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用于加壓計量吸入器的藥物溶液制劑的制作方法

文檔序號:1219936閱讀:257來源:國知局

專利名稱::用于加壓計量吸入器的藥物溶液制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
:本發(fā)明涉及一種溶液制劑用于制備預(yù)防或治療嚴重氣管_肺疾病的藥物中的用途,所述溶液制劑是用于加壓計量吸入器(pMDI)的,能夠向肺提供治療劑量的兩種或更多活性藥學物質(zhì),其中在所述吸入器啟動時噴射的基本上所有液體粒子都以一種比例包含所述的兩種或多種活性藥學物質(zhì),所述的比例基本上相同于在所述的藥物中所述兩種或多種活性藥學物質(zhì)的所述預(yù)定比例,和兩種或多種活性藥學物質(zhì)被以基本上相同的粒度分布給予。
背景技術(shù)
:因為直接作用于肺,使用吸入氣溶膠藥品對氣管-肺疾病例如哮喘和慢性阻塞性肺病(C0PD)的治療給出了超過系統(tǒng)性治療的優(yōu)點,包括更快起效和降低的副作用。加壓計量吸入器(pMDI)是眾所周知的用于通過吸入向呼吸道施用藥劑的裝置。計量吸入器(MDI)使用推進劑以向呼吸道排出包含藥物產(chǎn)品的液滴作為氣溶膠。用于經(jīng)計量吸入器氣溶膠給藥的制劑可以是溶液或混懸液。溶液制劑提供了均勻的優(yōu)點,活性成分和賦性劑完全溶解于推進劑載體或其與適當?shù)墓踩軇├缫掖嫉幕旌衔镏?。溶液制劑還避免了與混懸液制劑有關(guān)的物理穩(wěn)定性問題,因此確保了以更一致均勻的劑量給藥。通常通過吸入給予的用于治療氣管-肺疾病的藥物包括在氬氟代烷推進劑(HFA)中的短效和長效P2激動劑、抗膽堿能/抗毒覃堿藥劑和皮質(zhì)類固醇類。特別是,長效P2激動劑(LABA)例如福莫特羅和沙美特羅以及抗毒蕈堿劑例如選擇性毒萆堿受體3M拮抗劑,和吸入皮質(zhì)類固醇(ICS)—起被建議用于預(yù)防和/或治療所述疾病。然而,盡管有現(xiàn)代維持治療,當氣管-肺疾病處于嚴重型時某些病人還是要借助特別的治療。因此,還是有對用于預(yù)防或治療嚴重型氣管-肺疾病的更有效藥物的未滿足的需求,特別是嚴重型哮喘和慢性阻塞性肺病。如同以下詳細描述的,通過提供兩種或多種藥學物質(zhì)的加壓溶液制劑來得到更有效的藥物,其在吸入器啟動時以一種比例給予活性藥學物質(zhì),所述比例基本上相同于在藥物中所述活性藥學物質(zhì)的預(yù)定比例,和活性藥學物質(zhì)被以基本上相同的粒度分布給予。以這種方法,獲得在肺內(nèi)活性藥學物質(zhì)組合的共沉淀,其導致比單獨給藥響應(yīng)值之和更好的肺功能臨床響應(yīng)。發(fā)明概要本發(fā)明的一個目地是提供一種加壓溶液制劑用于制備預(yù)防和/或治療嚴重氣管-肺疾病的藥物中的用途,所述溶液制劑是用于計量吸入器的,包含兩種或多種以預(yù)定比例溶于氫氟代烷推進劑和作為共溶劑的乙醇中的活性藥學物質(zhì),其中在所述吸入器啟動時噴射的基本上所有液體粒子都以一種比例包含所述的兩個和/或更多活性藥學物質(zhì),所述的比例基本上相同于在所述的藥物中所述兩個和/或更多活性藥學物質(zhì)的所述預(yù)定比例,和兩個和/或更多活性藥學物質(zhì)被以基本上相同的粒度分布給予。本發(fā)明還指向一種預(yù)防或治療嚴重氣管-肺疾病的方法,所述方法包括通過啟動加壓單計量吸入器向所述受試者的肺氣道施用兩種或多種活性藥學物質(zhì)的組合,所述加壓單計量吸入器包含在預(yù)定比例,并溶解于氫氟代烷推進劑和作為共溶劑的乙醇中的所述兩種或多種活性藥學物質(zhì),其中在所述吸入器啟動時噴射的基本上所有液體粒子都以一種比例包舍所述的兩種或多種活性藥學物質(zhì),所述的比例基本上相同于在所述的藥物中所述兩種或多種活性藥學物質(zhì)的所述預(yù)定比例,和兩種或多種活性藥學物質(zhì)被以基本上相同的粒度分布給予。本發(fā)明更進一步指向一種用于計量吸入器的加壓溶液制劑的用途,所述加壓溶液制劑包括兩種或多種活性藥學物質(zhì),以預(yù)定比例溶于氫氟代烷推進劑和不超過20%w/w的作為共溶劑的乙醇中,其中在所述吸入器啟動時噴射的基本上所有液體粒子都以一種比例包含所述的兩種或多種活性藥學物質(zhì),所述的比例基本上相同于在所述的藥物中所述兩種或多種活性藥學物質(zhì)的所述預(yù)定比例,和兩種或多種活性藥學物質(zhì)被以基本上相同的粒度分布給予,用于改善所述藥物在病人肺氣道中的共沉淀和因此它們的協(xié)同交互作用。優(yōu)選,活性藥學物質(zhì)包含支氣管擴張和/或抗炎化合物,更優(yōu)選長效P2激動劑和吸入皮質(zhì)類固醇。定義當在本文中使用時,表述'在所述吸入器啟動時噴射的基本上所有的液體粒子都以一種比例包含所述的兩種或多種活性藥學物質(zhì),所述的比例基本上相同于在所述藥物中所述兩種或多種活性藥學物質(zhì)的所述預(yù)定比例,意指,當一種活性成分以包含在4和16)ig之間的劑量給予時,按安得生級聯(lián)碰撞計(AndersenCascadeImpactor)(ACI)分級測量的藥物數(shù)量比例的相對標準偏差(RSD)小于5.0%,優(yōu)選小于3.5%,更優(yōu)選小于2.0%,而當至少一種活性成分以高于0.5但低于4jug的劑量給予時,相對標準偏差小于15%,優(yōu)選小于12%。相對標準偏差(RSD)是通過如下公式計算的(標準偏差/平均值)*100。在本文中使用時,表述'兩種或多種活性藥學物質(zhì)被以基本上相同的粒度給予,意指按安得生級聯(lián)碰撞計(ACI)分級測量的藥物粒度分布在統(tǒng)計學上沒有顯著差異(p<0.05)。在本文中使用時,術(shù)語"劑量"意指通過單次啟動吸入器給予的活性成分數(shù)量。在本文中使用時,表達7。w/w,意指相對于組合物的總重量,組分的重量百分數(shù)。根據(jù)全球哮喘防治創(chuàng)議(GIM),嚴重持續(xù)的哮喘被定義為一種類型,其特征在于每日有癥狀、頻繁惡化、頻繁夜間哮喘癥狀、限制身體活動、第一秒用力呼氣量(FEV1)等于或小于預(yù)定的60%和有高于30%的變異性。根據(jù)慢性阻塞性肺疾病防治創(chuàng)議(GOLD)指南,嚴重慢性阻塞性肺病是一種類型,其特征在于在第一秒用力呼氣量和用力肺活量(FVC)之間的比例低于O.7和第一秒用力呼氣量在預(yù)定的30%和50%之間。非常嚴重的類型進一步具有慢性呼吸衰竭的特征。根據(jù)歐洲藥典第五版2007、2.9.18部分、3109頁,特別是根據(jù)在實施例1中詳細描述的方法,利用安得生級聯(lián)碰撞計(ACI)已經(jīng)獲得了加壓計量吸入器制劑的粒度分布(PSD)數(shù)據(jù)。可以通過一種閃爍法研究來監(jiān)測共沉淀的水平,所述閃爍法研究允許評價活性物質(zhì)沿各個肺區(qū)域的分布,即中央至周圍氣管。制劑,當啟動加壓計量吸入器、蒸發(fā)推進劑混合物時,形成的兩種活性成分等于或小于1.l微米的平均粒度也同時被指為是超細的。圖1顯示了如同在實施例1中測量的樣品的丙酸倍氯米松(BDP)和福莫特羅富馬酸鹽(FF)篩下物的質(zhì)量分布累積%;和圖2顯示了如同在實施例2中測量的長效P2激動劑(LABA)和吸入皮質(zhì)類固醇(ICS)的安得生級聯(lián)碰撞計逐級沉淀的(計量量的)百分率(條形圖代表平均值±標準差;(n=6))。
發(fā)明內(nèi)容通過提供兩種或多種藥學物質(zhì)的溶液制劑來得到本發(fā)明的藥物,所述溶液制劑被用于加壓計量吸入器(pMDI),其在吸入器啟動時以一種比例給予活性藥學物質(zhì),所述比例基本上相同于在藥物中所述活性藥學物質(zhì)的預(yù)定比例,和在步驟中活性藥學物質(zhì)被以基本上相同的粒度分布給予。事實上,其允許在肺內(nèi)獲得活性藥學物質(zhì)組合的共沉淀,其導致比單獨給藥響應(yīng)值之和更好的肺功能臨床響應(yīng)。在相同肺區(qū)域的共沉淀實際上最大化了協(xié)同效應(yīng),對病人的肺功能有很大的改善。被用于本發(fā)明加壓計量吸入器的溶液制劑(以下稱加壓溶液制劑),包括一種基于乙醇/氫氟代烷推進劑的、用于氣溶膠給藥的、包含兩種或多種活性藥學物質(zhì)組合的溶液制劑,其中所述活性藥學物質(zhì)被全部溶解于制劑中,在計量吸入器霧化過程期間產(chǎn)生的每個液體粒子都包含與產(chǎn)物溶液制劑的液體性質(zhì)相一致的藥物濃度。這種一致性隨著賦形劑的蒸發(fā)被剩余粒子所保持。此外,已經(jīng)發(fā)現(xiàn),啟動吸入器噴射的氣溶膠中的每個液滴干燥給出恰當比例的有相同粒徑分布的活性物質(zhì)顆粒,所述液滴包含不同活性藥學物質(zhì)的溶液。在整個吸入器裝置的壽命期間都維持有這種特征。還出人意料的發(fā)現(xiàn),上述制劑特別可用于預(yù)防和/或治療嚴重的氣管-肺疾病,尤其是嚴重持續(xù)哞喘和嚴重的慢性阻塞性肺病。優(yōu)選,溶液制劑適合于在一次或兩次啟動中給予每日治療劑量的活性成分。有益地,溶液制劑適合于在低于20jig的劑量給予至少一個活性成分。特別是,在某些具體方案中,被給予的至少一個活性成分的劑量將是包含在4和16jag之間,優(yōu)選6或12yg,更優(yōu)選6pg。在其他具體方案中,至少一個活性成分的劑量將是高于0.5但低于4ug,優(yōu)選l或2ing,更優(yōu)選lMg??梢员挥糜诒景l(fā)明氣溶膠制劑的活性成分是短效和長效P2-腎上腺素能激動劑,優(yōu)選長效P2腎上腺素能激動劑例如福莫特羅、沙美特羅、茚達特羅(indacaterol)、卡莫特羅和其鹽和它們與其他活性成分的組合,優(yōu)選選自吸入皮質(zhì)類固醇(ICS)或抗膽堿能阿托品樣衍生物、抗毒覃堿M3抑制劑或躊酸二酯酶4(PDE4)抑制劑。優(yōu)選的吸入皮質(zhì)類固醇是丙酸倍氯米松、布地奈德和其22R-差向異構(gòu)體、羅氟奈德、環(huán)索奈德、氟替卡松丙酸鹽、糠酸莫米松或曲安西龍和其酯例如曲安奈德。在一個優(yōu)選具體方案中,吸入皮質(zhì)類固醇是布地奈德或其差向異構(gòu)體。在另一個優(yōu)選具體方案中,吸入皮質(zhì)類固醇是丙酸倍氯米松。優(yōu)選的抗膽堿能阿托品樣衍生物是異丙托溴銨、氧托淡銨、瘞托溴銨或格隆溴銨。優(yōu)選的長效P2激動劑是福莫特羅、卡莫特羅和沙美特羅和其鹽。更優(yōu)選,第一活性成分是一種屬于如下分子式示意圖的長效P2激動劑其中R是1-甲酰氨-2-羥基-苯-5-基(福莫特羅)或8-羥基-2(lH)-喹啉-5-基(TA2005)或它們鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或立體異構(gòu)體的一種。在一個特定的具體方案中,溶液制劑將適合于給予6或12jag/劑量的福莫特羅富馬酸鹽,更優(yōu)選6jug,單獨或者組合使用。在另一個具體方案中,溶液制劑將有益的適合于給予0.5至4ug/劑量,優(yōu)選0.5至2Mg/劑量,更優(yōu)選l!Lig/劑量的卡莫特羅鹽酸鹽(TA2005),單獨或者組合使用??梢员挥糜谌芤褐苿┑腜2激動劑和另一個活性藥學物質(zhì)的比例可以改變。依賴于選擇的活性藥學物質(zhì),可以被用于本發(fā)明范圍內(nèi)的重量比可以根據(jù)各種物質(zhì)的不同分子量和它們的不同效力來改變。有益地,根據(jù)本發(fā)明的加壓溶液可以包含重量比從1:2至1:3200的P2激動劑和另一個活性藥學物質(zhì)。在某些具體方案中,其中另一個活性物質(zhì)是吸入皮質(zhì)類固醇,如果P2激動劑以包含在4和16Mg之間的劑量給予,則比例將在l:3和l:IOO的范圍之間,優(yōu)選在l:8和1:40之間。在另一個具體方案中,如果P2激動劑以高于0.5但低于4pg的劑量給予,則重量比將在1:12.5和1:800的范圍之間,優(yōu)選在1:25和1:400之間。當另一個存在于溶液制劑中的活性藥學物質(zhì)是布地奈德時,所述制劑將適合于給予50至400ug/劑量、優(yōu)選IOO至200yg/劑量、更優(yōu)選100或200yg/劑量的所述藥學物質(zhì)。當另一個活性藥學物質(zhì)是丙酸倍氯米松時,制劑將適合于給予50至200jLig/劑量,優(yōu)選IOO或200pg/劑量。氫氟烴化合物推進劑優(yōu)選選自HFA134a、HFA227和它們的混合物。有益地,溶液制劑中的乙醇數(shù)量包含在5%和20。/。w/w之間,更有益地在6%和18%w/w之間,優(yōu)選包含在8和16%w/w之間,更優(yōu)選乙醇的數(shù)量是12%或15%。本發(fā)明的溶液制劑可以進一步包含少量的無機酸,以調(diào)整表觀pH至2.5和5.0之間,其中表觀被定義在EP1157689中。優(yōu)選,本發(fā)明的溶液制劑能夠在啟動吸入器時給予平均粒組等于或小于1.1微米的活性成分粒子,允許藥物達到小的周圍氣道區(qū)域,在那里它們發(fā)揮它們的藥理作用。具有這些特征的制劑將在此被定義為是超細的。本發(fā)明的溶液制劑可以包含在加壓計量吸入器中,所述加壓計量吸入器具有由陽極化鋁、不銹鋼或用惰性有機涂層襯鑲制成的全部內(nèi)部金屬表面部分。優(yōu)選的涂層的實例是環(huán)氧-酚樹脂、全氟烷氧基烷經(jīng)(perfl雨oalkoxyalkane)、全氟烷氧基亞坑基(perfluoroalkoxyalkylene)、全氟亞烷基(perfluoroalkylenes)例如聚四氟乙烯、氟化-乙烯-丙烯、聚醚砜和氟化-乙烯-丙烯和聚醚砜的混合物。其他合適的涂層可以是聚酰胺、聚酰亞胺、聚酰胺亞胺、聚苯硫醚或它們的組合。根據(jù)一個特定的具體方案,本發(fā)明提供一種由充滿制劑的鋁容器組成的加壓計量吸入器,所述制劑由在作為推進劑的HFA134a中福莫特羅富馬酸鹽與丙酸倍氯米松組合的超細溶液組成,所述HFA134a中還包含12%w/w的乙醇作為共溶劑,所述溶液的表觀pH通過添加適當數(shù)量的鹽酸被調(diào)節(jié)到在3.0和5.0之間。根據(jù)進一步特別的具體方案,本發(fā)明提供一種由充滿制劑的被涂蓋的容器組成的加壓計量吸入器,所述制劑由在作為推進劑的HFA134a中的8-羥基-5-[(1R)-l-羥基-2-[[(lR)-2-(4-甲氧基-苯基)-l-甲基乙基]氨基]乙基]-2(lH)-會啉鹽酸鹽(TA2005)與布地奈德組合的超細溶液組成,所述HFA134a還包含15%w/w的乙醇作為共溶劑,所述溶液的表觀pH通過添加適當數(shù)量的磷酸被調(diào)節(jié)到在3.0至5.0之間。有益地,本發(fā)明的所有加壓溶液制劑被充填入一種裝置中,例如氣溶膠吸入器,依據(jù)包括如下步驟的方法(a)制備在一種或多種共溶劑中的一種或多種活性成分的溶液;(b)用所述溶液填充裝置;(c)任選地添加預(yù)定數(shù)量的強無機酸;(d)添加包含氫氟代烷(HFA)的推進劑;和(e)巻緊閥門并充氣。制劑通過計量閥來啟動,所述計量閥能夠給予在50:1和100:1之間的體積。裝配有由基于氯丁二烯橡膠制成的墊圏的計量閥,優(yōu)選可以被用于減少水分的進入,如前所述,水分可以不利地影響藥物在存儲期間的穩(wěn)定性。任選地,通過將產(chǎn)品包裝在密封鋁小袋中可以提供進一步的防護。具有本發(fā)明描述特征的加壓液體制劑,特別是包含長效P2激動劑(LABA)支氣管擴張藥和吸入皮質(zhì)類固醇(ICS)的那些,對預(yù)防和/或治療嚴重氣管-肺疾病是有效的,特別是嚴重持續(xù)哮喘和嚴重和非常嚴重的慢性阻塞性肺病(COPD)。本發(fā)明的其他特征將在下面典型具體方案的描述過程中更加明確,其是用于說明本發(fā)明而不是意圖限制它。具體實施例方式實施例1通過安得生級聯(lián)碰撞計(ACI)來測量在基于乙醇的溶液氫氟代烷(HFA)加壓計量吸入器中福莫特羅富馬酸鹽和丙酸倍氯米松的粒度分布。溶液制劑包含丙酸倍氯米松(100jLig/劑量)和福莫特羅富馬酸鹽(6Mg/劑量),在有12%w/w乙醇作為共溶劑和0.024。/。w/w鹽酸(1M)作為穩(wěn)定劑的HFA134a推進劑栽體中。制劑被包裝在裝配有50ja1閥的罐中,并利用0.30隨的啟動器噴射。在來自兩批的每一個罐使用壽命的開始和結(jié)束時,利用裝配有USP進氣口的安得生級聯(lián)碰撞計來進行氣體動力學粒度評定。通過在樣品流速28.31/min采樣連續(xù)15個劑量來獲得每個測量結(jié)果。對于測試的每一個罐,利用DUSA方法(DoseUnitSprayApparatus,劑量單位噴霧裝置)在罐使用壽命的開始、中間和結(jié)束時來測量遞送劑量。利用HPLC方法來進行測試樣品內(nèi)部的丙酸倍氯米松和福莫特羅富馬酸鹽定量。每個碰撞計的測量數(shù)據(jù)都被計算計量、遞送劑量、細粒劑量、細粒部分、質(zhì)量中位數(shù)空氣動力學直徑(醒AD)、和幾何標準偏差(GSD)。來源于碰撞計測量數(shù)據(jù)的氣溶膠性能被概括在表1中。分別對于丙酸倍氯米松和福莫特羅富馬酸鹽,獲得自碰撞計測量數(shù)據(jù)的平均遞送劑量值95至100%和在利用DUSA方法獲得的平均值為91至101%范圍之內(nèi)。對于丙酸倍氯米松和福莫特羅富馬酸鹽,在細粒部分(<5^n和《lnm兩者)、質(zhì)量中位數(shù)空氣動力學直徑和幾何標準偏差的一致性是類似于兩種藥物的粒度分布的結(jié)果,如圖l所示(沒有統(tǒng)計學上顯著的差異)。表l:氣溶膠性能的摘要給出的數(shù)據(jù)為平均值土標準偏差;(n=4)藥物丙酸倍氯米松福莫特羅富馬酸鹽計量,MD(jug)94.52.35.4±0.3遞送劑量(Mg)87.0±2.24.9±0.3細粒劑量《5(am(iug)34.5±1.11.9±<0.1細粒部分<5|um(°/。)39.7±2.238.6±2.2細粒劑量<1nm(mg)11.1±0.20.6±<0.1細粒劑量《1ym(W12.8±0.411.8±0.5質(zhì)量中位數(shù)空氣動力學直徑(pm)1.4<0.11.5±<0,1幾何標準偏差2.00,12.0±0.1每一噴重量(mg)54.0±1.3表2給出了對于包含>5%計量樣品的平均藥物沉淀,總計是表示94.5±5.4%的總的計量藥物質(zhì)量。丙酸倍氯米松對福莫特羅富馬酸鹽的比例存在于表2中,表示為平均值和標準偏差,為17.6±0.3,其一致于計量丙酸倍氯米松和福莫特羅富馬酸鹽的比例(17.6±0.6)。在粒度分數(shù)上的藥物質(zhì)量的一致比例暗示,在霧化過程期間產(chǎn)生的每個粒子都包含一致于產(chǎn)物溶液制劑的液體性質(zhì)的藥物濃度,和這種一致性隨著賦形劑的蒸發(fā)維持于剩余粒子中,因此對于兩種剩余藥物的測量粒度分布是相同的。15表2:安得生級聯(lián)碰撞計逐級的沉淀。數(shù)據(jù)代表平均值±標準偏差;(n-4)沉淀位點丙酸倍氯米松福莫特羅富馬酸鹽Ug)比例丙酸倍氯米松/福莫特羅富馬酸鹽—啟動器7.5±0.30.43±0.0317.6進氣口49.5士3.22,89±0.2317.14級(2.l-3.3Mm)5.9±0.30.330.0117.85級(1.1-2,1inm)14.2±0.80.80-+0.0317.76級(0.65-1,1|um)6.4±0.30.360.0117.8總計83.6±4.94.820.32平均值±標準偏差17.6±0.3實施例2:包含卡莫特羅鹽酸鹽(TA2005)作為長效p2激動劑和布地奈德(BUD)作為吸入皮質(zhì)類固醇的溶液組合。在用HFA134a加壓的酸化乙醇溶液內(nèi),長效P2激動劑TA2005以每啟動lyg/劑量的濃度存在于組合中,而布地奈德以每啟動100Mg/劑量存在。通過采樣連續(xù)10次的從每個加壓計量吸入器進入安得生級聯(lián)碰撞計的劑量來進行細粒的氣體動力學評價。碰撞計被裝配有美國藥典(USP)進氣口和在28.31/min的采樣流速操作。三個加壓計量吸入器被測試(來自批的開始、中間和結(jié)束),并在使用壽命的開始和結(jié)束時測試。在碰撞計內(nèi)的藥物沉淀使用HPLC分析來定量。細粒劑量(FPD)是通過累加在安得生級聯(lián)碰撞計的S3和過濾器之間各級所收集的藥物來測定的。表3概括了在安得生級聯(lián)碰撞計的各級上的TA2005和布地奈德的沉淀,而表4概括了氣溶膠的性能。16沉淀位點丙酸倍氯米松福莫特羅富馬酸鹽Ug)比例丙酸倍氯米松/福莫特羅富馬酸鹽—啟動器7.5±0.30.43±0.0317.6進氣口49.5士3.22,89±0.2317.14級(2.l-3.3Mm)5.9±0.30.330.0117.85級(1.1-2,1inm)14.2±0.80.80-+0.0317.76級(0.65-1,1|um)6.4±0.30.360.0117.8總計83.6±4.94.82組合加壓計量吸入器的標稱劑量為1gTA2005:100Mg布地奈德。圖2概括了表示為%計量量的這些結(jié)果。表3:安得生級聯(lián)碰撞計逐級的沉淀。數(shù)據(jù)代表平均值土標準差;(n-6)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表4:氣溶膠性能的概括。數(shù)據(jù)代表平均值±標準差;(n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>結(jié)果顯示,盡管在氣溶膠中兩種活性藥物有顯著不同濃度,實施例的溶液組合提供了兩種組分沒有顯著性差異(p<0.05)的細粒部分。在兩種活性藥物之間的比例在所有安得生級聯(lián)碰撞計分級中都被維持,允許它們在肺中共沉淀,其可以為任意協(xié)同交互作用的發(fā)生提供增加的機會。顯然,按照上述教導可以對本發(fā)明作出很多改良和改變。因此可以理解,在權(quán)利要求的范圍內(nèi),在本文特別描述的內(nèi)容之外也可以實施本發(fā)明。權(quán)利要求1、一種加壓溶液制劑用于制備預(yù)防和/或治療嚴重氣管-肺疾病的藥物的用途,所述加壓溶液制劑用于計量吸入器,其包括兩種或多種活性藥學物質(zhì),以預(yù)定比例溶于氫氟代烷推進劑和共溶劑中,其中在所述吸入器啟動時噴射的基本上所有液體粒子都以一種比例包含所述的兩種或多種活性藥學物質(zhì),所述的比例基本上相同于在所述的藥物中所述兩種或多種活性藥學物質(zhì)的所述預(yù)定比例,和兩種或多種活性藥學物質(zhì)被以基本上相同的粒度分布給予。2、如權(quán)利要求l所述的用途,其中一種活性藥物物質(zhì)是P2激動劑。3、如權(quán)利要求2所述的用途,其中P2激動劑選自福莫特羅、卡莫特羅、茚達特羅、沙美特羅、其立體異構(gòu)體、其鹽、其溶劑化物、其鹽的溶劑化物和它們的混合物。4、如權(quán)利要求3所述的用途,其中p2激動劑是福莫特羅富馬酸鹽。5、如權(quán)利要求3所述的用途,其中P2激動劑是卡莫特羅鹽酸鹽。6、如權(quán)利要求1至5任一所述的用途,其中藥物還包括一種吸入皮質(zhì)類固醇。7、如權(quán)利要求6所述的用途,其中所述皮質(zhì)類固醇選自丙酸倍氯米松、氟替卡松丙酸鹽、布地奈德、布地奈德的22R-差向異構(gòu)體、羅氟奈德、環(huán)索奈德、糠酸莫米松、曲安西龍、曲安西龍的酯和它們的混合物。8、根據(jù)權(quán)利要求7的用途,其中皮質(zhì)類固醇是丙酸倍氯米松或布地奈德。9、根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的用途,其中藥物還包括抗膽堿能阿托品樣衍生物或抗毒蕈堿M3抑制劑。10、如權(quán)利要求9所述的用途,其中抗膽堿能阿托品樣衍生物是選自由異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨、格隆溴銨和它們的混合物中的至少一個。11、如前述任一權(quán)利要求所述的用途,其中共溶劑是乙醇,和其數(shù)量是包含在5%和20%w/w之間。12、根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的用途,其中氣管-肺疾病是嚴重持續(xù)哮喘。13、如權(quán)利要求1至12任一所述的用途,其中氣管-肺疾病是嚴重或非常嚴重的慢性阻塞性肺病(C0PD)。14、一種用于計量吸入器的加壓溶液制劑的用途,所述加壓溶液制劑包括兩種或多種活性藥學物質(zhì),以預(yù)定比例溶于氬氟代烷推進劑和不超過20%w/w的作為共溶劑的乙醇中,其中在所述吸入器啟動時噴射的基本上所有液體粒子都以一種比例包含所述的兩種或多種活性藥學物質(zhì),所述的比例基本上相同于在所述的藥物中所述兩種或多種活性藥學物質(zhì)的所述預(yù)定比例,和兩種或多種活性藥學物質(zhì)被以基本上相同的粒度分布遞送,用于改善所述藥物在病人肺氣道中的共沉淀。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于加壓計量吸入器的溶液制劑制備預(yù)防或治療嚴重氣管-肺疾病的藥物的用途,能夠向肺提供治療劑量的兩種或多種活性藥學物質(zhì),其中所有的活性藥學物質(zhì)完全溶解于制劑中,以及兩種或多種活性藥學物質(zhì)被以基本上相同的粒度分布給予。文檔編號A61K9/00GK101389341SQ200780006951公開日2009年3月18日申請日期2007年4月19日優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日發(fā)明者B·J·米金,D·A·劉易斯,G·布拉姆比拉申請人:奇斯藥制品公司
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