專利名稱：治療肥胖癥的2－氨基－4h－3,1－苯并噁嗪－4－酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了已知化合物和新型化合物，它們在抑制一種酶[它的優(yōu)選作用模式是催化酯官能度的水解(體內(nèi)，正如該酶天然發(fā)生的那樣)]中的應(yīng)用，它們在藥物、特別是用于預(yù)防和/或治療肥胖癥或與肥胖相關(guān)的障礙中的應(yīng)用。還提供了預(yù)防和/或治療肥胖癥或與肥胖相關(guān)的障礙的方法和促進(jìn)/幫助非醫(yī)療重量減輕的方法以及所述化合物在生產(chǎn)用于治療上述指征的藥物中的應(yīng)用。就新型化合物來說，本發(fā)明還提供了它們的制備方法，包含它們的組合物和制備這樣的組合物的方法。
在過去的20年中，發(fā)達(dá)世界國家中的人口肥胖癥呈日益增長的傾向。肥胖癥發(fā)病率的增加部分是由于各種零售食物和西化食物形式的食品容易獲得，這樣的食物具有高飽和脂肪含量和低纖維含量，所以，這類食品能量密度大。發(fā)達(dá)世界人口生活方式也隨著社會機(jī)械化程度的增大和手工勞動密集型工業(yè)的穩(wěn)定減少而變成更為靜坐式的?，F(xiàn)在，在從卡路里濃密的食品攝取的能量和靜坐的生活方式所需能量消耗的減少之間存在能量不平衡。某些攝取的過多能量就作為脂肪儲存在脂肪組織中，它的積累在一段時間之后導(dǎo)致肥胖癥，而且可能對其它疾病和障礙構(gòu)成重大的影響因素。
現(xiàn)在，醫(yī)療界認(rèn)為肥胖癥是一種代謝疾病。在美國，估計有25％的成年人被臨床認(rèn)為肥胖(身體質(zhì)量指數(shù)＞30)。肥胖可成為使人虛弱的病況，它降低生活質(zhì)量并增大相關(guān)疾病(例如糖尿病、心血管病和高血壓)的危害。估計肥胖癥的直接結(jié)果是$450億美國保健費(fèi)用或8％每年總的保健花費(fèi)。已證明，單獨(dú)采用長期重量控制的傳統(tǒng)方法(例如飲食和鍛煉)來控制肥胖癥的擴(kuò)散是無效的。人們現(xiàn)在比已往更感興趣于開發(fā)安全、有效的治療肥胖癥的藥物。
治療肥胖癥的藥理方法把焦點集中在開發(fā)增大能量消耗的藥物或者減少能量攝取的藥物。一種減少能量攝取的方法是減小身體消化和吸收食品(尤其是脂肪)的能力。涉及脂肪的消化的關(guān)鍵酶是水解酶。最重要的脂肪降解酶是脂肪酶，主要(但不是唯一的)是胰脂肪酶，它是從胰腺被分泌入腸腔。一制抑脂菌素這種脂肪酶抑制劑構(gòu)成了抗肥胖藥物奧利司他的基礎(chǔ)。奧利司他是發(fā)布的歐洲專利申請No.EP129748的主題，它涉及下式的化合物 其中，A是-(CH2)5-或 及其在抑制胰脂肪酶和治療高脂血癥和肥胖癥中的應(yīng)用。奧利司他的主要活性部分是β-內(nèi)酯基，它與胰脂肪酶活性位點中的絲氨酸152的側(cè)鏈羥基反應(yīng)而形成酯。即使奧利司他提供治療肥胖癥的有效方法，但仍需要提供用于控制和治療肥胖癥、同肥胖相關(guān)的障礙和非醫(yī)療重量減輕的備選藥物和方法。本文提供了涉及脂肪降解的酶的抑制劑，并且證實在預(yù)防和/或治療肥胖癥、與肥胖相關(guān)的疾病和/或美容的重量減輕(cosmetic weight loss)方面有效。
美國專利No.4,657,893(Syntex)描述了下式的一大類2-氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮 其中，R1是氫或低級烷基，R2和R3各自獨(dú)立是氫、鹵原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級硫代烷基、-NO2、-N(R1)2、-NR1COR1、-NHCON(R1)2或NHCOOR1；并且X尤其是-NHR，其中，R是低級烷基、低級烯基、低級炔基、任選取代的低級環(huán)烷基或任選取代的苯基低級烷基。據(jù)說，所述化合物適用作絲氨酸蛋白酶抑制劑以及用于治療已知涉及絲氨酸蛋白酶的生理病況和疾病，或者作為避孕藥。所述說明書描述了涉及酶途徑的各種病況和疾病，包括炎癥、關(guān)節(jié)炎、腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、肺氣腫、粘膜皮膚淋巴結(jié)綜合征、成人呼吸窘迫綜合征和胰腺炎。還啟示所述化合物可能具有抗寄生物、抗凝血和/或抗病毒活性。類似的化合物還由Krantz等描述于醫(yī)用化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)1990，33464～479中。
Hays等也在醫(yī)用化學(xué)雜志1998，411060～1067中描述了作為絲氨酸蛋白酶抑制劑的2-氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮。該文尤其描述了2-(取代苯基)氨基苯并噁嗪酮，其中，苯基取代基包括鹵原子、甲基、SMe和OCF3，以及某些2-(雜環(huán)狀)氨基苯并噁嗪酮。這些化合物中的某些還被描述于美國專利No.5,652,237(Warner Lambert)中。
德國OLS 2315303(Bayer AG)描述了下式化合物的制備 其中，R是烷基或芳基，它可被硝基、鹵原子、烷基、烷氧基或芳基取代，而且R′和″各自獨(dú)立地是氫、鹵原子、硝基、任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、烷氧基或芳氧基。列舉的R僅有的意義是硝基苯基以及一氯苯基和二氯苯基。據(jù)說，這些化合物適用作藥物的中間體和植物保護(hù)劑。
我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了，一類特別的苯并噁嗪酮化合物具有作為脂肪酶抑制劑的活性。
因此，本發(fā)明一方面提供了一類包括式(I)的化合物 或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物在制備用于治療需要抑制一種酶(它的優(yōu)選作用模式是催化酯官能度的水解)的病況的藥物中的應(yīng)用；其中，在式(I)中A是6元芳環(huán)或雜芳環(huán)；R1是支化或非支化的烷基(任選間隔一個或多個氧原子)，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，芳烷基，還原芳烷基，芳烯基，雜芳基，雜芳烷基，雜芳烯基，還原芳基，還原雜芳基，還原雜芳烷基或其取代衍生物，其中，取代基是獨(dú)立選自下列基的一個或多個鹵原子，烷基，鹵代烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，還原雜芳基，還原雜芳烷基，芳烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R4，-CO2R4，-SOR4，-SO2R4，-NR6R7，-OR6，-SR6，-C(O)CX1X2NR6R7，-C(O)NR4R5，-C(O)N(OR5)R6，-NR6C(O)R4，-CR6(NH2)CO2R6，-NHCX1X2CO2R6，-N(OH)C(O)NR6R7，-N(OH)C(O)R4，-NHC(O)NR6R7，-C(O)NHNR6R7，-C(O)N(OR5)R6，或者脂質(zhì)或類固醇(天然的或合成的)，但須R1和/或R2中的任何雜原子取代基必須通過至少兩個碳原子(優(yōu)選飽和的)與環(huán)外氮原子隔離；而且
R2是氫或是關(guān)于R1定義的基；而且其中R4是氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，還原雜芳基，還原雜芳烷基，-OR6，-NHCX1X2CO2R6或-NR6R7；R5是氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，還原雜芳基或還原雜芳烷基；R6和R7獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，還原雜芳基，雜芳烷基，還原雜芳烷基或-(CH2)n(OR5)m，其中，n是1～12，優(yōu)選2～10，其中，m是1～3，而且R5最優(yōu)選是C2-C10烷基；以及X1和X2獨(dú)立是氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，還原雜芳基或還原雜芳烷基。
在式(I)的化合物中，任何烷基、烯基和炔基和部分可能是直鏈(非支化的)或支鏈。直鏈烷基、烯基和炔基或部分可能含1～30個碳原子，例如1～25個碳原子，優(yōu)選1～20個碳原子。支鏈烷基、烯基和炔基或部分可能含1～50個碳原子、優(yōu)選1～30個碳原子。
關(guān)于R1、R4、R5、R6、R7、X1和X2的優(yōu)選意義同下文關(guān)于式(II)和(IIa)的定義。尤其是，R4、R5和R6的優(yōu)選意義同下文關(guān)于R13的定義，而R7優(yōu)選意義則同下文關(guān)于R14的定義。
在上下文中，“還原雜芳基”等含義中的“還原”表示完全或部分飽和的。
芳基包括例如至多12個碳原子的任選取代的不飽和單環(huán)或雙環(huán)(例如苯基和萘基)，以及部分飽和的雙環(huán)(例如四氫萘基)。芳基上可存在的取代基實例包括鹵原子，氨基，硝基，烷基，鹵烷基，烷氧基，苯氧基和(被鹵原子、烷基或烷氧基中的一個或多個取代的)苯氧基中的一個或多個。
雜芳基或部分可以是例如任選取代的5元或6元雜環(huán)芳環(huán)，它可能含1～4個選自O(shè)、N和S的雜原子。雜環(huán)可任選與苯基環(huán)稠合。雜芳基的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁嗪基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、噠嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、喹噁啉基、喹啉基、喹唑啉基、肉啉基、苯并噻唑基、吡啶并吡咯基。合適的取代基包括鹵原子，氧，氨基，硝基，烷基，鹵烷基，烷氧基，苯氧基和(被鹵原子、鹵烷基、烷基或烷氧基中的一個或多個)取代的苯氧基中的一個或多個。
還原雜芳基或部分可以是例如上述雜芳基的完全或部分飽和的衍生物。所以，還原雜芳基的實例包括吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基和哌啶基。
本發(fā)明第一方面的化合物是脂肪降解中涉及的酶的有用抑制劑。所以優(yōu)選地，本發(fā)明第一方面提供了如上文定義的式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物在制備用于控制或治療肥胖癥或與肥胖相關(guān)的障礙或促進(jìn)非醫(yī)療重量減輕的藥物中的應(yīng)用。
優(yōu)選地，按本發(fā)明第一方面的應(yīng)用的化合物是式(II)的化合物 或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物，其中R1、R4、R5、R6、R7、X1和X2都如前述關(guān)于式I的定義；R2是氫或是上述關(guān)于R1定義的基；以及R8、R9、R10、R11各自獨(dú)立是氫、鹵原子、羥基、氨基、硝基、氰基，或者如前述定義的基R1；
或者基R12Q，其中，Q是O、CO、CONH、NHCO、S、SO、SO2或SO2NH2，而且R12是氫或如前述定義的基R1；或者基R1R2N，其中，R1和R2同前述定義，但須R1和/或R2中的任何雜原子取代基必須通過至少兩個碳原子(優(yōu)選飽和的)與芳雜原子取代基隔離。
在式(II)的化合物中R1優(yōu)選表示被選自下列的基取代的苯基OR13，-COR13，CO2R13，SOR13，SO2R13，CONR13R14，NR14C(O)NR13，C1-10烷基，C1-10烷氧基，鹵代C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；其中，R13和R14各自獨(dú)立表示氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烯基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，還原雜芳基或還原雜芳基C1-10烷基。
更優(yōu)選的是，R1表示被OR13或COR13取代的苯基，其中，R13優(yōu)選是芳基，最優(yōu)選是苯基；被-CO2R13取代的苯基，其中，R13表示C1-10烷基、優(yōu)選C1-6烷基；或者被C6-10烷基取代的苯基。
R2優(yōu)選表示氫或C1-10烷基；R8、R9、R10和R11優(yōu)選各自獨(dú)立表示氫，鹵原子，羥基，氨基，硝基，氰基，巰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10環(huán)烷基，C1-10環(huán)烷氧基，C(O)R15，C(O)NR15R16，S(O)R15或鹵代C1-10烷基；其中，R15和R16各自獨(dú)立表示氫或C1-10烷基；R8是氫或鹵原子(例如氟)；最優(yōu)選是氫；R9優(yōu)選是氫或具有1～10個碳原子的低級支化或非支化烷基；具有3～6個碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)；鹵代C1-6烷基(例如三氟甲基)；或者鹵原子(例如氯或氟)；R10優(yōu)選是氫，具有1～10個碳原子的低級支化或非支化烷基(例如乙基、丁基或辛基)；具有3～6個碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)；鹵代C1-6烷基(例如三氟甲基)；或者鹵原子(例如氯或氟)；R11優(yōu)選是氫，鹵原子(例如氟)；或者具有1～10個碳原子的支化或非支化烷基。
優(yōu)選地，在式(II)的化合物中，R8、R9、R10和R11中的至少一個表示非氫取代基。所以，例如，R8可表示氫原子，而R9、R10和R11如上述定義。在一個優(yōu)選的實施方案中，R8和R11各自表示氫原子，R9和R10中的一個或兩個表示上述定義的取代基。
優(yōu)選地，按本發(fā)明第一方面的應(yīng)用的化合物包括式(II)的化合物或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物；其中R1是芳基，例如任選取代的苯基或2-萘基，或者芳基烷基，其中，烷基部分具有至多25個(例如至多20個)碳原子，或者芳基芳基；其中，芳基烷基或芳基芳基可通過間隔基隔離，所述間隔基可以是酯、酰胺、O、CH2或酮，而且其中，任何芳基優(yōu)選是苯基，任選被烷基、鹵烷基或鹵原子取代；R2是氫或是上述關(guān)于R1定義的基；R8是氫或氟；R9是具有1～10個碳原子的低級支化或非支化烷基；具有3～10個碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)；鹵烷基(例如三氟甲基)；或者鹵原子(例如氯或氟)；R10是具有1～10個碳原子的低級支化或非支化烷基(例如乙基、丁基或辛基)，具有3～10個碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，鹵烷基(例如三氟甲基)，或者鹵原子(例如氯或氟)；R11是氫，具有1～10個碳原子的低級支化或非支化烷基，或者鹵原子(例如氟)。
最優(yōu)選的是，R1是未取代苯基或是被選自下列的基取代的苯基C1-8烷基(例如丁基、戊基、己基或庚基)；鹵代C1-8烷基(例如CF3)；OR6，其中，R6是苯基；或者COR4，其中，R4是苯基或C1-8烷基。
本發(fā)明第二方面提供了式(IIa)的新型化合物 或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物；其中R1a表示(i)C10-30支化或非支化烷基，C2-30烯基，C2-30炔基，環(huán)烯基，芳基C10-30烷基，芳基C10-30烯基，雜芳基，雜芳基C1-30烷基，雜芳基C2-20烯基，還原芳基，還原雜芳基，還原雜芳基C1-30烷基或其取代衍生物，其中，取代基是獨(dú)立選自下列基的一個或多個鹵原子，C1-10烷基，鹵代C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，還原雜芳基，還原雜芳基C1-10烷基，芳基C1-10烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R13，-CO2R13，-SOR13，-SO2R13，-NR13R14，-OR13，-SR13，-C(O)NR13R14和-NR14C(O)R13，但須R1中的任何雜原子取代基必須通過至少兩個碳原子(優(yōu)選飽和的)與環(huán)外氮原子隔離；或者(ii)芳基，被一個或多個獨(dú)立選自下組的基取代鹵代C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，還原雜芳基，還原雜芳基C1-10烷基，芳基C1-10烷氧基，氰基，-C(O)R13，-CO2R13，-SOR13，-SO2R13，-NR13R14，-OR13(條件是，該情況下R13不表示芳基或烷基)，-SR13，-C(O)NR13R14和-NR14C(O)R13其中R13和R14各自獨(dú)立表示氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烯基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，還原雜芳基或還原雜芳基C1-10烷基；R2a是氫或是上述關(guān)于R1定義的基；以及R8a、R9a、R10a和R11a如上文關(guān)于式(II)的定義；條件是當(dāng)R1表示雜芳基時，它不是噻二唑基、三唑基或噻唑基，并且，當(dāng)R1表示還原雜芳基時，它不是噻唑烷基。
在式(IIa)的化合物中R1a優(yōu)選表示被選自下組的基取代的苯基OR13(條件是，該情況下R13不表示烷基或芳基)，-COR13，CO2R13，SOR13，S02R13，CONR13R14，NR14C(O)NR13，鹵代C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基。
更優(yōu)選地，R1a表示被COR13取代的苯基，其中，R13優(yōu)選是芳基，最優(yōu)選是苯基；或者被-CO2R13取代的苯基，其中，R13表示C1-10烷基，優(yōu)選是C1-6烷基。
R2a優(yōu)選表示氫或C1-10烷基；R8a、R9a、R10a和R11a優(yōu)選各自獨(dú)立表示氫，鹵原子，羥基，氨基，硝基，氰基，巰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10環(huán)烷基，C1-10環(huán)烷氧基，C(O)R15，C(O)NR15R16，S(O)R4a或鹵代C1-10烷基；其中，R15和R16各自獨(dú)立表示氫或C1-10烷基。
R8a是氫或鹵原子(例如氟)，最優(yōu)選是氫；R9a優(yōu)選是氫或者具有1～10個碳原子的低級支化或非支化烷基，具有3～6個碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，鹵代C1-6烷基(例如三氟甲基)或者鹵原子(優(yōu)選是氯或氟)；R10a更優(yōu)選是氫，具有1～10個碳原子的低級支化或非支化烷基(例如乙基，丁基或辛基)；具有3～6個碳原子的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)，鹵代C1-6烷基(例如三氟甲基)或者鹵原子(例如氯或氟)；R11a優(yōu)選是氫，鹵原子(例如氟)；或者是具有1～10個碳原子的支化或非支化烷基。
優(yōu)選地，在式(IIa)的化合物中，R8a、R9a、R10a和R11a中的至少一個表示非氫取代基。所以，例如，R8a可表示氫原子，而R9a、R10a和R11a如上述定義。在一個優(yōu)選的實施方案中，R8a和R11a各自表示氫原子，而R9a和R10a中的一個或兩個表示如上文定義的取代基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明提供了式(IIb)的化合物 其中，R8～R11如前文定義，而且R20表示C1-20烷基，C1-20烷氧基，或者任選取代的苯氧基。
苯氧基的優(yōu)選取代基包括下列基中的一個或多個鹵原子，CF3，低級烷基和低級烷氧基。
當(dāng)R20表示烷基或烷氧基時，它優(yōu)選含6～12個碳原子。
在該實施方案中，R20最優(yōu)選是苯氧基。
R8～R11的優(yōu)選意義如前文定義。
式(IIb)的化合物代表新的選擇，該選擇基于它們作為脂肪酶抑制劑的有益活性。
上式的藥物上可接受的鹽的實例包括得自有機(jī)酸(例如甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸)的那些，得自無機(jī)酸(例如鹽酸和硫酸等)的那些，分別給出甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽和硫酸鹽等，或者得自堿(例如有機(jī)堿和無機(jī)堿)的那些。用于形成本發(fā)明化合物的鹽的合適的無機(jī)堿實例包括氨、鋰、鈉、鈣、鉀、鋁、鎂、鋅等的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽。還可用合適的有機(jī)堿形成鹽。適合形成本發(fā)明化合物的藥物上可接受的堿加合鹽的這類堿包括有機(jī)堿(它們是無毒的并且強(qiáng)到足以形成鹽)。這樣的有機(jī)堿是本領(lǐng)域熟知的，可包括氨基酸(例如精氨酸和賴氨酸)，一羥基、二羥基或三羥基烷基胺(例如單乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺)，膽堿，一烷基、二烷基和三烷基胺(例如甲胺、二甲胺和三甲胺)，胍；N-甲基葡糖胺；N-甲基哌嗪；嗎啉；乙二胺；N-芐基苯乙胺；三(羥甲基)氨基甲烷等。
鹽可應(yīng)用本領(lǐng)域熟知的方法按常規(guī)方式制備。所述堿性化合物的酸加合鹽可這樣制備將本發(fā)明第一方面或第二方面的游離堿化合物溶于含所需酸的水溶液或水性醇溶液或其它合適的溶劑。如果式(I)的化合物含酸性官能團(tuán)，可通過將所述化合物與合適的堿反應(yīng)而制備所述化合物的堿鹽。酸鹽或堿鹽可直接分離或者可通過濃縮溶液(例如通過蒸餾)獲得。本發(fā)明的化合物還可以溶劑化形式或水合形式存在。
本發(fā)明還涉及前述化合物的前體藥物。前體藥物通常被描述為活性組分或藥物的不活潑的或受保護(hù)的衍生物，它在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為活性組分或藥物。
本發(fā)明第一方面和/或第二方面的代表性化合物包括表1
認(rèn)為上表1中的化合物2、3、5、6、8、11～15和17～70都是新型化合物，因此代表本發(fā)明優(yōu)選的實施方案。
列于表1中的式(II)的優(yōu)選化合物包括化合物1、3、5、9、17、19、20、23和26。
列于表1中的式(IIa)的優(yōu)選化合物包括化合物11、12、14、25、29和30。
列于表1中的式(IIb)的優(yōu)選化合物包括化合物2、6、7、8、10、15、21、24。
特別優(yōu)選的式(IIa)和(IIb)的化合物是2-(4-苯氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮2-(4-丁氧基羰基苯基氨基)-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮6-甲基-2-(4-苯氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮2-(4-己基苯基氨基)-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮7-甲基-2-(4-苯氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮2-(4-苯甲酰苯基氨基)-7-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮2-(4-苯氧基苯基氨基)-7-三氟甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮。
上文列舉的本發(fā)明優(yōu)選的化合物擴(kuò)充到它的互變異構(gòu)體，以及(但不限于)其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物或者是連接一個或多個脂質(zhì)基(天然的或合成的)的衍生物。
本發(fā)明第三方面提供了制備本發(fā)明第一方面和/或第二方面的任何一種或多種新型化合物或衍生物的方法。例如，本發(fā)明提供了制備式(II)的新型化合物、尤其是式(IIa)的化合物的方法，該方法包括方法(A)環(huán)化式(III)的化合物 其中，R1和R8～R11如前文的定義，R18是氫或C1-6烷基。或者方法(B)將式(IV)的化合物 與式(V)的胺反應(yīng)R1R2NH (V)或者方法(C)通過例如下列方法將式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物轉(zhuǎn)化為式(IIa)或(IIb)的不同化合物，(i)將式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物(其中，R1、R8、R9、R10和R11中的任一個包含烯基或炔基或部分)還原成相應(yīng)的烷基或烯基或部分；或者(ii)將式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物(其中，R8、R9、R10和R11中的一個或多個表示鹵原子)烷基化。
方法(A)可通過將式(III)的化合物與脫水劑在有機(jī)溶劑中反應(yīng)而進(jìn)行。合適的脫水劑包括硫酸，以及當(dāng)R18是氫時，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或聚合物負(fù)載的EDC。該反應(yīng)可在10～50℃(優(yōu)選為室溫，例如20～30℃)范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。當(dāng)應(yīng)用聚合物負(fù)載的EDC時，可在反應(yīng)結(jié)束時通過過濾除去它，再通過標(biāo)準(zhǔn)方法從溶液中分離產(chǎn)品，例如除去溶劑和通過急驟柱色譜法純化。也可應(yīng)用濃硫酸進(jìn)行環(huán)化。
方法(A)的環(huán)化還可通過與過量的氯甲酸酯反應(yīng)或者通過添加另一種環(huán)化試劑(它促進(jìn)環(huán)閉合)而進(jìn)行。合適的環(huán)化試劑包括例如氯甲酸甲酯、碳酰二咪唑、乙酸酐、光氣、草酰氯、亞硫酰氯或肽偶聯(lián)劑[例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)]。環(huán)化試劑優(yōu)選是光氣、三光氣或亞硫酰氯。如果應(yīng)用氯甲酸酯，它優(yōu)選是低分子量氯甲酸酯，這基于成本和容易除去生成的醇。
式(III)的化合物本身可通過各種方法制備。例如，可將下式的化合物 與式(VII)的異氰酸酯反應(yīng)O＝C＝N-R1(VII)該反應(yīng)優(yōu)選在惰性有機(jī)溶劑中、通常在室溫下進(jìn)行，所述惰性有機(jī)溶劑例如醚，例如四氫呋喃；脂肪烴，例如戊烷或己烷；鹵代烴，例如二氯甲烷；或者芳烴，例如苯或甲苯。中間體脲可在“單釜”反應(yīng)中不用分離而直接環(huán)化。如果需要的話，也可在環(huán)化前分離脲。同樣，可在隨后的反應(yīng)步驟中環(huán)化任何未反應(yīng)的脲中間體。應(yīng)懂得，上述反應(yīng)導(dǎo)致化合物(III)(其中，R2是氫)。
式(III)的化合物還可通過將式(VIII)的異氰酸酯 (其中，R8、R9、R10、R11和R18如上文的定義)與式(V)R1R2NH的胺反應(yīng)而制備。
式(III)的化合物還可從式(IX)的化合物 通過與胺R1R2NH反應(yīng)而制備。
化合物(IX)本身可通過化合物(VI)與胺(V)在三氯甲基氯甲酸酯存在下在溶劑(例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺)中反應(yīng)制備。
方法(B)可這樣實施，即，通過式(IV)的化合物與胺R1R2NH在堿(例如氫氧化鈉)存在下反應(yīng)，接著環(huán)化，例如按方法(A)中描述那樣環(huán)化。
式(IV)的化合物可應(yīng)用例如光氣或合成等效劑通過式(VI)的化合物(其中，R18是氫)的環(huán)化而獲得。
在方法(C)中，烯基或炔基的還原可這樣進(jìn)行例如通過催化氫化，應(yīng)用10％披鈀炭在醇溶劑(例如乙醇)中、在1大氣壓的氫氣中進(jìn)行。
方法(C)(ii)的烷基化可應(yīng)用Stille或其它鈀催化的交叉偶聯(lián)方法來進(jìn)行，應(yīng)用例如四烷基錫(例如四甲基錫)和PhCH2Pd(PPh3)2Cl在HMPA中在升高的溫度(例如50～100℃)下反應(yīng)。其它鹵化物或擬鹵化物[例如三氟甲磺酸酯(triflates)]可用作原料。
制備2-氨基-1，3-苯并噁嗪-4-酮衍生物的其它方法被描述于醫(yī)用化學(xué)雜志1990，33(2)464～479和醫(yī)用化學(xué)雜志1998，411060～1067以及美國專利No.4,657,893中。
本發(fā)明第四方面是本發(fā)明第一方面和/或第二方面的化合物[即，式(I)、(II)和(IIa)的化合物]，用在醫(yī)藥中。本發(fā)明第一和第二方面的優(yōu)選特征也適用于第四方面。下文陳述本發(fā)明第四方面的進(jìn)一步細(xì)節(jié)。
本發(fā)明第五方面涉及本發(fā)明第一方面和/或第二方面的化合物，用在抑制一種酶(它的優(yōu)選作用模式是催化酯官能度的水解)中。這包括體內(nèi)和體外的應(yīng)用和其它應(yīng)用(例如工業(yè)應(yīng)用)。這樣的酶通過添加水催化含酯官能度的底物分解，導(dǎo)致化學(xué)鍵的分裂。這樣的酶與體內(nèi)關(guān)鍵過程有關(guān)。本發(fā)明的酶包括脂肪酶(水解脂肪酸酯)、酯酶(水解酯)和磷酸酶(水解磷酸酯)。
該酶優(yōu)選是脂肪酶。脂肪酶包括胰脂肪酶，胃脂肪酶，脂蛋白脂肪酶，舌脂肪酶，脂肪組織脂肪酶，激素敏感解脂酶，磷脂酶A1、A2、B、C、D等，肝脂肪酶，以及哺乳動物體內(nèi)的其它三酰、二酰和單酰甘油脂肪酶。很多類似的這類脂肪酶也是植物、真菌和微生物中已知的。
還包括酯酶和磷酸酶。酯酶包括豬肝酯酶，膽固醇酯酶，視黃基酯酶，1-烷基-2-甘油磷酸膽堿酯酶，羧酸酯水解酶和膽固醇酯酶。磷酸酶包括絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶PP1、PP2和PP3，磷蛋白磷酸酶，肌球蛋白輕鏈磷酸酶，蛋白質(zhì)磷酸酶2C，以及蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶。
用于醫(yī)藥的本發(fā)明的化合物主要用于預(yù)防和/或治療這樣的醫(yī)療病況例如肥胖癥，高脂血癥(hyperlipaemia)，高脂血癥(hyperlipidaemia)以及相關(guān)的疾病，例如高血糖癥(II型糖尿病)、高血壓、心血管疾病、中風(fēng)、胃腸疾病和胃腸病況。本發(fā)明第一方面和/或第二方面的化合物適用于這些和其它病況是由于它們抑制一種酶的能力，所述酶的優(yōu)選作用模式是催化酯官能度的水解。本發(fā)明還涉及非醫(yī)療重量減輕(例如美容重量減輕)并且包括總體改善身體外觀。在本文中，預(yù)防和/或治療任何障礙表示減輕任何損傷或任何醫(yī)療障礙至任意程度的效果，還包括預(yù)防和治療的本義。術(shù)語“治療”表示障礙、疾病、綜合征、病況、病痛或其兩種或多種的組合的任何好轉(zhuǎn)。
顯然，本發(fā)明的重要應(yīng)用涉及人體(上述所有種類的)重量減輕。然而，本發(fā)明適用于任何動物的醫(yī)療和非醫(yī)療重量減輕，所述動物的脂肪和脂肪衍生物的代謝涉及這樣一種酶，即，它的優(yōu)選作用模式是催化酯官能度的水解。所以，本發(fā)明適用于獸醫(yī)，尤其適用于下述動物的醫(yī)療和非醫(yī)療重量減輕陪伴動物(例如寵物貓和狗)以及提供肉給人消費(fèi)的動物。至于后一種情況，應(yīng)用本發(fā)明是為了減少脂肪含量以便提供更瘦的肉產(chǎn)品。
還認(rèn)為，所述化合物可適用于減少體內(nèi)脂肪中儲存的毒素(例如二氧芑和PCBs)的含量。不希望受理論的束縛，認(rèn)為通過體內(nèi)的未消化脂肪量的增大增強(qiáng)毒素從體內(nèi)儲存的脂肪擴(kuò)散入血液中的脂肪，于是擴(kuò)散入腸內(nèi)。
本發(fā)明第五方面具有重要的用途。它包括試驗方法和診斷方法以及控制和抑制任何工藝或任何產(chǎn)品中不需要的酶(優(yōu)選是脂肪酶)。所述工藝或產(chǎn)品(它們優(yōu)選涉及脂肪酶)包括農(nóng)產(chǎn)品(例如油籽)的加工，從生物工程(例如涉及微生物的溶菌作用)回收和分離酶，原油(特別是油和塑料)的生產(chǎn)和提取，甘油三酯或其它脂肪的工業(yè)生產(chǎn)，包括表面活性劑、皂或洗滌劑的保健品(例如沐浴油、霜等)的生產(chǎn)，脂質(zhì)體的生產(chǎn)和加工(例如，保健品、診斷學(xué)、基因治療)，工業(yè)廢水的處理(例如造紙廢水處理)以及預(yù)防含有脂肪的食料的降解(例如巧克力加工)。所以，本發(fā)明還涉及這些產(chǎn)品和工藝，例如，包含本發(fā)明第一方面的化合物的食料、特別是具有高脂肪含量的食料(例如蛋糕、餅干、焙烤食品等)和巧克力產(chǎn)品。本發(fā)明第五方面優(yōu)選的特征(包括優(yōu)選的酶)如關(guān)于本發(fā)明上述方面所討論的那樣。
本發(fā)明第六方面提供了一種組合物，它包含與藥物上可接受的載體或稀釋劑組合的本發(fā)明第一和第二方面的新型化合物。合適的載體和/或稀釋劑是本領(lǐng)域熟知的，包括藥物級的淀粉、甘露糖醇、乳糖、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖(或其它糖)、碳酸鎂、明膠、油、醇、洗滌劑、乳化劑或水(優(yōu)選是無菌的)。所述組合物可以是組合物的混合制劑或者可以是供同時、單獨(dú)或相繼使用(包括施藥)的組合制劑。
用于前述指征的本發(fā)明的化合物可通過任何常規(guī)方法施用，例如經(jīng)口(包括通過吸入)，腸胃外，經(jīng)粘膜(例如經(jīng)頰、舌下、經(jīng)鼻)，經(jīng)直腸或經(jīng)皮施藥，相應(yīng)地采用所述組合物。
就經(jīng)口施藥來說，可將所述化合物作為液體或固體配制，例如作為溶液、糖漿、懸浮液或乳液、片劑、膠囊和錠劑配制。
液體制劑通常由化合物或生理上可接受的鹽于合適的水性或非水液態(tài)載體(例如水、乙醇、甘油、聚乙二醇或油)中的懸浮液或溶液構(gòu)成。這種制劑還可包含懸浮劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。
呈片劑形式的組合物可應(yīng)用任何常規(guī)用于制備固體制劑的合適的藥物載體來制備。這樣的載體實例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和微晶纖維素。
呈膠囊形式的組合物可應(yīng)用常規(guī)包膠方法制備。例如，可應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)載體制備含活性組分的粉末、顆粒或丸，然后填充入硬明膠膠囊；也可應(yīng)用任何合適的藥物載體(例如含水的樹膠、纖維素、硅酸鹽或油)制備分散液或懸浮液，然后將分散液或懸浮液填充入軟明膠膠囊。
口服組合物可被設(shè)計成當(dāng)它通過消化道時保護(hù)活性組分以防降解，例如通過片劑或膠囊上的制劑外層包衣來保護(hù)。
典型的腸胃外組合物由化合物或生理上可接受的鹽于無菌水性或非水載體或腸胃外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或麻油)中的溶液或懸浮液構(gòu)成。也可凍干該溶液，然后就在施藥前用合適的溶劑復(fù)配。
經(jīng)鼻或口服組合物可就便配成氣溶膠、滴劑、凝膠和粉末。氣溶膠制劑通常包括活性物質(zhì)在生理上可接受的水性溶劑或非水溶劑中的溶液或細(xì)分散液，通常呈密封容器內(nèi)的單劑量或多劑量無菌形式，它可呈藥液筒或再裝品形式而與霧化裝置一起使用。密封容器也可以是單元配藥器，例如單劑量經(jīng)鼻吸入器或裝有計量閥的氣溶膠分配器，這樣的容器旨在一旦容器內(nèi)含物耗盡時就廢棄。如果劑型包括氣溶膠分配器，它將包含藥物上可接受的噴射劑。氣溶膠劑型還可呈泵-霧化器的形式。
適合經(jīng)頰或舌下施藥的組合物包括片劑、糖錠和軟錠劑，其中，將活性組分與載體(例如糖和阿卡膠，黃蓍膠，或者明膠和甘油)配制。
經(jīng)直腸或陰道施藥的組合物就便呈栓劑(含常規(guī)栓劑基料，例如可可脂)、陰道栓、陰道片、泡沫體或灌腸劑的形式。
適合經(jīng)皮施藥的組合物包括軟膏、凝膠、貼片和注射劑(包括粉末注射劑)。
組合物就便呈單元劑型(例如片劑、膠囊或安瓿)。
本發(fā)明第六方面的組合物適用于預(yù)防和/或治療肥胖癥、與肥胖相關(guān)的障礙、其它醫(yī)療的重量減輕和非醫(yī)療相關(guān)性重量減輕。本發(fā)明這方面優(yōu)選的特征如前面關(guān)于本發(fā)明第一到第五方面所述那樣。
本發(fā)明第七方面提供了生產(chǎn)本發(fā)明第六方面的組合物的方法。該生產(chǎn)可通過本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行，它包括將本發(fā)明第一或第二方面的化合物與藥物上可接受的載體或稀釋劑組合。所述組合物可呈任意形式，包括片劑、液體、膠囊和粉末，或者呈食品形式(例如功能食品)。后一種情況下的食品自身可作為藥物上可接受的載體。
本發(fā)明第八方面提供了預(yù)防和/或治療肥胖癥或與肥胖相關(guān)的障礙的方法，該方法包括施用本發(fā)明第一或第二方面的化合物，優(yōu)選與藥物上可接受的載體或稀釋劑組合(按本發(fā)明第六方面)。與肥胖相關(guān)的障礙包括高脂血癥、高脂血癥、高血糖癥、高血壓、心血管疾病、中風(fēng)、胃腸疾病和胃腸病況。優(yōu)選以足以預(yù)防和/或治療病況、障礙或疾病的癥狀的量將所述化合物或組合物施給需要它的患者。就本發(fā)明的所有方面(特別是醫(yī)療方面)來說，施用所述化合物或組合物具有給藥方案，它將最終由護(hù)理醫(yī)師確定并且將考慮這樣的因素例如，應(yīng)用的化合物，動物類別、年齡、體重，癥狀的嚴(yán)重性，施藥方法，不良反應(yīng)和/或其它禁忌癥。具體規(guī)定的劑量范圍可通過標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計的臨床試驗、密切監(jiān)視患者進(jìn)展和恢復(fù)來確定。這樣的試驗可應(yīng)用逐步升級的劑量設(shè)計，用動物最大耐受劑量的低百分?jǐn)?shù)作為人的起始劑量。
通常將以下列日給藥方案(對成人患者)施用本發(fā)明的生理上可接受的化合物，例如，經(jīng)口劑量為1mg～2000mg，優(yōu)選30mg～1000mg(例如10～250mg)或者靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)劑量為0.1mg～100mg，優(yōu)選0.1mg～50mg(例如1～25mg)以游離堿計算的式(I)化合物或其生理上可接受的鹽，每天施用化合物1～4次。適當(dāng)?shù)貙⑹┯没衔镞_(dá)一段連續(xù)的療程，例如一周或更久。
本發(fā)明第九方面提供了一種維持給定重量或美容重量減輕的美容方法，該方法包括施用本發(fā)明第一方面的化合物，優(yōu)選與藥物上可接受的載體或稀釋劑組合(按本發(fā)明第五方面)。所述“藥物”優(yōu)選以足以維持給定重量或美容重量減輕的量被施給需要它的患者。
本發(fā)明第八和第九方面涉及治療方法，該方法適合人和其它動物、特別是陪伴動物以及其它提供肉給人消費(fèi)的動物，例如牛、豬和羊(不論年齡大小)。
現(xiàn)在將參照如下非限制性實施例描述本發(fā)明。
生物試驗方法和結(jié)果試驗化合物下列試驗中應(yīng)用的苯并噁嗪酮化合物由前文表1中給定的參考號數(shù)鑒別。
應(yīng)用奎寧二亞胺染料比色分析法測定脂肪酶活性按下列可得自Sigma Ltd(Lipase-PSTM，分類號805-A)的分析法測定選定的化合物對胰脂肪酶的抑制活性 通過胰脂肪酶和單酸甘油酯脂肪酶的作用釋放的甘油被氧化而釋放H2O2。然后，過氧化物酶反應(yīng)步驟產(chǎn)生奎寧染料，它呈粉紅色，吸收波長為550nm的光。
抑制劑將各種試驗化合物以10mM溶于DMSO(二甲亞砜)。應(yīng)用DMSO而避免化合物的水不溶性的任何問題。
就各種化合物來說，應(yīng)用一系列抑制劑濃度通過從log-劑量響應(yīng)曲線測定抑制活性來計算IC50(脂肪酶活性被抑制到最大值的一半時的濃度)。
結(jié)果按奎寧二亞胺染料比色分析法(它提供測定脂肪酶抑制活性的迅速方法)分析了一系列化合物。沒有一種試驗的化合物干擾比色反應(yīng)，即，它們未給出假陽性結(jié)果。
觀測了試驗的苯并噁嗪酮化合物的抑制活性范圍，表明這些化合物是人胰脂肪酶的抑制劑。下列化合物的IC50≤1μM1～3，5～12，14，15，17，19～21，23～26，28～30。
應(yīng)用NaOH滴定法測定脂肪酶活性按Pasquier等，1986，Vol.7，營養(yǎng)生物化學(xué)(NutritionalBiochemistry)，293～302描述的分析法測定了選定的化合物對胰脂肪酶的抑制活性。
應(yīng)用一系列抑制劑濃度繪制了Log劑量/響應(yīng)曲線。
結(jié)果用NaOH滴定分析法測試了選定的苯并噁嗪酮化合物。在該分析中，記錄了含脂微膠粒的系統(tǒng)中豬胰脂肪酶的活性。所以，這些條件與胃腸道中遇到的那些相似。
觀測了試驗的苯并噁嗪酮化合物在該分析中的抑制活性范圍，表明這些化合物是豬胰脂肪酶的抑制劑。下列化合物的IC50≤2μM1～3，5，8，11，12，14～20，24，26，28，29，30。
所以，結(jié)果闡明了試驗的苯并噁嗪酮是脂肪消化的抑制劑，所以這些化合物特別適合治療肥胖癥。
小鼠模型分析按Isler等，英國營養(yǎng)學(xué)雜志(British Journal of Nutrition)，1995，73851～862描述的那樣在小鼠模型中分析了化合物24，發(fā)現(xiàn)它是有效的脂肪酶抑制劑。
中間體的合成4-取代鄰氨基苯甲酸的合成實施例4-辛基鄰氨基苯甲酸(4-辛基-2-氨基苯甲酸)基于L.A.Paquette等，美國化學(xué)學(xué)會會志(J.Am.Chem.Soc.)99，3734(1981)描述的方法 在冰浴中冷卻1-溴-4-辛基苯(9.9g，36mmol)于硫酸(20ml)中的溶液。往該溶液中添加硝酸(1.44ml，36mmol)。撤去冰浴，在室溫下攪拌混合物達(dá)20分鐘。添加另一份硝酸(0.07ml，1.75mmol)。繼續(xù)攪拌又20min。將混合物傾入碳酸鉀水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸鉀水溶液、水和鹽水洗滌有機(jī)萃取液，然后干燥(MgSO4)并濃縮。通過急驟層析(1％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)品而除去不需要的(主要)區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)，給出黃色油狀所需的物質(zhì)(1.7g，5.4mmol)。
將底物(1.7g，5.4mmol)、氰化銅(I)(0.533g，5.9mmol)和吡啶(20ml)在150℃下回流2天。真空濃縮，通過急驟層析(10％～20％EtOAc/己烷)純化，給出棕色油狀所需的物質(zhì)(739mg，2.8mmol)。 在150℃下將處于水(2ml)、AcOH(1ml)和硫酸(1ml)的混合物中的底物(694mg，2.7mmol)加熱2天。用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗滌有機(jī)相(×2)，干燥(Na2SO4)并濃縮而給出所需的物質(zhì)(744mg，2.7mmol)。 將原料(744mg，2.7mmol)溶于乙醇(10ml)，添加10％披鈀炭(40mg)于乙醇(4ml)中的漿料。先后用氮和氫(1atm)吹洗燒瓶，然后保持?jǐn)嚢枰灰埂Ｌ砑恿硗獾拇呋瘎?5mg和25mg)，又過了24小時后反應(yīng)完畢。使反應(yīng)混合物濾過C鹽，用甲醇和乙酸乙酯充分漂洗。濃縮而給出鄰氨基苯甲酸(597mg，2.4mmol)，它具有足夠的純度，無需進(jìn)一步純化即可應(yīng)用；δH(400MHz，CDCl3)0.79-0.81(3H，m，Me)，1.12-136(10H，m，5×CH2)，1.52(2H，br.s，ArCH2CH2)，2.45(2H，br.s，ArCH2)，6.42(2H，br.s，2×ArH)，7.74(1H，br.s，ArH)；m/z(ES+)250(MH+).
取代苯基異氰酸酯的合成實施例4-辛基苯基異氰酸酯的制備 將4-辛基苯胺(0.3ml，1.3mmol)和二異丙胺(0.205ml，5.2mmol)于THF(5ml)中的溶液冷卻到-10℃。添加20％光氣于甲苯中的溶液(1.3ml，2.6mmol)。然后將反應(yīng)混合物暖至室溫并保持在此溫度達(dá)3h。在氮?dú)饬髦谐ミ^剩的光氣(用NaOH(aq)擦洗出口)而給出粗異氰酸酯的溶液，在下一步中直接應(yīng)用它。
通過相似的方法從相應(yīng)的苯胺制備4-苯甲酰苯基異氰酸酯。
取代4-苯氧基苯基異氰酸酯可通過已知方法從相應(yīng)的胺制備。
本發(fā)明的化合物的合成實施例12-(4-丁氧基羰基苯基氨基)-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的合成(參考號數(shù)14) 用4-正丁氧基羰基苯基異氰酸酯(1.0g，4.57mmol)處理2-氨基-5-甲基苯甲酸(690mg，4.57mmol)于THF(2ml)中的溶液。將混合物保持在室溫達(dá)24h，其間使溶劑蒸發(fā)而留下淺棕色固體(1.7g，quant.)；δH(400MHz，DMSO-d6)0.93(3H，t，J7，CH2CH3)，1.41(2H，tq，J，J’7，CH2CH3)，1.67(2H，tt，J，J’7，CH2CH2CH3)，2.28(3H，s，CH3)，4.23(2H，t，J7，OCH2)，7.37(1H，d，J8，Ph)，7.77(1H，s，Ph)，7.85-7.92(4H，m，Ph)，8.24(1H，d，J8，Ph). 往脲(185mg，0.5mmol)于DMF(10ml)的溶液中添加聚合物負(fù)載的EDC(PS-EDC)(0.8mmol g-1，1.0g)。在室溫下攪拌形成的混合物達(dá)18h，然后濾出樹脂，用DMF(2×5ml)洗滌。合并濾液和洗滌液，減壓蒸發(fā)而給出所需的化合物(米色固體)(150mg，85％)；δH(400MHz，DMSO-d6)0.94 (3H，t，J7，CH2CH3)，1.42(2H，tq，J，J’7，CH2CH3)，1.69(2H，tt，J，J’7，CH2CH2CH3)，2.39(3H，s，CH3)，4.25(2H，t，J7，OCH2)，7.36(1H， d，J8，Ph)，7.63(1H，d，J8，Ph)，7.80(1H，s，Ph)，)，7.90-7.95(4H，m，Ph)；m/z(ES-)351(M-H+).
實施例32-(3-氯苯基氨基)-6-辛基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮 將鄰氨基苯甲酸(200mg，0.8mmol)溶于無水THF(1ml)，向其中添加3-氯苯基異氰酸酯(117μl，0.96mmol)。濃縮前將混合物攪拌3h。將殘余物分配在水和乙酸乙酯之間。依次用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，然后干燥(MgSO4)并濃縮而給出橙色固體。在硅膠上用急驟層析法(15％EtOAc/己烷至100％EtOAc，然后10％EtOH/EtOAc)純化而給出(按洗脫次序)苯并噁嗪酮(18mg，0.05mmol)；δH(400MHz，CDCl3)0.77-0.82(3H，m，Me)，1.19-1.24(10H，m，5×CH2)，1.55-1.57(2H，m，ArCH2CH2)，2.56-2.62(2H，m，ArCH2)，7.00-7.32(4H，m，3×ArH，NH)，7.40-7.49(2H，m，2×ArH)，7.81-7.83(2H，m，ArH)；m/z(ES+)385(MH+)和脲(160mg，0.4mmol)；m/z(ES-)401(M-H)-.
如果需要的話，可在單獨(dú)的步驟中環(huán)化殘余的脲(如在下文的方法中那樣)而給出更多的苯并噁嗪酮。
實施例47-辛基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(化合物23) 將脲(126mg，0.34mmol)懸浮于干DCM(4ml)。添加1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，131mg，0.68mmol)，將混合物攪拌24h。添加另一份EDC(131mg，0.68mmol)，又將混合物攪拌24h。用乙酸乙酯稀釋混合物，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并濃縮。給出所需的苯并噁嗪酮(89mg，0.25mmol)，它不需進(jìn)一步純化δH(400MHz，CDCl3)0.92(3H，t，J6.7，Me)，1.30-1.36(10H，m，5×CH2)，1.68-1.70(2H，m，ArCH2CH2)，2.71-2.75(2H，m，ArCH2)，6.80(1H，br.s，NH)，7.13-7.21(2H，m，2×ArH)，7.28(1H，s，ArH)，7.42-7.46(2H，m，ArH)，7.70(2H，d，J8.2，ArH)，8.04(1H，d，J8.1，ArH)；m/z(ES+)351(MH+).
實施例57-甲基-2-(4-苯氧基苯基)-4H-3.1-苯并噁嗪-4-酮 用4-苯氧基苯基異氰酸酯(289mg，1.37mmol)處理溶于THF(3ml)中的2-氨基-4-甲基苯甲酸(207mg，1.37mmol)。將混合物保持在室溫達(dá)48h，然后用乙酸乙酯稀釋，依次用2N HCl、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。在硅膠上用層析法(50％至100％乙酸乙酯/己烷梯度，然后1％甲醇/乙酸乙酯)處理殘余物而給出白色固體(217mg，0.6mmol，44％)；δH(400MHz，DMSO-d6)2.28(3H，s，Me)，6.72(1H，d，J8.0，ArH)，6.95(4H，m，ArH)，7.08(1H，t，J6.9，ArH)，7.36(2H，t，J7.9，ArH)，7.56(2H，d，J8.7，ArH)，7.87(1H，d，J7.6，ArH)，8.11(1H，s，ArH)，9.49(1H，s，NH)；m/z(ES-)362(M-H)-. 用EDC(126mg，0.66mmol)處理溶于DCM(4ml)中的脲(217mg，0.6mmol)。在24h和48h后，添加另幾份EDC(每份115mg，0.6mmol)。用乙酸乙酯稀釋混合物，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并濃縮而給出苯并噁嗪酮(137mg，0.4mmol，67％)；δH(400MHz，CDCl3)2.37(3H，s，Me)，6.7(1H，br.s，NH)，6.94-7.05(6H，m，ArH)，7.14(1H，s，ArH)，7.27(2H，t，J7.7，ArH)，7.54(2H，d，J8.7，ArH)，7.89(1H，d，J8.1，ArH)；m/z(ES+)345(MH+).
表1中列出的其它化合物可按上文實施例1～5相似的方法制備。特別是應(yīng)用下列原料制備如下化合物
前文的說明詳述了可用來實施本發(fā)明的特定化合物、組合物、方法和應(yīng)用。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道如何應(yīng)用針對本發(fā)明的備選實施方案(本文包括它們)的備選可靠的方法。
權(quán)利要求
1.一類包括式(I)的化合物 或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物在制備用于預(yù)防或治療需要抑制一種酶的病況的藥物中的應(yīng)用，所述酶的優(yōu)選作用模式是催化酯官能度的水解；其中，在式(I)中A是6元芳環(huán)或雜芳環(huán)；以及R1是支化或非支化的烷基(任選間隔一個或多個氧原子)，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，芳烷基，還原芳烷基，芳烯基，雜芳基，雜芳烷基，雜芳烯基，還原芳基，還原雜芳基，還原雜芳烷基或其取代衍生物，其中，取代基是獨(dú)立選自下列基的一個或多個鹵原子，烷基，鹵代烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，還原雜芳基，還原雜芳烷基，芳烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R4，-CO2R4，-SOR4，-SO2R4，-NR6R7，-OR6，-SR6，-C(O)CX1X2NR6R7，-C(O)NR4R5，-C(O)N(OR5)R6，-NR6C(O)R4，-CR6(NH2)CO2R6，-NHCX1X2CO2R6，-N(OH)C(O)NR6R7，-N(OH)C(O)R4，-NHC(O)NR6R7，-C(O)NHNR6R7，-C(O)N(OR5)R6，或者脂質(zhì)或類固醇(天然的或合成的)，但須R1和/或R2中的任何雜原子取代基必須通過至少兩個碳原子(優(yōu)選飽和的)與環(huán)外氮原子隔離；而且R2是氫或是上述關(guān)于R1定義的基；而且其中R4是氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，還原雜芳基，還原雜芳烷基，-OR6，-NHCX1X2CO2R6或-NR6R7；R5是氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，還原雜芳基或還原雜芳烷基；R6和R7獨(dú)立選自氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，還原雜芳基，雜芳烷基，還原雜芳烷基或-(CH2)n(OR5)m，其中，n是1～12，而m是1～3；而且X1和X2獨(dú)立地是氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，還原雜芳基或還原雜芳烷基。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中，化合物(I)是式(II)的化合物 或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、X1和X2都同前述關(guān)于式(I)的定義；以及R8、R9、R10、R11各自獨(dú)立是氫、鹵原子、羥基、氨基、硝基、氰基，或者如前述定義的基R1；或者基R12Q，其中，Q是O、CO、CONH、NHCO、S、SO、SO2或SO2NH2，而且R12是氫或如前述定義的基R1；或者基R1R2N，其中，R1和R2如前述定義，但須R1和/或R2中的任何雜原子取代基必須通過至少兩個碳原子(優(yōu)選飽和的)與芳雜原子取代基隔離。
3.權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中，在式(II)的化合物中，R1是芳基或芳基烷基，其中，烷基部分具有至多25個碳原子，或者芳基芳基；其中，芳基烷基或芳基芳基可通過間隔基隔離，所述間隔基可以是酯、酰胺、O、CH2或酮；R2是氫或是上述關(guān)于R1定義的基；R8是氫或氟；R9是具有1～10個碳原子的低級支化或非支化烷基；具有3～10個碳原子的環(huán)烷基；鹵烷基；或者鹵原子；R10是具有1～10個碳原子的低級支化或非支化烷基；具有3～10個碳原子的環(huán)烷基；鹵烷基；或者鹵原子；R11是氫，具有1～10個碳原子的低級支化或非支化烷基或者鹵原子。
4.權(quán)利要求1～3任一項的應(yīng)用，其中，R1表示被選自下列的基取代的苯基OR13，-COR13，CO2R13，SOR13，SO2R13，CONR13R14，NR14C(O)NR13，C1-10烷基，C1-10烷氧基，鹵代C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基；其中，R13和R14各自獨(dú)立表示氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烯基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，還原雜芳基或還原雜芳基C1-10烷基。
5.權(quán)利要求1～4任一項的應(yīng)用，其中，R1表示被OR13或COR13取代的苯基，其中，R13是苯基；被-CO2R13取代的苯基，其中，R13表示C1-10烷基；或者被C6-10烷基取代的苯基。
6.權(quán)利要求1～5任一項的應(yīng)用，其中，所述酶是脂肪酶。
7.權(quán)利要求1～6任一項的應(yīng)用，其中，所述病況選自肥胖癥、高脂血癥、高脂血癥、高血糖癥(II型糖尿病)、高血壓、心血管疾病、中風(fēng)、胃腸疾病和胃腸病況。
8.權(quán)利要求1～6任一項的應(yīng)用，其中，所述藥物被用于降低體脂肪中毒素的含量。
9.權(quán)利要求1～8任一項的應(yīng)用，其中，所述藥物用于對人施用。
10.權(quán)利要求1～8任一項的應(yīng)用，其中，所述藥物用于對動物施用。
11.式(IIa)的化合物 或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物；其中R1a表示(i)C10-30支化或非支化烷基，C2-30烯基，C2-30炔基，環(huán)烯基，芳基C10-30烷基，芳基C10-30烯基，雜芳基，雜芳基C1-30烷基，雜芳基C2-30烯基，還原芳基，還原雜芳基，還原雜芳基C1-30烷基或其取代衍生物，其中，取代基是獨(dú)立選自下列基的一個或多個鹵原子，C1-10烷基，鹵代C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，還原雜芳基，還原雜芳基C1-10烷基，芳基C1-10烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R13，-CO2R13，-SOR13，-SO2R13，-NR13R14，-OR13，-SR13，-C(O)NR13R14和-NR14C(O)R13，但須R1中的任何雜原子取代基必須通過至少兩個碳原子(優(yōu)選飽和的)與環(huán)外氮原子隔離；或者(ii)芳基，被一個或多個獨(dú)立選自下組的基取代鹵代C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，還原雜芳基，還原雜芳基C1-10烷基，芳基C1-10烷氧基，氰基，-C(O)R13，-CO2R13，-SOR13，-SO2R13，-NR13R14，-OR13(條件是，該情況下R13不表示芳基或烷基)，-SR13，-C(O)NR13R14和-NR14C(O)R13其中R13和R14各自獨(dú)立表示氫，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烯基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基，雜芳基C1-10烷基，還原雜芳基或還原雜芳基C1-10烷基；R2a是氫或上述關(guān)于R1定義的基；以及R8a、R9a、R10a和R11a如上文關(guān)于式(II)中R8、R9、R10和R11的定義；條件是當(dāng)R1a表示雜芳基時，它不是噻二唑基、三唑基或噻唑基，并且，當(dāng)R1a表示還原雜芳基時，它不是噻唑烷基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中，R1a表示被選自下組的基取代的苯基OR13(條件是，該情況下R13不表示烷基或芳基)，-COR13，CO2R13，SOR13，SO2R13，CONR13R14，NR14C(O)NR13，鹵代C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，雜芳基或雜芳基C1-10烷基。
13.權(quán)利要求11或權(quán)利要求12的化合物，其中，R2a表示氫或C1-10烷基。
14.權(quán)利要求11～13任一項的化合物，其中，R8a、R9a、R10a和R11a各自獨(dú)立表示氫，鹵原子，羥基，氨基，硝基，氰基，巰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10環(huán)烷基，C1-10環(huán)烷氧基，C(O)R15，C(O)NR15R16，S(O)R4a或鹵代C1-10烷基；其中，R15和R16各自獨(dú)立表示氫或C1-10烷基。
15.式(IIb)的化合物 其中，R8～R11如前文定義，而且R20表示C1-20烷基，C1-20烷氧基，或者任選取代的苯氧基。
16.式(II)的化合物，它選自2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-氯-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-丁氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-甲基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-氯苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-甲基-2-(萘-2-基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-乙氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-氟-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，5-氟-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-甲基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-乙基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-辛基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-丁基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-苯基氨基-4H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮，6-硝基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-乙酰氨基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-苯基氨基-7-三氟甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-氨基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-苯基氨基-4H-吡啶并[3，4-d][1，3]噁嗪-4-酮，2-環(huán)丙基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(萘-2-基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(6-苯基己氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-氰基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-三氟甲基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-甲酰-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮-6-亞磺酸，7-羥基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-環(huán)丙基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6，7-二甲基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-碘-2-辛基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-丁基-2-辛基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-甲基-2-(十二碳-7-炔基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，8-氟-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-環(huán)丙基-2-苯基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-巰基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，和6-氰基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，或其鹽、酯、酰胺或前體藥物。
17.式(IIa)的化合物，它選自2-(4-三氟甲基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(3-三氟甲基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-丁氧基羰基苯基氨基)-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-十六烷基氨基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-苯甲酰苯基氨基)-7-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-苯氧基苯基氨基)-7-三氟甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(2-氰基苯基氨基)-7-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(3-氰基苯基氨基)-7-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-氰基苯基氨基)-7-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-氰基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-羧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-氨基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-羥基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-N-甲基甲氨酰苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2，2′-(1，8-亞辛基二氨基)-雙-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(吡咯-3-基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(哌啶-4-基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-[6-(吡咯-2-基)-己基氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-乙氧基羰基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，和6-甲基-2-[6-(噻吩-2-基)己基氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，或其鹽、酯、酰胺或前體藥物。
18.式(IIb)的化合物，它選自2-(4-丁基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-甲氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-甲基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-苯氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-[4-(1-甲基乙基)苯基氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，6-甲基-2-(4-苯氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-乙基-2-苯基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-己基苯基氨基)-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(4-庚氧基苯基氨基)-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-甲基-2-(4-苯氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-甲基-2-(2-苯氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-甲基-2-(3-苯氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，7-甲基-2-(4-辛基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，2-(2-苯氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，以及2-(3-苯氧基苯基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，或其鹽、酯、酰胺或前體藥物。
19.一種制備式(II)的新型化合物、特別是式(IIa)或式(IIb)的化合物的方法，該方法包括方法(A)環(huán)化式(III)的化合物 其中，R1和R8～R11如前文的定義，R18是氫或C1-6烷基?；蛘叻椒?B)將式(IV)的化合物 與式(V)的胺反應(yīng)R1R2NH (V)或者方法(C)通過例如下列方法將式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物轉(zhuǎn)化為式(IIa)或(IIb)的不同化合物，(i)將式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物，其中，R1、R8、R9、R10和R11中的任一個包含烯基或炔基或部分，還原成相應(yīng)的烷基或烯基或部分；或者(ii)將式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)的化合物烷基化，其中，R8、R9、R10和R11中的一個或多個表示鹵原子。
20.權(quán)利要求11～18任一項的化合物，用在醫(yī)藥中。
21.一種藥物組合物，它包含與藥物上可接受的載體或稀釋劑組合的式(II)的新型化合物或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物。
22.一種食品，它包含式(II)的化合物或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物。
23.一種預(yù)防或治療肥胖癥或與肥胖相關(guān)的障礙的方法，該方法包括對患者施用權(quán)利要求1～18任一項定義的化合物或者權(quán)利要求21或權(quán)利要求22的組合物。
24.用于抑制一種酶的權(quán)利要求1～18任一項定義的化合物，所述酶的優(yōu)選作用模式是催化酯官能度的水解。
25.權(quán)利要求1～18任一項定義的化合物或其藥物上可接受的鹽、酯、酰胺或前體藥物在減少提供肉給人消費(fèi)的動物的脂肪含量方面的應(yīng)用。
26.一種維持給定的重量或美容重量減輕的美容方法，該方法包括施用權(quán)利要求1～18任一項定義的化合物。
27.一種化合物，它包括前文參照一個或多個實施例描述的式(I)。
28.一種獲得包括前文參照一個或多個實施例描述的式(I)的化合物的方法。
29.包括式(I)的化合物在抑制一種酶中的應(yīng)用，所述酶的優(yōu)選作用模式是前文參照一個或多個實施例描述的催化酯官能度的水解。
30.按權(quán)利要求29的式(I)的化合物在控制和抑制工藝或產(chǎn)品中不需要的酶方面的應(yīng)用。
31.按權(quán)利要求30的在生產(chǎn)包括表面活性劑、皂或洗滌劑的保健品方面的應(yīng)用。
32.按權(quán)利要求30的在防止包括脂肪的食料的降解方面的應(yīng)用。
全文摘要
包括式(I)的化合物或其鹽、酯、酰胺或前體藥物在抑制一種酶中的應(yīng)用,所述酶的優(yōu)選作用模式是催化酯官能度的水解,例如,控制和抑制產(chǎn)品和工藝中不需要的酶。所述化合物還適用于醫(yī)藥,例如,用于治療肥胖癥和相關(guān)的病況。本發(fā)明還涉及式(I)中的新型化合物,涉及制備它們的方法和包含它們的藥物組合物。在式(I)中,A是6元芳環(huán)或雜芳環(huán);而且R
文檔編號C07C271/58GK1354747SQ0080362
公開日2002年6月19日 申請日期2000年1月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月8日
發(fā)明者H·F·胡德森, R·唐恩哈姆, T·J·米歇爾, B·J·卡爾, C·R·敦克, R·M·J·帕爾默 申請人:阿利茨默治療學(xué)有限公司