專利名稱：香草素受體亞型1(vr1)的拮抗劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的螺色滿(spirochromane)化合物，該化合物可用于 治療因香草素(vanilloid)受體類型l(VRl)活性引起或惡化的病癥。本發(fā) 明也包括含有式(I)化合物的藥物組合物，以及應(yīng)用所述化合物和所述藥 物組合物治療幾種類型的疼痛、膀胱過度活動(dòng)癥和尿失禁的方法。
背景技術(shù)：
傷害性感受器是初級(jí)感覺傳入(C和A5纖維)神經(jīng)元，它們由包括化 學(xué)、機(jī)械、熱和質(zhì)子(pH〈6-形式在內(nèi)的多種有害刺激所激活。親脂性 香草素-辣椒素(capsaicin)，通過作為VR1所克隆的特異性細(xì)胞表面辣椒
素受體，激活初級(jí)感覺纖維。辣椒素皮內(nèi)給藥的特征在于初始燒灼感或 熱感覺后較長(zhǎng)時(shí)間的鎮(zhèn)痛。據(jù)認(rèn)為，活化VR1受體的鎮(zhèn)痛元素是通過初 級(jí)感覺傳入末端由辣椒素誘發(fā)脫敏作用而介導(dǎo)的。因此，辣椒素的長(zhǎng)效 抗傷害性效應(yīng)業(yè)已促使臨床上應(yīng)用辣椒素類似物作為鎮(zhèn)痛藥。此外，一 種辣椒素受體拮抗劑-辣椒平(capsazepine)可以減輕動(dòng)物模型中炎癥誘發(fā) 性痛覺過敏。VR1受體也位于神經(jīng)支配的膀胱感覺傳入神經(jīng)(afferents) 上。業(yè)已表明辣椒素或樹膠脂毒素(resiniferatoxin)在注入膀胱后可緩解 失禁癥狀。
VR1受體一直被稱為有害刺激的"多覺型探測(cè)器"，因?yàn)樗梢员?數(shù)種方式激活。受體通道由辣椒素和其它香草素所激活，因此歸類為配 體門控離子通道。辣椒素引起的VR1活化可被竟?fàn)幮訴R1受體拮抗劑 辣椒平所阻斷。該通道也可被質(zhì)子激活。在微酸性條件(pH6-7)下，辣椒 素對(duì)該受體的親和力增加，而pH〈6時(shí)，該通道出現(xiàn)直接活化。另外， 當(dāng)膜溫度達(dá)到43。C時(shí)，通道開放。因此，在無配體時(shí)，熱可直接門控該 通道。辣椒素類似物-辣椒平是辣椒素的一種竟?fàn)幮赞卓箘?，可阻斷該通道?duì)辣椒素、酸或熱應(yīng)答所致的活化。
該通道是非特異性陽離子導(dǎo)體。胞外鈉和4丐都通過通道孔進(jìn)入，引 起細(xì)胞膜去極化。這種去極化增加神經(jīng)元興奮性，導(dǎo)致動(dòng)作電位發(fā)放和 有害神經(jīng)脈沖傳送至脊髓。另外，周圍神經(jīng)末端的去極化可導(dǎo)致例如但
不限于物質(zhì)P和CGRP的炎性肽釋放，從而導(dǎo)致組織增強(qiáng)的外周致敏。 最近，兩個(gè)研究小組已報(bào)道了缺乏VR1受體的"敲除"小鼠的生育。 對(duì)這些動(dòng)物的感覺神經(jīng)元(背根神經(jīng)節(jié))的電生理研究，揭示出對(duì)有害刺 激(包括辣椒素、熱和pH降低)引發(fā)的應(yīng)答明顯沒有反應(yīng)。與野生型小鼠 相比，這些動(dòng)物未顯示出任何行為損傷的明顯跡象，在對(duì)急性非有害熱 刺激和機(jī)械剌激的應(yīng)答也沒有表現(xiàn)出有差異。VR1(-A)小鼠也未顯示出 對(duì)神經(jīng)損傷誘發(fā)性機(jī)械或熱傷害感受的敏感性降低。然而，VR1敲除小 鼠對(duì)皮內(nèi)辣椒素、暴露于強(qiáng)熱(50-55X:)的有害作用不敏感，且在皮內(nèi)給 予角叉菜膠后不能產(chǎn)生熱痛覺過敏。
本發(fā)明的化合物是新的VR1拮抗劑，具有治療因香草素受體類型 l(VRl)活性引起或惡化的病癥的實(shí)用性，所述病癥例如為疼痛、神經(jīng)性 疼痛、異常性疼痛、與炎癥或炎癥性疾病相關(guān)的疼痛、炎癥性痛覺過敏、 膀胱過度活動(dòng)癥和尿失禁。
發(fā)明詳述 術(shù)語的定義
本說明書和所附權(quán)利要求書中所使用的以下術(shù)語，具有以下含義
本文所用的術(shù)語"鏈烯基，，意指含有2-10個(gè)碳原子且含有至少一個(gè) 通過除去兩個(gè)氫而形成的碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。鏈烯基的代表性 實(shí)例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-曱基-l-庚烯基和3-癸烯基。
本文所用的術(shù)語"烷基"意指含有l(wèi)-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。 烷基的代表性實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基 丁基、3-曱基己基、3,3-二曱基丁基、2,2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、 正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文所用術(shù)語"炔基"是指含有2-10個(gè)碳原子且含有至少一個(gè)碳碳 三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性實(shí)例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。
本文所用術(shù)語"烷氧基"意指通過氧原子附加到母體分子部分的本 文所定義的烷基。烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于曱氧基、乙氧基、 丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文所用術(shù)語"芳基"意指苯基、二環(huán)芳基或三環(huán)芳基。二環(huán)芳基 或三環(huán)芳基為烴稠合的環(huán)系統(tǒng)，其包含零個(gè)雜原子且其中一個(gè)或多個(gè)稠 合環(huán)為苯基。二環(huán)芳基為與本文所定義的單環(huán)環(huán)烷基、本文所定義的單 環(huán)環(huán)烯基或另一苯基稠合的苯基。三環(huán)芳基為與本文所定義的單環(huán)環(huán)烷 基、本文所定義的單環(huán)環(huán)烯基或另一苯基稠合的二環(huán)芳基。本發(fā)明的苯 基、二環(huán)芳基或三環(huán)芳基分別通過苯基、二環(huán)芳基或三環(huán)芳基中的任何 可取代的原子附加到母體分子部分。本發(fā)明的苯基、二環(huán)芳基或三環(huán)芳 基可以未被取代或被取代。芳基的代表性實(shí)例包括但不限于蒽基、藥基、 2,3-二氫-lH-茚-l-基、2,3-二氫-lH-茚-4-基、茚-l-基、茚-4-基、萘基、 苯基和5，6，7,8-四氫-萘-1-基、1,2,3，4-四氫-萘-2-基、和四氫化萘基。
本文所用術(shù)語"環(huán)烷基"或"環(huán)烷"意指單環(huán)的環(huán)烷基或雙環(huán)的環(huán) 烷基。單環(huán)的環(huán)烷基為含有3-8個(gè)碳原子和零個(gè)雜原子的的飽和烴環(huán)系 統(tǒng)。單環(huán)的環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚 基和環(huán)辛基。雙環(huán)的環(huán)烷基為稠合的環(huán)系統(tǒng)，其中單環(huán)的環(huán)烷基環(huán)與另 一個(gè)本文所定義的單環(huán)的環(huán)烷基稠合。本發(fā)明的單環(huán)的環(huán)烷基或雙環(huán)的 環(huán)烷基可以未被取代或被取代，且分別通過單環(huán)的環(huán)烷基或雙環(huán)的環(huán)烷 基中的任何可取代的碳原子連接到母體分子部分。
本文所用術(shù)語"環(huán)烯基"或"環(huán)烯"意指單環(huán)的環(huán)烯基或雙環(huán)的環(huán) 烯基。單環(huán)的環(huán)烯基為具有4、 5、 6、 7或8個(gè)碳原子和零個(gè)雜原子的 非芳族、部分不飽和的烴環(huán)系統(tǒng)。4-元環(huán)系統(tǒng)具有一個(gè)雙鍵，5-或6-元 環(huán)系統(tǒng)具有1或2個(gè)雙鍵，7-或8-元環(huán)系統(tǒng)具有1、 2或3個(gè)雙鍵。單環(huán) 的環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。 雙環(huán)環(huán)烯基為稠合的烴環(huán)系統(tǒng)，其中單環(huán)的環(huán)烯基環(huán)與本文定義的單環(huán) 環(huán)烷基或者另一個(gè)本文所定義的單環(huán)的環(huán)烯基稠合。雙環(huán)環(huán)烯基的代表 性實(shí)例包括4旦不限于甘菊環(huán)基、4,5，6,7-四氬-3aH-茚、八氯萘基和1,6-二氫-并環(huán)戊二烯。本發(fā)明的單環(huán)的環(huán)烯基或雙環(huán)的環(huán)烯基可以未被取代 或被取代，且分別通過單環(huán)的環(huán)烯基或雙環(huán)的環(huán)烯基中的任何可取代的 碳原子連接到母體分子部分。本文所用術(shù)語"卣代"或"卣素"意指-Cl、 -Br、 -I或-F。
本文所用術(shù)語"卣代烷氧基"指本文定義的烷氧基，其中1、 2、 3、 4、 5或6個(gè)氫原子被卣素代替。卣代烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于 氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戊氧基和五氟乙氧基。
本文所用術(shù)語"卣代烷基"指本文定義的烷基，其中1、 2、 3、 4、 5或6個(gè)氫原子被卣素代替。卣代烷基的代表性實(shí)例包括但不限于氯甲 基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基、和2-氯-3-氟戊基。
本文所用術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"指單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。單環(huán) 雜環(huán)為非芳族、飽和或部分不飽和的烴環(huán)系統(tǒng)，包含至少l個(gè)選自氧、 氮和硫的雜原子。單環(huán)環(huán)系統(tǒng)示例性為包含3個(gè)碳原子和1個(gè)選自氧、 氮和硫的雜原子的4-元環(huán)；或者包含l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和 硫的雜原子和其余原子為碳原子的5-、 6-、 7-或8-元環(huán)。5-元環(huán)具有0 或1個(gè)雙鍵。6-元環(huán)具有0、 l或2個(gè)雙鍵。7-或8-元環(huán)具有0、 1、 2或 3個(gè)雙鍵。本發(fā)明的單環(huán)雜環(huán)可以未被取代或被取代。未取代的和取代 的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)的代表性實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷
基、氮雜環(huán)庚烯基(azepinyl)、 二氮雜環(huán)庚烯基(diazepinyl)、 二氧戊環(huán)基、 二氧己環(huán)基、二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷 基、異嗜、唑啉基、異噹唑烷基、嗎啉基、喁二唑啉基、哺二唑烷基、喁 唑啉基、2-氧代-哺唑啉基、喵唑烷基、哌嗪基、哌啶基(piperidinyl)(哌 。定基(piperidyl》、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、"比咯啉基、吡咯烷基、 四氬呔喃基、四氫他喃基、四氫吡啶基、四氫噢吩基、噻二唑啉基、噻 二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、1,1-二氧化疏代嗎啉基 (dioxidothiomorphoinyl)(硫代嗎啉砜)、噻喃基、1,4-氮雜環(huán)庚烷基和三遂: 烷基。雙環(huán)雜環(huán)為與苯基、本文所定義的單環(huán)環(huán)烯基、本文所定義的單 環(huán)環(huán)烷基、或另一個(gè)單環(huán)雜環(huán)基稠合的單環(huán)雜環(huán)。本發(fā)明的雙環(huán)雜環(huán)可 以未被取代或被取代。雙環(huán)雜環(huán)代表性實(shí)例包括但不限于苯并二氧雜環(huán) 己烯基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并噻喃基、2,3-二氫吲哚基、中 氮茚基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚基、3，6-二氮 雜雙環(huán)[3.2.0]庚基、八氫環(huán)戊并(cyclopenta)[c]吡咯基、六氫-lH-呋喃并 [3,4-c]p比咯基、八氫吡咯并[3，4-c]吡咯基。本發(fā)明單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán) 分別通過單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)中的任何可取代的碳或氮原子連接到母 體分子部分。氮雜原子可以被或者可以不被季銨化，氮或硫雜原子可以被或者可以不被氧化，另外，含氮雜環(huán)可以被或者可以不被N-保護(hù)。
本文所用術(shù)語"雜芳基"意指單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳 基為芳族5-或6-元環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自N、 O和S,其余原子是 碳。5元環(huán)具有兩個(gè)雙鍵，6元環(huán)具有3個(gè)雙鍵。雙環(huán)雜芳基為與苯基、 本文所定義的單環(huán)環(huán)烷基、本文所定義的單環(huán)環(huán)烯基、本文定義的單環(huán) 雜環(huán)基、或另一個(gè)單環(huán)雜芳環(huán)稠合的單環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜 芳基代表性實(shí)例包括但不限于苯并噻吩基、苯并喁唑基、苯并咪唑基、 苯并嗜、二唑基、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、呋喃基(furanyl)(呋喃基 (furyl))、咪唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲咪基、 異哺唑基、異喹啉基、異噻唑基、二氮雜萘基(naphthyridinyl)、"惡二唑 基、，譜唑基、吡p定并咪唑基、p比咬基、噠喚基、嘧啶基、吡。秦基、吡唑 基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩基、三唑基、噻二唑基、四唑基、 1,2,3,4-四氫-1,8-二氮雜萘-2-基和5,6,7,8-四氪唾啉-5-基。本發(fā)明的單環(huán) 或雙環(huán)雜芳基可以被取代或者不被取代，分別通過單環(huán)或雙環(huán)雜芳基中 的任何可取代的碳或氮原子與母體分子部分連接。另外，氮雜原子可以 被或者可以不被季銨化，基團(tuán)內(nèi)的氮和硫原子可以被或者可以不被氧 化。而且，含氮環(huán)可以;故或者可以不纟皮N-保護(hù)。
本文所用術(shù)語"雜原子"是指氮、氧或硫原子。
本文所用術(shù)語"羥基烷基"是指本文定義的烷基，其中l(wèi)或2個(gè)氫 原子被-OH取代。輕基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于羥基甲基、2-羥 基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基戊基和2-乙基-4-羥基庚基。
本文所用術(shù)語"氧代"是指基團(tuán)=0。
本發(fā)明化合物的制備
本發(fā)明化合物可通過多種合成方法制得。代表性方法顯示于方案1、 2和3中，但不4又限這些。方案1
其中X1、 Y、 Z、 Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 A" A2、 A3和A4如式(I)所定義 的式(4)的脲可按照方案1所示制備。式(1)的胺通過在溶劑例如但不限于 乙腈、二氯曱烷、或四氫呋喃中，在室溫至大約50'C的溫度下，與二琥 珀酰亞胺基碳酸酯反應(yīng)大約2小時(shí)至大約48小時(shí)，可以轉(zhuǎn)化為式(2)的 化合物
式(2)的化合物在堿例如但不限于二異丙基乙胺或三乙胺存在下，在 溶劑例如但不限于N,N-二曱基甲酰胺中，用式(3)的胺處理，得到式(4) 的脲。該反應(yīng)可以在室溫至大約50'C的溫度下，進(jìn)行大約2小時(shí)至大約 24小時(shí)。
方案2<formula>formula see original document page 17</formula>其中Y為0、 S或N(R7)，且X1、 Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 R7、 A卜A2、 A3和A4如式(I)所定義的式(8)的胺可按照方案2所示制備。
式(5)的化合物在堿例如但不限于吡咯烷存在下，用式(6)的環(huán)酮處理，得到式(7)的酮。該反應(yīng)通常在溶劑例如但不限于甲苯中，回流下， 易于進(jìn)行。
通過(a)將式(7)的化合物用曱氧基胺鹽酸鹽和堿例如但不限于吡啶 或三乙胺處理；和(b)將步驟(a)的產(chǎn)物用還原劑處理，可以將式(7)的酮 轉(zhuǎn)化為式(8)的胺。
步驟(a)通常在醇溶劑例如但不限于甲醇中，在大約室溫至大約50 'C下，進(jìn)行大約1小時(shí)至大約10小時(shí)。
步驟(b)中所用的還原劑的實(shí)例包括但不限于酸性條件下氫和10% 把/碳、氫/雷尼鎳(Raney-Nickel)、以及氫化鋁鋰。
方案3
(12) (11)
其中X1、 Rla、 Rlb、 A" A3和A4如式(I)所定義以及R101為烷基或 (R"R化)q-RE(其中RE、 q、 R"和R化如式(I)所定義)的式(12)的胺，可按 照方案3所示制備。
式(6)的環(huán)酮在堿例如但不限于氫化鈉存在下，在溶劑例如但不限于 1，2-二曱氧基乙烷中，在大約室溫下，用溴乙酸和磷酸二乙酯處理，可 以轉(zhuǎn)化為式(9)的化合物。
式(9)的化合物在氯化鋅存在下，用氧氯化磷(III)和間苯二酚處理， 得到式(10)的化合物。
例如通過在堿例如但不限于碳酸鉀或氫化鈉存在下，用烷化劑式 R則-X(其中X為離去基團(tuán)例如但不限于Cl、 Br、 I、三氟曱磺酸根(triflate)或甲磺酸根)處理，可以實(shí)現(xiàn)式(10)化合物的烷基化。
應(yīng)用如方案2中(7)轉(zhuǎn)化為(8)所述的反應(yīng)條件，式(ll)化合物可以轉(zhuǎn) 化為式(12)化合物。
應(yīng)理解本文描述的方案只用于舉例說明為目的，常規(guī)實(shí)驗(yàn)，包括合 成途徑的 一序列適當(dāng)操作、與反應(yīng)條件不相容的任何化學(xué)官能度的保護(hù) 以及此類保護(hù)基團(tuán)的除去都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。 本發(fā)明的化合物
本發(fā)明的化合物可具有本文所述的式(I)結(jié)構(gòu)。更具體而言，式(I)化 合物可包括但不限于其中Y選自-S-、 -S(O)、 -S(0)2、 -O-、 .N(R7)-或 -。(11131111>的化合物，最優(yōu)選Y為-0-的化合物。本發(fā)明包括其中Y為0, A！為N; A2為N; A3為CR5;和A4為CR6， X1為-(CR"R化)m-,且m可 為1、 2、 3、或4的化合物。本發(fā)明包括其中Y為0, At為N; A2為N; A3為CR5;和A4為CR6, X1為-C(R"R化)m-, m可為1、 2、 3、或4，且 Xz為-N(H)C(0)N(H)-Z的化合物。本發(fā)明的化合物還可以是其中Y為O， A!為N; A2為N; A3為CR5;和A4為CR6， X1為-(CR"R化)m-, m可為 1、 2、 3、或4，且X2為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打 算包括所有上述化合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R5、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明也包括其中Y為O, A!為N; A2為N; A3為CR5;和A4為 CR6， X'為-(CR"R,nG1，且n可為1、 2、或3的化合物。本發(fā)明也包 括其中Y為O， At為N; A2為N; A3為CR5;和A4為CR6, X1為 -(CR^R^nG1-, n可為1、 2、或3;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。 包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為O, At為N; A2為N; A3 為CR5;和A4為CR6, X'為-(CR"Rb)nG、 n可為1、 2、或3;且X2 為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，
其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G! 、 R5、 R6、 R八、RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明也包括其中Y為O, A!為N; A2為N;八3為015;和A4為 CR6， X1為-(CR"R化)p-G"-C(R"R化)-;且p可為1或2的化合物。本發(fā) 明也包括其中Y為O, Ai為N; A2為N; A3為CR5;和A4為CR6, X
為-(CR"R)b)p-GLC(R"R化)-;p為1或2;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化 合物。包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為O, A!為N; A2為N;A3為CR5;和A4為CR6， X1為-C(R"R化)p-G!曙C(R"R化)-;p為1或2; 且XZ為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化 合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R5、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明包括其中Y為O, A,為N; A2為CR4; A3為N;和A4為 CR6, X'為-(CR"R")m-，且m可為l、 2、 3、或4的化合物。本發(fā)明包 括其中Y為O, A!為N; A2為CR4; A3為N;和A4為CR6， X1為 -(CRlaRlb)m-， m可為l、 2、 3、或4，且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合 物。本發(fā)明的化合物還可以是其中Y為O, A!為N; A2為CR、 A3為 N;和八4為CR6, X1為-(CR"R化)m-, m可為1、 2、 3、或4，且X2為 -(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物， 其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R4、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg
和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明包括其中Y為O， A!為N; A2為CR4; A3為N;和A4為 CR6， 乂1為-(01"11115)1^1-，且n可為1、 2、或3的化合物。本發(fā)明也包 括其中Y為O, A!為N; A2為CR4; A3為N;和A4為CR6， X1為 -(CRlaRlb)m-， m可為l、 2、 3、或4，且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合 物。本發(fā)明的化合物還可以是其中Y為O， A!為N;八2為CR A3為 N;和八4為CR6, Xi為-(CR"R化)m-, m可為1、 2、 3、或4,且X2為 -(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，
其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 rx、 Ry、 g1、 R4、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 z、
Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明包括其中Y為O， A!為N; A2為CR4; A3為N;和A4為 CR6, X)為-(CR"R")p-GLc(R"R,-;且p可為l或2的化合物。本發(fā) 明包括其中Y為O， A!為N; A2》CR4; A3為N;和A4為CR6, X1為 陽(CR"R化)p畫G-C(R"Rb)-; p可為1或2;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化 合物。本發(fā)明的化合物還可以是其中Y為O, A!為N; A2為CR4; A3 為N;和A4為CR6， X!為-(CR"R化)p-G、C(R"R化)-;p可為1或2;且 xZ為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合 物，其中R"、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R4、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明包括其中Y為O, A!為N; A2為CR4; A3為CR5;和A4為N， X!為-(CR"R化)m-，且m可為1、 2、 3、或4的化合物。本發(fā)明包括 其中Y為O， A！為N; A2為CR4; A3為CR5;和A4為N, X1為-(CRlaRlb)m-， m可為1、 2、 3、或4，且X2為-N(H)C(0)N(H)-Z的化合物。本發(fā)明的 化合物還可以是其中Y為O， At為N; A2為CR4; A3為CR5;和A4為 N ， X1為-(CRlaRlb)m- ,m可為l、2、3、或4，且X2為 -(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物， 其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R4、 R5、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg
和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明也包括其中Y為O, A!為N; A2為CR4;八3為015;和A4 為N, 乂1為-(0113111"1^1-,且n可為1、 2、或3的化合物。本發(fā)明也包 括其中Y為O, A,為N; A2為CR4; A3為CR5;和A4為N, X1為 -(CRhR^nG1-, n可為1、 2、或3;且X2為隱N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。 包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為O, A!為N; A2為CR4; A3為CR5;和A4為N, X1為-(CR"R化)nG、 n可為1、 2、或3;且X2 為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，
其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G'、 R4、 R5、 R八、RB、 RE、 R7、 Z、
Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明也包括其中Y為O， Ai為N; A2為CR4;八3為015;和A4 為N， X1為-(CR"R化)p-G'-C(R"R!b)-;且p可為1或2的化合物。本發(fā) 明也包括其中Y為O, A,為N;八2為014;八3為015;和A4為N, X1 為-(CR"R化)p-G!-C(R"Rb)-; p為1或2;且X2為曙N(H)C(O)N(H)-Z的化 合物。包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為O， A!為N; A2為 CR4; A3為CR5;和A4為N, X1為-(CR"Rb)p-G'-C(R"Rb)-; p為l或 2;且X2》-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上 述化合物，其中Rla、 RIb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R4、 R5、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明包括其中Y為O, A!為CR3; A2為N; A3為N;和A4為 CR6, 乂1為-(01"111" 1-,且m可為l、 2、 3、或4的化合物。本發(fā)明包 括其中Y為O， A,為CR3; A2為N; A3為N;和A4為CR6, X1為 -(CRlaRlb)m-， m可為l、 2、 3、或4,且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合 物。本發(fā)明的化合物還可以是其中Y為O, A,為CR3; A2為N; A3為 N;和八4為CR6, X'為-(CR"R化)m-, m可為1 、 2、 3、或4，且X2為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上迷化合物， 其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R3、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg
和Rh如權(quán)利要求1所迷。
本發(fā)明也包括其中Y為O, A,為CR3; A2為N; A3為N;和八4為 CR6, Xi為-(CR"R,nG、且n可為1、 2、或3的化合物。本發(fā)明也包 括其中Y為O， A!為CR3; A2為N; A3為N;和A4為CR6, X1為 -(CRlaRlb)nG-，n可為1、 2、或3;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。 包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為O， A!為CR3; A2為N; As為N;和A4為CR6, X1為-(CR"R化)nG1., n可為1、 2、或3;且X2 為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，
其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G! 、 R3、 R6、 R八、Rb、 Re、 R7、 Z、
RS和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明也包括其中Y為0, A!為CR3; A2為N; A3為N;和A4為 CR6, X!為-(CR"R化)p-G!-C(R"R化)-;且p可為1或2的化合物。本發(fā) 明也包括其中Y為O, A!為CR3; A2為N; A3為N;和A4為CR6, X1 為-(CR"R)b)p-GLC(R"R'b)-; p為1或2;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化 合物。包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為0, A!為CR3; A2 為N;八3為N;和八4為CR6， X1為-(CR"R化)p-G-C(R"R化)-;p為l或 2;且X2》-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上 述化合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R3、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明包括其中Y為O， A!為CR3;八2為化A3為CR5;和A4為 N， Xi為-(CR"R")m-,且m可為1、 2、 3、或4的化合物。本發(fā)明包括 其中Y為O， A!為CR3; A2為N; A3為CR5;和A4為N,X1為-(CRlaRlb)m-， m可為1、 2、 3、或4，且X2為-N(H)C(0)N(H)-Z的化合物。本發(fā)明的 化合物還可以是其中Y為O， A!為CR3; A2為N; A3為CR5;和八4為 N ， X1為-(CRlaRlb)m- ， m可為1 、 2 、 3 、或4 ,且X2為 -(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物， 其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R3、 R5、 RA、 Rb、 Re、 R7、 Z、 Rg
和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明也包括其中Y為O, A!為CR3; A2為N; A3為CR5;和A4 為N, X1為-(CR"R")nG'-,且n可為1、 2、或3的化合物。本發(fā)明也包括其中Y為O， A,為CR3; A2為N; A3為CR5;和A4為N， X1為 -(CRhR^nG1-, n可為1、 2、或3;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。 包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為O, A!為CR3;八2為N; 八3為015;和A4為N， X1為-(CR"R化)nG1., n可為1、 2、或3;且X2 為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物， 其中R"、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R3、 R5、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明也包括其中Y為O， A!為CR3; A2為N;人3為015;和& 為N， 乂1為-(01131111%-01-(3(111^11>;且p可為l或2的化合物。本發(fā) 明也包括其中Y為O， A!為CR3; A2為N; As為CR5;和A4為N, X1 為-(CR"R'b)p-G-C(R"R!b)-; p為1或2;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化 合物。包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為O， A!為CR3; A2 為N; A3為CR5;和A4為N, X1為-(CR"R,p-GLc(R"R丄b)-; p為1或 2;且xZ為-(CRSRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上 述化合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R3、 R5、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明包括其中Y為O， A!為CR3;八2為014; A3為N;和A4為 N, Xi為-(CR"R")m-,且m可為1、 2、 3、或4的化合物。本發(fā)明包括 其中Y為O， 為CR3; A2為CR4; A3為N;和A4為N, X1為-(CRlaRlb)m-， m可為1、 2、 3、或4,且X2為-N(H)C(0)N(H)-Z的化合物。本發(fā)明的 化合物還可以是其中Y為O, A!為CR、 A2為CR、 As為N;和A4為 N , X1為-(CRlaRlb)m- ,m可為l、2、3、或4,且x2為 -(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上迷化合物， 其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R3、 R4、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg
和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明也包括其中Y為O， A,為CR3; A2為CR4; A3為N;和A4 為N, X!為-(CR"R化)nG、且n可為1、 2、或3的化合物。本發(fā)明也包 括其中Y為O, A,為CR3; A2為N; A3為CR5;和A4為N, X1為 -(CRtaR^nG1-, n可為1、 2、或3;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。 包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為O, A為CR、八2為014; A3為N;和八4為N， X1為-(CR"R化)nG)-， n可為l、 2、或3;且X2為 -(CRgRh)crN(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R4、 R3、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明也包括其中Y為O， A!為CR3; A2為CR4; A3為N;和A4 為N， X1為-(CR"R化)p-G、C(R"R化)-;且p可為l或2的化合物。本發(fā) 明也包括其中Y為O, Ai為CR3; A2為CR4; A3為N;和A4為N， X1 為-(CR"R化)p-GLc(R"R,-; p為1或2;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化 合物。包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為0, A!為N; A2為 CR4; A3為CR5;和八4為N, X1為-(CR"R化)p-GLC(R"R化)-;p為l或 2;且x2為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上 述化合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R4、 R3、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所迷。
本發(fā)明也包括其中Y為O， A!為N; A2為CR4; A3為CR5;和A4 為CR6， XJ為-(CR"R化)m-,且m可為1、 2、 3、或4的化合物。本發(fā)明 包括其中Y為O, A，為N; A2為CR4;八3為。115;和A4為CR6， X1為 -(CRlaRlb)m-， m可為1、 2、 3、或4，且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合 物。本發(fā)明的化合物還可以是其中Y為O， A!為N;八2為CR4; A3為 CR5;和八4為CR6, X!為-(CR"R,m-, m可為1、 2、 3、或4,且X2 為_(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，
其中Rla、 Rb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R4、 R5、 r6、 r八、Rb、 Re、 r7、 z、
Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明也包括其中Y為O， A為N; A2為CR4;八3為015;和A4 為CR6, XJ為-(CR"R化)nG1-，且n可為1、 2、或3的化合物。本發(fā)明也 包括其中Y為O, A,為N;八2為014; A3》CR5;和A4為CR6, X1為 -(CR"Rb)nG1., n可為1、 2、或3;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。 包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為0, A!為N; A2為CR4; A3為CR5;和A4為CR6， X1為-(CR"R化y31., n可為1、 2、或3;且 X2為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合 物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R4、 R5、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明也包括其中Y為O, A!為N; A2為CR4; A3為CR5;和A4 為CR6， X1為-(CR"R化)p-G^C(R"Rb)-;且p可為l或2的化合物。本 發(fā)明也包括其中Y為O, A,為N; A2為CR4; A3為CR5;和A4為CR6，X!為-(CR"R'b)p-G-C(R"R,-; p為1或2;且X2為-N(H)C(O)N(H)畫Z 的化合物。包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為0, A!為N; 八2為014; A3為CR5;和八4為CR6, X1為國(guó)(CR"Rb)p-G、C(R"R化)-;p 為1或2;且x2為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括 所有上述化合物，其中R"、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R4、 R5、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明包括其中Y為O, A!為CR3; A2為N; A3為CR5;和A4為 CR6， X!為-(CR"R化)m-，且m可為l、 2、 3、或4的化合物。本發(fā)明包 括其中Y為O， A!為CR3; A2為N; A3為CR5;和A4為CR6, X1為 -(CRlaRlb)m-， m可為l、 2、 3、或4，且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合 物。本發(fā)明的化合物還可以是其中Y為O， Ai為CR3; A2為N; A3為 CR5;和A4為CR6， X1為-(CR"R化)m-, m可為1、 2、 3、或4,且X2 為-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物， 其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R3、 R5、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明也包括其中Y為O, A為CR3; A2為N;八3為015;和A4 為CR6， X'為-(CR"R,nG、，且n可為1、 2、或3的化合物。本發(fā)明也 包括其中Y為O, A,為CR3; A2為N; A3為CR5;和A4為CR6， X1為 -(CR^R^nG1-, n可為1、 2、或3;且X2為-N(H)C(O)N(H)曙Z的化合物。 包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為O， A!為CR3; A2為N; 八3為CR5;和A4為CR6, X1為-(CR"R化)nG1.， n可為1、 2、或3;且 xZ為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上迷化合 物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R3、 R5、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明也包括其中Y為O， A,為CR3; A2為N; A3為CR5;和A4 為CR6, X)為-(CR"R,p-GLC(R"R,-;且p可為l或2的化合物。本 發(fā)明也包括其中Y為O, A!為CR3; A2為N; A3為CR5;和A4為CR6, X1為-(CR"R化)p-G-C(R"R")-; p為1或2;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z 的化合物。包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為O, A,為CR、 A2為N; A3為CR5;和A4為CR6， X1為-(CR"R化)p-GLC(R"R化)-;p為 1或2;且x2為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所 有上述化合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R3、 R5、 R6、Ra、 Rb、 Re、 R、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明包括其中Y為O, A!為CR3; Az為CR4; A3為N;和八4為 CR6, 乂1為-(011，115)111-，且m可為l、 2、 3、或4的化合物。本發(fā)明包 括其中Y為0, A,為CR3;八2為CR4; A3為N;和A4為CR6, X1為 -(CRlaRlb)m-， m可為1、 2、 3、或4,且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合 物。本發(fā)明的化合物還可以是其中Y為O， At為CR3;八2為CR4; A3 為N;和A4為CR6, X'為-(CRaR化)m-, m可為1、 2、 3、或4，且X2 為-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，
其中RlaRibR2aR2bRxRyR3r4r6、 r八RbRer7 z、
Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明也包括其中Y為O, A!為CR3; A2為CR4; A3為N;和A4 為CR6， X'為-(CR"R")nG、且n可為1、 2、或3的化合物。本發(fā)明也 包括其中Y為O, A,為CR3; A2為CR4; A3為N;和A4為CR6， X1為 -(CRhR^nG1-, n可為1、 2、或3;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。 包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為O， A!為CR、八2為CR、 A3為N;和A4為CR6， X1》-(CRlaRlb)nG-，n可為1、 2、或3;且X2 為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物， 其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R3、 R4、 R6、 RA、 RB、 Re、 R7、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明也包括其中Y為O， A,為CR3; A2為CR4; A3為N;和A4 為CR6, X1為-(CR"R化)p-GLc(R"R化)-;且p可為1或2的化合物。本 發(fā)明也包括其中Y為O, A!為CR3;八2為014; A3為N;和八4為CR6, X1為-(CR"R化)p-G、C(R"R化)-;p為1或2;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z 的化合物。包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為O， A!為CR、 A2為CR4; A3為N;和A4為CR6, X1為-(CR"R,p-G、C(R"R化)-;p為 l或2;且x2為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所 有上述化合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R3、 R4、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明包括其中Y為O, A,為CR3; A2為CR4; A3為CR5;和A4 為N， 乂1為-(011"1111%-,且m可為l、 2、 3、或4的化合物。本發(fā)明包 括其中Y為O， A，為CR3; A2為CR4; A3為CR5;和A4為N, X1為 -(CRlaRlb)m-， m可為l、 2、 3、或4，且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。本發(fā)明的化合物還可以是其中Y為0, A!為CR3;八2為CR4; A3 為CR5;和八4為N， X'為-(CR"R化)m-, m可為1、 2、 3、或4,且X2 為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，
其中r"、 RibR2aR2bRxRyR3R4R5r八Rb r7厶
Rg和Rh如權(quán)利要求1所迷。
本發(fā)明也包括其中Y為O, A!為CR3; A2為CR4; A3為CR5;和 A4為N, X'為-(CR"R化)nG、且n可為1、 2、或3的化合物。本發(fā)明 也包括其中Y為O， A,為CR3; A2為CR4; A3為CR5;和A4為N, X1 為-(CR"R)b)nG-，n可為l、 2、或3;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合 物。包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為O， Ai為CR ;八2為 CR4;八3為015;和A4為N， X1為-(CR"R,nG、， n可為l、 2、或3; 且X2為_(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化 合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R3、 R4、 R5、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明也包括其中Y為O， A!為CR3; Az為CR4; A3為CR5;和 A4為N， Xi為-(CR"R化)p-G、C(R"R化)-;且p可為l或2的化合物。本 發(fā)明也包括其中Y為O, A!為CR3;八2為014; A3為CR5;和八4為N, Xt為-(CR"R,p-G!-C(R"Rb)-; p為1或2;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z 的化合物。包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為O, A為CR、 A2》CR4;八3為CR5;和A《為N， X1為-(CR"R化)p-GLC(RaR,-; p為 1或2;且XS為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所 有上述化合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R3、 R4、 R5、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 W和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明包括其中Y為O, A!為CR3; A2為CR4; A3為CR5;和A4 為CR6， X'為-(CR"R")m-,且m可為1、 2、 3、或4的化合物。本發(fā)明 包括其中Y為O， A,為CR3;八2為CR4; A3為CR5;和A4為CR6, X1 為-(CR"R化)nr， m為l,且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。本發(fā)明的 化合物還可以是其中Y為O, A,為CR3;八2為CR4; A3為CR5;和A4 為CR6, Xi為-(CR"R化)m-, m為1,且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化 合物，其中Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙 環(huán)；其中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、 2、 3或4個(gè)選自以下的取代基 取代氧代基、烷基、卣代烷基、卣素、-N02、 -CN、 -OH、烷氧基、鹵代烷氧基、-NH2、 -N(H)(烷基)、-N(烷基h、 -C(O)烷基、-C(O)OH、 -C(O)O 烷基、-C(0)NH2、 -C(O)N(H)(烷基)、-(:(0)^[(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O) 烷基、-S(0)2烷基、-S(0)2N(H)2、 -5(0)21^(11)(烷基)、-8(0)^(烷基)2、 RE、和-C(R"R")q-RE。優(yōu)選地，Z為雙環(huán)，最優(yōu)選為雜芳基，最優(yōu)選為 吲唑基。本發(fā)明的化合物還可以是其中Y為0, A!為CR、 A2為CR"; A3為CR5;和A4為CR6, X1為-C(RlaRlb)m- ， m為1,且X2為 -(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，
其中RlaRibR2aR2bRxRyR3R4R5R6r八RbRe r7
Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明包括其中Y為O， A,為CR3; A2為CR4; A3為CR5;和A4 為CR6， X1為-(CR"R化)m-, m為2,且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。 包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為O， A!為CR、 A2為CR、 A3為CR5;和A4為CR6， X為-(CRlaRlb)m-, m為2,且X2為 -N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物，其中Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、 雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、 2、 3 或4個(gè)選自以下的取代基取代氧代基、烷基、卣代烷基、囟素、-N02、 -CN、 -OH、烷氧基、卣代烷氧基、-NH2、 -N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -C(O) 烷基、-C(O)OH、 -C(O)O烷基、-C(0)NH2、 -C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷 基)2、 -S(烷基)、-S(O)烷基、-3(0)2烷基、-S(0)2N(H)2、 -8(0)^(1^)(烷基)、 -S(0)2N(烷基)2、 RE、和-(CR"R化VRe。優(yōu)選地，Z為雙環(huán)，最優(yōu)選為雜 芳基，最優(yōu)選為吲唑基。本發(fā)明的化合物還可以是其中Y為O, A!為 CR3; A2為CR4; A3為CR5;和A4為CR6, X1為-(CR"R化)m-， m為2, 且X2為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化 合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R3、 R4、 R5、 R6、 Ra、 Rb、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明包括其中Y為O, A！為CR3;八2為CR4; A3為CR5;和A4 為CR6, X1為-(CR"R化)m-, m為3,且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。 包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為O， A!為CR人A2為CR"; A3為CR5;和A4為CR6， X1為-(CRlaRlb)m-， m為3，且X2為 -N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物，其中Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、 雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、 2、 3 或4個(gè)選自以下的取代基取代氧代基、烷基、卣代烷基、卣素、-N02、-CN、 -OH、烷氧基、卣代烷氧基、-NH2、 -N(H)(烷基)、-N(烷基h、 -C(O) 烷基、-C(O)OH、 -C(O)O烷基、-C(0)NH2、 -C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷 基)2、 -S(烷基)、-S(O)烷基、-3(0)2烷基、-S(0)2N(H)2、 .S(0)2N(H)(烷基)、
-S(0)2N(烷基)2、 RE、和-(CR"R"b)q-RE。優(yōu)選地，Z為雙環(huán)，最優(yōu)選為雜
芳基，最優(yōu)選為吲唑基。本發(fā)明的化合物還可以是其中Y為0, A!為 CR3; A2為CR4; A3為CR5;和A4為CR6, X1為-(CR"R化)m-, m為3， 且XZ為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化 合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R3、 R4、 R5、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明也包括其中Y為O， A,為CR3;八2為CR4; A3為CR5;和 A4為CR6, X'為-(CR"R"0。G1.,且n可為1、 2、或3的化合物。本發(fā) 明也包括其中Y為O, A!為CR3; A2為CR4; A3為CR5;和A4為CR6, X1為-(CR"R化)nG1-, n為2， G為O;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合 物。本發(fā)明也包括其中Y為O, Ai為CR3;八2為CR4; A3為CR5;和 A4為CR6， X)為-(CR"R化)nG1., n為2， G為N(RX); Rx為氫、烷基、 卣代烷基、Ry、 -C(O)O烷基、或-C(O)ORy;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z 的化合物。包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為O， Ai為CR、 A2為CR4;八3為015;和A4為CR6， X1為-(CR"R化)nG、 n可為1、 2、 或3;且X卩為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有 上述化合物，其中R"、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R3、 R4、 R5、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。
本發(fā)明也包括其中Y為O, A,為CR3; A2為CR4; A3為N;和A4 為CR6, X1為-(CR"R化)p-GJ-C(R"R化)-;且p可為1或2的化合物。本 發(fā)明也包括其中Y為O， A!為CR3; A2為CR4; A3為N;和A4為CR6， X1為-(CR"R'b)p-G'-C(R"R化)-;p為1或2;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z 的化合物。包括在本發(fā)明中的化合物還可以是其中Y為O， Ai為CR、 A2為CR4;八3為015;和八4為CR6， X1為-(CR"R化)p-G^C(R"R化)-;p 為1或2;且xZ為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括 所有上述化合物，其中R"、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R3、 R4、 R5、 R6、 RA、 RB、 Re、 R7、 Z、 Rg和Rh如權(quán)利要求1所述。 本發(fā)明組合物
本發(fā)明提供包含與藥學(xué)上可接受的栽體組合的治療有效量的式(I)化合物的藥物組合物。該組合物包含與 一種或多種無毒的藥學(xué)上可接受 的栽體一起配制的本發(fā)明化合物?？蓪⑺幬锝M合物配制成用于口服給藥 的固體或液體形式、用于胃腸外注射或者用于直腸給藥。
本文所用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的栽體"意指任何類型的非毒性、惰 性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、封嚢材料或者配料助劑?？捎?br> 作藥學(xué)上可接受的載體的材料的一些實(shí)例是糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖； 淀粉如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物如羧甲基纖維素鈉、 乙基纖維素和乙酸纖維素；黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；可可豆脂和 栓劑蠟；油如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大 豆油；二醇類，如丙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑 如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格氏液； 乙醇和磷酸鹽緩沖液，以及其它非毒性相容的潤(rùn)滑劑如月桂基^L酸鈉和 硬脂酸鎂，以及根據(jù)制劑領(lǐng)域技術(shù)人員的判斷，組合物中還可存在著色 劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑。
可將本發(fā)明的藥物組合物經(jīng)口服、直腸、胃腸外、池內(nèi)、陰道內(nèi)、 腹膜內(nèi)、局部(如通過粉劑、軟膏劑或滴劑)、含服或者作為口腔或鼻腔 噴霧給予人和其它哺乳動(dòng)物。本文所用術(shù)語"胃腸外"是指包括靜脈內(nèi)、 肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸注在內(nèi)的給藥方式。
胃腸外注射的藥物組合物包括藥學(xué)上可接受的無菌水性或非水性 溶液、分散液、混懸液或乳液以及用于再配制成無菌可注射溶液或分散 液的無菌粉劑。合適的水性和非水性栽體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實(shí)例 包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等及其合適的混合物)、 植物油(如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯或其合適的混合物。組 合物例如通過使用涂料如卵磷脂、維持分散所需粒度以及利用表面活性 劑，可以維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。
這些組合物還可包含輔助劑如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和分散劑。 可用多種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑如對(duì)羥基苯曱酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨 酸等保證預(yù)防微生物的作用。也可預(yù)期包括等滲劑如糖、氯化鈉等。可 用延緩吸收的物質(zhì)如單硬脂酸鋁和明膠延長(zhǎng)可注射的藥物形式的吸收。
在一些情況下，為了延長(zhǎng)藥物的作用，通常期望減慢皮下或肌內(nèi)注 射藥物的吸收。這可通過用水溶性低的晶體或無定形物質(zhì)的液體混懸劑 來實(shí)現(xiàn)。藥物的吸收率可取決于其溶解率，所述溶解率又可取決于晶粒大小和晶形。替代選擇地，胃腸外給藥的藥物形式可通過藥物溶解或懸 浮于油性溶媒中施用。
除了活性化合物之外，混懸液可包含助懸劑如乙氧基化的異硬脂 醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氬氧化鋁
(aluminum metahydroxide)、膨潤(rùn)土、瓊脂、黃蓍膠及其混合物。
如果需要，且為了更有效地分布，可將本發(fā)明化合物加入緩釋或靶 向遞送系統(tǒng)如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球中?？蓪⑺鼈儨缇缤ㄟ^防 茵濾器過濾或者通過在無菌固體組合物形式中加入滅菌劑，所述組合物 可在臨用前即時(shí)使其溶于無菌水或一些其它無菌可注射的溶媒中。
通過形成藥物在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中的微包 嚢基質(zhì)，制備可注射的儲(chǔ)庫形式。根據(jù)藥物與聚合物的比率以及所用具 體聚合物的性質(zhì)，可控制藥物釋放的速率。其它生物可降解聚合物的實(shí) 例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。通過將藥物包埋在與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體 或微乳劑中，也可制備可注射的儲(chǔ)庫制劑。
可將注射制劑滅菌，如通過防菌濾器過濾或者通過在無菌固體組合 物形式中加入滅菌劑，所述組合物可在臨用前即時(shí)使其溶于或分散于無 菌水或一些其它無菌可注射的溶媒中。
可注射的制劑如無菌可注射水性或油性混懸液可根據(jù)已知技術(shù)，應(yīng) 用合適分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑制得。無菌可注射制劑也可以為在無毒 的、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑(如1，3-丁二醇溶液)中的無菌可注射 溶液、混懸液或乳液。其中可用的可接受的溶媒和溶劑是水，林格氏液， U. S. P，和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的非揮發(fā)油通常用作溶劑或懸 浮介質(zhì)。為此目的，可使用包括合成的甘油單酯或甘油二酯在內(nèi)的任何 溫和的非揮發(fā)油。另外，將脂肪酸如油酸用于制備注射劑。
口服給藥的固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、粉劑和粒劑。在這 樣的固體劑型中，使一種或多種本發(fā)明化合物與至少 一種惰性的藥學(xué)上 可接受的載體如枸櫞酸鈉或磷酸二鈣和/或下列物質(zhì)混合a)填充劑或增 充劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水楊酸；b)粘合劑如羧甲 基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c、) 保濕劑如甘油；d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、海 藻酸、某些硅酸鹽、和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑如 季銨化合物；g)濕潤(rùn)劑如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑如高嶺土和膨潤(rùn)土；和i)潤(rùn)滑劑如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、 月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況下，劑型還可 包含緩沖劑。
相似類型的固體組合物也可應(yīng)用乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)以 及高分子量聚乙二醇，在軟和硬填充膠囊中用作填充劑。
固體劑型的片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和粒劑可用包衣料和包殼料 如腸溶衣及其它藥物制劑領(lǐng)域眾所周知的包衣料制得。它們可任選包含 遮光劑，且可以是只釋放活性成分，或者優(yōu)選以延緩的方式在某部分腸 道釋放的組合物。用于延緩釋放活性劑的材料的實(shí)例可包括聚合物和 蠟。
直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選栓劑，其可通過使本發(fā)明化合物與合 適的無刺激性栽體如可可豆脂、聚乙二醇或者栓劑蠟混合制備，所述栽 體在環(huán)境溫度為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道腔內(nèi)融化， 并釋放活性化合物。
口服用液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、混懸劑、 糖漿劑和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可包含本領(lǐng)域常用的惰 性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳 酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、苯曱酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲 基甲酰胺、油(特別是棉籽油、落花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻 油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯及其 混合物。
除了惰性稀釋劑之外，口服組合物還可包括輔助劑如濕潤(rùn)劑、乳化 和助懸劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
本發(fā)明化合物的局部或經(jīng)皮給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)⑾?劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。在無菌條件下使本 發(fā)明預(yù)期的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合，且可能需要的任何必需 防腐劑或緩沖劑。眼科制劑、滴耳液、眼膏、粉劑和溶液也包括在本發(fā) 明范圍之內(nèi)。除了本發(fā)明的活性化合物之外，軟青劑、糊劑、霜?jiǎng)┖湍?膠劑可包含動(dòng)物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍 生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤(rùn)土、硅酸、滑石和氧化鋅或其混合物。
除了本發(fā)明化合物之外，粉劑和噴霧劑可包含乳糖、滑石、硅酸、 氬氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉，或者這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可另外包含常規(guī)推進(jìn)劑如氯氟烴類。
本發(fā)明的化合物還可采用脂質(zhì)體形式給藥。如本領(lǐng)域已知，脂質(zhì)體 通常由磷脂或其它脂類物質(zhì)衍生制得。脂質(zhì)體由分散于水性介質(zhì)中的單 層或多層水合液晶形成。能形成脂質(zhì)體的任何無毒的生理上可接受且可 代謝的脂質(zhì)均可被采用。本發(fā)明脂質(zhì)體形式的組合物除含有本發(fā)明化合 物之外，還可含有穩(wěn)定劑、防腐劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)是單獨(dú)或一起使用的 天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。
形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的。例如參見Prescott編著， Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y.， (1976)，從第33頁起。
本發(fā)明化合物的局部給藥劑型包括粉劑、噴霧劑、軟骨劑和吸入劑。 在無菌條件下使活性化合物與藥學(xué)上可接受的載體以及任何需要的防 腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。眼科制劑、眼骨、粉劑和溶液也考慮在本 發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明的含水液體組合物也是特別有用的。
術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)的那些鹽，其適 合用于接觸人和低等動(dòng)物的組織而沒有過度毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng) 等，且具有相稱合理的利益/危險(xiǎn)比率。藥學(xué)上可接受的鹽在本領(lǐng)域眾所 周知。這些鹽可在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中原位制得，或 者用合適的有機(jī)酸與游離堿官能反應(yīng)單獨(dú)制備。代表性酸加成鹽包括， 但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、枸櫞酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲' 酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氬鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄 糖酸鹽(dighlconate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬 酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、 乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、樸酸鹽、 果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、 琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對(duì)甲 苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。
而且，含氮堿性基團(tuán)可用下列試劑季銨化低級(jí)烷基囟如甲基、乙 基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；石充酸二烷基酯如石充酸二甲 基酯、二乙基酯、二丁基酯和二戊基酯；長(zhǎng)鏈卣化物如癸基、月桂基、 肉豆蔻基和硬脂?；穆然?、溴化物和碘化物；芳基烷基鹵如芐基和 苯乙基溴化物等。從而得到水溶性或油溶性或可分散制品?？捎糜谛纬伤帉W(xué)上可接受的酸加成鹽的酸的實(shí)例包括無機(jī)酸(如鹽 酸、氫溴酸、硫酸和磷酸)和有機(jī)酸(如草酸、馬來酸、琥珀酸和枸櫞酸)。
在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中通過使含羧酸的部分與 合適的堿(如藥學(xué)上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氬鹽) 或者與氨或有機(jī)伯、仲或叔胺反應(yīng)，在原位可制備堿加成鹽。藥學(xué)上可 接受的鹽包括但不限于，基于堿金屬或堿土金屬的陽離子如鋰、鈉、鉀、 鈣、鎂和鋁等的鹽，以及非毒性季銨和胺陽離子包括銨、四甲銨、四乙 銨、甲胺、二甲胺、三曱胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成堿加 成鹽的其它代表性有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌溱。
本文所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的前體藥物"或"前體藥物"代表 合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物的那些前體藥物，其適合用于接觸 人和低等動(dòng)物的組織而沒有過度毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等，且具有 相稱合理的利益/危險(xiǎn)比率，并對(duì)其預(yù)期用途有效。本發(fā)明的前體藥物很 容易在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)的母體化合物，例如，通過在血液中的水解作用。
全面的討論提供于T. Higuchi和V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, the A.C.S. Symposium Series第14巻,和于Edward B. Roche 編輯,Bioreversible Carders in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)中。
藥學(xué)活性化合物。 、' 、' '' 、、
發(fā)明方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的化合物和組合物可用于緩解或預(yù)防涉及VR1受體激活的 病癥，所述病癥例如但不限于疼痛、炎性熱痛覺過敏、膀胱過度活動(dòng)癥 和尿失禁，這些病癥描述于Nolano, M.等，Pain. Vol. 81.第135-145頁， (1999);Caterina,MJ.和Julius,D.,Annu. Rev. Neurosci. Vol. 24.第487-517 頁(2001); Caterina, M丄等，Science Vol. 288第306-313頁(2000); Caterina, MJ.等，Nature Vol. 389第816-824頁(1997); Fowler, C. Urology Vol. 55第60-64頁(2000);以及Davis, J.等，Nature Vol. 405 第183-187頁中。
本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。藥物組合物包含可 以與 一種或多種無毒的藥學(xué)上可接受的栽體和稀釋劑 一起配制的本發(fā) 明化合物。實(shí)施例
以下實(shí)施例旨在說明而不是限制本發(fā)明的范圍，所述范圍由所附權(quán) 利要求書規(guī)定。
實(shí)施例1
卜(lH-吲唑-4-基V3-(螺「色滿-2,r-環(huán)己烷l-4-基)脲
實(shí)施例1A
螺r色滿-2,r-環(huán)己烷i-4-酮
在室溫將2'-輕基苯乙酮(Aldrich, CAS# U8-93-4， 2.72 g, 20 mmol)、 環(huán)己酮(2.7mL, 26.1 mmol)和吡咯烷(1.66mL, 19.9 mmol)的混合物在6 mL甲苯中攪拌l小時(shí)，回流(Dean-Starktrap)4小時(shí)。在冷卻至室溫后， 將混合物用乙醚(30 mL)稀釋，連續(xù)用2N HC1 (10 mL)、 2N NaOH (10 mL)、和H20 (10 mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾。在真空中蒸發(fā)揮發(fā) 物得到粗制的標(biāo)題化合物，其應(yīng)用不需要進(jìn)一步純化。
實(shí)施例1B 螺[色滿-2,1 '-環(huán)己烷l-4-胺 向?qū)嵤├?A的產(chǎn)物(3.022 g, 13.99 mmol)的甲醇(50mL)溶液中， 加入甲氧基胺鹽酸鹽(U7 g, 14.0 mmol)和吡啶(5.7 mL， 70.5 mmol)。 將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后在真空中蒸發(fā)。讓剩余物在乙酸乙酯和 H20之間分配，有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發(fā)。將因 此獲得的剩余物溶于甲醇(50 mL),然后在4滴濃HC1存在下，室溫將 其經(jīng)10% Pd/碳?xì)浠?氣球)過夜。此時(shí)間后，濾出(Celite)催化劑，在真 空中蒸發(fā)濾液。剩余物用乙醚(50mL)吸收，用1NHCl(3x20mL)萃取。 然后將這些酸性提取物用2NNaOH堿化至pH 10,用乙酸乙酯(3 x20 mL) 萃取。有機(jī)提取物經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發(fā)，得到黃色 油標(biāo)題化合物880 mg (29%)。NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 7.52 (m, 1 H), 7.06 (in' 1 H), 6.82 (td; J= 7.4,1.3 Hz; 1 H), 6.69 (dd; ,1.3 Hz; 1 H)' 3.83 (dd; J=1U, 6.3 Hz; 1H), 2.08 (dd;J=13.5, 6.3 Hz; 1H), 1.90 (m, 1H), 1.74 (m, 2H)' 1.31-1.57 (m, 8H); MS (ESI+) 〃〃《218 (M+H).
實(shí)施例1C
4-(3-(螺『色滿-2,l'-環(huán)己烷l-4-基脲基)-lH-吲唑-l-羧酸甲酯 在室溫，將實(shí)施例1B的產(chǎn)物(880 mg， 4.06mmol)與實(shí)施例1H的產(chǎn) 物(1.34g， 4.04mmol)和二異丙基乙胺(1.1 mL， 6.33 mmol)—起在20 mL N,N-二甲基甲酰胺中攪拌2小時(shí)。此時(shí)間后，在真空中除去大多數(shù)N，N-二甲基甲酰胺，剩余物用H20稀釋。通過過濾收集因此形成的沉淀物， 風(fēng)干得到棕褐色的固體標(biāo)題化合物，其應(yīng)用不需要進(jìn)一步純化。
實(shí)施例1D
1 -(l H-巧l唑-4-基V3-(螺『色滿-2.1 '-環(huán)己烷l-4-基)脲 將實(shí)施例1C的產(chǎn)物(4.06 mmol)混懸于曱醇(20 mL)中，然后用5N NaOH甲醇(3J mL， 16.5mmol)處理。將混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘，然 后傾入&0(100 mL)。通過過濾收集所形成的沉淀物，風(fēng)干得到灰白色 的固體標(biāo)題化合物794 mg (43%)。
'H NMR (300 MHz, DMSCW《)S ppm 13.01 (br, 1H)' 8.67 (s' 1H)， 8.06 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J二7.8 Hz， 1H), 7.23 (J二7.8 Hz' 1H), 7.16 (m, 1H), 7.08 (d,戶8.5 Hz， 1H), 6.90 (td; J=7.5,1.0 Hz; 1H), 6.80 (dd; j=7.9,1.0 Hz; 1H), 6.72 (d'J=8.1 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.33-1.82 (m, 11H). MS (ESI+)"〃《377 (M+H).
實(shí)施例IE 4-硝基-lH-吲唑
在4。C。將于乙酸(~ 200 mL)中的2-甲基-3-硝基苯胺(20 g)用 NaNO2(20 g)的水(50 mL)溶液處理(機(jī)械攪拌)。讓反應(yīng)混合物升至室溫并 攪拌過夜。在減壓下除去溶劑。剩余物用水(700 mL)處理，然后將混合 物過濾。在45。C，真空干燥箱中將固體干燥過夜，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-d6) S 8.56 (s, 1H), 8.2-8.05 (dd, 2H), 7.6 (t, 1H).替代選擇地，向備有機(jī)械攪拌器和熱電偶的4-頸5-L的加套圓底燒 瓶中，裝入硝基苯胺(100g, 1.0當(dāng)量)和乙酸(2000mL)。將溶液冷卻至 M。C。將冷至大約rc(冰水浴)的亞硝酸鈉(100g, 2.2當(dāng)量)水(250 mL) 溶液， 一次性快速加入。內(nèi)部溫度經(jīng)5分鐘從14'C上升到27.6。C,并保 持此溫度5分鐘，然后逐漸冷卻至15。C。將混合物攪拌24小時(shí)，此后 在真空中將其濃縮至體積大約500 mL。在環(huán)境溫度用水(1800 mL)將剩 余物再漿化21小時(shí)。將橙色固體過濾，用水(3X250 mL)洗滌，在70°C 的真空干燥箱中干燥，得到97.0g鮮橙色固體的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1F 4-硝基-1H-吲唑-1 -羧酸甲酯 在0。C,將于N，N-二曱基甲酰胺(5mL)中的NaH(0.3g， 12.5 mmol) 用將實(shí)施例1E的產(chǎn)物(1.33g， 10mmol)處理。讓反應(yīng)混合物升至室溫并 攪拌1小時(shí)。將混合物用氯曱酸曱酯(0.9mL)處理，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。 將混合物用水處理，過濾，得到固體標(biāo)題化合物。
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 4.1 9 (s, 3H), 7.9 (t, 1H), 8.38 (d，
1H), 8.62(d, 1H),8.85(s, 1H).
替代選擇地，向備有機(jī)械攪拌器、熱電偶和附加漏斗的3-頸2-L的
加套燒瓶中，裝入95.2 g實(shí)施例1E的產(chǎn)物和N，N-二甲基甲酰胺(650 mL)。將黑色溶液冷卻至l(TC，經(jīng)由附加漏斗加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯(96.0g， 1.1當(dāng)量)，以使內(nèi)部溫度不超過15°C。在混合物冷 卻至IO'C后，經(jīng)由附加漏斗加入氯甲酸甲酯(108.5 g， 2.0當(dāng)量)，以使 內(nèi)部溫度不超過25。C。在l(TC攪拌1小時(shí)后，加入10 %磷酸二氫鉀 (potassium phosphate diacid)水溶液(500 mL),將混合物攪拌15小時(shí)。將 生成的棕色固體過濾，用10 。/。磷酸二氬鉀水溶液(2X150 mL)漂洗反應(yīng) 瓶。將漂洗物加到濾器中的固體上。將生成的固體用10%磷酸二氫鉀水 溶液(2X200 mL)、水(2X200 mL)洗滌，在70°C的真空干燥箱中干燥，得 到122.2 g暗褐色固體。將固體用醋酸異丙酯(2000 mL)再漿化2小時(shí)。 將固體過濾，用新的醋酸異丙酯(2X250 mL)洗滌，在70。C的真空干燥箱 中干燥，得到U0.2g淺橙色固體的標(biāo)題化合物。實(shí)施例1G 4-氨基-1 H-p引唑-1 -羧酸甲酯 將實(shí)施例1F的產(chǎn)物(1.66 g, 7.5 mmol)和10% Pd/C在乙醇(20 mL) 中結(jié)合，并暴置氬氣氛中。在8CTC將反應(yīng)混合物加熱20分鐘，冷卻至 室溫，經(jīng)硅藻土(Celite)過濾。蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物。
NMR (300 MHz, DMSO-ds) S 6.1 (s, 2H), 6.41 (dd, 1H)， 7.21 2H)， 8.42 (s， 1H).
替代選擇地，向反應(yīng)器中裝入實(shí)施例1F的產(chǎn)物、甲醇(2000 mL)和 5% Pd/C (10.6 g)。將混合物用H2(40 psi)壓入并在環(huán)境溫度下?lián)u動(dòng)。在 1.5個(gè)小時(shí)內(nèi)完成反應(yīng)。將混合物過濾，得到甲醇中的產(chǎn)物。向此反應(yīng) 混合物加入37。/。濃HCl(100mL)。濃縮產(chǎn)物溶液，以提供淺棕色固體。 將固體用異丙醇(200 mL)再漿化15分鐘。將固體過濾，用新的異丙醇 (3X50 mL)洗滌，在真空干燥箱中千燥，得到94.9 g淺棕色固體的4-氨 基p引唑-l-羧酸甲酯，鹽酸鹽。
實(shí)施例1H
4-(2.5-二氯-吡咯烷-1 -基氯基羰基氨基V吲唑-1 -羧酸甲酯 在氮?dú)夥障?，將?shí)施例1G的產(chǎn)物(1.9g, 10mmol)和二琥珀酰亞胺 基碳酸酯(2.8 g, 11 mmol)在乙腈(100 mL)中混合48小時(shí)。此固體通過 過濾分離，用乙腈(10mL)洗滌，在真空環(huán)境溫度下干燥，得到灰白色固 體標(biāo)題化合物(2.56 g, 77%)。
實(shí)施例2
1 _(7-氟螺f色滿-2. l'-環(huán)己烷l-4-基V3-( 1H-吲唑-4-基)脲
實(shí)施例2A 7-氟螺f色滿-2,1 '-環(huán)己烷1-4-酮 應(yīng)用如實(shí)施例1A所述的操作，用4'-氟-2'-羥基苯乙酮(Aldrich,CAS弁 1481-27-2)代替2'-羥基苯乙酮，制得標(biāo)題化合物。'H NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 7.78 (dd; J=8.5, 6.8 Hz; 1H), 6.88 (m, 2H), 2.78 (s， 2H), 1.88 (m, 2H)' 1.44-1.63 (m， 6H)， 1.24-1.37 (m, 2H). MS (DCI+) w/《235 (M+H), 252 (M+NH4).
實(shí)施例2B 7-氟螺「色滿-2.1 '-環(huán)己烷l-4-胺
應(yīng)用如實(shí)施例IB所述的操作，用實(shí)施例2A代替實(shí)施例1A，制得 標(biāo)題化合物。
'H畫R (300 MHz, DMSO-A) 8 ppm 7.57 (m, IH)' 6.52 (m, 2H), 3.82 (m，lH), 2.11 (m' 1H), 1.92 (m, 1H), 1.38-1.73 (m, 10H). MS (DCI+) 236 (M+H).
實(shí)施例2C
4"3-(7-氟螺r色滿-2,r-環(huán)己烷l-4-基)脲基VlH-吲唑-l-羧酸甲酯 應(yīng)用如實(shí)施例1C所述的操作，用實(shí)施例2B代替實(shí)施例IB,制得 標(biāo)題化合物。然后，沒有進(jìn)一步純化應(yīng)用該粗制化合物。
實(shí)施例2D
l-(7-氟螺『色滿-2,l'-環(huán)己烷l-4-基)-3-(lH-吲唑-4-基)脲
應(yīng)用如實(shí)施例ID所迷的操作，用實(shí)施例2C代替實(shí)施例1C,制得 標(biāo)題化合物。
'H N通(300 MHz, DMSO-A) S ppm 13.00 (s, 1H), 8.68 (s' 1H), 8.06 (s' 1H), 7.67 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.35 (m' 1H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.64 (dd; J=103, 2.7 Hz; IH)， 4.% (m， 1H), 2.25 (dd;J=13.5， 6.5 Hz; 1H), 133-1.79 (m, 11H). MS (ES1+) W《395 (M+H), 417 (M+Na).
實(shí)施例3
1 -(7-氟螺f色滿-2,1 '-環(huán)丁烷l-4-基V3-( 1 H-吲唑-4-基)脲
實(shí)施例3A 7-氟螺「色滿-2J'-環(huán)丁烷l-4-酮 應(yīng)用如實(shí)施例1A所迷的操作，用4'-氟-2'-羥基苯乙酮(Aldrich,CAS弁 1481-27-2)代替2'-輕基苯乙酮以及用環(huán)丁酮代替環(huán)己酮，制得標(biāo)題化合物。
iH醒R (300 MHz,
DMSO-A) S ppm 7.80 (dd; J=8.6> 6.6 Hz; IH)， 6.93 (m' 2H), 2.98 (s， 2H), 2.07-2.28 4H)， 1.73-1.86 (m, 2H); MS (DCI+) W《207 (M+H)， 224 (M+NH4).
實(shí)施例3B 7-氟螺『色滿-2,1 '-環(huán)丁烷l-4-胺
應(yīng)用如實(shí)施例IB所迷的操作，用實(shí)施例3A代替實(shí)施例1A，制得 標(biāo)題化合物。
NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 7.52 (m, 1H), 6.67 (m' 1H), 6.52 (dd; J-9.5, 2.7 Hz; IH)， 3.80 (dd; J=10.9， 5.8 Hz; 1H), 2.25(m, 2H), 2.09 (m， 4H), 1.57-1.71 (m, 2H). MS (DCI+) w/《208 (M+H), 225 (M+NH4).
實(shí)施例3C
4-〖3-(7-氟螺r色滿-2,l'-環(huán)丁烷l-4-基)脲基VlH-吲唑-l-羧酸曱酯 應(yīng)用如實(shí)施例1C所述的操作，用實(shí)施例3B代替實(shí)施例IB,制得 標(biāo)題化合物。然后，沒有進(jìn)一步純化應(yīng)用該粗制化合物。
實(shí)施例3D
l-(7-氟螺『色滿-2丄-環(huán)丁烷l-4-基V3-nH-吲唑-4-基)脲
應(yīng)用如實(shí)施例1D所述的操作，用實(shí)施例3C代替實(shí)施例1C,制得 標(biāo)題化合物。
iH NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 13.01 (br, 1 H)， 8.71 (s, IH)' 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.4 Hz' 1H), 7.25 (m， 2H), 7.09 (d,J=8.2 Hz， 1H), 6.78 (m, 2H)' 6.67 (dd; J=10.5， 2.7 Hz; 1H), 4.94 (m， 1H), 2.41 (dd; J=13.4, 5.5 Hz; 1H), 2.21 (m, 3H), 1.70-1.97 (m, 4H). MS (ESI+) /《367 (M+H).
實(shí)施例4
l-(7-氟螺「色滿-2、l'-環(huán)丁烷l-4-基)-3-(l-甲基-lH-吲唑-4-基)脲 將實(shí)施例3D (483 mg， 1.32 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)溶液 用60% NaH (65 mg, 1.63 mmol)處理，將混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。然后加入硫酸二曱酯(0.14mL， 1.48mmol),讓反應(yīng)攪拌1小時(shí)。在真空 中濃縮，隨后進(jìn)行硅膠色語法(98:2CH2Cl2-甲醇，洗脫劑)，得到灰白色 的固體標(biāo)題化合物121 mgC24%)。
'H NMR (300 MHz' DMSO-^) S ppm 8.74 (s, 1H), 8,03 (s， 1H), 7.72 (d， J=7.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.16 (d，J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (m, 2H), 6.66 (dd;J=10.5, 7.8 Hz; 1H), 4.97 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.40 (m， 1H), 2.12-230 (m, 4H)， 1.65-1.99 (m, 3H). MS (ESI+) w々381 (M+H).
實(shí)施例5
l-(6，7-二甲基螺f色滿-2,l'-環(huán)己烷M-基)-3-nH-吲唑-4-基)脲
實(shí)施例5A 〖6.7-二甲基螺f色滿-2.1'-環(huán)己烷l-4-酮 應(yīng)用如實(shí)施例1A所述的操作，用4'，5'-二甲基-2'-羥基苯乙酮(Acros， CAS# 36436-65-4)代替2'-羥基苯乙酮，制得標(biāo)題化合物。
!H NMR (300 MHz, DMSO-A) 5 7.44 (s, IH)， 6.84 (s， IH)， 2.68 (s, 2H), 2.23 (s， 3H), 2.16 (s, 3H), 1.80-1.87 (m, 2H)， 1.42-1.62 (m， 10H). MS (DCI +) w/《245 (M+H), 262 (M+NH4).
實(shí)施例5B (6.7-二甲基螺r色滿-2,1 '-環(huán)己烷l-4-胺
應(yīng)用如實(shí)施例IB所迷的操作，用實(shí)施例5A代替實(shí)施例1A,制得 標(biāo)題化合物。
iH NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 7.23 (s, 1H), 6.49 (s' 1H), 3.78 (m, 2.02 (m' 2H), 1.59-1.73 (m, 2H), 1_24-1.53 (m, 8H). MS pCI+) W《246 (M+H).
實(shí)施例5C
4-(3-(6,7-二甲基螺『色滿-2,l'-環(huán)己烷l-4-基)脲基VlH-吲唑-l-羧酸甲酯 應(yīng)用如實(shí)施例1C所述的操作，用實(shí)施例5B代替實(shí)施例IB,制得 標(biāo)題化合物。然后，沒有進(jìn)一步純化應(yīng)用該粗制化合物。實(shí)施例5D
1 -〖6,7-二曱基螺『色滿-2,1 '-環(huán)己烷l-4-基V3-( 1 H-叼l唑-4-基)脲 應(yīng)用如實(shí)施例1D所述的操作，用實(shí)施例5C代替實(shí)施例1C，制得 標(biāo)題化合物。
'H NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 13.01 (br, 1H)， 8.65 (s, 1H)， 8.06 (s, 1H), 7.69 (d,J=7.5 Hz， 1H), 7.22 (t,J=8.0 Hz, 1H), 7.06 (m， 2H), 6.66 (d,J=8.1 Hz'lH),6.61 (s, 1H)，4.93 (m,lH)，2.21 (dd; J=13,9， 6.1 Hz; 1H), 2.14 (s, 3H)， 2.12 (s，3H)，1.62-1.77 (m, 4H), 1.44-1.61 (m， 7H). MS (ESI+) w/《405 (M+H).
實(shí)施例6
l-(6,8-二氯螺r色滿-2.r-環(huán)己烷l-4-基)-3-OH-吲唑-4-基)脲
實(shí)施例6A 6.8-二氯螺「色滿-2丄-環(huán)己烷1-4-酮 應(yīng)用如實(shí)施例1A所迷的操作，用3,5-二氯-2-羥基苯乙酮(Lancaster, CAS# 3321 -92-4)代替2'-幾基苯乙酮，制得標(biāo)題化合物。
'H NMR (300 MHz, DMSQ-A) 8 ppm 7.92 (d,J=2.4 Hz, 1H), 7.62 (d,J=2.4 Hz， 1H)， 2.87 (s, 2H), 1.91 (m, 2H)， 1.47-1.68 (m, 8H). MS (DCI+) w々284 (M+H).
實(shí)施例6B 6.8-二氯螺[色滿-2,1'-環(huán)己烷1-4-胺 將實(shí)施例6A(1.0(H g， 3.51 mmol)、甲氧基胺鹽酸鹽(293 mg, 3.51 mmol)、和吡啶(1.4mL， 17.3 mmol)在甲醇(25 mL)中的混合物，在室溫 攪拌過夜。此后，在真空中蒸發(fā)溶劑，將剩余物溶于乙醚中，用水和鹽 水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04),過濾，并在真空中蒸發(fā)，然后將剩余 物進(jìn)一步共沸干燥(CH3CN)。將剩余物的四氫呋喃(4 mL)溶液冷卻至0 。C，然后慢慢地用1M BHr四氫呋喃(5 mL, 5 mmol)處理。在加入完成 后，將反應(yīng)回流2.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，小心用H20(3 mL)和 200/()KOH水溶液(3mL)處理，然后回流l小時(shí)。將混合物冷卻，用乙酸 乙酯萃取。有機(jī)提取物用IN HC1洗滌。水層用2M NaOH堿化，隨后用乙酸乙酯萃取，得到黃色油標(biāo)題化合物64mg(6%)。
，H NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 7.55 (dd; J=14.9, 2.7 Hz; 1H), 7.36 (m， IH)' 3.82 (m, 1H), 2.11 (m， 2H), 1.20-1.82 (m, 10H). MS (DCI+) w/《286 (M+H).
實(shí)施例6C
4-(3-(6.8-二氯螺『色滿-2.1'-環(huán)己烷l-4-基)脲基VlH-p引唑-l-羧酸甲酯 應(yīng)用如實(shí)施例1C所述的操作，用實(shí)施例6B代替實(shí)施例1B，制得 標(biāo)題化合物。然后，沒有進(jìn)一步純化應(yīng)用該粗制化合物。
實(shí)施例6D
l-(6,8-二氯螺[色滿-2,l'-環(huán)己烷l-4-基V3-nH-p引唑-4-基)脲
應(yīng)用如實(shí)施例ID所述的操作，用實(shí)施例6C代替實(shí)施例1C,制得 標(biāo)題化合物。
iH NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 13.00 (br' IH), 8.83 (s, IH)， 8.10 (s， IH), 7.64 (d'J=7.7 Hz, IH)， 7.47 (d,J=2.5 Hz， IH), 729 (m, IH)' 7.23 (t, J=8.0 Hz, IH)， 7.09 (d, J=8.3 Hz, IH), 6.90 (d,J=4.3 Hz, IH), 5.05 K IH), 223 (dd; J=13.4， 6.6 Hz; IH), 1.74-1.85 (m， 4H), 1.43-1.66 (m, 7H). MS (ESI+) w"445 (M+H).
實(shí)施例7
I .〖6-氯螺r色滿-2.1 '-環(huán)己烷l-4-基)-3-門H-吲唑-4-基)脲
實(shí)施例7A 6-氯螺r色滿-2.1'-環(huán)己烷l-4-酮 應(yīng)用如實(shí)施例1A所述的操作，用5'-氯-2'-羥基苯乙酮(Aldrich,CAS弁 1450-74-4)代替2'-羥基苯乙酮，制得標(biāo)題化合物。
iH NMR (300 MHz, DMSO-&) S ppm 7.64 (d,J=2.7 Hz, 1H), 7.60 (dd; J=8.6, 2.7 Hz; IH), 7.09 (d,J=9.2 Hz, IH), 2.80 (s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 8H). MS (DCI+) w々251 (M+H), 268 (M+NH4).
實(shí)施例7B 6-氯螺「色滿-2.1'-環(huán)己烷l-4-胺應(yīng)用如實(shí)施例6B所述的操作，用實(shí)施例7A代替實(shí)施例6A,制得 標(biāo)題化合物。
'H NMR (300 MHz' DMSO-&) S ppm 7.58 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd;J=8.8, 2.7 Hz;lH),6.71 (d,J=8.8 Hz, 1H),3.81 (m, 1H), 2.05-2.11 (m, 1H), 1.15-1.74 (m, 1H). MS PCI+) w々252 (M+H).
實(shí)施例7C
4-(3-(6-氯螺f色滿-2,l'-環(huán)己烷l-4-基)脲基VlH-吲唑-l-羧酸甲酯 應(yīng)用如實(shí)施例1C所述的操作，用實(shí)施例7B代替實(shí)施例IB,制得 標(biāo)題化合物。然后，沒有進(jìn)一步純化應(yīng)用該粗制化合物。
實(shí)施例7D
1 -(6-氯螺「色滿-2,1 '-環(huán)己烷l-4-基)-3-OH-吲唑-4-基)脲
應(yīng)用如實(shí)施例ID所述的操作，用實(shí)施例7C代替實(shí)施例1C，制得 標(biāo)題化合物。
'H NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 13.02 (br, 1H), 8.79 (s, 1H)， 8.10 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.4 Hz' 1H), 7.28 (m, 1H), 7.18-7.23 (m， 2H), 7.09 (d,J二8.5 Hz, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.72 (m, 4H), 1.35-1.76 (m, 7H). MS (ESI+)欲々 411 (M+H).
實(shí)施例8
l-(7-叔丁基螺『色滿-2,l'-環(huán)丁烷l-4-基V3-nH-吲唑-4-基)脲
實(shí)施例8A 4'-叔丁基-2'羥基苯乙酮 將3-叔丁基苯酚(4.8 g， 32 mmol)和醋酸鈉(6.5 g)的混合物在醋酸酐 (27mL)中回流3小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物傾入水中，用乙醚萃取。 然后將乙醚提取物與碳酸鉀固體一起劇烈地?cái)嚢柽^夜。過濾，隨后經(jīng) Na2S04干燥，在真空中蒸發(fā)，得到相應(yīng)的粗制醋酸鹽淡黃色油，其應(yīng)用 不需要進(jìn)一步純化。
向此粗制醋酸鹽(5.96 g, 31.0 mmol)中加入A1C13(7.16 g, 53.7mmol),在機(jī)械攪拌下將混合物在120'C加熱2.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合 物冷卻至室溫，用H20和6NHC1小心淬火。用乙醚萃取，隨后進(jìn)行硅 膠色譜法(95:5己烷-乙酸乙酯至9:l己烷-乙酸乙酯，洗脫劑)，得到黃色 稠油的標(biāo)題化合物2.165 g (36%)。
'H NMR (300 MHz, DMSO-A) S ppm 12.01 (br, 1H), 7,81 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.01 (dd'J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6,91 (d,J=2.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 2H), 1.27 (s' 9H). MS (ESI) w々193 (M+H).
實(shí)施例8B 7-叔丁基螺「色滿-2,1 '-環(huán)丁烷卜4-酮
應(yīng)用如實(shí)施例1A所述的操作，用實(shí)施例8A代替2'-羥基苯乙酮以 及用環(huán)丁酮代替環(huán)己酮，制得標(biāo)題化合物。
NMR (300 MHz, DMSCW《)S ppm 7.64 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.11 (dd; J=8.5， 1.7 Hz; 1H), 6.99 (d, J=1.7 Hz, IH)' 2.92 (s, 2H), 2.08-2.26 (m, 4H), 1.76 (m， 2H), 1.27 (s, 9H). MS (DCI+) w/《245 (M十H)， 262 (M+NH4).
實(shí)施例8C 7-叔丁基螺『色滿-2、 1 '-環(huán)丁烷l-4-胺 應(yīng)用如實(shí)施例1B所述的操作，用實(shí)施例8B代替實(shí)施例1A,制得 標(biāo)題化合物。
'H麗R (300 MHz, DMSO-4) S ppm 7.41 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.03 (dd;J=8.1, 2.1 Hz; IH), 6.82 (d'J=2.0 Hz, IH), 4.51 (m, IH), 1.99-221 (m, 3H), 1.65-1.91 (m, 5H)' 1.24 (s, 9H). MS (DCI+)加/《24<5 (M+H).
實(shí)施例8D
4-(3-(7-叔丁基螺『色滿-2.1'-環(huán)丁烷1-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸甲酯 應(yīng)用如實(shí)施例1C所述的操作，用實(shí)施例8C代替實(shí)施例IB,制得 標(biāo)題化合物。然后，沒有進(jìn)一步純化應(yīng)用該粗制化合物。
實(shí)施例8El-(7-叔丁基螺f色滿-2,l'-環(huán)丁烷l斗基V3-nH-吲唑-4-基)脲 應(yīng)用如實(shí)施例ID所述的操作，用實(shí)施例8D代替實(shí)施例1C，制得 標(biāo)題4t合物。
，H NMR (300 MHz, DMSCM《)S ppm 13.01 (br， 1H)， 8.66 (s, 1H), 8.05 (s' 1H), 7.69 (d,J=7.1 Hz, 1H), 7.20 (m' 2H), 7.08 (d,J=8.5 Hz, 1H), 6.% (dd; J=7.7,1.8 H2; 1H)' 6.78 (d'J=2.0 Hz, 1H), 6.74 (d,J=7.8 Hz, 1H), 4.94 (m^ 1H), 2.14-2.41 (m, 3H), 1.75-1.99 (m, 5H), 1.24 (s, 9H). MS (ESI+)欲々405 (M+H), 427 (M+Na).
實(shí)施例9
l-(6.8-二氟螺r色滿-2.r-環(huán)己烷l-4-基V3-OH-吲唑-4-基)脲
實(shí)施例9A 6,8-二氟螺f色滿-2,l'-環(huán)己烷l-4-酮 應(yīng)用如實(shí)施例1A所述的操作，用3,5-二氟-2-羥基苯乙酮(Apo110, CAS# 140675-42-9)代替2'-羥基苯乙酮，制得標(biāo)題化合物。
iH NMR (300 MHz, DMSO-A) 5 ppm 7.65-7.72 (m, IH)' 7.23-7.31 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 2.88 (s,2H), 1.89 (m,2H)， 1.46-1.62 (m, 8H). MS (DCI+) w々253 (M+H).
實(shí)施例9B
6、8-二氟螺『色滿-2,1'-環(huán)己烷1-4-胺
應(yīng)用如實(shí)施例6B所述的操作，用實(shí)施例9A代替實(shí)施例6A，制得 標(biāo)題化合物。
'H NMR (300 MHz, DMSO-4) S ppm 7.20-7.25 (m' IH)， 7.01-7.08 (m, 1H), 3.79-3.85 (m, IH), 2." (m, IH)' 1.33-1.73 "H). MS (DCI+) w々254 (M+H), 271 (M+NH4).
實(shí)施例9C
4-(3-(6.8-二氟螺f色滿-2.r-環(huán)己烷l-4-基)脲基VlH-吲唑-l-羧酸曱酯 應(yīng)用如實(shí)施例C所述的操作，用實(shí)施例9B代替實(shí)施例1B，制得 標(biāo)題化合物。然后，沒有進(jìn)一步純化應(yīng)用該粗制化合物。實(shí)施例9D
l-(6,8-二氟螺『色滿-2,l'-環(huán)己烷l-4-基V3-nH-吲唑-4-基)脲
應(yīng)用如實(shí)施例1D所迷的操作，用實(shí)施例9C代替實(shí)施例1C,制得 標(biāo)題4t合物。
'H NMR (300 MHz' DMSO-4) S ppm 13.00 (br, 1H), 8.76 (s, 1H)' 8.08 (s， 1H)' 7.64 (s, 1H), 7.16-7.25 (m> 2H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H)， 6.97 (a 1H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.66-1.82 (m， 5H), 1.44-1.63 (m^ 6H). MS (ESI+)坊/《 413 (M+H), 435 (M+Na).
實(shí)施例10
l-(6-乙氣基螺[色滿-2.r-環(huán)己烷l-4-基V3-OH-吲唑-4-基)脲
實(shí)施例10A 6-乙氣基螺色滿-2.1'-環(huán)己烷l-4-酮 應(yīng)用如實(shí)施例1A所述的操作，用5'-乙氧基-2'-羥基苯乙酮(Aldrich, CAS# 56414-14-3)代替2'-羥基苯乙酮，制得標(biāo)題化合物。
，H NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 7.13-7.18 (m, 2H), 6.95 (d，J二8.4 Hz」 1H)' 3.99 (<q,J=7.1 Hz, 2H), 2.73 (s' 2H), 1.74-1.86 (m' 2H), 1.39-1.66 (m， 8H)' 1.30 (t, J=7.1 Hz， 3H). MS (DCI+)加/ 261 (M+H), 278 (M+NH4).
實(shí)施例10B 6-乙氣基螺「色滿-2,1 '-環(huán)己烷l-4-胺 將實(shí)施例10A(1.182g, 4.55mmo1)、曱氧基胺鹽酸鹽(380 mg， 4.55 mmol)、和吡啶(1.8mL, 22.3 mmoI)在甲醇(15 mL)中的混合物，在室溫 攪拌過夜。此后，在真空中蒸發(fā)溶劑后，將剩余物溶于乙醚中，用水 和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04),過濾，并在真空中蒸發(fā)，然后將 剩余物進(jìn)一步共沸干燥(CH3CN)。將剩余物(942 mg, 3.26mmol)的四氫 呋喃(10mL)溶液，慢慢地用于四氫呋喃中的lMLiAlH4(5mL, 5 mmol) 處理。在加入完成后，將反應(yīng)回流2.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，小 心地用水淬火，然后過濾。濾板用乙酸乙酯洗滌，將合并后的濾液在真 空中蒸發(fā)，得到金色油。用乙醚將其吸收，用1NHC1萃取，然后用2NNaOH將酸性提取物堿化，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)提取物干燥 (Na2S04),過濾，并在真空中蒸發(fā)，得到金色油標(biāo)題化合物320 mg (38%)。
，H NMR (300 MHz' DMSO-A) S ppm 7.10 (d, J=2.7 Hz， 1H), 6.58-6.66 (m, 2H)， 3.93 (q，J=7.1 Hz, 2H)， 3.78 (m, 1H), 2.04 (m， 1H), 1.36-1.77 (m, 11H), U7 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS (DCI+) W 262 (M+H).
實(shí)施例10C
4-(3-(6-乙氣基螺『色滿-2、 1 '-環(huán)己烷1-4-基)脲基)-1 H-吲唑-1 -羧酸甲酯 應(yīng)用如實(shí)施例1C所述的操作，用實(shí)施例IOB代替實(shí)施例1B，制得 標(biāo)題化合物。然后，沒有進(jìn)一步純化應(yīng)用該粗制化合物。
實(shí)施例10D
1 -(6-乙氧基螺I"色滿-2.1 '-環(huán)己烷l-4-基)-3-( 1H-吲唑-4-基)脲 應(yīng)用如實(shí)施例1D所述的操作，用實(shí)施例IOC代替實(shí)施例1C,制得 標(biāo)題4b合物。
，H NMR (300 MHz, DMSO-A) S ppm 12.99 (br， 1H) 8.72 (s, 1H), 8.08 (d，J=1.0 Hz' 1H), 7.68 (dd;J=7.8,1.5 Hz; 1H), 7.21 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, IH)， 6.84 (m， 1H), 6.76 (m, 2H), 4.94 (n^ IH)， 3.92 (q，J=7.1 Hz, 2H)， 2.23 (m, IH)， 1.71 (m^ 4H)' 1.42-1.59 (m,7H), 1.26 (t,J=7.1 Hz, 3H). MS (ESI+) 421 (M+H).
實(shí)施例11
1 -(1 H-吲哇-4-基V3-〖6-甲基螺『色滿-2、 1 '-環(huán)戊烷l-4-基)脲
實(shí)施例11A (6-甲基螺f色滿-2.1'-環(huán)戊烷l-4-酮 應(yīng)用如實(shí)施例1A所述的操作，用2'-羥基-5'-甲基苯乙酮(Aldrich, CAS# 1450-72-2)代替2'-羥基苯乙酮以及用環(huán)戊酮代替環(huán)己酮，制得標(biāo)題 化合物。'H NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 7.5〗(m, 1H), 7.35 (rn^ 1H), 6.87 (d,J=8.5 Hz, 1H〉， 2.85 (s, 2H), 2,26 (s' 3H),.89-1.95 (m, 2H), 1.59-1.79 (m， 6H). MS (DCI+)欲/《217 (M+H), 234 (M+NH4).
實(shí)施例11B
(6-甲基螺『色滿-2.1 '-環(huán)戊烷l-4-胺 應(yīng)用如實(shí)施例IOB所述的操作，用實(shí)施例IIA代替實(shí)施例10A,制 得標(biāo)題化合物。
iH NMR (300 MHz, DMSQ-A) S ppm 6.84 (m， 2H), 6.54 (m， 1H), 3.78 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.43-1.86 (m, 9H). MS (DCI+) w/《218 (M+H).
實(shí)施例UC
4-〖3-(6-甲基螺f色滿-2.r-環(huán)戊烷l-4-基)脲基VlH-吲唑-l-羧酸曱酯 應(yīng)用如實(shí)施例1C所述的操作，用實(shí)施例UB代替實(shí)施例1B,制得 標(biāo)題化合物。然后，沒有進(jìn)一步純化應(yīng)用該粗制化合物。
實(shí)施例11D
l-(lH-吲唑-4-基V3-(6-曱基螺「色滿-2,r-環(huán)戊烷l-4-基)脲 應(yīng)用如實(shí)施例1D所述的操作，用實(shí)施例IIC代替實(shí)施例1C,制得 標(biāo)題化合物。
，H NMR (300 MHz, DMSO-A) 8 ppm 13.00 (br, 1H), 8.70 (s, 1H)， 8.07 (s' 1H), 7.70 (d, J=7.〗Hz, 1H)， 7.22 (m, 2H), 7.11 (mJH), 6.96 (m, 1H), 6.75 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.64 (d,J=7.9 Hz, 1H), 4.97 (m' 1H), 2.21 (s, 3H)， 2.18 (m, 1H), 1.39-1.83 (m, 9H). MS (ESI+) 377 (M+H)， 399 (M+Na).
實(shí)施例12
1 -(7-乙氡基螺『色滿-2.1 '-環(huán)戊烷l-4-基V3-( 1 HJ引唑-4-基)脲
實(shí)施例12A 7-乙氧基螺『色滿-2，l'-環(huán)戊烷l-4-酮 應(yīng)用如實(shí)施例1A所述的操作，用4'-乙氧基-2'-羥基苯乙酮(Aldrich,CAS# 37470-42-1)代替2'-羥基苯乙酮以及用環(huán)戊酮代替環(huán)己酮，制得標(biāo) 題化合物。
W NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 7.65 (d, J=8.6 Hz, 1H)， (3.57 (dd; J=8.4, 2.3 Hz; 1H)' 6.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.08 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.94 (m， 2H), 1.60-1.80 (m, 6H), 1.32 (t, J=7.0 Hz， 3H). MS (DCI+) w/《247 (M+H), 264 (M+NH4).
實(shí)施例12B 7-乙氣基螺『色滿-2.1 '-環(huán)戊烷l-4-胺 應(yīng)用如實(shí)施例IOB所述的操作，用實(shí)施例12A代替實(shí)施例10A,制 得標(biāo)題化合物，不需要進(jìn)一步純化可應(yīng)用該化合物。
實(shí)施例12C
4-(3-(7-乙氣基螺『色滿-2,l'-環(huán)戊烷l-4-基)脲基VlH-吲唑-l-羧酸曱酯 應(yīng)用如實(shí)施例1C所述的操作，用實(shí)施例12B代替實(shí)施例IB,制得 標(biāo)題化合物。然后，沒有進(jìn)一步純化應(yīng)用該粗制化合物。
實(shí)施例12D
1 -(7-乙氣基螺[色滿-2,1 '-環(huán)戊烷l-4-基V3-( 1 H-吲唑-4-基)脲 應(yīng)用如實(shí)施例1D所述的操作，用實(shí)施例12C代替實(shí)施例1C,制得 標(biāo)題化合物。
'H固R (300 MHz, DMSO-A) S ppm 12.99 (br, 1 H), 8.67 (s' 1H), 8.06 (s, 1H)， 7.68 (d， J=7.0 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.07 (d,J=8.3 Hz, 1H)， 6.66 (d,J=6.3 Hz, 1H), 6.50 (dd; J=8.5, 2.5 Hz; IH)， 6.28 (d'J=2.5 Hz， 1H), 4.92 (m, IH)' 3.97 (q， J=7.0 Hz, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.61-1.84 (m, 8H)， 1.29 (t'J=7.1 Hz, 3H). MS (ESI+) w々407 (M+H), 429 (M+Na).
實(shí)施例13
1 -(6,7-二甲基螺『色滿-2,1 '-環(huán)戊烷l-4-基V3-( 1 H-吲唑-4-基)脲
實(shí)施例13A (6.7-二曱基螺「色滿-2.1 '-環(huán)戊烷l-4-酮應(yīng)用如實(shí)施例IA所述的操作，用4',5'-二甲基-2'-輕基苯乙酮(Acros， CAS# 36436-65-4)代替2'-羥基苯乙酮以及用環(huán)戊酮代替環(huán)己酮，制得標(biāo) 題化合物。
H NMR (300 MHz, DMSO-匈8 ppm 7.46 (s, 1H)， 6.79 (s' 1H), 2.80 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)， 1,90 (n^ 2H), 1.66 6H). MS (DCI+) w/《231 (M+H), 248 (M+NH4).
實(shí)施例13B 6,7-二甲基螺「色滿-2,1'-環(huán)戊烷1-4-胺 應(yīng)用如實(shí)施例IOB所述的操作，用實(shí)施例13A代替實(shí)施例10A,制 得標(biāo)題化合物。
'H NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 6.69 (m, 1H), 6.45 (m, 1H)' 3.75 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.〗1 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.41-1.86 (m, 9H).
實(shí)施例13C
4-(3-(6.7-二甲基螺f色滿-2.1'-環(huán)戊烷l-4-基)脲基VlH-吲唑-l-羧酸甲酯 應(yīng)用如實(shí)施例1C所述的操作，用實(shí)施例13B代替實(shí)施例1B，制得 標(biāo)題化合物。然后，沒有進(jìn)一步純化應(yīng)用該粗制化合物。
實(shí)施例13D
l-(6.7-二甲基螺『色滿-2,l'-環(huán)戊烷l-4-基V3-nH-吲唑-4-基)脲 應(yīng)用如實(shí)施例1D所述的操作，用實(shí)施例13C代替實(shí)施例1C,制得 標(biāo)題化合物。
)H NMR (300 MHz, DMSO-^) 8 ppm 13.01 (br, 1H)，
8.67 (s, 1H)， 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.07 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H),
6.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.56 (s， IH), 4.92 (m, 1H), 2.19 (m' IH)， 2.14 (s, 3H), 2.12 (s， 3H), 1.93 (m' 1H), 1.55-1.84 (m,8H). MS (ESI+) 391 (M+H),413 (M+Na).
實(shí)施例14
1 "7-氟螺『色滿-2、 1 '-環(huán)己烷l-4-基V3-( 1 -甲基-1 H-吲唑-4-基)脲
應(yīng)用如實(shí)施例4所述的操作，用實(shí)施例2D代替實(shí)施例3D,制得標(biāo)題化合物。
'H畫R (300 MHz, DMSO-A) S 8.71 (s，H), 8,03 (d, J=U Hz, 1H)' 7.70 (dd; J=7.9,1.1 Hz; 1H)， 7.25-7.35 (m, 2H), 7.17 (d,J=8.5 Hz, 1H), 6.62-6.78 (m, 3H), 4.94 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.51-1.75 (m, 11H). MS (ESI+)然/《409 (M+H), 431 (M+Na).
實(shí)施例15
l-(l-甲基-lH-吲唑-4-基)-3-(螺r色滿-2,l'-環(huán)己烷l-4-基)脲 應(yīng)用如實(shí)施例4所述的操作，用實(shí)施例1D代替實(shí)施例3D，制得標(biāo) 題化合物。
1H NMR (300 MHz， DMSO-^) 8 8.70 (s, 1H), 8.03 (d， J=l.l Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m， 2H)， 7.16 (m， 2H), 6.90 (m, 1H)' 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.71 (d， J=8.8 Hz' 1H), 4.99 (m， IH)' 4.00 (s， 3H)' 2.26 (m, 1H), 1.42-1.77 11H). MS (ESI+) w々391 (M+H).
實(shí)施例16
1-(1&。引唑-4-基)-3-(7-甲氯基螺「色滿-2、1'-環(huán)己烷1-4-基)脲
實(shí)施例16A 7-羥基螺『色滿-2、l'-環(huán)己烷l-4-酮 向亞磷酸二乙酯(4mL， 31.0mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(IOO mL)溶 液中，加入60% NaH (3.72 g， 93 mmol)。當(dāng)氣體散放大部分停止后(IO min)，慢慢地加入溴乙酸(4.3g, 30.9 mmol)的1,2-二曱氧基乙烷(30 mL) 溶液。當(dāng)氣體散放再次停止后，滴加環(huán)己酮(3.2mL， 30.9mmo1)。將反 應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用乙醇(5 mL)淬火，并傾入水水中。 水層用乙醚洗滌，用濃HCl酸化至pH4，然后用乙醚萃取。提取物經(jīng) Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發(fā)。將得到的黃-橙色油的標(biāo)題化合 物，在POCb(25mL, 268.2 mmol)中與間笨二酚(3.39 g, 30.8 mmol)和 ZnCl2(5.9g, 43.3mmol)混合。將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后傾入 水中。用乙酸乙酯萃取，隨后經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并在真空中蒸發(fā)， 得到暗橙色油的粗制品。經(jīng)硅膠色語法(7:3己烷-乙酸乙酯，洗脫劑)產(chǎn) 生灰白色固體的標(biāo)題化合物3.14 g (44%)。，H NMR (300 MHz, EJMSO-^) S 10.47 (br, 1H)， 7.56 (d，J=8.5 Hz， 1H), 6.43 (m, 1H), 6.28 (d,J=2.4 Hz， 1H), 2.63 (s， 2H), 1.44-1.87 (m, 10 H). MS (DCI+) w/《233 (M+H).
實(shí)施例16B
7-羥基螺『色滿-2,l'-環(huán)己烷l-4-酮0-曱基肝 在室溫甲醇(5mL)中，將實(shí)施例16A的產(chǎn)物(479mg, 2.06 mmol)、 甲氧基胺鹽酸鹽(275 mg, 3.29 mmol)、和吡啶(0.36 mL, 4.45 mmol)攪 拌過夜。此后，在真空中蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯吸收剩余物，用1NHC1 和鹽水洗滌。將有機(jī)溶液經(jīng)Na2S04千燥并在真空中蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色語 法(4:1己烷-乙酸乙酯，洗脫劑)產(chǎn)生無色油標(biāo)題化合物524 mg(97%)。
,H NMR (300 MHz， DMSCW《)S 9.79 (br, 1H)， 7.54 (d,J=8.8 H2' 1H), 6.35 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 1.25-1.79 (m, 10H). MS (DCI+) w/《262 (M+H).
實(shí)施例16C 7-曱氣基螺『色滿-2.1'-環(huán)己烷l-4-胺 在65。C,將16B的產(chǎn)物(0.169 g, 0.647 mmol)與Mel (0.080 mL, 1.3 mmol)和K2CO3(0.267 g, 1.93 mmol)在丙酮(2 mL)中攪拌過夜。蒸發(fā)溶 劑，將剩余物溶于乙酸乙酯，用水然后用鹽水洗滌，然后干燥(Na2S04) 和濃縮。將粗制物質(zhì)溶于甲醇(5 mL)中，在H2(60 psi)下將其與雷尼鎳 (300 mg)—起振搖過夜。將混合物過濾，蒸發(fā)得到0.195 g薄膜狀的白色 固體粗制胺，沒有進(jìn)一步純化地應(yīng)用該4且制胺。
實(shí)施例16D
l-nH-吲唑-4-基)-3-(7-甲氣基螺r色滿-2.r-環(huán)己烷i-4-基)脲
在室溫，將實(shí)施例16C的產(chǎn)物(0.195 g)與實(shí)施例1H的產(chǎn)物(0.215g， 0.647 mmol)和二異丙基乙胺(0.15 mL， 0.86 mmol)—起在2 mL N,N-二甲 基曱酰胺中攪拌1小時(shí)。此時(shí)間后，將混合物用&0稀釋。通過過濾收 集因此形成的沉淀物，將其溶于曱醇(2 mL)和四氫呋喃(0.5 mL)中，用 1N NaOH水溶液(0.75 mL, 0.75 mmol)處理。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用H20使其沉淀析出。將沉淀溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，然 后干燥(Na2S04)并蒸發(fā)，得到黃褐色固體產(chǎn)物(0.219 g, 0.540 mmol, 83%)。
NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 13.01 (br s, 1H)' 8.65 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.68 (d, 1H)， 7.21 (m, 2H)， 7.07 (d, 1H), 6.64 (d, 1H)， 6.51 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.22 (dd, 1H), 1.25-1.80 (m, 12H); MS (ESI+) w々407.2 (M+H).
實(shí)施例17
1 -(1 H-吲唑-4-基)-3-〖l'-甲基螺f色滿-2,4'-哌啶卜4-基)脲
實(shí)施例17A l'-甲基螺「色滿-2,4'-哌。定l-4-酮 應(yīng)用如實(shí)施例1A所述的操作，用l-甲基-4-哌啶酮代替環(huán)己酮，制 得標(biāo)題化合物。
i NMR (300 MH2, DMSCW《)S 7.72 (dd; J=7.9,1.7 Hz; 1H)， 7.56 (m, 1H), 7.00-7.05 (m， 2H), 2.79 (s, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.23-2.37 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 2H). MS (DCI+) w々232 (M+H).
實(shí)施例17B
l'-甲基螺『色滿-2.4'-哌啶1 -4-胺 應(yīng)用如實(shí)施例1B所述的操作，用實(shí)施例17A代替實(shí)施例1A,制得 標(biāo)題化合物。
iH濯R (300 MHz, DMSO-匈S 7.52 (d， J=7.5 Hz, 1H)' 7.06 (m, 1H), 6.84 (td;J=7.5, U Hz; 1H), 6.70 (dd; J=8.2,1.0 Hz; 1H), 3.85 (m, IH)， 2.35-2.55 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.99-2.05 (m, 2H), 1.47-1.72 (m， 5H). MS (DCI+) w/《233 (M+H).
實(shí)施例17C
4-r3-(T-甲基螺「色滿-2,4'-哌啶l-4-基)脲基VlH-吲唑-l-羧酸甲酯 應(yīng)用如實(shí)施例1C所述的操作，用實(shí)施例17B代替實(shí)施例IB,制得 標(biāo)題化合物。然后，沒有進(jìn)一步純化應(yīng)用該粗制化合物。實(shí)施例17D
1 -(1 H-叼l唑-4-基V3-( l'-甲基螺f色滿-2,4'-哌啶1-4-基)脲 應(yīng)用如實(shí)施例1D所述的操作，用實(shí)施例17C代替實(shí)施例1C，制得 標(biāo)題化合物。
iH NMR (300 MHz' DMSO-匈S 13.02 (br, 1H), 8.73 (s，lH),8.07 (s, 1H),7.68 (d,J=7.5 Hz'1H), 7.14-7.33 (m, 3H)， 7.08 (d，J=8.1 Hz, 1H)'6.91 (t,J=7.5 Hz， 1H), 6.77-6.82 (m, 2H)， 5.01 (m， 1H)， 2.56 (m， 2H), 2.38 (m, 2H), 2.22 1H), 2.20 (s, 3H),' 1.63-1.81 (m， 5H). MS (ESI+) w々392 (M+H), 414 (M+Na).
實(shí)施例18
l-門H-吲唑-4-基V3-(2',3',5'.6'-四氫螺「色滿-2.4'-吡喃l-4-基)脲
實(shí)施例18A 2',3',5',6'-四氫螺『色滿-2,4'-吡喃l-4-酮 應(yīng)用如實(shí)施例1A所述的操作，用四氫-4H-吡喃-4-酮代替環(huán)己酮，
制得標(biāo)題化合物。
1 NMR (300 MHz， DMSO, 8 7.71 (dd;J=7.8,1.7 Hz; 1H)， 7.58 (m, 1H)， 7.02-7.10 (m, 2H), 3.63-3.73 (n% 4H)' 2.85 (s， 2H), 1.70-1.87 (m, 4H). MS (DCI+) w/《219 (M+H), 236 (M+NH4).
實(shí)施例18B 2'.3',5',6'-四氫螺f色滿-2,4'-吡喃l-4-胺 應(yīng)用如實(shí)施例1B所述的操作，用實(shí)施例18A代替實(shí)施例1A,制得 標(biāo)題化合物。
'H NMR (300 MHz, DMSO-^) S 7.53 (d'J=7.5 Hz， 1H)' 7.08 (m, 1H)' 6.85 (td; J=7.5,1.4 Hz; 1H), 6.75 (dd; J=8.1， 1.0 Hz; 1H), 3.87 (m' 1H), 3.56-3.82 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.50-1.69 (m, 4H). MS (DCI+) w/《220 (M+H).
實(shí)施例18C
4-〖3-(2',3',5',6'-四氫螺f色滿-2,4'-吡喃l-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸甲酯應(yīng)用如實(shí)施例1C所迷的操作，用實(shí)施例18B代替實(shí)施例1B，制得 標(biāo)題化合物。然后，沒有進(jìn)一步純化應(yīng)用該粗制化合物。
實(shí)施例18D
l-nH-吲唑-4-基V3-(2',3'.5'.6'-四氫螺r色滿-2.4'-吡喃l-4-基)脲 應(yīng)用如實(shí)施例1D所述的操作，用實(shí)施例18C代替實(shí)施例1C，制得 標(biāo)題化合物。
iH NMR (300 MHz, DMSO-A) S 13.01 (br' 1H), 8.73 (s, 1H)， 8.08 (d,J=0.7 Hz， 1H), 7.68 (d,J=7.1 Hz, 1H), 7.32 (d,J=7.4 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m， 2H), 7.08 (d,J=8.4 Hz, IH)， 6.84-6.95 (m, 2H)， 6.79 (d, J=8.1 Hz, IH)， 5.03 (m, 1H), 3.61-3.82 (m, 4H)， 2.28 (m, 2H), 1.70-1.83 (m， 4H). MS (ESI+)加々379 (M+H)， 401 (M+Na).
實(shí)施例19
l-(7-氟-2'.3'.5'.6'-四氫螺『色滿-2.4'-吡喃l-4-基V3-(lH-吲唑-4-基)脲
實(shí)施例19A 7-氟-2',3',5',6'-四氫螺『色滿-2,4'-吡喃l-4-酮 應(yīng)用如實(shí)施例1A所述的操作，用四氫-4H-吡喃-4-酮代替環(huán)己酮以 及用4'-氟2'-羥基苯乙酮代替2'-羥基苯乙酮，制得標(biāo)題化合物。
i NMR (300 MHz, DMSO-^) 8 ppm 7.80 (dd，/=8.81, 6.78 Hz, 1H), 6.87-7.01 (m， 2H), 3.62-3.74 (m, 4H), 2.86 (s, 2H)， 1.73-1.86 (m, 4H). MS (DCI+) w/《237 (M+H), 254 (M+NH4).
實(shí)施例19B 7-氟-2',3',5',6'-四氫螺『色滿-2,4'-吡喃l-4-胺 應(yīng)用如實(shí)施例1B所述的操作，用實(shí)施例19A代替實(shí)施例1A,制得 標(biāo)題化合物。'H NMR (300 MHz, DMSO-匈5 ppm 7.56 (t,戶7.80 Hz, 1H), 6.69 (td,/=8.65， 2.71 Hz, IH)' 6.58 (dd,戶10.85， 2.71 Hz, 1H), 3.80-3.87 (m, 1H), 3.64-3.78 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 2H)， 2.04-2.14 (m, 1H), 1.98 (m, IH)， 1.67-1.77 (m, 2H〉， 1.60-1.65 (m, 2H). MS (DCI+) w/《238 (M+H), 255 (M+NH4).
實(shí)施例19C
4-0-(7-氟-(2'.3'.5'.6'-四氫螺f色滿-2.4'-吡喃l-4-基)脲基VlH-吲唑-l-羧酸
甲酯
應(yīng)用如實(shí)施例1C所述的操作，用實(shí)施例19B代替實(shí)施例IB,制得 標(biāo)題化合物。然后，沒有進(jìn)一步純化應(yīng)用該粗制化合物。
實(shí)施例19D
l-(7-氟-2'.3'.5'.6'-四氫螺r色滿-2.4'-吡喃l-4-基V3-nH-吲唑-4-基)脲 應(yīng)用如實(shí)施例1D所迷的操作，用實(shí)施例19C代替實(shí)施例1C，制得 標(biāo)題化合物。
iH NMR (300 MHz, DMSO-^) 5 ppm 13.01 (br， 1H), 8.74 (s， 1H)， 8.08 (s, 1H), 7.65-7.70 (m,〗H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.17-7.26 (m' 1H), 7.08 (d,/=8.14 Hz， 1H), 6.69-6.81 (m, 3H), 5.01 (s， 1H), 3.69-3.82 (m, 2H), 3.61-3.66 (m, 2H), 2.23-2.31 (m, 2H)， 1.69-1,84 (m,4H). MS (ESI+) w/《397 (M+H),419 (M+Na).
實(shí)施例20
l-〖7-氟-2'.3'.5'.6'-四氫螺r色滿-2.4'-吡喃l-4-基V3-門-甲基-lH-吲唑-4-基)
壓
應(yīng)用如實(shí)施例4所述的操作，用實(shí)施例19D代替實(shí)施例3D,制得 標(biāo)題化合物。
，H NMR (300 MHz' DMSO-^) 5 ppm 8.76 (s, 1H), 8.04 (s, 1H)， 7.68-7.72 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H)' 6.72-6.81 (m, 3H), 5.01 (s, 1H), 楊(s， 3H), 3.71-3.79 (m, 2H), 3.61-3,69 (m, 2H)， 2.23-2.31 (m, 1 H), 1.69-1.84 (m, 5H).
實(shí)施例21
卜(7-氟-2'.3'.5'.6'-四氫螺r色滿-2.4'-吡喃l-4-基V3-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)
腿作為實(shí)施例20制備中的副產(chǎn)品獲得標(biāo)題化合物。
NMR (300 MHz, DMSO-匈S ppm 8.55-8.59 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H)， 7.29-7.36 (m， 1H)， 7.08-7.18 (m, 2H), 6.64-6.81 (m, 3H), 5.01 (s' 1H)， 4.16 (s， 3H), 3,69-3.79 2H), 3.61-3.67 (m, 2H), 226 (m, 1H), 1.69-1.84 (m, 5H). MS (ESI+) w/《411 (M+H), 433 (M+Na).
生物學(xué)活性
體外數(shù)據(jù)-抑制效力的測(cè)定
Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)基(D-MEM)(含4.5mg/mL葡萄糖)和胎牛 血清獲自Hyclone Laboratories, Inc.(Logan, Utah)。 Dulbecco氏磷酸緩 沖鹽溶液(D-PBS)(含lmg/mL葡萄糖和3.6mg/l丙酮酸鈉)(無酚紅)、L-谷氨酰胺、潮霉素B和Lipofectamine 得自Life Technologies(Grand Island, NY)。 G418石克酸鹽得自Calbiochem-Novabiochem Corp.(San Diego, CA)。辣椒素(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)得自Sigma-Aldrich, Co.(St丄ouis， MO)。 Fluo-4 AM(N-[4-[6-[(乙酰氧基)曱氧基]-2，7-二氟-3-氧代-3H-咕噸-9-基]-2-[2-[2-[雙[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧代乙基]氨 基]-5-甲基苯氧基]乙氧基]苯基]N-[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧代乙基]-甘 氨酸(乙酰氧基)甲基酯)購自Molecular Probes(Eugene, OR)。通過逆轉(zhuǎn) 錄酶-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR),采用設(shè)計(jì)與已公開序列(Hayes等人Pain 88: 205-215, 2000)相同的圍繞啟始密碼子和終止密碼子的引物，從 Clontech(Palo Alto， CA)供應(yīng)的人小腸poly A+RNA中分離得到人VR1 受體的cDNA。將所得cDNA PCR產(chǎn)物亞克隆到pCIneo哺乳動(dòng)物表達(dá) 載體(Promega)中，用熒光染料-終止試劑(Prism, Perkin-Elmer Applied Biosystems Division)和Perkin-Elmer Applied Biosystems 373型DNA觀'J 序儀或310型基因分析儀進(jìn)行全測(cè)序。用LipofectamineTM將編碼hVRl cDNA的表達(dá)質(zhì)粒個(gè)別地轉(zhuǎn)染到1321N1人星細(xì)胞瘤細(xì)胞中。轉(zhuǎn)染后48 小時(shí)，用含有800ng/mL遺傳霉素(GibcoBRL)的生長(zhǎng)培養(yǎng)基選擇出新霉 素抗性細(xì)胞。分離存活的單個(gè)集落，并篩選VR1受體活性。于37。C、 潮濕的5% C02氛圍下，將表達(dá)重組同源性VR1受體的細(xì)胞保存在含 有4mM L-谷氨酰胺、300pg/mL G418(Cal-biochem)和10%胎牛血清的 D-MEM中。
用Ca^流入測(cè)定和測(cè)量胞內(nèi)Ca"水平([Ca^]i),來確定化合物對(duì)VR1受體的功能活性。在11個(gè)點(diǎn)的半對(duì)數(shù)濃度范圍內(nèi)，對(duì)所有化合物 進(jìn)行測(cè)試。用D-PBS(4x終濃度)配制化合物溶液，用Biomek 2000機(jī)器 人自動(dòng)工作站(Beckman-Coulter， Inc., Fullerton， CA)將其在96孑LV底 組織培養(yǎng)板中連續(xù)稀釋。同樣用D-PBS配制VR1激動(dòng)劑辣^i素的0.2pM 溶液 利用熒光成像讀板儀(FLIPR)(Molecular Devices, Sunnyvale, CA), 在96孔格式板中應(yīng)用熒光Ca"螯合染料fluo-4作為[Ca2、相對(duì)水平的 指示劑。讓細(xì)胞在96孔黑壁組織培養(yǎng)板中生長(zhǎng)至融合。然后，在測(cè)定 之前，在23。C將細(xì)胞加載100ilU/孔的fluo-4 AM(2pM,于D-PBS溶液中)， 保持1-2小時(shí)。洗滌細(xì)胞以除去胞外的fluo-4 AM(2 x lmL D-PBS/孔)， 此后，將細(xì)胞置于FLIRP儀器的讀數(shù)室中。在實(shí)驗(yàn)進(jìn)行的IO秒時(shí)標(biāo)時(shí)， 向細(xì)胞中加入50iul化合物溶液。然后，在3分鐘延時(shí)之后，在190秒時(shí) 標(biāo)時(shí)加入50|uL的辣椒素溶液(終濃度0.05pM)(最終體積=200pL),以竟 爭(zhēng)VR1受體。實(shí)驗(yàn)進(jìn)行的時(shí)間長(zhǎng)度為240秒。在實(shí)驗(yàn)進(jìn)行的過程中， 以l-5秒的間隔進(jìn)行焚光讀數(shù)。計(jì)算出從190秒時(shí)標(biāo)至實(shí)驗(yàn)進(jìn)行結(jié)束時(shí) 相對(duì)熒光單位的峰增加(減去基線)，將其以占0.05pM辣椒素(對(duì)照)反應(yīng) 的百分比來表示。用GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc.， San Diego， CA)中的四參數(shù)logistic Hill方程處理數(shù)據(jù)的曲線擬合，并計(jì)算 出ICso值。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是香草素受體亞型l(VRl)受體的拮抗劑，它們的 ICso值低于lpM,優(yōu)選低于0.5fiM，更優(yōu)選小于O.luM,最優(yōu)選小于
體內(nèi)數(shù)據(jù)-抗傷害性效應(yīng)的測(cè)定
用400只重達(dá)20-25g的成年雄性129J小鼠(Jackson laboratories, Bar Harbor, ME)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。小鼠于動(dòng)物飼養(yǎng)所內(nèi)，維持于22。C、 12小 時(shí)光暗交替的周期，可隨意獲得食物和水。所有實(shí)驗(yàn)均在光的周期內(nèi)進(jìn) 行。將動(dòng)物隨機(jī)分到各個(gè)組中，每組10只小鼠。每只動(dòng)物僅用于一個(gè) 實(shí)驗(yàn)中，并在實(shí)驗(yàn)完成之后立即處死。所有的動(dòng)物處理和實(shí)驗(yàn)程序均得 到IACUC委員會(huì)的批準(zhǔn)。完全弗氏佐劑誘發(fā)的熱痛覺過敏(CFA)測(cè)定描 述于Pircio等.Eur J Pharmacol. Vol. 31 Q)第207-215頁(1975)中。在測(cè)試 前48小時(shí)將完全弗氏佐劑(CFA， 50%, 150 pL)注入右后爪跖面，在一 組大鼠中誘發(fā)-慢性炎癥性痛覺過敏。測(cè)定三個(gè)不同組大鼠的熱傷害感受 閾值?；诳诜o藥確定了 ED50。在體內(nèi)活性測(cè)試中，化合物的ED50小于500 nmol/kg。
體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)證明本發(fā)明化合物拮抗VR1受體，且有益于治療疼 痛、膀胱過度活動(dòng)癥和尿失禁。
權(quán)利要求
1. 式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽、或它們的組合，其中X1為-(CR1aR1b)m-、-(CR1aR1b)nG1-、或-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；m為1、2、3、或4；n為1、2、或3；p為1或2；G1為O、N(Rx)、或S；R1a和R1b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、或鹵代烷基；R2a和R2b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、鹵素、或鹵代烷基；Rx為氫、烷基、鹵代烷基、Ry、-C(O)O烷基、或-C(O)ORy；Ry在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為芳基烷基或雜芳基烷基；其中芳基烷基的芳基部分和雜芳基烷基的雜芳基部分獨(dú)立地未被取代或被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代烷基、鹵素、烷氧基和鹵代烷基；A1為N或CR3；A2為N或CR4；A3為N或CR5；A4為N或CR6；條件是A1、A2、A3、和A4中只有一個(gè)或兩個(gè)可為N；
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中 Y為-O-;A為N; 八2為CR4; 八3為CR5; A4為CR6;和R4、 115和W如權(quán)利要求1所定義。
3. 權(quán)利要求i的化合物，其中 Y為-O-;A！為CR3; A2為N; A3為CR5; A4為CR6;和R3、 115和W如權(quán)利要求1所定義。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中 Y為-O-;A!為CR3; A2為CR4; A3為N; 八4為CR6;和R3、 114和W如權(quán)利要求1所定義。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中 Y為-O-;A,為CR3; A2為CR4; A3為CR5; A4為N;和R3、 114和115如權(quán)利要求1所定義。
6. 權(quán)利要求1的化合物，其中 Y為-O-;A!為N; A2為N; A3為CR5; A4為CR6;和RS和RG如權(quán)利要求1所定義。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其中 Y為-O-;A!為N; A2為CR4; A3為N; A4為CR6;和114和W如權(quán)利要求1所定義。
8. 權(quán)利要求1的化合物，其中 Y為-O-;Ai為N; A2為CR4; A3為CR5; A4為N;和114和Rs如權(quán)利要求1所定義。
9. 權(quán)利要求1的化合物，其中 Y為-O-;A為CR3; A2為N; A3為N; A4為CR6;和W和RS如權(quán)利要求1所定義。
10. 權(quán)利要求l的化合物，其中 Y為-O-;Ai為CR3; 八2為N; A3為CR5; A4為N; 和R3和R5如權(quán)利要求1所定義。
11. 權(quán)利要求1的化合物，其中 Y為-O-;A!為CR3; A2為CR4; A3為N; A4為N; 和113和114如權(quán)利要求1所定義。
12. 權(quán)利要求1的化合物，其中 Y為-O-;A！為CR3;A2為CR4; A3為CR5; A4為CR6;和R3、 R4、 115和116如權(quán)利要求1所定義。
13. 權(quán)利要求12的化合物，其中 X'為陽(CR"R'b)m-;m為1、 2、 3或4;和R"和Rb如權(quán)利要求1所定義。
14. 權(quán)利要求13的化合物，其中 m為1;X2為-N(H)C(0)N(H)-Z;和Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其 中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、 2、 3或4個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1的取代基 取代。
15. 權(quán)利要求14的化合物，其中Z為被l、 2、 3或4個(gè)選自以下的取代基獨(dú)立取代的吲唑基氧代 基、烷基、卣代烷基、卣素、-N02、 -CN、 -OH、烷氧基、卣代烷氧基、 -NH2、 -N(H)(烷基)、卞(烷基)2、 -C(O)烷基、-C(O)OH、 -C(O)O烷基、 -C(0)NH2、 -C(O)N(H)(烷基)、.C(0)N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)烷基、-S(0)2 烷基、-S(0)2N(H)2、 -3(0)^(印(烷基)、-S(0)2N(烷基)2 、 RE 、和 -(CRlaRlb)q-RE
16. 權(quán)利要求15的化合物，選自4-(3-(7-氟螺[色滿-2，l'-環(huán)丁烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸曱酯；1 -(7-氟螺[色滿-2,1 '-環(huán)丁烷]-4-基)-3-( 1 H-口引唑-4-基)脲；1 -(7-氟螺[色滿-2， 1 '-環(huán)丁烷]-4-基)-3-( 1 -甲基-1 H-巧l唑-4-基)脲；7-叔丁基螺[色滿-2,l'-環(huán)丁烷]-4-胺；和l-(7-叔丁基螺[色滿-2,l'-環(huán)丁烷]-4-基)-3-(lH-吲唑-4-基)脲。
17. 權(quán)利要求13的化合物，其中 m為1;X2為-(CRgRVN(H)C(0)N(H)-Z;Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其 中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、 2、 3或4個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1的取代基取代；Rg和Rh獨(dú)立地為氫或烷基，和 q為1、 2、 3、 4、 5或6。
18. 權(quán)利要求12的化合物，其中 X、-(CRlaRlb)nG'-;n為1、 2、或3;R"和R化如權(quán)利要求1所定義；和 GJ為O、 N(RX)、或S。
19. 權(quán)利要求18的化合物，其中 G為O;X2為-N(H)C(0)N(H)-Z;和Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其 中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、 2、 3或4個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1的取代基 取代。
20. 權(quán)利要求19的化合物，選自l國(guó)(lH-吲唑-4-基)-3-(2'，3',5',6'-四氫螺[色滿-2,4'-吡喃]-4-基)脲； 4-(3-(2',3',5',6'-四氫螺[色滿-2,4'-吡喃]-4-基)脲基)-111-吲唑-l-羧酸曱酯；H7-氟-2',3'，5'，6'-四氫螺[色滿-2,4'-吡喃]-4-基)-3-(lH-吲唑-4-基)脲； 7-氟-2',3'，5'，6'-四氪螺[色滿-2,4'-吡喃]-4-酮； 7-氟-2'，3',5'，6'-四氫螺[色滿-2,4'-吡喃]-4-胺；4-(3-(7-氟-(2'，3',5',6'-四氫螺[色滿-2，4'-吡喃]-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸曱酯；l-(7-氟-2',3',5',6'-四氫螺[色滿-2，4'-吡喃]-4-基)-3-(l-甲基-lH-吲唑斗基)脲；和1-(7-氟-2',3',5'，6'-四氫螺[色滿-2,4'-吡喃]-4-基)-3-(2-甲基-出-吲唑-4-基)脲。
21. 權(quán)利要求18的化合物，其中 G為N(RX);Rx選自氫、烷基、囟代烷基、Ry、 -C(O)O烷基、或-C(O)ORy; X2為-N(H)C(0)N(H)-Z;和Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、 2、 3或4個(gè)根椐權(quán)利要求1的取代基 取代。
22. 權(quán)利要求21的化合物，選自1 -(1 H-吲哇-4-基)-3-(l'-甲基螺[色滿-2，4'-哌啶]-4-基)脲；和 4-(3-( l'-甲基螺[色滿-2，4'-哌啶]斗基)脲基)-1 H-吲唑-1 -羧酸曱酯。
23. 權(quán)利要求18的化合物，其中 X2為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z;Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其 中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1 、 2、 3或4個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1的取代基 取代Rg和Rh獨(dú)立地為氫或烷基，和 q為1、 2、 3、 4、 5或6。
24. 權(quán)利要求12的化合物，其中 X1為-(CR"R'b)p-GLC(R"R化)陽； R"和R化如權(quán)利要求1所定義；和 p為1或2。
25. 權(quán)利要求24的化合物，其中 X2為-N(H)C(0)N(H)-Z;和Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其 中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、 2、 3或4個(gè)根椐權(quán)利要求1的取代基 取代。
26. 權(quán)利要求24的化合物，其中 X2為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z;Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其 中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、 2、 3或4個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1的取代基 取代；Rg和Rh獨(dú)立地為氫或烷基，和 q為1、 2、 3、 4、 5或6。
27. 權(quán)利要求13的化合物，其中 m為2;X2為-N(H)C(0)N(H)-Z;和Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、 2、 3或4個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1的取代基 取代。
28. 權(quán)利要求27的化合物，其中Z為被l、 2、 3或4個(gè)選自以下的取代基獨(dú)立取代的吲唑基氧代 基、烷基、卣代烷基、卣素、-N02、 -CN、 -OH、烷氧基、卣代烷氧基、 -NH2、 -N(H)(烷基)、-N(烷基h、 -C(O)烷基、-C(O)OH、 -C(O)O烷基、 -C(0)NH2、 -C(O)N(H)(烷基)、-(3(0)>4(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)烷基、-S(0)2 烷基、-S(0)2N(H)2、 -S(0)2N(H)(烷基)、-S(0)2N(烷基)2 、 RE 、和 -(CRlaRlb)q-RE。
29. 權(quán)利要求28的化合物，選自4-(3-(6-甲基螺[色滿-2,l'-環(huán)戊坑]-4-基)脲基)-lH-叼l唑-l-羧酸曱酯；1 -(1 H-吲唑-4-基)-3-(6-甲基螺[色滿-2， 1 '-環(huán)戊烷]-4-基)脲；4-(3-(7-乙氧基螺[色滿-2,l'-環(huán)戊烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸甲酯；l-(7-乙氧基螺[色滿-2,l'-環(huán)戊烷]-4-基)-3-(lH-吲唑-4-基)脲； 4-(3-(6，7-二甲基螺[色滿-2,l'-環(huán)戊烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸甲酯；和l-(6,7-二曱基螺[色滿-2，l'-環(huán)戊烷]-4-基)-3-(lH-吲唑-4-基)脲。
30. 權(quán)利要求13的化合物，其中 m為2;X2為-(CRgRVN(H)C(0)N(H)曙Z;Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其 中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、 2、 3或4個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1的取代基 取代；Rg和Rh獨(dú)立地為氫或烷基，和 q為1、 2、 3、 4、 5或6。
31. 權(quán)利要求13的化合物，其中 m為3;X2為-N(H)C(0)N(H)-Z;和Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其 中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、 2、 3或4個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1的取代基 取代。
32. 權(quán)利要求31的化合物，其中Z為被l、 2、 3或4個(gè)選自以下的取代基獨(dú)立取代的吲唑基氧代 基、烷基、卣代烷基、卣素、-N02、 -CN、 -OH、烷氧基、卣代烷氧基、 -NH2、 -N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -C(O)烷基、-C(O)OH、 -C(O)O烷基、 -C(0)NH2、 -C(O)N(H)(烷基)、.C(0)N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)烷基、-S(0)2 烷基、-S(0)2N(H)2、 -S(0)2N(H)(烷基)、-S(0)2N(烷基)2 、 RE 、和 -(CRIaRlb)q-RE。
33. 權(quán)利要求32的化合物，選自4-(3-(螺[色滿-2, l'-環(huán)己烷]斗基脲基)-1 H-吲唑-1-羧酸甲酯； 1 -(1H-巧l唑-4-基)-3-(螺[色滿-2,1 '-環(huán)己烷]-4-基)脲； 4-(3-(7-氟螺[色滿-2，r-環(huán)己烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸甲酯； 1 -(7-氟螺[色滿-2， l'-環(huán)己烷]-4-基)-3-( 1H-叼l唑-4-基)脲； 4-(3-(6,7-二曱基螺[色滿-2,l'-環(huán)己烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸甲l-(6,7-二甲基螺[色滿-2,l'-環(huán)己烷]-4-基)-3-(lH-吲唑-4-基)脲； 4-(3-(6，8-二氯螺[色滿-2,l'-環(huán)己烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸甲6，8-二氯螺[色滿-2,l'-環(huán)己烷]-4-基)-3-(lH-吲唑-4-基)脲； 叔丁基螺[色滿-2,l'-環(huán)丁烷]-4-胺；3-(6，8-二氟螺[色滿-2，1'-環(huán)己烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸甲6，8-二氟螺[色滿-2,1 '-環(huán)己烷]-4-基)-3-( 1H-吲唑-4-基)脲； 3-(6-乙氧基螺[色滿-2，1'-環(huán)己烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸甲4.1. 4.1 -(6-乙氧基螺[色滿-2,1 '-環(huán)己烷-4-基)-3-( 1H-吲唑-4-基)脲；l-(7-氟螺[色滿-2,l'-環(huán)己烷]-4-基)-3-(l-甲基-lH-吲唑-4-基)脲；l-(l-曱基-lH-吲唑-4-基)-3-(螺[色滿-2,l'-環(huán)己烷]-4-基)脲；l-(lH-吲唑-4-基)-3-(7-甲氧基螺[色滿-2,l'-環(huán)己烷]-4-基)脲；和1 -(1 H-吲唑-4-基)-3-( l'-甲基螺[色滿-2，4'-哌啶]-4-基)脲。
34.權(quán)利要求13的化合物，其中m為3;X2為-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z;Z為選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、雜芳基和芳基的單環(huán)或雙環(huán)；其 中每個(gè)Z獨(dú)立地未被取代或被1、 2、 3或4個(gè)根椐權(quán)利要求1的取代基 取代；Rg和Rh獨(dú)立地為氪或烷基，和q為l、 2、 3、 4、 5或6。
35. 藥物組合物，其包括治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合 物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、或前體藥物。
36. 權(quán)利要求35的藥物組合物，其進(jìn)一步包括無毒的藥學(xué)上可接受 的載體和稀釋劑。
37. 治療因香草素受體活性引起或惡化的病癥的方法，其包括施用 治療有效量的根椐權(quán)利要求1的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
38. 權(quán)利要求37的方法，其中病癥是通過抑制香草素受體亞型 l(VRl)活性而改善的病癥，包括施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式 (I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
39. 權(quán)利要求38的方法，其中病癥選自疼痛、神經(jīng)性疼痛、異常性 疼痛、炎癥相關(guān)性疼痛、炎癥性痛覺過敏、膀胱過度活動(dòng)癥和尿失禁。
40. 在需要該治療的宿主哺乳動(dòng)物內(nèi)治療膀胱過度活動(dòng)癥的方法， 包括施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
41. 在需要該治療的宿主哺乳動(dòng)物內(nèi)治療尿失禁的方法，包括施用治 療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
42. 在需要該治療的宿主哺乳動(dòng)物內(nèi)治療疼痛的方法，包4舌施用治 療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
43. 在需要該治療的宿主哺乳動(dòng)物內(nèi)治療炎癥性痛覺過敏的方法， 包括施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及其中變量X¹、X²、Y、R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、A₁、A₂、A₃和A₄如說明書中定義的式(I)化合物，以及用于治療疼痛、神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛、與炎癥或炎癥性疾病相關(guān)的疼痛、炎癥性痛覺過敏、膀胱過度活動(dòng)癥和尿失禁的方法。
文檔編號(hào)A61K31/416GK101426498SQ200780013647
公開日2009年5月6日 申請(qǐng)日期2007年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月18日
發(fā)明者A·R·貢茨延, B·S·布朗, J·R·克尼希, 李志宏 申請(qǐng)人:艾博特公司