液加入醫(yī)用活性碳，室溫下攪拌脫色，然后過(guò)濾除碳，測(cè) pH合格后再加入注射用水至規(guī)定量，用0.22um微孔濾膜精濾，分裝，半' 壓塞；(3) 凍干a、 預(yù)凍將分裝好的藥物溶液冷凍至-60 -30°C，保溫冷凍1 6小時(shí)，b、 升華預(yù)凍后抽真空，至O. 1 10mmHg，然后以2 5。C/小時(shí)速度勻速緩 慢升溫，至0 30'C，c、 干燥升溫至0 3(TC后，按4 9。C/小時(shí)速度升溫至30 5CTC，然后恒 溫干燥3 7小時(shí)。上述富馬酸尼唑苯酮凍干粉制備方法，所述方法為步驟(1)所述適量注射用水為主料的240倍；步驟(2)所述醫(yī)用活性碳用量為步驟(1)配制溶液體積的0.05%，所述攪拌為攪拌10 30分鐘，所述注射用水規(guī)定量為主料的400倍； 步驟(3) a預(yù)凍過(guò)程中所述冷凍溫度為-50 -40°C，冷凍時(shí)間為2 4小時(shí)；b升華過(guò)程中所述真空為0. 5 5mraHg,升溫速度為3'C/小時(shí)，升溫至 10 20°C;c干燥過(guò)程中所述升溫至40 50°C，干燥時(shí)間為5 7小時(shí)。 上述富馬酸尼唑苯酮凍干粉制備方法，所述方法為 步驟(2)所述攪拌為攪拌15 25分鐘；步驟(3) a預(yù)凍過(guò)程中所述冷凍溫度為-45'C，冷凍時(shí)間為3小時(shí)； b升華過(guò)程中所述真空為lmmHg，升溫至15'C;c干燥過(guò)程中所述升溫至45'C，升溫速度6'C/小時(shí)，干燥時(shí)間為5小 時(shí)。在富馬酸尼唑苯酮凍干粉制備方法中，本發(fā)明進(jìn)一步限定了注射用水的使用量， 解決了由于用水量不合適造成的藥品溶解性能差、凍干效率低的問(wèn)題；本發(fā)明對(duì)活 性碳用量的限定，保證了產(chǎn)品最終質(zhì)量。而后面凍干過(guò)程則是制備凍干粉的關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)本發(fā)明將預(yù)凍溫度限定為-60 -30°C，冷凍時(shí)間1 6小時(shí)，保證了溶液能夠充分凍結(jié)，不會(huì)由于溶液沒(méi)有凍實(shí)而 使得產(chǎn)品塌陷，而后又進(jìn)一步對(duì)預(yù)凍溫度和時(shí)間進(jìn)行限定，找出最佳范圍；升華階 段對(duì)升溫速度作出明確規(guī)定，2 5'C/小時(shí)，優(yōu)選3'C/小時(shí)，并結(jié)合真空度解決了可 能出現(xiàn)的產(chǎn)品外觀差的問(wèn)題；干燥溫度和時(shí)間的確定，保證了水分能夠充分蒸發(fā)。上面所述富馬酸尼唑苯酮凍干粉制備方法，所述方法具體為將富馬酸尼唑苯 酮1份，甘露醇、右旋糖酐、葡聚糖中任意一種或幾種任意組合0. 5 3份，吐溫80、 羥丙基e環(huán)糊精、泊洛沙姆、聚乙二醇中任意一種0. 2 1份加入配液缸，加主料240 倍注射用水溶解，加入0.05%醫(yī)用活性碳攪拌脫色10 30分鐘，然后過(guò)濾除碳，濾 液測(cè)pH合格后加入注射用水至溶液體積為主料的400倍，用0. 22 u m微孔濾膜精濾， 濾液分裝，半壓塞，將分裝好的藥物溶液冷凍至至-50~-40'C，保溫冷凍2 4小時(shí)， 然后抽真空至0. 5 5mmHg，以3'C/小時(shí)速度勻速緩慢升溫，至10 20'C，然后再按 5 7'C/小時(shí)速度升溫至40 50'C，再恒溫干燥4 6小時(shí)，壓蓋、包裝入庫(kù)。上面所述富馬酸尼唑苯酮凍干粉制備方法，所述方法再具體為將富馬酸尼唑 苯酮1份，甘露醇、右旋糖酐、葡聚糖中任意一種或幾種任意組合0.6份，吐溫80、羥丙基e環(huán)糊精、泊洛沙姆、聚乙二醇中任意一種0.4份加入配液缸，加主料240 倍注射用水溶解，加入0.05%醫(yī)用活性碳攪拌脫色10 30分鐘，然后過(guò)濾除碳，濾 液測(cè)pH合格后加入注射用水至溶液體積為主料的400倍，用0. 22 u m微孔濾膜精濾， 濾液分裝，半壓塞，將分裝好的藥物溶液冷凍至至-50 -4(TC，保溫冷凍2 4小時(shí)， 然后抽真空至0. 5 5mmHg，以3XV小時(shí)速度勻速緩慢升溫，至10 20°C，然后再按 5 7'C/小時(shí)速度升溫至40 5(TC，再恒溫干燥4 6小時(shí)，壓蓋、包裝入庫(kù)。上面所述富馬酸尼唑苯酮凍干粉制備方法，所述方法更具體為將富馬酸尼唑 苯酮1份，甘露醇、右旋糖酐、葡聚糖中任意一種或幾種任意組合0.6份，吐溫80、 羥丙基P環(huán)糊精、泊洛沙姆、聚乙二醇中任意一種0.4份加入配液缸，加主料240 倍注射用水溶解，加入0.05%醫(yī)用活性碳攪拌脫色15 25分鐘，然后過(guò)濾除碳，濾 液測(cè)pH合格后加入注射用水至溶液體積為主料的400倍，用0. 22 p m微孔濾膜精濾， 濾液分裝，半壓塞，將分裝好的藥物溶液冷凍至至-45T:，保溫冷凍3小時(shí)，然后抽 真空至lmmHg，以3'C/小時(shí)速度勻速緩慢升溫，至15°C，然后再按6'C/小時(shí)速度升 溫至45。C，再恒溫干燥5小時(shí)，壓蓋、包裝入庫(kù)。本發(fā)明所提供注射用富馬酸尼唑苯酮凍干粉及其制備方法具有下述優(yōu)勢(shì)(1) 本發(fā)明所提供注射用富馬酸尼唑苯酮凍干粉對(duì)光、熱、氧、水等性能穩(wěn) 定，無(wú)污染，應(yīng)用范圍廣，并便于操作、運(yùn)輸和貯藏。(2) 本發(fā)明所提供注射用富馬酸尼唑苯酮凍干粉采用特定劑量賦形劑尤其采 用特定劑量甘露醇，使得產(chǎn)品外觀飽滿，沒(méi)有塌陷、空洞等不良現(xiàn)象； 采用特定劑量增溶劑尤其采用特定劑量吐溫80，改善了富馬酸尼唑苯酮 在水中溶解度很小的問(wèn)題。(3) 本發(fā)明所提供注射用富馬酸尼唑苯酮凍千粉制備方法簡(jiǎn)單易行，易于大 規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)，將預(yù)凍溫度、凍結(jié)時(shí)間、升溫速度、真空度、干燥溫度 等要素合理搭配，得到了質(zhì)量高，外觀好的凍干產(chǎn)品。


圖l.富馬酸尼唑苯酮凍干粉制備流程下面的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明作更具體的解釋，但本發(fā)明并不僅僅局限于這些實(shí)施 例，同樣這些實(shí)施例也不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1富馬酸尼唑苯酮 5g甘露醇 3g吐溫80 2g 將主輔料投入配液缸中，加入注射用水1200ra溶解，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至3~4，然后加入0.05%醫(yī)用活性碳攪拌脫色20分鐘，然后過(guò)濾除碳，濾液測(cè)pH合格后加入注射用水至溶液體積為2000ml，用0. 22 ti m微孔濾膜精濾，濾液分裝，半壓塞，將分裝好的藥物溶液冷凍至至-45'C,保溫冷凍3小時(shí)，然后抽真空至lmmHg,以3'C/小時(shí)速度勻速緩慢升溫，至15'C，然后再按6'C/小時(shí)速度升溫至45'C，再恒溫干燥5小時(shí)，壓蓋、包裝入庫(kù)。實(shí)施例2富馬酸尼唑苯酮 5g右旋糖酐 2.5g羥丙基e環(huán)糊精 2g 將主輔料投入配液缸中，加入注射用水1200ml溶解，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至3 11，然后加入0.05%醫(yī)用活性碳攪拌脫色10分鐘，然后過(guò)濾除碳，濾液測(cè)pH合格后加入注射用水至溶液體積為2000ml，用0.22pm微孔濾膜精濾，濾液分裝，半壓塞，將分裝好的藥物溶液冷凍至至-60'C ，保溫冷凍1小時(shí)，然后抽真空至lOmmHg，以5'C/小時(shí)速度勻速緩慢升溫，至O'C，然后再按9'C/小時(shí)速度升溫至50'C，再恒溫干燥3小時(shí)，壓蓋、包裝入庫(kù)。實(shí)施例3富馬酸尼唑苯酮 5g葡聚糖 50g泊洛沙姆將主輔料投入配液缸中，加入注射用水1200ml溶解，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH 至5 7，然后加入0.05%醫(yī)用活性碳攪拌脫色30分鐘，然后過(guò)濾除碳，濾液測(cè)pH 合格后加入注射用水至溶液體積為2000ml，用0.22lim微孔濾膜精濾，濾液分裝， 半壓塞，將分裝好的藥物溶液冷凍至至-3(TC，保溫冷凍6小時(shí)，然后抽真空至 0.5mmHg，以2"C/小時(shí)速度勻速緩慢升溫，至O'C，然后再按7'C/小時(shí)速度升溫至 40°C，再恒溫干燥7小時(shí)，壓蓋、包裝入庫(kù)。實(shí)施例4富馬酸尼唑苯酮 5g 甘露醇 5g聚乙二醇 5g 將主輔料投入配液缸中，加入注射用水1200ml溶解，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7 9，然后加入0.05%醫(yī)用活性碳攪拌脫色15分鐘，然后過(guò)濾除碳，濾液測(cè)pH合格后加入注射用水至溶液體積為2000ml，用0.22"m微孔濾膜精濾，濾液分裝，半壓塞，將分裝好的藥物溶液冷凍至至-5(TC ，保溫冷凍2小時(shí)，然后抽真空至5mmHg，以5'C/小時(shí)速度勻速緩慢升溫，至10'C，然后再按4tV小時(shí)速度升溫至30。C，再恒溫干燥7小時(shí)，壓蓋、包裝入庫(kù)。實(shí)施例5富馬酸尼唑苯酮 5g右旋糖酐 10g吐溫80 10g 將主輔料投入配液缸中，加入注射用水1200ml溶解，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至9 11，然后加入0.05%醫(yī)用活性碳攪拌脫色25分鐘，然后過(guò)濾除碳，濾液測(cè)pH合格后加入注射用水至溶液體積為2000ml，用0. 22 u m微孔濾膜精濾，濾液分裝，半壓塞，將分裝好的藥物溶液冷凍至至-40'C,保溫冷凍4小時(shí)，然后抽真空至2mmHg，以4TV小時(shí)速度勻速緩慢升溫，至20'C，然后再按7'C/小時(shí)速度升溫至45'C，再恒溫干燥6小時(shí)，壓蓋、包裝入庫(kù)。實(shí)施例6富馬酸尼唑苯酮 5g 10葡聚糖 15g羥丙基e環(huán)糊精 30g 將主輔料投入配液缸中，加入注射用水1200ml溶解，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至9 11，然后加入0.05%醫(yī)用活性碳攪拌脫色20分鐘，然后過(guò)濾除碳，濾液測(cè)pH合格后加入注射用水至溶液體積為2000ml，用0.22iiin微孔濾膜精濾，濾液分裝，半壓塞，將分裝好的藥物溶液冷凍至至-45'C，保溫冷凍3小時(shí)，然后抽真空至8mmHg，以5'C/小時(shí)速度勻速緩慢升溫，至15'C，然后再按5TV小時(shí)速度升溫至40'C，再恒溫干燥4小時(shí)，壓蓋、包裝入庫(kù)。實(shí)施例7富馬酸尼唑苯酮 5g任意比葡聚糖+右旋糖酐 30g泊洛沙姆 30g 將主輔料投入配液缸中，加入注射用水1200ml溶解，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至9 11，然后加入0.05%醫(yī)用活性碳攪拌脫色25分鐘，然后過(guò)濾除碳，濾液測(cè)pH合格后加入注射用水至溶液體積為2000ml，用0.22um微孔濾膜精濾，濾液分裝，半壓塞，將分裝好的藥物溶液冷凍至至-35°C ，保溫冷凍5小時(shí)，然后抽真空至3mraHg，以5'C/小時(shí)速度勻速緩慢升溫，至3(TC，然后再按4。C/小時(shí)速度升溫至50。C，再恒溫干燥3,5小時(shí)，壓蓋、包裝入庫(kù)。實(shí)施例8富馬酸尼唑苯酮 5g任意比葡聚糖+甘露醇 40g泊洛沙姆 10g 將主輔料投入配液缸中，加入注射用水1200ml溶解，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至9 11，然后加入0.05%醫(yī)用活性碳攪拌脫色30分鐘，然后過(guò)濾除碳，濾液測(cè)pH合格后加入注射用水至溶液體積為2000ml，用0.22um微孔濾膜精濾，濾液分裝，半壓塞，將分裝好的藥物溶液冷凍至至-50'C，保溫冷凍2小時(shí)，然后抽真空至7mmHg，以4'C/小時(shí)速度勻速緩慢升溫，至1(TC，然后再按6'C/小時(shí)速度升溫至35'C，再恒溫干燥5小時(shí)，壓蓋、包裝入庫(kù)。
權(quán)利要求
1. 一種注射用富馬酸尼唑苯酮凍干粉，其特征在于含有富馬酸尼唑苯酮和可藥用輔料，所述藥用輔料選自賦形劑、增溶劑、pH調(diào)節(jié)劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述注射用富馬酸尼唑苯酮凍干粉，其特征在于所述賦形劑為甘 露醇、右旋糖酐、葡聚糖中任意一種或幾種組合，所述增溶劑為吐溫80、羥丙基 e環(huán)糊精、泊洛沙姆、聚乙二醇中任意一種，所述pH調(diào)節(jié)劑為無(wú)機(jī)酸或堿或二 者組合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述注射用富馬酸尼唑苯酮凍干粉，其特征在于所述賦形劑為甘 露醇；所述增溶劑為吐溫80;所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硫酸、氫氧化鈉、氫氧化 鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中一種或幾種組合。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述注射用富馬酸尼唑苯酮凍千粉，其特征在于，所述賦形劑用 量為富馬酸尼唑苯酮的0. 1 10倍，所述增溶劑用量為富馬酸尼唑苯酮的0. l 10倍，所述pH調(diào)節(jié)劑用量為將凍干前富馬酸尼唑苯酮溶液pH調(diào)節(jié)為3 11。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述注射用富馬酸尼唑苯酮凍干粉，其特征在于，所述賦形劑用 量為富馬酸尼唑苯酮的0. 5 3倍，所述增溶劑用量為富馬酸尼唑苯酮的0. 2 1 倍，所述pH調(diào)節(jié)劑用量為將凍干前富馬酸尼唑苯酮溶液pH調(diào)節(jié)為3 4。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述注射用富馬酸尼唑苯酮凍干粉，其特征在于所述賦形劑用量 為富馬酸尼唑苯酮的0.6倍；所述增溶劑用量為富馬酸尼唑苯酮的0.4倍；所述 pH調(diào)節(jié)劑用量為將凍干前富馬酸尼唑苯酮溶液pH調(diào)節(jié)為3 4。
7. —種制備權(quán)利要求1所述富馬酸尼唑苯酮凍干粉的方法，其特征在于，所述方法 為(1) 配液將主、輔料投入配液罐，加入適量注射用水?dāng)嚢枞芙?，加入pH調(diào)節(jié) 劑；(2) 脫色將配好的溶液加入醫(yī)用活性碳，室溫下攪拌脫色，然后過(guò)濾除碳，測(cè) pH合格后再加入注射用水至規(guī)定量，用0.22um微孔濾膜精濾，分裝，半 壓塞；(3) 凍干a、 預(yù)凍將分裝好的藥物溶液冷凍至-60 -30°C，保溫冷凍1 6小時(shí)，b、 升華預(yù)凍后抽真空，至O. 1 10raiiHg，然后以2 5TV小時(shí)速度勻速緩 慢升溫，至0 3(TC，c、 干燥升溫至0 3(TC后，按4 9'C/小時(shí)速度升溫至30 5(TC，然后恒 溫干燥3 7小時(shí)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的富馬酸尼唑苯酮凍干粉制備方法，其特征在于，所述方法為步驟(1)所述適量注射用水為主料的240倍；步驟(2)所述醫(yī)用活性碳用量為步驟(1)配制溶液體積的0.05%，所述攪拌為攪拌10 30分鐘，所述注射用水規(guī)定量為主料的400倍； 步驟(3) a預(yù)凍過(guò)程中所述冷凍溫度為-50 -4(TC，冷凍時(shí)間為2 4小時(shí)；b升華過(guò)程中所述真空為0. 5 5mmHg，升溫速度為3'C/小時(shí)，升溫至 10 20。C;c干燥過(guò)程中所述升溫至40 50'C，升溫速度為5 7'C/小時(shí)，干燥 時(shí)間為4 6小時(shí)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的富馬酸尼唑苯酮凍干粉制備方法，其特征在于，所述方法為步驟(2)所述攪拌為攪拌15 25分鐘；步驟(3) a預(yù)凍過(guò)程中所述冷凍溫度為-45'C，冷凍時(shí)間為3小時(shí)； b升華過(guò)程中所述真空為l腿Hg，升溫至15°C;c干燥過(guò)程中所述升溫至45°C，升溫速度6。C/小時(shí)，干燥時(shí)間為5小 時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種注射用富馬酸尼唑苯酮凍干粉及其制備方法。所述凍干粉含有富馬酸尼唑苯酮和賦形劑、增溶劑、pH調(diào)節(jié)劑。賦形劑用量為富馬酸尼唑苯酮的0.1～10倍，增溶劑用量為富馬酸尼唑苯酮的0.1～10倍，pH調(diào)節(jié)劑用量為將凍干前富馬酸尼唑苯酮溶液pH調(diào)節(jié)為3～11。其制備方法為主、輔料加水溶解，調(diào)節(jié)pH后加入活性碳脫色，過(guò)濾除碳，分裝，冷凍至-60～-30℃，保溫冷凍1～6小時(shí)，抽真空至0.1～10mmHg，然后以2～5℃/小時(shí)速度升溫至0～30℃，再按4～9℃/小時(shí)速度升溫至30～50℃，然后恒溫干燥3～7小時(shí)。本方法簡(jiǎn)單易于工業(yè)化生產(chǎn)，得到凍干粉質(zhì)量好，外觀飽滿，易于貯運(yùn)。
文檔編號(hào)A61K9/19GK101254175SQ20081009067
公開(kāi)日2008年9月3日 申請(qǐng)日期2008年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月14日
發(fā)明者劉保起, 宋良偉, 李明華 申請(qǐng)人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司