專利名稱：：預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及以選自氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用鹽、其酉旨、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)為有效成分的用于預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物。
背景技術(shù)：
：隨著流行病學(xué)調(diào)查、脂肪學(xué)以及相關(guān)的腦科學(xué)的迅速發(fā)展等，肥胖癥是許多疾病發(fā)病的基礎(chǔ)這一事實變得越來越明朗。其中，人們也已經(jīng)知道伴隨著肥胖癥而引發(fā)的糖尿病、高血壓、高血脂癥在一個人的體內(nèi)重復(fù)出現(xiàn)，是引發(fā)動脈硬化性疾病的非常危險的誘因。這種病癥稱為代謝綜合征，現(xiàn)在正引起國內(nèi)外的注意(非專利文獻l)。由日本內(nèi)科學(xué)會等8個學(xué)會的委員所組成的代謝綜合征診斷基準討論委員會于2005年4月發(fā)表了"代謝綜合征的定義及診斷基準"，其中指出，在構(gòu)成代謝綜合征的因素中，內(nèi)臟脂肪的蓄積起主要作用，從而成為此診斷基準的必須項目(非專利文獻2)。這是因為根據(jù)國內(nèi)外的臨床試驗已經(jīng)證實內(nèi)臟脂肪所分泌的生理活性物質(zhì)的異?？哼M和脂聯(lián)素的降低等，使高血壓、高甘油三酯血癥、低HDL膽固醇血癥、高血糖等多種危險因素在一個人的體內(nèi)重復(fù)聚集，這與心血管疾病的發(fā)病密切相關(guān)。從預(yù)防醫(yī)學(xué)的觀點來看，內(nèi)臟脂肪的蓄積也成為治療重點的目標。另外，日本國的肥胖癥在比例和發(fā)病的定義上與歐美相比是不同的。在日本，體重指數(shù)(BMI，bodymassindex)超過30kg/m2的肥胖癥人群的比例不到總?cè)丝诘?%，比歐美的比例少一位數(shù)字。與此相反，由肥胖而引起的糖尿病和高血脂癥的發(fā)病率卻與歐美相當(dāng)，這與前文所述的不到3%的數(shù)字是不相稱的?？紤]到這樣的流行病學(xué)的發(fā)現(xiàn)，要將肥胖癥作為醫(yī)學(xué)上正確的治療對象，有必要考慮內(nèi)臟脂肪蓄積的多與少(非專利文獻l)。據(jù)報道，具有以下式2O^CH2CH2COOH所表示的鹽酸沙格雷酯為代表的特定結(jié)構(gòu)的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物對5HT2受體顯示出高度的選擇性，并且對血壓基本上沒有影響，而且也基本上沒有嚴重的副作用，是一種安全性高的藥物。目前，已經(jīng)知道鹽酸沙格雷酯對腦循環(huán)障礙、缺血性心臟病、末梢循環(huán)障礙等疾病中由血栓生成以及血管收縮產(chǎn)生的各種微循環(huán)障礙具有改善效果(專利文獻1)。近年來己有報道，鹽酸沙格雷酯在糖尿病大鼠中可以改善胰島素的耐受性、降低血糖值、減少體重(非專利文獻3)。但是，到目前為止，鹽酸沙格雷酯可以用作預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物還不為人們所知。專利文獻l:日本特開平2-304022號公報非專利文獻1:日本肥満學(xué)會誌，第12巻，臨時增刊，2006:pl-3非專利文獻2:日本內(nèi)科學(xué)會雑誌，第94巻，第4期，2005:pl88-203非專禾U文獻3:JCardiovascPharmacol,43(2),2004:p266-270
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明所要解決的問題本發(fā)明的目的是提供選自氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)的新用途。解決問題的手段為了解決上述問題，本發(fā)明人經(jīng)過深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物可作為有用的預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物。基于以上發(fā)現(xiàn)完成本發(fā)明。，艮P，本發(fā)明的主要內(nèi)容如下。[1]一種預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物，該藥物以選自下列通式(l)所表示的氨基垸氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)作為有效成分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(1)式中，Ri表示氫原子、鹵素原子、具有15個碳原子的烷氧基、或者具有26個碳原子的二烷基氨基，W表示氫原子、鹵素原子或具有15個碳原子的垸氧基，W表示氫原子、羥基、-O-(CH丄-COOH(式中，n表示15的整數(shù))，或-0-C0-(CH2)廣C00H(式中，l表示1~3的整數(shù))，R"表示-N(R"(R6)(式中，W和W各自獨立地表示氫原子或具有18個碳原子的烷基)或者表示(式中，A表示可以被羧基取代的具有35個碳原子的亞烷基)，m表示05的整數(shù)。[2]—種預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物，該藥物以選自下式(2)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)作為有效成分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(2)0^CH2CH2C00H[3]—種預(yù)防和/或治o療肥胖癥的藥物，該藥物以選自下式(3)所表示的氨基垸氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)作為有效成分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>[4]如上述[2]或[3]所述的預(yù)防禾D/或治療肥胖癥的藥物，其中該藥物為鹽酸鹽的形式。[5]如上述[l][4]中任意一項所述的預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物，其特征在于，所述肥胖癥伴隨有內(nèi)臟脂肪的增加。[6]如上述[l][5]中任意一項所述的預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物，其特征在于，所述肥胖癥伴隨有代謝綜合征。[7]如上述[6]所述的預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物，其特征在于，所述肥胖癥伴隨有內(nèi)臟脂肪綜合征或代謝異常綜合征。[8]如上述[l][5]中任意一項所述的預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物，其特征在于，所述肥胖癥伴隨有糖尿病、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低HDL血癥、高血壓、心絞痛、心肌梗塞或慢性動脈閉塞癥。[9]如上述[8]所述的預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物，其特征在于，所述慢性動脈閉塞癥為閉塞性動脈硬化癥或Buerger氏病。[10]選自上述通式(l)所表示的氨基烷氧基聯(lián)節(jié)類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)用于制造預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物的用途。[11]選自上式(2)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)用于制造預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物的用途。[12]選自上式(3)所表示的氨基垸氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)用于制造預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物的用途。[13]如上述[11]或[12]中任意一項所述的用途，其中所述藥物為鹽酸鹽的形式。[14]如上述[10][13]中任意一項所述的用途，其特征在于，所述肥胖癥伴隨有內(nèi)臟脂肪的增加。[15]如上述[10][14]中任意一項所述的用途，其特征在于，所述肥胖癥伴隨有代謝綜合征。[16]如上述[15]所述的用途，其特征在于，所述肥胖癥伴隨有內(nèi)臟脂肪綜合征或代謝異常綜合征。[17]如上述[10]~[14]中任意一項所述的用途，其特征在于，所述肥胖癥伴隨有糖尿病、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低HDL血癥、高血壓、心絞痛、心肌梗塞或慢性動脈閉塞癥。[18]如上述[17]所述的用途，其特征在于，所述慢性動脈閉塞癥為閉塞性動脈硬化癥或Buerger氏病。發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物。此外，根據(jù)本發(fā)明，也提供一種預(yù)防和/或治療伴隨有肥胖癥的疾病的藥物。圖1示出4周后各組的體重。圖2示出4周后各組的腸系膜脂肪率(腸系膜脂肪重量/體重，Mesentericfatweight/Bodyweight)。圖3示出4周后各組的皮下脂肪率(皮下脂肪重量/體重，Subcutaneousfatweight/Bodyweight)。具體實施方式以下詳細說明本發(fā)明。本發(fā)明的預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物中含有選自上述通式(l)所表示的氨基垸氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)作為有效成分。W表示氫原子；氯原子、氟原子等鹵素原子；甲氧基、乙氧基、丁氧基等具有15個碳原子的烷氧基；二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等具有2~6個碳原子的二垸基氨基。W表示氫原子；氯原子、氟原子等卣素原子；甲氧基、乙氧基、丁氧基等具有1~5個碳原子的烷氧基。R3表示氫原子；羥基；-0-(CH2)2-COOH、-0-(CH2)3-COOH等-0-(CH2VCOOH(式中，n表示1~5的整數(shù))；-0-CO-(CH2)2-COOH、-0-CO-(CH2)3-COOH等-0-CO-(CH2)廣COOH(式中，1表示13的整數(shù))。W表示氨基，或者諸如甲基氨基、乙基氨基、丁基氨基、己基氨基、庚基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等具有12個其碳原子數(shù)為1~8的垸基的氨基，或者表示諸如氮雜環(huán)丁烷-l-基、哌啶-l-基、3-羧基哌啶-l-基等的環(huán)上可以由羧基取代的46元氮雜環(huán)烷基。在上述通式(l)所包含的化合物中，一些本發(fā)明優(yōu)選使用的化合物如表1所示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，優(yōu)選在苯基的2位上結(jié)合有氨基烷氧基-00!20:(113)11-((:112)1-114的化合物。另外，Ri優(yōu)選為氫原子、具有1~5個碳原子的垸氧基，或者具有26個碳原子的二垸基氨基，RM尤選為氫原子，R"尤選為具有至少1個其碳原子數(shù)為1~8的烷基的氨基、或者為諸如氮雜環(huán)丁垸-l-基或哌啶-l-基的46元氮雜環(huán)垸基。m優(yōu)選為02的整數(shù)。特別優(yōu)選上述第15號化合物(在本說明書中，以下有時也將該化合物稱為"M-1")以及作為其琥珀酸酯的第14號化合物，在上述第15號化合物中，R"為甲氧基、W為氫原子、RS為羥基、W為二甲基氨基、m為1。作為形成上述通式(l)所示化合物的可藥用鹽的酸，例如可采用鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等無機酸，醋酸、琥珀酸、己二酸、丙酸、酒石酸、馬來酸、草酸、檸檬酸、安息香酸、甲苯磺酸、甲磺酸等有機酸。另外，也可以使用上述通式(l)所示化合物、其可藥用鹽或其酯的溶劑合物或水合物。其中，特別優(yōu)選下述通式(4)所示的(±)-1--3-(二甲基氨基)-2-丙基氫琥珀酸酯的鹽酸鹽(在本說明書中，以下有時也將該物質(zhì)稱為"鹽酸沙格雷酯")。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>上述通式(l)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用鹽以及其酯是已知的物質(zhì)，可以通過日本特開昭58-32847號公報中所述的方法或基于該方法來容易地合成它們。另外，上述通式(4)所示的鹽酸沙格雷酯已經(jīng)由田辺三菱制藥株式會社以"Anplag(7>:/，一夕')"(注冊商標)為名在市場上銷售，在本發(fā)明中，也可以直接使用市售的"Anplag(了>7，一夕')"。在本發(fā)明中，所謂肥胖癥是指體重指數(shù)(BMI)在25kg/m2以上、而且判斷為內(nèi)臟脂肪型肥胖癥的情況。此處，通過公式BMI-體重(kg)+身高(m)+身高(m)來計算BMI。另外，內(nèi)臟脂肪通過X線計算機體層照相術(shù)(CT掃描)來測量更為準確，在臍部橫截面切片中，內(nèi)臟脂肪的面積在100cm2以上時可判斷為內(nèi)臟脂肪型肥胖癥。但是，由于采用CT掃描的方法需要去醫(yī)院才能夠測定并且需要費用，所以也可以采用測量腰圍的方法來代替CT掃描的方法。男性腰圍在85cm以上、女性腰圍在90cm以上時，可以認為相當(dāng)于內(nèi)臟脂肪面積為100cn^以上(參照日本肥満學(xué)會誌第12巻，臨時增刊號，2006，"肥満癥治療萬<卜'，<>2006")。在本發(fā)明中，所謂內(nèi)臟脂肪減少是指內(nèi)臟脂肪面積減小或者腰圍縮小。本發(fā)明中的預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物可以用作預(yù)防和/或治療伴隨有肥胖癥的疾病的藥物。這類疾病例如舉例有代謝綜合征(內(nèi)臟脂肪綜合征、代謝異常綜合征等)，還可以列舉糖尿病、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低HDL血癥、高血壓、心絞痛(優(yōu)選為慢性穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛等)、心肌梗塞以及慢性動脈閉塞癥(優(yōu)選為閉塞性動脈硬化癥和血栓閉塞性脈管炎(也稱Buerger氏病))，但并不僅限于上述疾病。當(dāng)本發(fā)明中的預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物作為藥物使用時，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以適當(dāng)?shù)剡x擇給藥方法。例如，可以選擇皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、腹腔注射等非經(jīng)口給藥或者經(jīng)口給藥等任意一種給藥方式。根據(jù)患者年齡、健康狀況、體重等條件、如果與另外的藥物同時給藥時根據(jù)另外的藥物的種類和給藥頻率等條件、或者根據(jù)所期望達到的效果的性質(zhì)等來適當(dāng)?shù)卮_定給藥量。一般來說，有效成分的每日給藥量可以為0.550mg/kg體重，通常為130mg/kg體重，可以一日給藥一次或一日給藥多次。當(dāng)本發(fā)明中的預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物用作藥物時，優(yōu)選的是，配制成含有上述有效成分以及1種或2種以上制劑用添加劑的藥物組合物后進行給藥。作為適合于經(jīng)口給藥的藥物組合物，例如可以列舉片劑、膠囊劑、粉劑、液體制劑、酏劑等，作為適合于非經(jīng)口給藥的藥物組合物，例如可以列舉液體制劑或混懸劑等經(jīng)滅菌后的液體形態(tài)的藥物組合物。對配制藥物組合物時所用的制劑用添加劑的種類沒有特別限制，可以根據(jù)各種藥物組合物的形態(tài)來選擇適當(dāng)?shù)闹苿┯锰砑觿Ｋ鲋苿┯锰砑觿┛梢詾楣腆w或液體中的任意一種，例如可以使用固體載體或液體載體等。作為固體載體，例如可以使用通常的明膠型膠囊。此外，例如，可以將有效成分與1種或2種以上的制劑用添加劑一起制成片劑或者不使用制劑用添加劑而直接將有效成分制成片劑、或者配制成粉末后進行包裝。一般來說，相對于制劑的總重量，這些膠囊、片劑、粉末中含有5-95重量％，優(yōu)選為5-90重量％的有效成分，給藥單位劑型中含有5-500mg，優(yōu)選為25-250mg的有效成分。作為液體載體，可以使用水、或者石油、花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等源于動植物的油或合成油。另外，作為液體載體，優(yōu)選為生理鹽水、葡萄糖或者類似的蔗糖溶液、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇等二元醇類。特別是，在使用生理鹽水注射液的情況下，通常配制成含有0.5-20重量％的有效成分，優(yōu)選為含有1-10重量％的有效成分。實施例下面通過實施例進一步具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不限定于下述實施例。另外，以下使用的鹽酸沙格雷酯是采用日本特開昭58-32847號公報中記載的方法合成的。實施例1將8周齡的C57BL/6小鼠分為高脂肪食物(HFD)組和正常食物(NC)組，飼養(yǎng)4周。之后，分別把各組再分為4組，采用經(jīng)口給藥方式，分別給予鹽酸沙格雷酯0、3、10、30mg/kg/天，給藥4周。4周后，測量體重、腸系膜脂肪率(腸系膜脂肪重量/體重)和皮下脂肪率(皮下脂肪重量/體重)。各個結(jié)果分別表示在圖1到3中。可以看到，在鹽酸沙格雷酯的給藥量分別為10和30mg/kg/天的高脂肪食物組中，腸系膜脂肪率顯著減小。從該結(jié)果明顯可以看出，鹽酸沙格雷酯對于肥胖癥的預(yù)防和/或治療是有效的。工業(yè)上的利用可能性根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種新型的預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物。另外，根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種預(yù)防和/或治療由肥胖癥引起的疾病的藥物。權(quán)利要求1.選自下列通式(1)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)用于制造預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物的用途，式中，R1表示氫原子、鹵素原子、具有1～5個碳原子的烷氧基、或者具有2～6個碳原子的二烷基氨基，R2表示氫原子、鹵素原子或具有1～5個碳原子的烷氧基，R3表示氫原子、羥基、-O-(CH2)n-COOH(式中，n表示1～5的整數(shù))、或-O-CO-(CH2)1-COOH(式中，1表示1～3的整數(shù))，R4表示-N(R5)(R6)(式中，R5和R6各自獨立地表示氫原子或具有1～8個碳原子的烷基)或者表示(式中，A表示可以被羧基取代的具有3～5個碳原子的亞烷基)，m表示0～5的整數(shù)。2.選自下式(2)所表示的氨基垸氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)用于制造預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物的用途，'CH2CH2'0CCH2CH2C00H(2)3.選自下式(3)所表示的氨基垸氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)用于制造預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物的用途，4.如權(quán)利要求2或3中所述的用途，其中所述藥物為鹽酸鹽的形式。5.如權(quán)利要求14中任意一項所述的用途，其特征在于，所述肥胖癥伴隨有內(nèi)臟脂肪的增加。6.如權(quán)利要求15中任意一項所述的用途，其特征在于，所述肥胖癥伴隨有代謝綜合征。7.如權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述肥胖癥伴隨有內(nèi)臟脂肪綜合征或代謝異常綜合征。8.如權(quán)利要求1~5中任意一項所述的用途，其特征在于，所述肥胖癥伴隨有糖尿病、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低HDL血癥、高血壓、心絞痛、心肌梗塞或慢性動脈閉塞癥。9.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述慢性動脈閉塞癥為閉塞性動脈硬化癥或Buerger氏病。全文摘要本發(fā)明提供一種預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物。該預(yù)防和/或治療肥胖癥的藥物以選自上列通式(1)所表示的氨基烷氧基聯(lián)芐類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質(zhì)作為有效成分，式中，R¹表示氫原子、鹵素原子、具有1～5個碳原子的烷氧基、或者具有2～6個碳原子的二烷基氨基，R²表示氫原子、鹵素原子或具有1～5個碳原子的烷氧基，R³表示氫原子、羥基、-O-(CH₂)_n-COOH(其中n表示1～5的整數(shù))，或-O-CO-(CH₂)_l-COOH(其中l(wèi)表示1～3的整數(shù))，R⁴表示-N(R⁵)(R⁶)(其中R⁵和R⁶各自獨立地表示氫原子或具有1～8個碳原子的烷基)等，m表示0～5的整數(shù)。文檔編號A61K31/222GK101234101SQ20081000706公開日2008年8月6日申請日期2008年2月1日優(yōu)先權(quán)日2007年2月2日發(fā)明者尾野亙申請人:田邊三菱制藥株式會社;獨立行政法人國立病院機構(gòu)