專利名稱：：使用整聯(lián)蛋白配體治療癌癥的特別療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療腫瘤和瘤轉(zhuǎn)移的特別治療形式，包括聯(lián)合給予，優(yōu)選地以時控方式聯(lián)合給予，整聯(lián)蛋白配體和癌癥共治療劑或者其它癌癥共治療形式，該癌癥共治療劑或者其它癌癥共治療形式當(dāng)與所述整聯(lián)蛋白配體聯(lián)合給予時，具有加性效應(yīng)或者協(xié)同效應(yīng)，該癌癥共治療劑或者其它癌癥共治療形式例如是化療劑、免疫治療劑(包括抗體)、訪文射免疫綴合物和免疫細(xì)胞因子和/或;^文射治療。該治療將導(dǎo)致每一種治療各自對肺瘤細(xì)胞和腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞增殖的抑制作用得到協(xié)同的潛在加強(qiáng)，從而產(chǎn)生比單獨(dú)、一起或者在非本發(fā)明治療方案的其它治療方案中給予各個組分時更有效的治療。
背景技術(shù)：
：已知血管內(nèi)皮細(xì)胞含有至少三種依賴RGD的整聯(lián)蛋白，包括玻連蛋白受體0^3或者^|35以皿原蛋白I型和IV型受體a'^和a^，層粘蛋白受體4和(X3Pi和纖粘蛋白受體(Davis等人，1993，J.Cell.Biochem.51,206)。已知平滑肌細(xì)胞含有至少六種依賴RGD的整聯(lián)蛋白，包括av|53和avp5。使用對多種整聯(lián)蛋白a或者(5亞基具有免疫特異性的單克隆抗體進(jìn)行體外細(xì)胞黏著抑制，提示在包括孩仏管內(nèi)皮細(xì)胞的多種細(xì)胞類型的細(xì)胞翁著過程中涉及玻連蛋白受體av|33(Davis等人，1993，J.Cell.Biol.51，206)。整聯(lián)蛋白是一類細(xì)胞受體，已知該受體結(jié)合胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)并介導(dǎo)細(xì)胞-胞外基質(zhì)和細(xì)胞-細(xì)胞相互作用(一般稱為細(xì)胞勦著事件)。整聯(lián)蛋白受體構(gòu)成一個具有相同結(jié)構(gòu)特征的蛋白質(zhì)家族，該結(jié)構(gòu)特征是由a和p亞基形成的非共價結(jié)合的異二聚體糖蛋白復(fù)合物。目前已知玻連蛋白受體(以其優(yōu)選結(jié)合玻連蛋白的最初特征命名)指四種不同的整聯(lián)蛋白，命名為a、,h，cx、,p3，avPs和av卩8。av卩,結(jié)合纖粘蛋白和玻連蛋白。0^|53結(jié)合大量的配體，包括血纖蛋白，凝血因子I，層粘蛋白，血小板反應(yīng)蛋白，玻連蛋白和馮維勒布蘭德因子(vonWillebrand，sfactor)。0^5結(jié)合玻連蛋白。顯然存在具有不同生物學(xué)功能的不同整聯(lián)蛋白，和具有相同的生物學(xué)特異性和功能的不同整聯(lián)蛋白和亞基。對于許多整聯(lián)蛋白，配體中一個重要的識別位點(diǎn)是Arg-Gly-Asp(RGD)三肽序列。發(fā)現(xiàn)RGD存在于所有的上述玻連蛋白受體整聯(lián)蛋白的配體中。已經(jīng)鑒定了avP3對RGD進(jìn)行識別的分子基礎(chǔ)(Xiong等人，2001)。RGD識別位點(diǎn)可以通過含有RGD序列的線性和環(huán)狀(多)肽模擬。已知這樣的RGD肽分別是整聯(lián)蛋白功能的抑制劑或者拮抗劑。然而值得一提的是，基于RGD肽的序列和結(jié)構(gòu)，抑制的特異性可以被改變以靶向特異的整聯(lián)蛋白。多種具有不同整聯(lián)蛋白特異性的RGD多肽已經(jīng)被公開，例如Cheresh,等人，1989，Cell58,945,Aumailley等人，1991，F(xiàn)EBSLetts.291，50，以及公開在大量專利申請和專利(例如US專利4,517,686、4,578,079、4，589，881、4，614，517、4，661，111、4,792,525;EP0770622)。新血管的生成，或者血管發(fā)生，在惡性疾病的發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，并且其已經(jīng)引起了開發(fā)抑制血管發(fā)生的活性劑的極大興趣。然而，盡管在研究、臨床試驗(yàn)和市場上存在多種使用可能的血管發(fā)生抑制劑的聯(lián)合治療，但是這些治療的結(jié)果不夠有成效。因此，本領(lǐng)域仍然存在開發(fā)新的聯(lián)合的需要，該聯(lián)合顯示出增加的療效和降低的副作用。目前已知腫瘤的脈管結(jié)構(gòu)不同于健康組織的脈管結(jié)構(gòu)。該脈管結(jié)構(gòu)是腫瘤所特征性的并且不同于健康組織的穩(wěn)定、休眠的脈管結(jié)構(gòu)。其特征經(jīng)常是a-v-整聯(lián)蛋白系列的特定細(xì)胞勦著分子(特別是avp3和avp5)的增加的表達(dá)和致敏(priming)。激活后，這些整聯(lián)蛋白增強(qiáng)細(xì)胞對驅(qū)動血管發(fā)生的生長因子的響應(yīng)，該生長因子例如是VEGFA和FGF2:VEGFA最初被命名為血管通透性因子，并且其通過SRC激酶途徑起增加局部血管通透性的作用。VEGRF2當(dāng)被激活時增加av(33整聯(lián)蛋白的活性。另外，實(shí)體瘤依賴于來自宿主的誘導(dǎo)的和原生的(co叩ed)脈管結(jié)構(gòu)而發(fā)育。該脈管結(jié)構(gòu)具有不尋常的分子特性，該特性使得其區(qū)別于正常的宿主脈管結(jié)構(gòu)該脈管結(jié)構(gòu)傾向于在腫瘤衍生因子(象VEGF，F(xiàn)GF和其他)的影響下被活化，即通過細(xì)胞周期進(jìn)行M，并且表達(dá)處于感受配體的活性狀態(tài)的a-V-系列整聯(lián)蛋白(例如avP3和avP5)和內(nèi)皮激活標(biāo)記，如ICAM，VCAM。該脈管結(jié)構(gòu)具有缺陷的細(xì)胞外基質(zhì)，并且#:經(jīng)典地描述為滲漏性的。值得注意的是由于腫瘤脈管結(jié)構(gòu)的異常性質(zhì)，腫瘤經(jīng)常抵抗通過血流全身性施用的治療。轉(zhuǎn)移過程是個多步驟的事件并且代表癌癥最可怕的方面。診斷時，癌癥時常處于其自然進(jìn)程的非常晚期階段，并且轉(zhuǎn)移是通常事件。事實(shí)上，在臨床診斷時，大約30%的患者具有可檢測的轉(zhuǎn)移，并且還有30%的患者具有隱藏的轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移可以被播散并且它們可以同時侵?jǐn)_不同的器官或者局限于特定的器官。在局部疾病的情況下，外科手術(shù)是治療的選擇，但是復(fù)發(fā)和預(yù)后取決于許多條件，例如可切除性、患者臨床狀況和轉(zhuǎn)移的數(shù)目。切除之后，經(jīng)常會復(fù)發(fā)，表明在診斷的時候已存在微小轉(zhuǎn)移灶。全身性化療是理想的i殳置，但僅有極少的患者可以通過該方法被治愈，并且大多數(shù)的全身性化療以失敗而告終。許多生理屏障和藥物動力學(xué)參數(shù)有降低其療效的作用。肝、肺和淋巴結(jié)是過濾器官并且因此容易被轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移的差的化學(xué)敏感性，特別是那些結(jié)腸直腸來源的轉(zhuǎn)移，迫4吏許多研究者4吏用增加處理時間和藥物濃度的方法。降低或者限制針對這個重要并脆弱的器官的副作用的需求導(dǎo)致開發(fā)出抗肺瘤劑的肝分離灌注技術(shù)(K.R.Aigner,分離的肝灌注(Isolatedliverperfusion),MorrisDL，McArdleCS,OnikGM，編輯，HepaticMetastases.Oxford:ButterworthHeinemann,1996.101-107)。自從1981年，修飾和技術(shù)改進(jìn)已經(jīng)不斷地被引入。肝轉(zhuǎn)移可以是不同來源對于開發(fā)全身性治療癌癥，特別是癌轉(zhuǎn)移的新治療策略，在本領(lǐng)域仍然存在不斷增長的需求。因此本發(fā)明的目的是開發(fā)這種新的策略。其應(yīng)當(dāng)適用于全身性治療，并且其應(yīng)當(dāng)降低所用癌癥治療劑的劑量和/或增加其效力。另一個目的是使肺瘤脈管結(jié)構(gòu)正?；栽黾尤硇灾委焺┫蚰[瘤的遞送，即，使腫瘤的脈管結(jié)構(gòu)恢復(fù)非胂瘤組織的脈管結(jié)構(gòu)的功能。因此，本發(fā)明一個優(yōu)選的目的是向癌癥患者提供更有效的、可以被更好地被耐受的治療，從而導(dǎo)致增加的無進(jìn)展生存期(progression-freesurvival,PFS)，QOL和增加的半數(shù)存活。附圖簡要說明圖1:顯示大鼠正位成膠質(zhì)細(xì)胞瘤模型的放射治療、西侖吉肽(cilengitide)時序安排實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。該結(jié)果也在表l中顯示。圖2:顯示成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM)的臨床研究結(jié)果。該結(jié)果也在實(shí)施例3中顯示。發(fā)明概述本發(fā)明首次〃>開基于新的腫瘤治療概念的新藥物治療，即在施加癌癥共治療劑之前給予個體治療有效量的整聯(lián)蛋白配體。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)通過全身性施用如下定義的整聯(lián)蛋白配體可以將腫瘤脈管結(jié)構(gòu)的功能正常化。這類整聯(lián)蛋白功能的抑制劑(在本發(fā)明中也稱為整聯(lián)蛋白配體)增加了i^肺瘤的細(xì)胞毒性劑和其他癌癥共治療劑的量。另外，已經(jīng)證明該整聯(lián)蛋白配體可以增加全身性免疫細(xì)胞因子治療之后進(jìn)入腫瘤的白細(xì)胞數(shù)目，并且可以直接提高在抗腫瘤抗體治療中進(jìn)入肺瘤區(qū)室的抗體的量，或者增加與抗腫瘤疫苗的接觸。盡管目前還不清楚，但存在這種可能性，即腫瘤脈管結(jié)構(gòu)的這種功能正?；梢詫?dǎo)致腫瘤內(nèi)的更高的氧濃度，并且使得依賴氧的治療(象體外訪文射治療)變得更加有效。本發(fā)明的"功能正常化試劑"經(jīng)驗(yàn)性地定義為靶向腫瘤區(qū)室中的a-v-整聯(lián)蛋白的試劑，其增加全身性腫瘤治療或者全身性治療的特定生物學(xué)指示物在腫瘤中的水平。增加的局部治療可以克服腫瘤的抵抗性機(jī)制，并且增加治療指數(shù)。例如，全身性治療可以是經(jīng)典的化療劑、免疫細(xì)胞因子、免疫毒素或者放射免疫治療等等。本發(fā)明的一個實(shí)施方案涉及一種組合物，其包^^作為共治療劑的治療活性化合物(優(yōu)選選自細(xì)胞毒性劑、化療劑和免疫毒性劑)和根據(jù)情況而定的其它藥學(xué)活性化合物(其可以增強(qiáng)所述活性劑的療效或者降低所述活性劑的副作用)。因此，在相同的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含整聯(lián)蛋白配體，優(yōu)選dvp3，av|55,a、,(36或者avP8整聯(lián)蛋白受體配體中的任何一者，更優(yōu)選含有RGD的線性肽或者環(huán)肽，甚至更優(yōu)選含有RGD的整聯(lián)蛋白抑制劑，最優(yōu)選環(huán)肽環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。根據(jù)本發(fā)明，治療活性組合物也可以通過藥盒的方式提供，該藥盒包含具有一種或者多種所述整聯(lián)蛋白配體的包裝，和在單獨(dú)包裝中或者在隔開的容器中的一種或者多種細(xì)胞毒性劑和/或化療劑和/或免疫毒性劑。使用這些聯(lián)合進(jìn)行的治療可以任選地包括使用放射加上或不加上其它的如上所述共治療劑的治療。本發(fā)明還涉及包含在放射治療之前給予整聯(lián)蛋白配體的新的治療形式。在此包含在i丈射治療之前給予整聯(lián)蛋白配體的新治療形式中，一個優(yōu)選的特征是整聯(lián)蛋白配體在其它的癌癥共治療劑之前給予。在本
發(fā)明內(nèi)容中，根據(jù)本發(fā)明，輻射或者放射治療應(yīng)理解為是一種癌癥共治療劑。一般地，所述之前施用整聯(lián)蛋白配體發(fā)生在施用其它的癌癥共治療劑之前1至8小時(h),優(yōu)選1至5h，并且更優(yōu)選1至3h。甚至更優(yōu)選地，該之前施用發(fā)生在施用其它的癌癥共治療劑之前2至8小時(h)，優(yōu)選2至6h，更優(yōu)選2至4h,例如在施用其它的癌癥共治療劑之前1至2h，2至3h，3至6h，2至5h或者3至7h。就本發(fā)明而言，該之前施用或者給予也稱為"時控給予"或者"時控施用"。如在這個方面獲得的數(shù)據(jù)所證明的，本發(fā)明的效果可以在非人類動物中獲得，特別在大鼠中獲得，只要該之前施用優(yōu)選發(fā)生在施用其它的癌癥共治療劑之前1至8小時(h)，優(yōu)選l至5h，并且更優(yōu)選l至3h;以及甚至更優(yōu)選地，該之前施用發(fā)生在施用其它的癌癥共治療劑之前2至8小時(h)，優(yōu)選2至6h，并且更優(yōu)選2至4h，例如在施用其它的癌癥共治療劑之前l(fā)至2h,2至3h，3至6h，2至5h或者3至7h。就本發(fā)明而言，該之前施用或者給予也稱為"時控給予"或者"時控施用"。然而，來自使用人的實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)優(yōu)選表明上/下文公開和討論的"之前施用"的時間可以被延遲或者放大l至4倍，并且特別是2至4倍。非人動物，特別是嚙齒類動物(例如大鼠)和人之間的這種在響應(yīng)或者響應(yīng)時間上的差異是本領(lǐng)域已知的并且已被廣泛地討論。盡管申請人不希望受理論的局限，但他認(rèn)為這種差異至少部分歸因于不同物種的差異藥物動力學(xué)行為，這反映為在不同種類的動物中的差異半衰期(t1/2)。例如，對于例如環(huán)肽的化合物，其在大鼠中的半衰期通常是10-30分鐘，而相同化合物在人中的半衰期是2至6小時，并且特別是3至4小時。因此，本申請的一個主題是上/下文公開的治療方法和/或制備方法，其中之前施用優(yōu)選發(fā)生在施用其它的癌癥共治療劑之前1至32小時(h)，優(yōu)選2至32h，更優(yōu)選2至24h，甚至更優(yōu)選4至24h，甚至更優(yōu)選6至20h并且特別是6至16h;或者作為選擇，該之前施用優(yōu)選發(fā)生在施用其它的癌癥共治療劑之前6至32小時(h)，優(yōu)選10至24h，更優(yōu)選12至20h。就本發(fā)明而言，該之前施用或者給予也稱為"時控給予"或者"時控施用"。本發(fā)明另一個主^A如上/下文公開的治療方法和/或制備方法，其中該之前施用優(yōu)選發(fā)生在施用其它的癌癥共治療劑之前18至23小時(h)，優(yōu)選22至23h，更優(yōu)選20至22h;或者作為備選，該之前施用優(yōu)選發(fā)生在施用其它的癌癥共治療劑之前25至32小時(h)，優(yōu)選25至30h，更優(yōu)選26至30h。就本發(fā)明而言，該之前施用或者給予也稱為"時控給予"或者"時控施用，，。然而，在本發(fā)明一個更優(yōu)選的方面，特定整聯(lián)蛋白配體的時控給予(不考慮患者^^人或者非人動物)發(fā)生在施用一種或者多種癌癥共治療劑之前1至10小時(h)，優(yōu)選2至8h,更優(yōu)選2至6h，甚至更優(yōu)選3至8h，甚至更優(yōu)選3至6h并且特別是4至8h,例如l至2h，l至3h，l至4h，2至3h,2至4h，2至6h，2至8h,2至10h,3至4h，3至10h,4至6h,4至10h，5至8或者5至10h。如果該一種或者多種癌癥共治療劑包含體外放射或者由體外放射組成，這是特別優(yōu)選的。就本發(fā)明而言，該之前施用或者給予也稱為"時控給予"或者"時控施用"。就所述時控給予或者時控施用(特定的整聯(lián)蛋白配體)而言，針對所述之前給予或者之前施用而給出的小時數(shù)優(yōu)選指該相應(yīng)給予或者施用的開始或起始時間。因此，例如在施用相應(yīng)的癌癥共治療劑之前三小時開始給予特定整聯(lián)蛋白配體4皮認(rèn)為是在施用一種或者多種本發(fā)明癌癥共治療劑之前三小時的時控給予或者時控施用，即使該特定的整聯(lián)蛋白配體通過靜脈(靜脈內(nèi))輸注以一小時或者兩小時來完成給予。這種之前施用/之前給予的定義與本領(lǐng)域技術(shù)人員的理解是完全相符的。如果至少一種特定整聯(lián)蛋白配體以如本文公開的時控給予的方式給予患者，優(yōu)選相對于與其聯(lián)合的該一種或者多種癌癥共治療劑來確定時間。就聯(lián)合兩種或者多種癌癥共治療劑的特定整聯(lián)蛋白配體的時控給予而言，優(yōu)選相對于該兩種或者多種癌癥共治療劑來確定時間，更優(yōu)選相對于這些癌癥共治療劑中的至少一種來確定時間。如果該一種或者多種癌癥共治療劑包含放射治療，特別是如本文公開的放射治療，該時控給予優(yōu)選至少涉及放射治療。特別優(yōu)選地，特定整聯(lián)蛋白配體的時控給予涉及訪文射治療作為時間相關(guān)癌癥共治療劑。因此，在該時控給予中，特定整聯(lián)蛋白配體的之前給予優(yōu)選指在》文射治療給予之前的時間。然而，在許多情況中，在如下時間窗中給予非》文射治療的一種或者多種其它癌癥共治療劑也可能是有利的，所述時間窗由特定整聯(lián)蛋白配體的時控給予和放射治療的給予或者遞送來確定。關(guān)于至少一種特定整聯(lián)蛋白配體(優(yōu)選選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽)和癌癥共治療劑替莫唑胺和放射治療的時控給予，該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的時控給予優(yōu)選涉及放射治療的給予或者遞送，并且更優(yōu)選涉;5i^射治療的給予或者遞送和替莫唑胺的給予。更優(yōu)選地，特定整聯(lián)蛋白配體的時控給予涉及特定整聯(lián)蛋白配體和放射治療的給予，并且其它的癌癥共治療劑(例如替莫唑胺)優(yōu)選在給予特定整聯(lián)蛋白配體之后給予(例如在給予該特定整聯(lián)蛋白配體之后1至2或1至3小時)，但是優(yōu)選在給予或者遞i^t射治療之前給予，優(yōu)選在給予或者遞送放射治療之前至少一小時內(nèi)給予，并且更優(yōu)選在方文射治療之前至少1小時給予，例如在給予或者遞送放射治療之前1至2或1至3h給予。如果兩種或者多種特定整聯(lián)蛋白配體以如本文公開的時控給予方式給予，該時控給予優(yōu)選涉及其中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體，更優(yōu)選地涉及以如本文公開的時控給予方式給予的這兩種或者多種特定整聯(lián)蛋白配體。應(yīng)該理解，本發(fā)明任何聯(lián)合的給予都可以任選地伴隨著放射治療，其中放射治療可以優(yōu)選在給予整聯(lián)蛋白配體之后進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合治療中不同活性劑的給予也可以任選地基本上同時或者順序完成。已知腫瘤為其發(fā)育和生長引發(fā)旁路途徑。如果一條途徑被阻斷，它們經(jīng)常具有通it^達(dá)和使用其它受體和信號通路而轉(zhuǎn)向另一條途徑的能力。因此，本發(fā)明的藥物聯(lián)合可以阻斷腫瘤的這些可能發(fā)育策略的幾種，并因此提供多種治療益處。根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合在治療和預(yù)防腫瘤、腫瘤樣紊亂和瘤形成紊亂和瘤轉(zhuǎn)移中有用，該腫瘤、胂瘤樣紊亂和瘤形成紊亂和瘤轉(zhuǎn)移通過激活它們存在于腫瘤細(xì)胞表面的相關(guān)激素受體而發(fā)育和生長。優(yōu)選地，進(jìn)行聯(lián)合的本發(fā)明不同活性劑以低劑量給予，即以比已經(jīng)在臨床條件下常規(guī)使用的劑量低的劑量給予。降低給予個體的本發(fā)明化合物、組合物、活性劑和療法的劑量的益處包括降低與較高劑量相關(guān)的副作用的發(fā)生率。例如，通過降低上下文公開的活性劑的劑量，當(dāng)與使用較高劑量時觀察到的惡心和嘔吐的頻率和嚴(yán)重性比較時，將導(dǎo)致降低的惡心和嘔吐的頻率和嚴(yán)重性。通過降低副作用的發(fā)生率，可以預(yù)期癌癥患者的生活質(zhì)量的提高。降低副作用發(fā)生率的其它益處包括提高患者的順應(yīng)性、降低治療副作用所需要的住院次數(shù)和降低治療與副作用相關(guān)的疼痛所需要的止痛劑投藥。作為選擇，本發(fā)明的方法和聯(lián)合也可以最大化較高劑量的治療效果。通過才艮據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合和治療方案可以成功地治療腫瘤，所述腫瘤優(yōu)選在其脈管結(jié)構(gòu)中表現(xiàn)出特定(X-V-整聯(lián)蛋白系列的細(xì)胞黏著分子(尤其是av卩3和avPs)的增加表達(dá)和致敏(priming)。在根據(jù)本發(fā)明的藥物治療中的聯(lián)合顯示出令人驚訝的協(xié)同效應(yīng)。在臨床研究期間，給予該藥物聯(lián)合時可以觀察到實(shí)質(zhì)的腫瘤收縮和瓦解，而檢測不到顯著的藥物負(fù)反應(yīng)。本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案涉及制備用于時控和聯(lián)合使用的藥物的方法，所述藥物作為一種治療聯(lián)合用于治療癌癥，所述藥物包含，優(yōu)選地以兩種不同的(分離的)施用形式a)含有至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的組合物，和b)至少一種其它的不同于a)中的至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑，其中a)在施用b)之前l(fā)至8小時給予，優(yōu)選1至5小時，并且最優(yōu)選1至3小時給予。制備用于時控和聯(lián)合使用的藥物的一個優(yōu)選方法，所述藥物作為一種治療聯(lián)合用于治療癌癥，所述藥物包含，優(yōu)選地以兩種不同的(分離的)施用形式a)含有至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的組合物，和b)至少一種其它的不同于a)中的至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑，其中a)在施用b)之前l(fā)至8小時給予，優(yōu)選2至6小時，并且最優(yōu)選2至4小時給予。制備用于時控和聯(lián)合使用的藥物的另一個優(yōu)選方法，所述藥物作為一種治療聯(lián)合用于治療癌癥，所述藥物包含，優(yōu)選地以兩種不同的(分離的)施用形式a)含有至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的組合物，和b)至少一種其它的不同于a)中的至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑，其中a)在施用b)之前2至8小時給予，優(yōu)選3至6小時，并且最優(yōu)選3至4小時給予。所述藥物，其中該至少一種整聯(lián)蛋白配體選自(Xv整聯(lián)蛋白抑制劑，優(yōu)選a^3抑制劑，最優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly曙Asp-DPhe-NMeVal)。所述藥物，其中至少一種癌癥共治療劑選自化療劑、細(xì)胞毒性劑、免疫毒性劑和放射治療。優(yōu)選的所述藥物，其中至少一種癌癥共治療劑選自化療劑、細(xì)胞毒性劑和免疫毒性劑。另一個優(yōu)選的所述藥物，其中至少一種其它的不同于a)中的至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑是放射治療。治療癌癥的方法，特征在于使用治療有效量的至少一種整聯(lián)蛋白配體a)和至少一種癌癥共治療劑b)治療有需要的受試者，其中a)在施用b)之前1至8小時，優(yōu)選1至5小時，并且最優(yōu)選1至3小時給予。優(yōu)選的治療癌癥的方法，特征在于使用治療有效量的至少一種整聯(lián)蛋白配體a)和至少一種癌癥共治療劑b)治療有需要的受試者，其中a)在施用b)之前2至8小時，優(yōu)選2至5小時，并且最優(yōu)選2至4小時給予。另一個優(yōu)選的治療癌癥的方法，特征在于使用治療有效量的至少一種整聯(lián)蛋白配體a)和至少一種癌癥共治療劑b)治療有需要的受試者，其中a)在施用b)之前3至8小時，優(yōu)選3至5小時，并且最優(yōu)選3至4小時給予。再一個優(yōu)選的治療癌癥的方法，特征在于^f吏用治療有效量的至少一種整聯(lián)蛋白配體a)和至少一種癌癥共治療劑b)治療有需要的受試者，其中a)在施用b)之前4至8小時，優(yōu)選4至7小時，并且最優(yōu)選4至6小時給予。所述方法，其中該至少一種整聯(lián)蛋白配體選自(Xv整聯(lián)蛋白抑制劑，優(yōu)選avp3抑制劑，最優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。所述方法，其中至少一種癌癥共治療劑選自化療劑、細(xì)胞毒性劑、免疫毒性劑和放射治療。用于治療癌癥的套組(set),包含獨(dú)立的劑型a)治療有效量的至少一種整聯(lián)蛋白配體，優(yōu)選選自a、,整聯(lián)蛋白抑制劑，優(yōu)選a,v卩3抑制劑，最優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，和b)治療有效量的至少一種其它的不同于a)中的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑，選自化療劑、細(xì)胞毒性劑、免疫毒性劑，其中a)在施用b)之前1至8小時，優(yōu)選1至5小時，并且最優(yōu)選1至3小時給予。用于治療癌癥的套組，包含獨(dú)立的劑型a)治療有效量的至少一種整聯(lián)蛋白配體，優(yōu)選選自av整聯(lián)蛋白抑制劑，優(yōu)選oivp3抑制劑，最優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，和b)治療有效量的至少一種其它的不同于a)中的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑，選自化療劑、細(xì)胞毒性劑、免疫毒性劑，其中a)在施用b)之前2至8小時，優(yōu)選2至5小時，并且最優(yōu)選2至4小時給予。用于治療癌癥的套組，包含獨(dú)立的劑型a)治療有效量的至少一種整聯(lián)蛋白配體，優(yōu)選選自av整聯(lián)蛋白抑制劑，優(yōu)選av卩3抑制劑，最優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，和b)治療有效量的至少一種其它的不同于a)中的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑，選自化療劑、細(xì)胞毒性劑、免疫毒性劑，其中a)在施用b)之前3至8小時，優(yōu)選3至5小時，并且最優(yōu)選3至4小時給予。用于治療癌癥的套組，包含獨(dú)立的劑型a)治療有效量的至少一種整聯(lián)蛋白配體，優(yōu)選選自av整聯(lián)蛋白抑制劑，優(yōu)選(Xv卩3抑制劑，最優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，和b)治療有效量的至少一種其它的不同于a)中的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑，選自化療劑、細(xì)胞毒性劑、免疫毒性劑，其中a)在施用b)之前4至8小時，優(yōu)選4至7小時，并且最優(yōu)選4至6小時給予。所述套組的進(jìn)一步特征在于，其有利地給出關(guān)于如何聯(lián)系整聯(lián)蛋白配體使用癌癥共治療劑，例如放射治療的詳細(xì)說明書，該說明書的形式為特定包裝、特定包裝插入物等等。因此，本發(fā)明另一個優(yōu)選的實(shí)施方案是由整聯(lián)蛋白配體作為一種活性成分而組成的藥物，其被設(shè)計(jì)為在其它癌癥共治療劑，例如放射治療之前施用，并且包含在容器中或者在類似物中，該容器以書面形式給出例如就上述施用時間表而言，如何與放射治療聯(lián)合使用所述藥物的詳細(xì)說明和/或其它技術(shù)信息。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實(shí)施方案是至少一種整聯(lián)蛋白配體a)和至少一種癌癥共治療劑b)在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，該至少一種整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選選自av整聯(lián)蛋白抑制劑，優(yōu)選avp3抑制劑，最優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，并且該癌癥共治療劑b)選自化療劑、細(xì)胞毒性劑和/或免疫毒性劑，其中a)在b)施用之前l(fā)至8小時給予，優(yōu)選1至5小時，并且最優(yōu)選1至3小時給予，并且a)和b)在分開的施用形式中提供和/或^L配制成分開的施用形式。所述用途，其中器官是肝并且癌癥是肝細(xì)胞瘤。本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案因此涉及對應(yīng)的藥物組合物，其中所述整聯(lián)蛋白配體是avP3，avp5，0^6或者0^8整聯(lián)蛋白抑制劑；對應(yīng)的藥物組合物，其中所述整聯(lián)蛋白抑制劑是含有RGD的線性肽或者環(huán)肽；并且作為一個特定的并且非常優(yōu)選的實(shí)施方案，所述藥物組合物，其中所述整聯(lián)蛋白配體是環(huán)(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，且任選地在分開的容器或者包裝中，化療劑選自下述群中的任何化合物順鉑，阿霉素，吉西他濱，多西他賽，紫杉醇，博來霉素；以及對應(yīng)的藥物組合物，任選地在分開的容器或者包裝中，其中所述整聯(lián)蛋白抑制劑是抗體或者其功能完整的衍生物(其包含結(jié)合整聯(lián)蛋白受體表位的結(jié)合位點(diǎn))，優(yōu)選選自抗體或者它們的雙價或者單價衍生物(Fab'2)-(Fab'):包括LM609,Vitaxan，Abegrin，Abciximab(7E3)，P1F6，14D9.F8，CNT095,其人源4匕、嵌合和去免疫化(de-immunized)形式。在本發(fā)明另一個實(shí)施方案中，化療劑可以是苯丙氨酸氮芥或者TNFa，優(yōu)選聯(lián)合施用。應(yīng)當(dāng)理解，所有癌癥共治療劑，與其性質(zhì)無關(guān)，均可以聯(lián)合4吏用。例如，可以將順鉑、阿霉素、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、博來霉素與TNF(x聯(lián)合使用。本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案涉及在癌癥治療中使用的包裝，其包含至少一種整聯(lián)蛋白配體，優(yōu)選av卩3、avp5、av卩6或者(XvPs整聯(lián)蛋白受體抑制劑，更優(yōu)選含有RGD的線性肽或者環(huán)肽，特別是環(huán)(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVaI);任選地還包含含有細(xì)胞毒性劑的包裝。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實(shí)施方案涉及對應(yīng)的藥盒，其中所述整聯(lián)蛋白配體是抗體或者其活性衍生物，優(yōu)選選自抗體LM609、P1F6和14D9.F8以及Vitaxin、Abegrin，CNT095、阿昔單抗(Abciximab)。本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案涉及本發(fā)明一個特定實(shí)施方案，即特定藥盒，其包含(i)包含環(huán)(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的包裝，(ii)包含至少一種化療劑的包裝，該化療劑選自下述群中的任何化合物順鉑、阿霉素、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、博來霉素和5FU，任選地與T雨a組合，用于通過本發(fā)明的施用時間表治療癌癥。另一個優(yōu)選的實(shí)施方案，該藥盒包含苯丙氨酸氮芥和/或TNFa作為癌癥共治療劑。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實(shí)施方案涉及上下文以及權(quán)利要求中定義的藥物組合物或者藥盒在制備治療腫瘤和瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的用途，其中該整聯(lián)蛋白配體a)在施用癌癥共治療劑b)之前1至8小時給予，優(yōu)選1至5小時，并且最優(yōu)選l至3小時。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實(shí)施方案涉及上下文以及權(quán)利要求中定義的藥物組合物或者藥盒在制備治療腫瘤和瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的用途，其中該整聯(lián)蛋白配體a)在施用癌癥共治療劑b)之前2至8小時，優(yōu)選2至6小時，并且最優(yōu)選2至4小時給予。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實(shí)施方案涉及用于治療患者腫瘤或者瘤轉(zhuǎn)移的藥物治療或者方法，該治療或者方法包含向所述患者給予治療有效量的(i)具有整聯(lián)蛋白配體特異性的活性劑(一種或多種)，和(ii)癌癥共治療劑，其中a)在b)施用之前l(fā)至8小時給予，優(yōu)選1至5小時，并且最優(yōu)選l至3小時給予。本發(fā)明再一個優(yōu)選的實(shí)施方案涉及用于治療患者腫瘤或者瘤轉(zhuǎn)移的藥物治療或者方法，該治療或者方法包含向所述患者給予治療有效量的(i)具有整聯(lián)蛋白配體特異性的活性劑(一種或多種)，和(ii)癌癥共治療劑，其中a)在b)施用之前2至8小時給予，優(yōu)選2至6小時，并且最優(yōu)選2至4小時給予。該癌癥共治療劑任選地是細(xì)胞毒性劑，優(yōu)選化療劑，并且所述活性劑(i)是avP3、avp5或者o^6整聯(lián)蛋白抑制劑或者VEGF受體阻斷劑。本發(fā)明另一個優(yōu)選的實(shí)施方案涉及對應(yīng)的方法，其中所述整聯(lián)蛋白配體是環(huán)(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，并且任選地與細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合給予，該細(xì)胞毒性藥物選自順鉑、阿霉素、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、博來霉素。使用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物和藥盒的藥物治療可以同時或者順序地與放射治療伴隨進(jìn)行。放射治療可以是待與整聯(lián)蛋白配體聯(lián)合施用的唯一的共治療劑。本發(fā)明的藥物聯(lián)合和方法提供許多益處。根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合可以用于治療和預(yù)防腫瘤、肺瘤樣和瘤形成紊亂。優(yōu)選地，進(jìn)行聯(lián)合的本發(fā)明不同活性劑以低劑量聯(lián)合給予，即以比已經(jīng)在臨床條件下常規(guī)使用的劑量低的劑量給予。降低給予哺乳動物的本發(fā)明化合物、組合物、活性劑和治療的劑量的益處包括降低與較高劑量相關(guān)的副作用的發(fā)生率。例如、通過降低化療劑(例如氨曱蝶呤、阿霉素、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、博來霉素、順鉑和/或苯丙氨酸氮芥)的劑量，當(dāng)與使用較高劑量時觀察到的惡心和嘔吐的頻率和嚴(yán)重性比較時，將導(dǎo)致降低的惡心和嘔吐的頻率和嚴(yán)重性。對于本發(fā)明的與整聯(lián)蛋白拮抗劑聯(lián)合的化合物、組合物、活性劑和治療，可以預(yù)期到相似益處。通過降低副作用的發(fā)生率，可以預(yù)期癌癥患者的生活質(zhì)量的提高。降^f氐副作用發(fā)生率的其它益處包括提高患者的順應(yīng)性、降低治療副作用所需要的住院的次數(shù)和降低治療與副作用相關(guān)的疼痛所需要的止痛劑投藥。作為選擇，本發(fā)明的方法和聯(lián)合也可以最大化較高劑量的治療效果。發(fā)明詳述如果沒有特別"^兌明，本發(fā)明使用的術(shù)語和詞組優(yōu)選具有如下給出的含義和定義。而且這些定義和含義更詳細(xì)地描述本發(fā)明，包括優(yōu)選的實(shí)施方案。如果沒有特別說明，提及到根據(jù)本發(fā)明待使用的化合物時，優(yōu)選包括提及到其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物和鹽。如果沒有特別說明，提及整聯(lián)蛋白配體、整聯(lián)蛋白拮抗劑、整聯(lián)蛋白激動劑以及提及化合物癌癥共治療劑時，優(yōu)選包括其藥學(xué)上可接受衍生物、溶劑化物和鹽。如果沒有特別說明，甚至更優(yōu)選地，提及整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)也包括提及其藥學(xué)上可接受衍生物、溶劑化物和鹽，更優(yōu)選其藥學(xué)上的溶劑化物和鹽，并且特別優(yōu)選其藥學(xué)上可接受鹽。"聯(lián)合治療"優(yōu)選指至少兩種不同的治療形式的聯(lián)合，該聯(lián)合使得形成以時控的按序方式進(jìn)行的單一治療概念。在本發(fā)明一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，這指整聯(lián)蛋白配體和其它的共治療劑的聯(lián)合。重要的是注意，"聯(lián)合治療"優(yōu)選不指獨(dú)一的和/或單一的藥物組合物或者藥物形式。相反，在本發(fā)明一個優(yōu)選實(shí)施方案中，整聯(lián)蛋白配體和其它的共治療劑在分開的容器、包裝、藥物、制劑或者等價物中提供。同樣地，整聯(lián)蛋白配體治療和放射治療的聯(lián)合優(yōu)選包含在"聯(lián)合治療"的含義中。"治療形式"優(yōu)選是本領(lǐng)域已知的任何用于治療癌癥的方式、用途和/或制劑。因此，術(shù)語"不同的治療形式"指聯(lián)合兩種不同的用于治療癌癥的方式、用途和/或制劑。在本發(fā)明中，優(yōu)選被施用的第一治療形式具有抗整聯(lián)蛋白活性(同義詞整聯(lián)蛋白配體)，并且在第二治療形式之前施用，優(yōu)選遵循如上詳細(xì)公開的時間表。術(shù)語"包含放射治療的組合物"優(yōu)選只是指在整聯(lián)蛋白配體之后施用放射治療。因此，本發(fā)明的內(nèi)容中的術(shù)語"包含放射治療的組合物"優(yōu)選不適用于藥物組合物本身，而適用于與放射治療聯(lián)合使用的藥物組合物。關(guān)于"癌癥共治療劑"或者"共治療劑"優(yōu)選指細(xì)胞毒性劑、化療劑或者免疫毒性劑。同樣優(yōu)選的是放射治療。"受體"或者"受體分子"優(yōu)選是可溶的或者膜結(jié)合的或者膜相關(guān)的蛋白或者糖蛋白，其包含一個或者多個結(jié)構(gòu)域，配體與該結(jié)構(gòu)域結(jié)合形成受體-配體復(fù)合物。通過與可以是激動劑或者拮抗劑的配體結(jié)合，受體被激活或者失活并且可以引發(fā)或者阻斷信號通路。對于"配體，，或者"受體配體，，優(yōu)選指結(jié)合受體分子以形成受體-配體復(fù)合物的天然或者合成化合物。術(shù)語配體包括激動劑、拮抗劑和具有部分激動劑/拮抗劑活性的化合物。"激動劑"或者"受體激動劑"優(yōu)選天然或者合成化合物，其結(jié)合受體形成受體-激動劑復(fù)合物，并且通過激活所述受體或者受體-激動劑復(fù)合物以引發(fā)信號通路和其它的生物過程。對于"拮抗劑"或者"受體拮抗劑"優(yōu)選指天然或者合成化合物，其具有與激動劑的生物效應(yīng)相反的生物效應(yīng)。拮抗劑結(jié)合受體并且通過與激動劑竟?fàn)幨荏w而阻斷受體激動劑的作用。拮抗劑基于其能阻斷激動劑的作用的能力而定義。受體拮抗劑也可以是抗體或者其免疫治療有效片段。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的拮抗劑是下文引用和討論的拮抗劑。術(shù)語"整聯(lián)蛋白拮抗劑/抑制劑"或者"整聯(lián)蛋白受體拮抗劑浙制劑"優(yōu)選指阻斷和抑制整聯(lián)蛋白受體的天然或者合成分子，優(yōu)選合成分子。在一些情況中，該術(shù)語包括針對所述整聯(lián)蛋白受體的配體(例如對于av|53:玻連蛋白、血纖蛋白、凝血因子I、馮維勒布蘭德因子、血小M應(yīng)蛋白、層粘蛋白;對于avp5:玻連蛋白；對于av(31:纖粘蛋白和玻連蛋白;對于avp6:纖粘蛋白)的拮抗劑。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選靶向整聯(lián)蛋白受體的拮抗劑。整聯(lián)蛋白(受體)拮抗劑可以是天然或者合成肽、非肽、肽模擬物(peptidomimetica)、免疫球蛋白(例如抗體或者其功能片段)或者免疫綴合物(融合蛋白)。本發(fā)明優(yōu)選的整聯(lián)蛋白抑制劑靶向av整聯(lián)蛋白(例如(Xv卩3、avp5、a、,p6和亞類)受體。優(yōu)選的整聯(lián)蛋白抑制劑是cxv拮抗劑，特別是(^(53拮抗劑。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的av拮抗劑是RGD肽、肽模擬物(非肽)拮抗劑和抗整聯(lián)蛋白受體抗體(例如阻斷(Xv受體的抗體)。舉例說明，非免疫學(xué)avP3拮抗劑公開在US5,753,230和US5,766,591的內(nèi)容中。優(yōu)選的拮抗劑是線性的和環(huán)狀的含RGD肽。通常，環(huán)肽更穩(wěn)定并引起增加的血清半衰期。但是，本發(fā)明最優(yōu)選的整聯(lián)蛋白拮抗劑是環(huán)-(Arg-Gly畫Asp-DPhe-NMeVal)(EMD121974，Cilengitide，MerckKGaA,德國；EP0770622)，其有效地阻斷整聯(lián)蛋白受體av|53，a、,p，，avp6,otv卩8，cxIIbp3,并且優(yōu)選對于整聯(lián)蛋白受體avP3和/或avPs特定有效。如本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚的，在本發(fā)明中，環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)也可以以其生理學(xué)功能衍生物、生理學(xué)可接受衍生物、溶劑化物和/或鹽的形式應(yīng)用。同樣的情況優(yōu)選也適用于待用于本發(fā)明中的所有其它的化合物或者活性成分。avp3/avp5/avp6整聯(lián)蛋白受體的合適的肽以及肽^=莫擬物(非肽)拮抗劑已經(jīng)公開在科學(xué)文獻(xiàn)和專利文獻(xiàn)中，例如參考如下內(nèi)容Hoekstra和Poulter，1998,Curr.Med.Chem.5，195;WO95/32710;WO95/37655;WO97/01540;WO97/37655;WO97/45137;WO97/41844;WO98/08840;WO98/18460;WO98/18461;WO98/25892;WO98/31359;WO98/30542;WO99/15506;WO99/15507;WO99/31061;WO00/06169;EP0853084;EP0854140;EP0854145;US5，780，426和US6,048,861。公開苯并氮雜萆(benzazepine)，以及相關(guān)苯并二氮雜萆(benzodiazepine)和苯并環(huán)庚三烯(benzocydoh印tene)avp3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑(其也適用于本發(fā)明)的專利，包括WO96/00574，WO96/00730,WO96/06087，WO96/26190，WO97/24119,WO97/24122,WO97/24124，WO98/15278，WO99/05107,WO99/06049,WO99/15170,WO99/15178,WO97/34865，WO97/01540,WO98/30542，WO99/11626和WO99/15508。特征在于主鏈構(gòu)象環(huán)限制的其它整聯(lián)蛋白受體拮抗劑7>開在WO98/08840;WO99/30709;WO99/30713;WO99/31099;WO00/09503;US5,919,792;US5,925,655;US5,981,546和US6,017,926。在US6,048,861和WO00/72801中公開了一系列壬酸衍生物，其是有效的avp3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑。其它化學(xué)小分子整聯(lián)蛋白拮抗劑(大部分是玻連蛋白拮抗劑)7>開在WO00/38665中。其它otvP3受體拮抗劑已經(jīng)被證明在抑制血管發(fā)生中有效。例如合成的受體拮抗劑，例如(S)-10，11-二氫-3-[3-(吡啶-2-基氨基)-1-丙氧基|-511-二苯并[a,d環(huán)庚烯-10-乙酸(稱為SB-265123)已經(jīng)在多種哺乳動物^f莫型系統(tǒng)中檢測過(Keenan等人，1998，Bioorg.Med.Chem.Lett.8(22),3171;Ward等人，1999，DrugMetabDispos.27(11)，1232)。用于鑒定作為拮抗劑適合使用的整聯(lián)蛋白拮抗劑的檢測方法公開在例如Smith等人，19卯,J.Biol.Chem.265，12267以及引用的專利文獻(xiàn)中。也已熟知抗整聯(lián)蛋白受體抗體。合適的抗整聯(lián)蛋白(例如avP3，avp5，(XvPJ單克隆抗體可以被修飾，從而包括其抗原結(jié)合片段，包括F(ab)2，F(xiàn)ab，和工程化的Fv或者單鏈抗體。一個合適的并且優(yōu)選使用的靶向抗整聯(lián)蛋白受體ocvp3的單克隆抗體被鑒定為LM609(Brooks等人，1994,Cell79,1157;ATCCHB9537)。有效的特異性抗av卩5抗體PlF6公開在W097/45447中，根據(jù)本發(fā)明其也是優(yōu)選的。其它合適的(Xvp6選擇性抗體是MAb14D9.F8(WO99/37683，DSMACC2331,MerckKGaA，德國)，其選擇性耙向整聯(lián)蛋白受體的(Xv鏈。其它合適的抗整聯(lián)蛋白抗體是商業(yè)化的Vitaxin⑧。術(shù)語"抗體"或者"免疫球蛋白"本文優(yōu)選作最廣義使用，并且特別地涵蓋完整單克隆抗體、多克隆抗體、由至少兩種完整抗體形成的多特異性抗體(例如雙特異抗體)和抗體片段(只要其表現(xiàn)出所需要的生物活性即可)。一般地該術(shù)語包括雜合抗體，其由兩種或者多種不同結(jié)合特異性的抗體或者其片段連接在一起而組成。取決于抗體恒定區(qū)的M酸序列，完整抗體可以被劃為不同的"抗體(免疫球蛋白)類別"。完整抗體存在五個主要的類別IgA、IgD、IgE、IgG和IgM、并且其中的一些還可以進(jìn)一步分為"亞類(同種型)，，，例如IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgA2。對應(yīng)于抗體不同類別的重鏈恒定區(qū)分別稱為a、5、￡、Y和Ji。根據(jù)本發(fā)明抗體優(yōu)選的主要類別是IgG，更具體為IgGl和IgG2?？贵w通常是具有分子量大約150,000的糖蛋白，由兩個相同的輕鏈(L)和兩個相同的重鏈(H)組成。每個輕鏈通過一個共價二硫鍵連接到重鏈，而不同免疫球蛋白同種型的重鏈具有彼此不同的二硫鍵數(shù)目。每個重鏈和輕鏈還含有規(guī)律間隔的鏈內(nèi)二疏鍵。每個重鏈具有在一個末端的可變區(qū)(VH),尾隨數(shù)個恒定區(qū)?？勺儏^(qū)包含高可變區(qū)或者"CDR"區(qū)(其含有抗原結(jié)合位點(diǎn)并且負(fù)責(zé)抗體的特異性)和"FR，，區(qū)(其對于抗體的親和性/親合力是重要的)。高變區(qū)一般地包含來自"互補(bǔ)決定區(qū)"或者"CDR"的氨基酸殘基(例如，輕鏈可變區(qū)的殘基24-34(Ll)，50-56(L2)和89-97(L3)和重鏈可變區(qū)的殘基31-35(Hl)，50-65(H2)和95-102(H3);和/或來自"高變環(huán)"的那些殘基(例如輕鏈可變區(qū)的殘基26-32(Ll)，50-52(L2)和91-96(L3)和重鏈可變區(qū)的殘基26-32(H1)，53-55(H2)和96-101(H3);Chothia和LeskJ.Mol.Biol.196:亂917(1987))。"FR"殘基(構(gòu)架區(qū))是除此處定義的高變區(qū)殘基以外的其它可變區(qū)殘基。每個輕鏈具有在一個末端的可變區(qū)(VL)和在其另一個末端的恒定區(qū)。輕鏈的恒定區(qū)與重鏈的第一恒定區(qū)對齊，并且輕鏈可變區(qū)與重鏈的可變區(qū)對齊。據(jù)認(rèn)為特定的氨基酸殘基形成輕鏈和重鏈可變區(qū)之間的界面。來自于任何脊推動物物種的抗體"輕鏈"基于它們恒定區(qū)的氨基酸序列可劃歸為兩種完全不同類型(稱為K和"中的一種。如本文^f吏用的術(shù)語"單克隆抗體"優(yōu)選指從基本上同質(zhì)的抗體的群體(即，該群體包括的各單個抗體除了可能少量存在的可能天然突變之外是相同的)中獲得的抗體。單克隆抗體是高度特異的，抗單一抗原位點(diǎn)。而且，不同于多克隆抗體制品(其包含抗不同決定蔟(表位)的不同抗體)，每個單克隆抗體抗抗原上的單一決定蔟。除了它們的特異性，單克隆抗體的優(yōu)勢還在于它們可以被合成而無其它抗體污染。制備單克隆抗體的方法包括雜交瘤方法，其由Kohler和Milstein(1975,Nature256，495)描述以及描述在"單克隆抗體技術(shù)，嚙齒類和人類雜交瘤的制備和表征"(1985，Burdon等人編輯，LaboratoryTechniquesinBiochemistryandM:olecularBiology,Volume13，ElsevierSciencePublishers,Amsterdam),或者可以通過熟知的重組DNA方法制備(例如參見US4,816，567)。也可以使用下述技術(shù)從噬菌體抗體文庫中分離單克隆抗體，例如在Clackson等人，Nature,352:624-628(1991)和Marks等人，J.Mol.Biol.,222:58,1-597(1991)中描述的技術(shù)。術(shù)語"嵌合抗體"優(yōu)選指該抗體的重鏈和/或輕鏈的一部分與衍生自特定物種的抗體或者屬于特定抗體類別或亞類的抗體中的對應(yīng)序列相同或者同源，而鏈的剩余部分與f汙生自另一個物種的抗體或者屬于另一個抗體類別或者亞類的抗體的對應(yīng)序列相同或者同源；并指這些抗體的片段，只要其表現(xiàn)出所需要的生物學(xué)活性即可(例如US4,816,567;Morrison等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))。制備嵌合和人源化抗體的方法也是本領(lǐng)域已知的。例如用于制^^合抗體的方法包括在Boss(Celltech)和CabiIIy(Genentech)的專利(US4，816，397;US4，816，567)中描述的那些。"人源化抗體，，優(yōu)選是非人類(例如嚙齒類)嵌合抗體的形式，其含有最少的來源于非人免疫球蛋白的序列。人源化抗體在大部分上是人免疫球蛋白(受體抗體)，其中受體高變區(qū)(CDR)中的殘基被來自具有所期望的特異性、親和性和能力的非人類物種(例如小鼠、大鼠、兔子或非人類靈長類)的(供體抗體)高變區(qū)的殘基所替代。在一些實(shí)例中，人免疫球蛋白的構(gòu)架區(qū)(FR)殘基被對應(yīng)的非人類抗體的殘基所替代。另外，人源化的抗體可以包含在受體抗體和供體抗體中均不存在的殘基。進(jìn)行這些修飾是為了進(jìn)一步精細(xì)化抗體的性能。一般地，人源化抗體包括至少一個(并且典型地兩個)可變區(qū)的基本上全部，其中高變環(huán)的全部或者基本上全部對應(yīng)于非人類免疫球蛋白的那些部分，并且FR的全部或者基本上全部是人免疫球蛋白序列的那些部分。任選地，人源化抗體也可以包括至少一部分的免疫球蛋白恒定(Fc)區(qū)，典型地是人免疫球蛋白的恒定區(qū)。制備人源化抗體的方法例如被Winter(US5,225,539)和Boss(Celltech,US4,816,397)描述。"抗體片段"優(yōu)選包括完整抗體的一部分，該部分優(yōu)選包含抗體的抗原結(jié)合區(qū)或者可變區(qū)?？贵w片段的實(shí)例包括Fab，F(xiàn)ab'，F(xiàn)(ab，)2，F(xiàn)v和Fc片段、雙抗體(diabody)、線性抗體、單鏈抗體分子以及由抗體片段形成的多特異性抗體。"完整"抗體是包括抗原結(jié)合可變區(qū)以及輕鏈恒定區(qū)(CL)和重鏈恒定區(qū)CHl，CH2和CH3的抗體。優(yōu)選地，完整抗體具有一個或者多個效應(yīng)子功能。木瓜蛋白酶消化抗體產(chǎn)生兩個相同的抗原結(jié)合片段(稱為"Fab"片段，每個包含單一的抗原結(jié)合位點(diǎn)和一個CL區(qū)和一個CH1區(qū))和剩余的"Fc"片段(其名稱反映出該片段容易結(jié)晶的能力)。抗體的Fc區(qū)通常包含CH2,CH3和lgGl或IgG2抗體主要類別的鉸鏈區(qū)。鉸鏈區(qū)是一個大約15個氨基酸殘基的組，其將CH1區(qū)和CH2-CH3區(qū)結(jié)合。胃蛋白酶處理產(chǎn)生"F(ab')2"片段，其含有兩個抗原結(jié)合位點(diǎn)并且仍然能夠交聯(lián)抗原。"Fv"是最小的抗體片段，其含有一個完整的抗原識別和抗原結(jié)合位點(diǎn)。該區(qū)由一個重鏈可變區(qū)和一個輕鏈可變區(qū)通過緊密的非共價結(jié)合形成的二聚體組成。在這種構(gòu)型中每個可變區(qū)的三個高變區(qū)(CDR)相互作用以在VH-VL二聚體表面上確定抗原結(jié)合位點(diǎn)。六個高變區(qū)合在一起向抗體賦予抗原結(jié)合特異性。然而，即使單一的可變區(qū)(或者包含僅僅三個對抗原具有特異性的高變區(qū)的Fv的一半)也具有識別和結(jié)合抗原的能力，但是具有比完整結(jié)合位點(diǎn)低的親和性。Fab片段也含有輕鏈的恒定區(qū)和重鏈的第一個恒定區(qū)(CH1)。"Fab，"片段不同于Fab片段，其在重鏈CH1結(jié)構(gòu)域的M末端添加了少量殘基，包括一個或者多個來自抗體鉸鏈區(qū)的半胱氨酸。F(ab')2抗體片段最初以Fab'片段對的形式產(chǎn)生，在兩個Fab'片段之間具有鉸鏈區(qū)半胱氨酸。也已知抗體片段的其它化學(xué)偶聯(lián)(參見，例如Hermanson,BioconjugateTechniques,AcademicPress,1996;US4,342,566)。"單鏈FV"或"scFv"抗體片段優(yōu)選包含抗體的VH和VL結(jié)構(gòu)域，其中這些結(jié)構(gòu)域存在于單一的多肽鏈上。優(yōu)選地，F(xiàn)v多肽進(jìn)一步包含在VH和VL結(jié)構(gòu)域之間的多肽接頭，其使得scFv形成所期望的用于抗原結(jié)合的結(jié)構(gòu)。單鏈FV抗體是已知的，例如，從PHkkthun(ThePharmacologyofMonoclonalAntibodies,Vol.113,Rosenburg和Moore編輯，Springer-Verlag,NewYork,pp.269-315(1994)),W093/16185;US5,571,894;US5,587,458;Huston等人(1988,Proc.Natl.Acad.Sci.85,5879)或Skerra和Plueckthun(1988,Science240，1038)中已知。"雙特異性抗體"優(yōu)選是單個的二價抗體(或其免疫治療有效片段)，其具有兩個不同特異性的抗原結(jié)合位點(diǎn)。例如，第一抗原結(jié)合位點(diǎn)耙向血管發(fā)生受體(例如整聯(lián)蛋白或者VEGF受體)，而第二抗原結(jié)合位點(diǎn)靼向ErbB受體(例如EGFR或Her2)。雙特異性抗體可以通過化學(xué)技術(shù)制備(參見，例如，Kranz等人(1981)Proc.Natl.Acad.Sci,USA78,5807)、通過"polydoma"技術(shù)制備(參見US4,474,893)或者通過重組DNA技術(shù)制備，所有這些4支術(shù)本身都已知。其他的方法在WO91/00360，WO92/05793和WO96/04305中描述。雙特異性抗體也可以從單鏈抗體制#{參見例如，Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.85，5879;Skerra和Plueckthun(1988)Science240，1038)。所述單鏈抗體是制備為單一多肽鏈的抗體可變區(qū)的類似物。為了形成雙特異結(jié)合活性劑，可以通過本領(lǐng)域已知的化學(xué)或者遺傳工程方法將單鏈抗體偶聯(lián)在一起。也可以通過使用亮氨酸拉鏈序列制備根據(jù)本發(fā)明的雙特異性抗體。使用的序列可以來自轉(zhuǎn)錄因子Fos和Jun的亮氨酸拉鏈區(qū)(Landschulz等人，1988，Science240，1759;關(guān)于綜述，參見Maniatis和Abel,1989，Nature341，24)。亮氨酸拉鏈?zhǔn)谴蠹s20-40殘基長的特定M酸序列，其中亮氨酸典型地出現(xiàn)在每第七個殘基上。這樣的拉鏈序列形成兩性a螺旋，其中亮氨酸殘基排列在用于形成二聚體的疏水側(cè)上。對應(yīng)于Fos和Jun蛋白的亮氨酸拉鏈的肽優(yōu)先形成異二聚體(O'Shea等人，1989，Science245，646)。含有拉鏈的雙特異性抗體以及制備它們的方法也在WO92/10209和WO93/11162中公開。根據(jù)本發(fā)明的雙特異抗體可以是如上就具有單一特異性抗體討論過的VEGF受體和aV|33受體的抗體。"雜合抗體，，優(yōu)選是連接在一起的兩種或者多種抗體或者抗體結(jié)合片段，它們中的每一個具有不同的結(jié)合特異性。雜合抗體可以通過將兩種或者多種抗體或者抗體片段綴合在一起而制備。優(yōu)選的雜合抗體由交聯(lián)的Fab/Fab'片段組成。多種偶聯(lián)劑或者交聯(lián)劑可以用于綴合抗體。實(shí)例是蛋白質(zhì)A、碳二亞胺、S-乙S^-石克代乙酸N-琥珀酰亞胺酯(SATA)和3-(2-吡咬二硫代)丙酸N-琥珀酰亞胺酯(SPDP)(參見例如，Karpovsky等人(1984)J.EXP.Med.160，1686;Liu等人(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA82，8648)。其它方法包括那些在Paulus，BehringInst.Mitt.，No.78，118(1985);Bre隨n等人(1985)Science30Method:81或者Glennie等人(1987)J.Immunol.139，2367中公開的方法。另一個方法使用鄰亞苯基二馬來酰亞胺(oPDM)偶聯(lián)三個Fab1片段(WO91/03493)。在本發(fā)明中多特異抗體也是適宜的，并且可以棉4t例如WO94/13804和WO98/50431的內(nèi)容而制備。術(shù)語"融合蛋白"優(yōu)選指由一個或者多個蛋白質(zhì)或者肽或者其片段組成的天然或者合成分子，該蛋白質(zhì)或者肽或者其片段具有不同的特異性并且被融合在一起，任選地通過接頭分子融合在一起。作為特定的實(shí)施方案，該術(shù)語包含融合構(gòu)建體，其中至少一個蛋白質(zhì)或者肽是免疫球蛋白或者抗體，或者其部分("免疫綴合物")。術(shù)語"免疫^合物"優(yōu)選指抗體或者免疫球蛋白或者其免疫學(xué)有效片段通過共價連接融合到非免疫學(xué)有效分子上而形成的分子。優(yōu)選地，這個融合配偶體是肽或者蛋白質(zhì)，其可以是糖基化的。所述非抗體分子可以被連接到抗體重鏈恒定區(qū)的C末端，或者連接到輕鏈和/或重鏈可變區(qū)的N末端。融合配偶體可以通過接頭分子而被連接，該接頭分子通常是含有3-15個氨基酸殘基的肽。根據(jù)本發(fā)明，免疫綴合物的組成為(靶向受體酪氨酸激酶，優(yōu)選ErbB(ErbBl/ErbB2)受體的)免疫球蛋白或者其免疫治療有效片段和整聯(lián)蛋白拮抗劑肽或者血管發(fā)生受體(優(yōu)選整聯(lián)蛋白或者VEGF受體)和TNFa或者融合蛋白(基本上由TNFa和IFNy或者其它合適的細(xì)胞因子組成)(以自身N端與所述免疫球蛋白的C末端(優(yōu)選免疫球蛋白的Fc區(qū))連接)。該術(shù)語也包括對應(yīng)的含有雙或者多特異性免疫球蛋白(抗體)或者其片段的融合構(gòu)建體。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"功能完整的衍生物"優(yōu)選指化合物、肽、蛋白質(zhì)、抗體(免疫球蛋白)、免疫綴合物等等的片段或者部分、修飾、變體、同源物或者去免疫化形式(一種修飾物，其中負(fù)責(zé)免M應(yīng)的表位被除去)，其原則上具有與原始的化合物、肽、蛋白質(zhì)、抗體(免疫球蛋白)、免疫綴合物等等相同的生物學(xué)和/或治療功能。然而，該術(shù)語也包含這樣的衍生物，其引發(fā)降低的或者增強(qiáng)的效力。術(shù)語"細(xì)胞因子"優(yōu)選是一個上位術(shù)語，指由一個細(xì)胞群體釋放的、作為細(xì)胞間介質(zhì)作用于另一個細(xì)胞的蛋白質(zhì)。這些細(xì)胞因子的實(shí)例是淋巴因子、單核因子和常規(guī)的多肽激素。包括在細(xì)胞因子中的是生長激素，例如人生長激素、N-甲石克氨酰人生長激素和牛生長激素；甲狀旁腺激素；甲狀腺素；胰烏素；胰島素原；松弛素；松弛素原(prorelaxin);糖蛋白激素，例如促卵泡激素(FSH)，促甲狀腺激素(TSH)和黃體生成素(LH);肝生長因子；成纖維細(xì)胞生長因子；泌乳素；胎盤催乳激素；小鼠促性腺激素相關(guān)肽；抑制素；激活蛋白；血管內(nèi)皮生長因子(VEGF);整聯(lián)蛋白；血小板生成素(TPO);神經(jīng)生長因子，例如NGFp;血小板生長因子；轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)例如TGFa和TGFp;促紅細(xì)胞生成素(EPO);干擾素，例如IFNouIFNp和IFNy;集落刺激因子例如M-CSF，GM-CSF和G誦CSF;白細(xì)胞介素例如IL-1、IL-la、IL-2、IL畫3、IL畫4、IL國5、IL畫6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-IO、IL誦ll、IL-12和TNF-a或TNF-卩。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的細(xì)胞因子是干擾素和TNFa。本發(fā)明使用的術(shù)語"細(xì)胞毒性劑"優(yōu)選指抑制或者防止細(xì)胞的功能和/或引起細(xì)胞破壞的物質(zhì)。該術(shù)語優(yōu)選意欲包含放射性同位素、化療劑和毒素，例如細(xì)菌、真菌、植物或者動物來源的酶活性毒素，或其片段。該術(shù)語也可以包含細(xì)胞因子家族的成員，優(yōu)選IFNy以及也具有細(xì)胞毒活性的抗肺瘤劑。根據(jù)本發(fā)明的理解，術(shù)語"化療劑"或"抗腫瘤劑"優(yōu)選是如上所述"細(xì)胞毒性劑"類別的成員，并且包含直接地(例如通過細(xì)胞抑制效應(yīng)或者細(xì)胞毒效應(yīng))以及間接地(通過例如生物應(yīng)答修飾等機(jī)制)在腫瘤細(xì)胞上起抗瘤形成作用的化學(xué)活性劑，即防止瘤細(xì)胞的發(fā)育、成熟或者擴(kuò)散傳播。根據(jù)本發(fā)明合適的化療劑優(yōu)選天然或者合成的化學(xué)化合物，但是不表示排除生物學(xué)分子，例如蛋白質(zhì)、多肽等等。可以獲得大量的處于商業(yè)4吏用、臨床評估和臨床前開發(fā)中的抗肺瘤劑，其可以包括在本發(fā)明中與如上引用的TNF(x和抗血管發(fā)生活性劑，任選地以及其它活性劑(例如EGF受體拮抗劑)通過聯(lián)合治療的方式而用于治療腫瘤/贅生物。應(yīng)該指出的是化療劑可以任選地與上述藥物聯(lián)合一起給予?；焺┑膶?shí)例包括烷化劑，例如氮芥，乙烯亞胺化合物，烷基磺酸酯和其它具有烷化作用的化合物，例如亞硝基脲，順柏和達(dá)卡巴溱；抗代謝物，例如葉酸，噤呤或者嘧咬拮抗劑；有絲分裂抑制劑，例如，長春花生物堿和鬼臼毒素的衍生物;細(xì)胞毒抗生素和喜樹堿^^生物。優(yōu)選的化療劑或者化學(xué)治療包括阿米斯丁(amifostine)(氨砩汀(ethyol)),順鉬，達(dá)卡巴"秦(dacarbazine)(DTIC)，-改線菌素D(dactinomycin)，恩比興(mechlorethamine)(氮芥)，鏈脲霉素(streptozocin)，環(huán)磷酰胺，雙氯乙基亞硝脲(carmustine)(BCNU)，羅氮芥(lomustine)(CCNU)，阿霉素(doxorubicin)(羥基柔紅霉素(adriamycin))，doxorubicinlipo(doxil)，吉西他濱(gemcitabine)(吉西他賓(gemzar))，柔紅霉素(daunorubicin)，daunorubicinlipo(daunoxome)，甲基千辨(procarbazine),絲裂霉素(mitomycin),阿糖胞苦(cytarabine)，依托泊苦(etoposide)，氨甲喋呤(methotrexate)，5-氟尿嘧咬(5-FU)，長春堿(vinblastine),長春新堿(vincristine)，博來霉素(bleomycin)，紫杉醇(paclitaxel)(他克唑(taxol))，多西他賽(docetaxel)(多西紫杉(taxotere))，阿地流津(aldesleukin)，天冬酰胺酶，白消安(busulfan)，卡賴(carboplatin)，卡拉屈濱(cladribine)，喜樹堿(camptothecin)，CPT-ll,10-羥基-7-乙基-喜樹堿(SN38)，達(dá)卡巴漆(dacarbazine),氟尿苷(floxuridine)，氟達(dá)拉濱(fludarabine)，羥基脲(hydroxyurea)，異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)，去甲柔毛霉素(idarubidn)，美司鈉(mesna)，干擾素a，干擾素P，依立替康(irinotecan)，米托蒽敏(mitoxantrone)，拓樸替康(topotecan)，醋酸亮丙瑞林(leuprolide)，甲地孕酮(megestrol)，苯丙氨酸氮芥(melphalan),巰噤呤(mercaptopurine)，光輝霉素(plicamycin)，曼托坦(mitotane)，天門冬酰胺酵(pegaspargase)，噴托他丁(pentostatin)，艱泊溴坑(pipobroman)，普卡霉素(plicamycin)，鏈脲霉素(streptozocin),他莫替芬(t腿oxifen)，替尼泊普(teniposide)，睪內(nèi)酯(testolactone)，石克鳥噤呤(thioguanine)，蓉替艱(thiotepa)，尿嘧淀氮芥(uracilmustard),長春瑞濱(viiiorelbine),苯丁酸氮芥(chlorambucil)和其組合。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化療劑包含順鉑，吉西他濱，替莫唑胺(temozolomide)，阿霉素，紫杉醇(他克喳)和博來霉素。術(shù)語"免疫毒性"優(yōu)選指將毒性結(jié)構(gòu)部分(例如如上文定義的細(xì)胞毒性功能)與免疫分子(例如抗體或者其功能等價物)的特異性相組合的活性劑。癌癥共治療劑和優(yōu)選地化療劑、細(xì)胞毒性劑、免疫調(diào)節(jié)劑和/或免疫毒性劑的其它實(shí)例優(yōu)選包含抗一種或者多種靶標(biāo)的抗體，靶標(biāo)優(yōu)選選自HER、HER2、PDGF、PDGFR、EGF、EGFR、VEGF、VEGFR和/或VEGFR2，其中所述抗體優(yōu)選選自赫賽汀(Herceptin),貝伐單抗(Bevacizumab)(rhuMAb-VEGF，Avastin)，西妥昔單抗(Cetuximab)(Erbitux⑧)和尼妥珠單抗(Nimotuzumab)，并且優(yōu)選抗一種或者多種所述靶標(biāo)的小分子或者NCEs，優(yōu)選選自索拉非尼(Sorafenib)(Nexavar)，舒尼替尼(Sunitinib)(Sutent)和ZD6474(ZACTIMATM)。在本發(fā)明一個優(yōu)選的方面，化療劑、細(xì)胞毒性劑、免疫調(diào)節(jié)劑和/或免疫毒性劑選自下述組中的一個或者多個a)烷化劑，b)抗生素，c)抗代謝物，d)生物和免疫調(diào)節(jié)劑，e)激素和其拮抗劑，f)芥子氣衍生物，g)生物械，h)蛋白質(zhì)激酶抑制劑。在本發(fā)明一個更優(yōu)選的方面，化療劑、細(xì)胞毒性劑、免疫調(diào)節(jié)劑和/或免疫毒性劑選自下述群中的一個或者多個a)烷化劑，選自白消安、苯丙氨酸氮芥、卡鉑、順鉑、環(huán)磷酖胺、達(dá)卡巴溱、雙氯乙基亞硝脲(BCNU)，尼莫司汀(nimustin)(ACNU),羅氮芥(CCNU)、異環(huán)磷酰胺、替莫唑胺、六甲聚腈胺，b)抗生素，選自leomycin、阿霉素、羥基柔紅霉素、去甲柔毛霉素、表阿霉素和普卡霉素，c)抗代謝物，選自磺胺類藥、葉酸拮抗劑、吉西他濱、5-氟尿嗜咬(5-FU)、甲酰四氫葉酸(leucovorine)、5-FU加甲酰四氬葉酸、甲酰四氫葉酸鉀加5-FU、和甲酰四氫葉酸(leucovorin)、卡培他濱、巰噤呤、克拉屈濱、噴司他丁(pentostatine)、氨甲喋呤、雷替曲塞、培美曲塞(pemetrexed)、石克鳥嘌呤、喜樹堿衍生物(拓樸替康、伊立替康)，d)生物和免疫調(diào)節(jié)劑，選自干擾素ct2A、白細(xì)胞介素2和左旋咪唑，e)激素和其拮抗劑，選自氟利坦、性瑞林、曼托坦和他莫昔芬(tamoxifen),f)芥子氣衍生物，選自苯丙氨酸氮芥、卡莫司汀和氮芥，g)生物堿，選自紫杉烷類(taxanes)、多西他賽、紫杉醇、依托泊苷、長春新堿、長春喊和長春瑞濱。對于上述給定的癌癥共治療劑的劑量和優(yōu)選的標(biāo)準(zhǔn)給藥時間表是本領(lǐng)域已知的。術(shù)語"癌癥"和"腫瘤"優(yōu)選指或者描述哺乳動物的生理情況，其典型的特征是不受調(diào)控的細(xì)胞生長。通過使用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以治療腫瘤，例如乳腺、心臟、肺、小腸、結(jié)腸、脾、腎、膀胱、頭和頸、卵巢、前列腺、腦、胰、皮膚、骨、骨髓、血液、胸腺、子宮、睪丸、子宮頸和肝的腫瘤。更特別地，腫瘤選自腺癌、血管肉瘤、星形細(xì)胞瘤、上皮癌、生殖細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、錯構(gòu)瘤、血管內(nèi)皮瘤、血管肉瘤、血胂、肝母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤和畸胎具體而言，腫瘤/癌癥選自肢端色斑樣黑素瘤、光化性角化病、腺癌、嚢腺癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鱗癌、星形細(xì)胞瘤、前庭大腺癌(bartholinglandcarcinoma)、基底細(xì)胞瘤、支氣管腺癌、毛細(xì)血管瘤、類癌、癌、癌肉瘤、海綿狀瘤(cavernous)、膽管癌、軟骨肉瘤、脈絡(luò)叢乳頭狀瘤/癌、透明細(xì)胞瘤、嚢腺瘤、內(nèi)胚竇瘤、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、子宮內(nèi)膜樣腺癌、室管膜癌、上皮樣瘤、尤因肉瘤、纖維板層型癌、局灶性結(jié)節(jié)性增生、胃泌素瘤、胚細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、胰升糖素瘤、成血管細(xì)胞瘤(hemangiblastomas)、血管內(nèi)皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝細(xì)胞瘤、胰島素瘤、上皮內(nèi)瘤形成、上皮間鱗狀細(xì)胞瘤形成、侵襲性鱗狀細(xì)胞瘤、大細(xì)胞瘤、平滑肌肉瘤、惡性著色斑型黑素瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、腦膜腫瘤、間皮瘤、轉(zhuǎn)移癌、粘氣表皮樣癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)上皮腺癌結(jié)節(jié)性黑素瘤、燕麥細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)瘤、骨肉瘤、胰多肽瘤、乳頭狀漿液性腺瘤、松果體細(xì)胞瘤、垂體腫瘤、漿細(xì)胞瘤、假肉瘤、肺胚胎性癌肉瘤、腎細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫故肌肉瘤、肉瘤、漿液性癌、小細(xì)胞瘤、軟組織癌、生長激素釋方文抑制因子隱分泌型腫瘤(somatostatin-secretingtumor)、鱗癌、鱗狀細(xì)胞瘤、間皮下瘤、表淺蔓延型黑素瘤、未分化癌、眼色素層黑素瘤、疣狀癌、血管活性腸多肽瘤、高分化癌和維爾姆斯瘤。更優(yōu)選地,腫瘤/癌癥選自腦內(nèi)癌(intracerebralcancer)，頭-頸癌，直腸癌，星形細(xì)胞瘤，(優(yōu)選星形細(xì)胞瘤的II、III或IV級)，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM)，小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，轉(zhuǎn)移性黑素瘤，轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌(AIPCa),轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌(A:DPCa)和乳腺癌。甚至更優(yōu)選，腫瘤/癌癥選自星形細(xì)胞瘤，(優(yōu)選星形細(xì)胞瘤的II、III或IV級)，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，轉(zhuǎn)移性黑素瘤，轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌(AIPCa),轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌(ADPCa)。還更優(yōu)選，腫瘤/癌癥選自小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌(NSC:LC)，轉(zhuǎn)移性黑素瘤，轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌(AIPCa)，轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌(ADPCa)和乳腺癌的轉(zhuǎn)移，優(yōu)選腦轉(zhuǎn)移。本發(fā)明的"藥物組合物，，可以包含降低或者避免與本發(fā)明的聯(lián)合治療相關(guān)的副作用的活性劑("輔助治療")，包括但不限于，例如降低抗癌藥物的毒性作用的活性劑，例如骨吸收抑制劑，心臟保護(hù)劑。所述輔助劑防止或者降低與化學(xué)治療、放射治療或者手術(shù)相關(guān)的惡心和嘔吐的發(fā)生率，或者降低與給予骨髓抑制性抗癌藥物相關(guān)的感染的發(fā)病率。輔助劑(adjunctiveagent)是本領(lǐng)域所熟知的。根據(jù)本發(fā)明的免疫治療劑還可以與佐劑(象BCG)和免疫系統(tǒng)刺激物聯(lián)合給藥。另外，組合物可以包括含有細(xì)胞毒性的i文射性標(biāo)記同位素或者其它細(xì)胞毒性劑(例如細(xì)胞毒性肽(例如細(xì)胞因子)或者細(xì)胞毒性藥物等等)的免疫治療劑或者化療劑。用于治療腫瘤或瘤轉(zhuǎn)移的術(shù)語"藥盒"指包裝和通常地，用于在治療腫瘤和瘤轉(zhuǎn)移的方法中使用這些活性劑的說明書。本發(fā)明藥盒中的活性劑典型地被配制為如本文公開的治療組合物，并且因此可以是適合在藥盒中銷售的多種形式中的任何形式。此等形式可以包括用于提供本發(fā)明的拮抗劑和/或融合蛋白的液體、粉末、片劑、懸浮液和類似制劑?；钚詣┛梢栽谶m用于根據(jù)本發(fā)明分開施用的不同容器中提供，或者作為選擇，可以組合在組合物中在所述包裝的單一一個容器中提供。該包裝可以含有足夠根據(jù)本文公開的治療方法給予一劑或者多劑活性劑的量。本發(fā)明的藥盒還含有包裝中所含材料的"使用說明"。如本文^f吏用的，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"和其語法上的變化形式當(dāng)其涉及組合物、載體、稀釋劑和試劑時，可以互換使用并且指能夠給予哺乳動物而無不良生理反應(yīng)產(chǎn)生的材料，所述不良生理反應(yīng)例如是惡心、眩暈、胃不適等等。含有溶解或者^f:在其中的活性成分的藥物組合物的制備是本領(lǐng)域所熟知的，并且配制上無需受到限制。典型地，這樣的組合物被制備為可注射的液體溶液或者懸浮液，但是，也可以制備為適合在使用前在液體中配制為溶液或者懸浮液的固體形式。也可以將制劑乳化。活性成分可以與賦形劑混合(賦形劑是藥學(xué)上可接受的并且與活性成分是相容的)，以適合本文公開的治療方法的量使用。合適的賦形劑例如是水、鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇或類似物以及其組合。另外，如果需要，組合物還可以含有少量的輔助物質(zhì)，例如潤濕劑或者乳化劑、pH緩沖劑等等，其增強(qiáng)活性成分的功效。本發(fā)明的治療組合物可以包括其中成分的藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括與無機(jī)酸或者有機(jī)酸形成的酸加成鹽(與多肽的自由M基團(tuán)形成)，無機(jī)酸例如是鹽酸或者磷酸，有機(jī)酸例如是乙酸、酒石酸、苯乙醇酸等等。與自由的g基團(tuán)形成的鹽也可以衍生自無機(jī)堿，例如氫氧化鈉、鉀、銨、鈣或者鐵，以及衍生自有機(jī)堿，例如是異丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等等。當(dāng)用于制備環(huán)多肽av拮抗劑時，特別優(yōu)選的是HC1鹽。生理上可耐受的載體在本領(lǐng)域是熟知的。液體載體的實(shí)例是無菌水溶液，其除了活性成分和7K之外不包含其它物質(zhì)，或者包含緩沖液，例如在生理pH值的磷酸鈉、生理鹽水或者兩者，例如磷酸緩沖鹽溶液。另外，水性載體可以含有多于一種的緩沖鹽以及例如氯化鈉和氯化鉀的鹽、葡萄糖、聚乙二醇和其它溶質(zhì)。液體組合物也可以含有除了水之外的額外液相，以及可以含有排除水之外的液相。這些另外的液相的實(shí)例是甘油、植物油(例如棉籽油)和水-油乳劑。典型地，免疫治療劑(例如抗體或者抗體片段或者抗體綴合物的形式)的治療有效量是當(dāng)以生理上可耐受的組合物形式給藥時，足夠達(dá)到如下血漿濃度的量，所^jk漿濃度是大約0.01|ig/ml至大約lOOpg/ml,優(yōu)選大約ljig/ml至大約5ng/ml，并且通常約為5ng/ml。換言之，劑量可以從大約0.1mg/kg至大約300mg/kg，優(yōu)選從大約0.2mg/kg至大約200mg/kg，最優(yōu)選從大約0.5mg/kg至大約20mg/kg，每日給藥一個或者多個劑量，持續(xù)一天或者幾天。當(dāng)免疫治療劑是單克隆抗體的片段或者綴合物時，可以基于片段/綴合物的質(zhì)量與完整抗體的質(zhì)量相比較而容易地調(diào)整該量。優(yōu)選的血漿濃度(體積摩爾濃度)是大約2nM至大約5mM，優(yōu)選，大約100至lmM的抗體拮抗劑。對于是非免疫治療性肽或者是蛋白質(zhì)多肽(例如IFN-a)或者是其它相似大小的小分子的根據(jù)本發(fā)明的活性劑，治療有效量典型地是當(dāng)以生理上可耐受的組合物形式給藥時足夠達(dá)到如下血漿濃度的多肽量，所述血漿濃度是大約0.1fig/ml至大約200ng/ml，優(yōu)選大約ljig/ml至大約150ng/ml?；诰哂忻磕柎蠹s500g的質(zhì)量的多肽，優(yōu)選的血漿濃度(體積摩爾濃度)是大約2jiM至大約5mM，并且優(yōu)選大約100nM至lmM的多肽拮抗劑。對于優(yōu)選是本發(fā)明化學(xué)拮抗劑或者(化學(xué))化療劑(既不是免疫治療劑，也不是非免疫治療性肽/蛋白質(zhì))的活性劑，典型劑量是10mg/kg體重/天至1000mg/kg體重/天，優(yōu)選大約20mg/kg體重/天至200mg/kg體重/天，并且更優(yōu)選50mg/kg體重/天至100mg/kg體重/天。對于優(yōu)選是本發(fā)明化學(xué)拮抗劑或者(化學(xué))化療劑(既不是免疫治療劑，也不是非免疫治療性肽/蛋白質(zhì))的活性劑，優(yōu)選的劑量是0.5mg/患者/天至3000mg/患者/天，更優(yōu)選10mg/患者/天至2500mg/患者/天，并且特別是50mg/患者/天至1000mg/患者/天，或者按每kg體重計(jì)，優(yōu)選大約0.1mg/kg至100mg/kg，并且更優(yōu)選1mg/kg至50mg/kg(優(yōu)選按每個劑量單位計(jì)和更優(yōu)選^^天計(jì))，或者按每平方米身體表面積計(jì)，優(yōu)選0.5mg/m2至2000mg/m2,更優(yōu)選5mg/m2至1500mg/m2，并且特別是50mg/m2至1000mg/m2(優(yōu)選按每個劑量單位和更優(yōu)選按每天計(jì))。術(shù)語"治療有效"或者"治療有效量"指藥物有效治療哺乳動物的疾病或者紊亂的量。在癌癥的情況中，治療有效量的藥物可以降低癌細(xì)胞的數(shù)目；降低腫瘤的大?。灰种?即在一定程度上減緩并且優(yōu)選停止)癌細(xì)胞向周圍器官的浸潤；抑制(即在一定程度上減緩并且優(yōu)選停止)瘤轉(zhuǎn)移；在一定程度上抑制腫瘤生長；和/或在一定程度上緩解與癌癥相關(guān)的一個或者多個癥狀。在藥物可以防止已有癌細(xì)胞生長和/或殺死已有癌癥細(xì)胞的程度上，其可以是抑制細(xì)胞的和/或細(xì)胞毒性的。對于癌癥治療，療效例如可以通過評估疾病ii^的時間(TTP)和/或測定反應(yīng)率(RR)而被檢測。如本文使用的，術(shù)語"生理學(xué)功能衍生物"優(yōu)選指根據(jù)本發(fā)明4吏用的化合物的任何藥學(xué)上可接受的衍生物，例如酯或者酰胺，其一旦給予哺乳動物后能夠(直接或者間接地)提供本發(fā)明的化合物或者其活性代謝物。這樣的衍生物對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言不需要過度的實(shí)驗(yàn)，通過參考《Burger氏藥物化學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)》的教導(dǎo)(Burger'sMedicinalChemistryAndDrugDiscovery,5th版，Vol1:原則和實(shí)踐(PrinciplesandPractice)，將其中有關(guān)生理學(xué)功能衍生物的教導(dǎo)引入此處作為參考)便是清楚的。如本文使用的，術(shù)語"溶劑化物，，優(yōu)選指通過溶質(zhì)(在本發(fā)明中，特定整聯(lián)蛋白配體和/或其它的癌癥共治療劑(或者其鹽或者生理學(xué)功能衍生物))和溶劑形成的具有可變化學(xué)計(jì)量的復(fù)合物。用于本發(fā)明目的的這樣的溶劑可以不干擾溶質(zhì)的生物活性。合適的溶劑的實(shí)例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。優(yōu)選使用的溶劑是藥學(xué)上可接受的溶劑。合適的藥學(xué)上可接受的溶劑的非限制性實(shí)例包含水、乙醇和乙酸。最優(yōu)選使用的溶劑是水。根據(jù)本發(fā)明待使用的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽以及其制備是本領(lǐng)域已知的。如果化合物本身不是鹽，可以通過添加藥學(xué)上可接受的酸或者藥學(xué)上可接受的堿將其容易地轉(zhuǎn)化為鹽。藥學(xué)上可接受的酸和藥學(xué)上可接受的堿是本領(lǐng)域已知的，例如見本文引用的參考文獻(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明待使用的化合物(優(yōu)選特定整聯(lián)蛋白配體和/或至少一種其他的不同于該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑)一般地可以以本領(lǐng)域已知的針對相應(yīng)化合物或者化合物類別的形式和方式或者手段給予患者，例如如本文所公開的或者如本文引用的文獻(xiàn)中所公開的。特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)優(yōu)選以藥學(xué)上可接受的鹽、更優(yōu)選以藥學(xué)上可接受的鹽酸鹽形式施用，并且特別優(yōu)選以內(nèi)鹽(即，化合物環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)本身)施用。關(guān)于特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，以下各種書寫名稱優(yōu)選被認(rèn)為是相當(dāng)?shù)沫h(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)=環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)二環(huán)(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)-環(huán)(Arg-Gly-Asp-DPhe-醒e-Val)=cRGDfNMeV=c(RGDfNMeV)。最近的結(jié)果顯示抑制通常在多種癌癥細(xì)胞(例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)中表達(dá)的整聯(lián)蛋白(特別是avp3和/或(xvP5，)可以顯著地降低原來的輻射抗性癌細(xì)胞對電離輻射的抵抗性和/或可以誘導(dǎo)增加癌癥細(xì)胞對電離輻射的敏感性。電離輻射在該方面優(yōu)選是體外放射(externalbeamradiation)并且特另'J是分次體夕卜i文射(fractionatedexternalbeamradiation)。特別是關(guān)于原發(fā)性腦瘤(例如星形細(xì)胞瘤和多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)，顯著百分比的患者將由于起源于輻射區(qū)域中的復(fù)發(fā)而死亡，其可能原因是:由存活信號的激活而引起的腫瘤對輻射的低敏感性。這種增加的輻射抵抗性(之后稱為"輻射抗性")是由于不同生物學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)和腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境之間的串話(cross-talk)所致。因此，根據(jù)本發(fā)明的特定整聯(lián)蛋白配體，特別是對avP3和/或avp5整聯(lián)蛋白具有特異性的整聯(lián)蛋白配體可以成功地用于改善多種癌癥共治療劑的療效，并且特別是改善方文射治療的療效。在這個方面，放射治療優(yōu)選是體外放射治療并且特別是分次體外放射。成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM，星形細(xì)胞瘤，WHOIV級)，也稱為多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，是預(yù)后不良的侵襲性腦瘤，并且不管何種治療，半數(shù)存活時間是大約14-15個月。一般地，無論是使用外科手術(shù)、化學(xué)治療或者輻射進(jìn)行治療，局部地4曼襲性腫瘤不可避免地復(fù)發(fā)。目前現(xiàn)有技術(shù)治療方法("EORTC方案"，由St叩p和其同事建立)使用伴隨細(xì)胞毒性劑替莫唑胺的分級RTX(特別參見R.Stupp等人，NEJM2005)。到目前為止，該方法最多延長患者的壽命幾個月。成膠質(zhì)細(xì)胞瘤是高度血管化的，并且血管發(fā)生過程對于鐘瘤發(fā)育是必需的。GBM血管結(jié)構(gòu)和GBM本身都it^達(dá)整聯(lián)蛋白avp3。這已經(jīng)被證明在體外可以支持GBM細(xì)胞系的存活，并且也是由腫瘤衍生生長因子(象VEGF)驅(qū)動it^細(xì)胞周期的生血管性內(nèi)皮的特征。對內(nèi)皮細(xì)胞和分離的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞系上的avP3的抑制，可以誘導(dǎo)細(xì)胞死亡并且可以激活細(xì)胞凋亡。也已經(jīng)證明RTX誘導(dǎo)owj33在內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)。這些數(shù)據(jù)共同表明a、,P3可以支持GBM的血管和肺瘤區(qū)室的存活。西侖吉肽是特異地結(jié)合a-v整聯(lián)蛋白(特別是avp3)的環(huán)五肽，其抑制細(xì)胞外基質(zhì)中的所述整聯(lián)蛋白的配體對整聯(lián)蛋白的激活作用。西侖吉肽優(yōu)選在內(nèi)皮細(xì)胞和GBM細(xì)胞培養(yǎng)物中i秀導(dǎo)細(xì)胞凋亡。一期臨床試驗(yàn)在劑量遞增研究中針對多種腦瘤使用了西侖吉肽治療(NABT9911)。在這個研究中，在一些GBM患者中觀察到應(yīng)答跡象。西侖吉肽(-環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),與目前4吏用的大多數(shù)的癌癥治療有非常顯著的差別，其具有非常無害的副作用模式，及未知的在人類中的MTD，即，其纟皮非常良好地耐受。在GBM患者中除了基本上100%的死亡率(2年存活率大概是25%)，神經(jīng)學(xué)并發(fā)癥的發(fā)病也迅速降低生活質(zhì)量(QOL)。因此，本發(fā)明的一個目的是提供對GBM患者更有效的并且是更好地被耐受的治療，從而導(dǎo)致QOL的提高和半數(shù)存活時間的增加，該治療優(yōu)選在第一次復(fù)發(fā)后的GBM患者中和在GBM患者的一線治療中一樣地好。因此，本發(fā)明一個優(yōu)選的主題是GBM的治療方法，包括通過靜脈內(nèi)(i.v.)輸注向GBM患者施用西侖吉肽，所述患者優(yōu)選第一次復(fù)發(fā)后的GBM患者，更優(yōu)選新診斷的GBM患者(一線治療)，其中優(yōu)選進(jìn)行所述施用直到肺瘤i^艮、疾病穩(wěn)定或者治愈發(fā)生為止。在此治療方法中，西侖吉肽優(yōu)選每周給予兩次(例如q3q4)，優(yōu)選以大約1h靜脈內(nèi)輸注，優(yōu)選在輸注鹽水中，并且優(yōu)選以500mg固定劑量(flatdose)或者2000mg固定劑量進(jìn)行。有利地，可以在接受治療的至少20%的病理學(xué)確認(rèn)的GBM患者中，出現(xiàn)指示對于本治療方法的客觀腫瘤反應(yīng)的MRI和神經(jīng)學(xué)指針。此治療方法可以任選地部分或者全部地與給予一種或者多種癌癥共治療劑聯(lián)合，優(yōu)選地與如本文公開的癌癥共治療劑聯(lián)合。而且，由于特定整聯(lián)蛋白配體西侖吉肽和多種癌癥共治療劑的協(xié)同的效力增強(qiáng)特性，西侖吉肽與至少一種化學(xué)治療和體外放射治療的:^合是本發(fā)明一個優(yōu)選的方面。例如，聯(lián)合》丈射治療和替莫唑胺對多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)治療，僅僅比單獨(dú)使用放射治療增加了手術(shù)切除后患者的半數(shù)存活時間2.5個月(12.1->14.6月)(St叩p等人，2005)。但是，與至少一種根據(jù)本發(fā)明的特定整聯(lián)蛋白配體聯(lián)合(該配體優(yōu)選選自Vitaxin,Abegrin，CNT095和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),更優(yōu)選選自Vitaxin，Abegrin和環(huán)畫(Arg-Gly-Asp畫DPhe-NMe-Val)和特別優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp腸DPhe-NMe畫Val))，此標(biāo)準(zhǔn)治療顯示出在增加的半數(shù)存活時間和生活質(zhì)量方面顯著改善的效力。因此，放射治療、替莫唑胺和至少一種如本文公開的特定整聯(lián)蛋白配體的此聯(lián)合是本發(fā)明一個優(yōu)選的方面。因此，至少一種如本文公開的特定整聯(lián)蛋白配體和至少一種如本文公開的癌癥共治療劑的聯(lián)合可以有效地用于治療宿主腦內(nèi)的腦內(nèi)腫瘤生長。根據(jù)本發(fā)明，宿主腦內(nèi)的腦內(nèi)腫瘤生長包括但不限于原發(fā)性腦瘤，星形細(xì)胞瘤，例如星形細(xì)胞瘤I-IV級(WHO),并且特別是多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。腦內(nèi)腫瘤的生長也優(yōu)選包括其它類型癌癥的腦間轉(zhuǎn)移，優(yōu)選的癌癥類型選自小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌，并且更優(yōu)選選自乳腺癌、小細(xì)胞肺癌以及特別是非小細(xì)胞肺癌。因此，本發(fā)明優(yōu)選地也涉及a)(組合物，含有)至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和b)至少一種其它的不同于a)中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療宿主腦中的腦內(nèi)腫瘤生長的藥物中的用途，該腫瘤優(yōu)選是原發(fā)性腦瘤并且特別是星形細(xì)胞瘤。更優(yōu)選地，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和b)至少一種其它的不同于a)中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療宿主腦中的腦內(nèi)腫瘤生長的藥物中的用途，該腫瘤優(yōu)選是原發(fā)性腦瘤并且特別是星形細(xì)胞瘤。其中該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin、Abegrin、CNT095和環(huán)-(Arg-Gly國Asp-DPhe-NMe-Val)，優(yōu)選選自Vitaxin、Abegrin和環(huán)-(Arg國Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更優(yōu)選環(huán)-(Arg畫Gly國Asp-DPhe-NMe國Val)。更優(yōu)選地，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和b)至少一種其它的不同于a)中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療宿主腦中的腦內(nèi)腫瘤生長的藥物中的用途，該腫瘤優(yōu)選是原發(fā)性腦瘤并且特別是星形細(xì)胞瘤，其中該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin、Abegrin和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),并且該至少一種其它的不同于a)中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑選自放射治療(優(yōu)選體外放射)和替莫唑胺。特別優(yōu)選地，本發(fā)明還涉及至少一種特定整聯(lián)蛋白配體(選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))(含有該配體的組合物)在制備用于治療宿主腦中的腦內(nèi)腫瘤生長的藥物中的用途，該腫瘤優(yōu)選是原發(fā)性腦瘤并且特別是星形細(xì)胞瘤，其中該藥物與兩種其它的癌癥共治療劑，即，替莫唑胺和放射治療聯(lián)合4吏用，所述放射更優(yōu)選為體外放射并且特別是分次體外放射。特定整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選與至少一種癌癥共治療劑基本同時或者順序地施用。因此，本發(fā)明一個優(yōu)選的方面涉及(組合物，含有)至少一種特定整聯(lián)蛋白配體(包含環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))在制備用于治療多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的藥物中的用途，其中該藥物與兩種其它的癌癥共治療劑，即，替莫唑胺和i文射治療聯(lián)合使用，優(yōu)選替莫唑胺和體外放射，并且特別是替莫唑胺和分次體外放射。也是在此優(yōu)選的方面，至少該特定整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選按本文所述進(jìn)行時控施用。特別地優(yōu)選，本發(fā)明還涉及(組合物，含有)至少一種特定整聯(lián)蛋白配體(選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))在制備用于治療宿主腦中的腦內(nèi)腫瘤生長的藥物中的用途，其中該腫瘤優(yōu)選原發(fā)性腦瘤，并且特別是星形細(xì)胞瘤，其中該藥物與兩種其它的癌癥共治療劑，替莫唑胺和放射治療，優(yōu)選體外放射，并且特別是分次體外放射治療進(jìn)行聯(lián)合使用，其中至少一種該特定整聯(lián)蛋白配體以如本文公開的時控給予方式給予，優(yōu)選在施用放射治療和/或替莫唑胺之前1至8小時，優(yōu)選2至6小時，并且最優(yōu)選2至4小時給予。甚至更優(yōu)選，本發(fā)明也涉及a)(組合物，含有)至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和b)至少一種其它的不同于a)中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的藥物中的用途，其中該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin，Abegrin和環(huán)-(Arg-Gly誦Asp-DPhe-匿e腳Val)，其中a)以如本文公開的時控給予方式給予，優(yōu)選在施用b)之前1至8小時，優(yōu)選2至6小時，并且最優(yōu)選2至4小時給予。甚至更優(yōu)選，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和b)至少一種其它的不同于a)中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療成膠質(zhì)細(xì)胞瘤,優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的藥物中的用途，其中該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin、Abegrin和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，并且該至少一種其它不同于a)中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑選自放射治療(優(yōu)選體外放射治療)、和化療劑、細(xì)胞毒性劑和/或免疫毒性劑，優(yōu)選替莫唑胺，其中a)以如本文公開的時控給予方式給予，優(yōu)選在施用b)之前1至8小時，優(yōu)選2至6小時，并且最優(yōu)選2至4小時給予。甚至更優(yōu)選，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和b)至少一種其它的不同于a)中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療人成膠質(zhì)細(xì)胞瘤,優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的藥物中的用途，其中該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin、Abegrin和環(huán)-(Arg誦Gly-Asp曙DPhe-畫e-Val)，其中a)在施用b)之前2至32小時，優(yōu)選4至24小時，更優(yōu)選6至20小時并且最優(yōu)選6至16小時給予。甚至更優(yōu)選，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和b)至少一種其它的不同于a)中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療人成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的藥物中的用途，其中該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin、Abegrin和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),并且該至少一種其它不同于a)中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑選自放射治療(優(yōu)選體外放射治療)、化療劑、細(xì)胞毒性劑和/或免疫毒性劑，優(yōu)選替莫唑胺，其中a)在施用b)之前2至32小時，優(yōu)選4至24小時，更優(yōu)選6至20小時并且最優(yōu)選6至16小時給予。特別地優(yōu)選，本發(fā)明還涉及(組合物，含有)至少一種特定整聯(lián)蛋白配體(選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物和鹽，并且特別是環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))在制備用于治療宿主腦中的腦內(nèi)肺瘤生長的藥物中的用途，該腫瘤優(yōu)選原發(fā)性腦瘤并且特別是星形細(xì)胞瘤，其中該藥物與兩種其它癌癥共治療劑，替莫唑胺和放射治療聯(lián)合使用，優(yōu)選與替莫唑胺和體外放射聯(lián)合，并且特別是與替莫唑胺和分次體外放射聯(lián)合，其中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體以如本文公開的時控給予方式給予，優(yōu)選在施用放射治療和/或替莫唑胺之前1至8小時，優(yōu)選2至6小時，并且最優(yōu)選2至4小時給予。特別地優(yōu)選，本發(fā)明還涉及(組合物，含有)至少一種特定整聯(lián)蛋白配體(選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和其藥學(xué)上可接受的鹽)在制備用于治療人腦中腦內(nèi)腫瘤生長的藥物中的用途，該腫瘤優(yōu)選原發(fā)性腦瘤并且特別是星形細(xì)胞瘤，其中該藥物與兩種其它癌癥共治療劑，替莫唑胺和放射治療聯(lián)合使用，優(yōu)選與替莫唑胺和體外放射治療聯(lián)合，并且特別是與替莫唑胺和分次體外放射治療聯(lián)合，其中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體在施用放射治療和/或替莫唑胺之前2至32小時，優(yōu)選4至24小時，更優(yōu)選6至20小時并且最優(yōu)選6至16小時給予。特別地優(yōu)選，本發(fā)明還涉及(組合物，含有)至少一種特定整聯(lián)蛋白配體(包含環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))在制備用于治療多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的藥物中的用途，其中該藥物與兩種其它癌癥共治療劑，替莫唑胺和放射治療聯(lián)合使用，優(yōu)選與替莫唑胺和體外放射治療聯(lián)合，并且特別是與替莫唑胺和分次體外放射治療聯(lián)合，其中至少該特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)以如本文公開的時控給予方式給予，優(yōu)選在施用放射治療和/或替莫唑胺之前l(fā)至24小時，優(yōu)選1至20小時，更優(yōu)選2至20小時，更優(yōu)選2至16小時、3至16小時，甚至更優(yōu)選3至12小時，并且特別是4至10小時給予。特別地優(yōu)選，本發(fā)明還涉及(組合物，含有)至少一種特定整聯(lián)蛋白配體(包含環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))在制備用于治療多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的藥物中的用途，其中該藥物與兩種其它癌癥共治療劑，替莫唑胺和放射治療聯(lián):合4吏用，優(yōu)選與替莫唑胺和體外放射治療聯(lián)合，并且特別是與替莫唑胺和分次體外放射治療聯(lián)合，其中至少該特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)以如本文公開的時控給予方式給予，優(yōu)選在施用放射治療和/或替莫唑胺之前1至10小時，優(yōu)選2至8小時，更優(yōu)選2至6小時，甚至更優(yōu)選3至8小時，甚至更優(yōu)選3至6小時，并且特別是4至8小時給予。最近體外結(jié)果證明，在使用特定整聯(lián)蛋白配體(例如Vitaxin,Abegrin，CNT095和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))和癌癥共治療劑(例如順鉑，奧沙利鉑，長^喊(Vinblastin)，他克唑，吉西他濱，格列衛(wèi)(Gleevec)，易瑞沙(Iressa)和i文射治療，優(yōu)選體外放射治療和/或分次體外放射治療)聯(lián)合處理肺癌細(xì)胞系(例如A549,H157，H322,H460和/或H1975)之后，細(xì)胞死亡/退化增加。這些結(jié)果表明癌癥共治療劑(例如輻射)可以誘導(dǎo)相關(guān)的整聯(lián)蛋白在肺癌細(xì)胞上表達(dá)，和/或特定整聯(lián)蛋白配體起到效力放大器(例如作為輻射放大器)的作用。而且，至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和至少一種癌癥共治療劑(優(yōu)選輻射)的聯(lián)合施用導(dǎo)致顯著地殺死細(xì)胞，并且由此相當(dāng)大地降低相應(yīng)的被處理細(xì)胞的生存曲線。因此，該聯(lián)合看來可以在內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中，特別是在肺癌細(xì)胞且特別是非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中有效地誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，可能地通過細(xì)胞凋亡和/或有絲分裂細(xì)胞的死亡來實(shí)現(xiàn)。效力的程度可能依賴于靶標(biāo)表達(dá)(即整聯(lián)蛋白表達(dá))的程度。因此，如本文公開的至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和如本文公開的至少一種癌癥共治療劑的聯(lián)合可以有效地用于治療肺癌，并且特別是小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌和/或其轉(zhuǎn)移。因此，本發(fā)明優(yōu)選地也涉及a)(組合物，含有)至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和b)至少一種其它的不同于a)中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療肺癌、優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的藥物中的用途。更優(yōu)選地，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和b)至少一種其它的不同于a)中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療肺癌(優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌(NSCLC))的藥物中的用途，其中該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin,Abegrin，CNT095和環(huán)-(Arg-Gly曙Asp-DPhe-NMe畫Val)，優(yōu)選選自Vitaxin，Abegrin和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更優(yōu)選選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和其藥學(xué)上可接受的鹽。更優(yōu)選地，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和b)至少一種其它的不同于a)中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療肺癌(優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌(NSCLC))的藥物中的用途，其中該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin、Abegrin和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，并且該至少一種其它的不同于a)中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑選自放射治療(優(yōu)選體外放射)、化療劑、細(xì)胞毒性劑和/或免疫毒性劑，優(yōu)選選自順鉑，奧沙利鉑，長春喊，他克唑，吉西他濱，格列衛(wèi)和易瑞沙。甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和b)至少一種其它的不同于a)中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療肺癌(優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌(NSCLC))的藥物中的用途，其中該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin、Abegrin、CNT095和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，優(yōu)選選自Vitaxin、Abegrin和環(huán)-(Arg-Gly-Asp畫DPhe-畫e-Val)，更優(yōu)選選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中a)以如本文公開的時控給予方式給予，優(yōu)選在施用b)之前1至8小時，優(yōu)選2至6小時，并且最優(yōu)選2至4小時給予。甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和b)至少一種其它的不同于a)中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療肺癌(優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌(NSCLC))的藥物中的用途，其中該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin、Abegrin,CNT095和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，優(yōu)選選自Vitaxin、Abegrin和環(huán)-(Arg-Gly誦Asp-DPhe-NMe-Val)，更優(yōu)選選自環(huán)-(Arg-GIy-Asp-DPhe-NMe-Val)和其藥學(xué)上可接受的鹽，并且該至少一種其它的不同于a)中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑選自i文射治療(優(yōu)選體外放射)、化療劑、細(xì)胞毒性劑和/或免疫毒性劑，優(yōu)選選自順鉑、奧沙利鉑、長春喊、他克唑、吉西他濱、格列衛(wèi)和易瑞沙，其中a)以如本文公開的時控給予方式給予，優(yōu)選在施用b)之前1至8小時，優(yōu)選2至6小時，并且最優(yōu)選2至4小時給予。甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和b)至少一種其它的不同于a)中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療Alt癌(優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌(NSCLC))的藥物中的用途，其中該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin，Abegrin，CNT095和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，優(yōu)選選自Vitaxin，Abegrin和環(huán)隱(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),更優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其中a)在施用b)之前2至32小時，優(yōu)選4至24小時，更優(yōu)選6至20小時并且最優(yōu)選6至16小時給予。甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和b)至少一種其它的不同于a)中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療人肺癌(優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌(NSCLC))的藥物中的用途，其中該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin、Abegrin、CNT095和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，優(yōu)選選自Vitaxin、Abegrin和環(huán)-(Arg-Gly曙Asp-DPhe-NMe-Val)，更優(yōu)選選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和其藥學(xué)上可接受的鹽，并且該至少一種其它的不同于a)中至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑選自放射治療(優(yōu)選體外放射)、化療劑、細(xì)胞毒性劑和/或免疫毒性劑，優(yōu)選選自順鉑、奧沙利鉑、長春喊、他克唑、吉西他濱、格列衛(wèi)和易瑞沙，其中a)在施用b)之前2至32小時，優(yōu)選4至24小時，更優(yōu)選6至20小時并且最優(yōu)選6至16小時給予。環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，其中該藥物與》文射治療，優(yōu)選體外i文射治療聯(lián)合使用，其中環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在施用ii射治療之前2至32小時，優(yōu)選4至24小時，更優(yōu)選6至20小時，并且最優(yōu)選6至16小時給予。在此方面，癌癥優(yōu)選選自腦內(nèi)癌癥、頭-頸癌、直腸癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌，并且特別是選自多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌及其腦轉(zhuǎn)移。本發(fā)明的一個主題是至少一種特定整聯(lián)蛋白配體(包含環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽)在制備用于治療原發(fā)性腦瘤的藥物中的用途，其中該藥物與放射治療(優(yōu)選體外ii射治療)聯(lián)合使用，其中至少該特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽以大約1000mg/周的量或者以大約4000mg/周的量給予患者。在本發(fā)明的一個方面，在缺乏其它的癌癥共治療劑的情況下4吏用該藥物。在本發(fā)明另一個方面，該藥物與一種或者多種其它癌癥共治療劑(優(yōu)選如本文^^開的癌癥共治療劑)聯(lián)合。本發(fā)明的一個主題是至少一種特定整聯(lián)蛋白配體(包含環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽)在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途，其中該藥物與替莫唑胺和/或放射治療(優(yōu)選體外放射治療)聯(lián)合使用，其中至少該特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽以800mg/周至7000mg/周的量給予患者。優(yōu)選地，每周給予患者的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的量，優(yōu)選環(huán)-(Arg-GIy-Asp-DPhe-NMeVal)的量以每次給予大約500mg或者大約2000mg的大約相等量施用。更優(yōu)選地，該環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的量，優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的量以大約1000mg/周，大約1500mg/周，大約2500mg/周，大約4000mg/周或者大約6000mg/周的量給予患者。優(yōu)選地，每周大約1000mg量的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，以每周兩次的施用方案給予。優(yōu)選地，每周大約4000mg量的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，以每周兩次的施用方案給予，優(yōu)選每次以大約相等的大約2000mg的量給予。在每周兩次的施用方案中，給予優(yōu)選在第一天和然后的第三天或者第四天進(jìn)行。因此，每周兩次施用方案優(yōu)選以交替的每第三天/每第四天的方案進(jìn)行或者以交替的每第四天/每第三天的方案進(jìn)行，例如在星期一和星期四給予(3/4方案的實(shí)例)或者在星期二和星期五給予(另一個3/4方案的實(shí)例)，或者在星期四和星期一給予(4/3方案的實(shí)例)或者在星期五和星期二給予(另一個4/3方案的實(shí)例)每周兩次的施用方案，優(yōu)選如上公開的每周兩次的施用方案可以向患者應(yīng)用一次或者數(shù)次。優(yōu)選地，該方案應(yīng)用數(shù)次，甚至更優(yōu)選地至少三次或者至少六次。例如，每周兩次的施用方案可以持續(xù)應(yīng)用直到發(fā)生治愈、疾病穩(wěn)定或者腫瘤進(jìn)展。典型的，每周兩次的施用方案，優(yōu)選如上公開的每周兩次施用方案應(yīng)用4至156次，例如大約4次、大約8次、大約16次、大約24次、大約35次、大約70次或者大約104次。每周兩次的施用方案可以部分地或者全部地與放射治療，優(yōu)選如本文公開的放射治療相聯(lián)合。優(yōu)選，每周兩次的施用方案部分地與放射治療聯(lián)合。優(yōu)選地，每周大約1500mg量的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal),以每周三次的施用方案給予，優(yōu)選每次以相等的大約500mg的量給予。優(yōu)選地，每周大約6000mg量的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的量，優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，以每周三次的施用方案給予，優(yōu)選每次以大約相等的大約2000mg的量給予。在每周三次的施用方案中，優(yōu)選在第一天，第三天或者第四天，然后在第六天進(jìn)行給予，或者更優(yōu)選地在第一天、第三天和第五天給予，然后接著連續(xù)兩天不給。每周三次施用方案例如典型地在星期一開始、接著在隨后的星期三給予一次并且在星期五給予一次，星期六和星期日不進(jìn)行治療。每周三次的施用方案，優(yōu)選如上公開的每周三次的施用方案可以向患者應(yīng)用一次或者數(shù)次。優(yōu)選地，該方案應(yīng)用數(shù)次，甚至更優(yōu)選地至少三次或者至少六次。例如，每周三次的施用方案可以持續(xù)應(yīng)用直到發(fā)生治愈或者腫瘤逸艮。典型的，該每周二次的施用方案，優(yōu)選如上〃>開的每周二次施用方案應(yīng)用4至156次，例如大約4次、大約8次、大約16次、大約24次、大約35次、大約70次或者大約104次.每周三次的施用方案可以部分地或者全部地與放射治療，優(yōu)選如本文公開的》文射治療聯(lián)合。優(yōu)選，每周三次的施用方案部分地與方文射治療聯(lián)合。優(yōu)選地，每周大約2500mg量的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，以每周五次的施用方案給予，優(yōu)選每次以大約相等的大約500mg的量給予。在每周五次的施用方案中，給予優(yōu)選在連續(xù)的五天進(jìn)行，優(yōu)選接著是兩天的不給予。此"連續(xù)五天給予接著連續(xù)兩天不給予，，的方案可以重復(fù)一次或者多次。優(yōu)選地，此之前公開的"連續(xù)五天給予接著連續(xù)兩天不給予"的方案實(shí)行一次以上，但是優(yōu)選小于18次，更優(yōu)選2至12次，甚至更優(yōu)選3至8次，并且特別是4至6次，例如兩次、三次、四次、五次、六次、八次或者十二次。特別優(yōu)選地，此"連續(xù)五天給予接著連續(xù)兩天不給予，，的方案實(shí)行六次。優(yōu)選地，此，，連續(xù)五天給予接著連續(xù)兩天不給予"的方案與如本文公開的放射治療聯(lián)合，優(yōu)選地如本文公開的放射治療以類似的"連續(xù)五天給予接著連續(xù)兩天不給予"的方案應(yīng)用于患者，并且優(yōu)選地該類似方案與前一方案以平行的方式運(yùn)作，優(yōu)選地具有相同的兩天不進(jìn)^f亍施用。關(guān)于本文公開的每周給予的量和/或方案，特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(入^-0^-入8卩-0116-蘭6￥31)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，優(yōu)選以如本文公開的時控給予方式給予，一般地在施用放射治療之前1.5至20小時，優(yōu)選2至16小時，更優(yōu)選2至12小時，甚至更優(yōu)選2至10小時，甚至更優(yōu)選3至10小時并且特別是2至8小時給予。作為備選，特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽以如本文公開的時控給予方式給予，優(yōu)選在施用放射治療之前1至10小時，優(yōu)選1至6小時，更優(yōu)選2至8小時，甚至更優(yōu)選3至8小時，甚至更優(yōu)選3至6小時并且特別是4至8小時給予。根據(jù)本發(fā)明，特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal),以及任選地至少一種其它的不同于該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑優(yōu)選地以下文給出的施用/給藥時間表的劑量/模式給予有需要的患者，其中該其它癌癥共治療劑優(yōu)選選自化療劑、細(xì)胞毒性劑和/或免疫毒性劑(更優(yōu)選選自替莫唑胺、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、5-FU、達(dá)卡巴喚、普魯千肼、長春堿、長春新堿、依立替康、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、格列衛(wèi)、易瑞沙、Tarceva和Nexavar,甚至更優(yōu)選選自替莫唑胺、順鉑、奧沙利賴、長春堿、他克唑、吉西他濱、格列衛(wèi)和易瑞沙，和/或選自赫賽汀、貝伐單抗(rhuMAb-VEGF,Avastin⑧)、西妥昔單抗(Erbitux⑧)和尼妥珠單抗、以及優(yōu)選索拉非尼(Nexavar)、舒尼替尼(Sutent)和ZD6474(ZACTIMA))，和放射治療(優(yōu)選如本文/>開的方文射治療)。特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal),優(yōu)選以每次給予大約500mg或者大約2000mg的固定劑量給予，優(yōu)選以選自每周兩次施用方案，每周三次施用方案和每周五次施用方案的每周施用方案給予(優(yōu)選如本文所述)，更優(yōu)選以如本文公開的每周兩次施用方案進(jìn)行，該施用方案優(yōu)選重復(fù)至少一次，更優(yōu)選至少兩次、更優(yōu)選至少五次并且甚至更優(yōu)選至少35次。優(yōu)選地，重復(fù)小于150次，更優(yōu)選小于100次，至少當(dāng)在無至少一周(優(yōu)選至少四周)的暫停、中斷或者間隔的施用情況下是如此。在這樣的暫停、間隔或者中斷之后，如果必要，上述施用方案可以重復(fù)一次或者數(shù)次。因此，上文公開的施用方案優(yōu)選地向患者施用至少2周，優(yōu)選至少6周，更優(yōu)選至少12周，甚至更優(yōu)選至少24周，并且特定是至少35周，例如大約4周，大約6周，大約35周，大約36周，大約72周，或者大約120周。在前公開的施用方案中，優(yōu)選給予特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。在前公開的施用方案中，優(yōu)選通過靜脈內(nèi)輸注每周兩次給予特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal),并且優(yōu)選在第一天和第四天，例如星期一和星期四或者星期二和星期五進(jìn)行，優(yōu)選進(jìn)行35周，或者至少35周而沒有暫停。在前公開的施用方案中，該給予可以持續(xù)到出現(xiàn)(疾病)*、疾病穩(wěn)定或者治愈時。優(yōu)選地，特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)在每周的第一天開始施用。優(yōu)選地，特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的給予部分地或者全部地(優(yōu)選部分地)與至少一種其它的不同于該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑的施用相聯(lián)合，其中該其它的癌癥共治療劑優(yōu)選如本文所述，更優(yōu)選選自化療劑、細(xì)胞毒性劑、免疫毒性劑和/或放射治療，并且特別優(yōu)選選自替莫唑胺、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、5-FU、達(dá)卡巴溱、普魯芐肼、長春喊、長春新堿、依立替康、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、格列衛(wèi)、易瑞沙、Tarceva和Nexavar，甚至更優(yōu)選選自替莫唑胺、順鈿、奧沙利鉑、長春喊、他克唑、吉西他濱、格列衛(wèi)和易瑞沙，和/或選自赫賽汀、貝伐單抗(rhuMAb-VEGF，Avastin)、西妥昔單抗(Erbitux⑧)和尼妥珠單抗，和優(yōu)選索拉非尼(Nexavar⑧)、舒尼替尼(Sutent⑧)和ZD6474(ZACTIMA)，和/或》文射治療。優(yōu)選地，特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的給予部分地或者全部地(優(yōu)選部分地)與放射治療的給予或者遞送聯(lián)合，優(yōu)選體外放射，并且特別是病灶ii射治療(focalradiotherapy)。優(yōu)選地，i丈射治療在一或者幾周內(nèi)的一天或者幾天給予或者遞送，在該一或者幾周內(nèi)特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)以每周施用方案，優(yōu)選如本文公開的每周施用方案給予。更優(yōu)選，放射治療在一或者幾周內(nèi)的一天或者多天給予或者遞送，在該一或者幾周內(nèi)特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)以每周兩次的施用方案給予。放射治療，優(yōu)選體外放射治療并且特別是病灶放射治療，優(yōu)選進(jìn)行為期1至12周的給予或者遞送，優(yōu)選2至10周，更優(yōu)選3至8周并且特別是4至6周，例如大約3周、大約5周、大約6周、大約7周或者大約9周，其中每周施用或遞送1至7天，優(yōu)選2至6天并且特別是3至5天，例如每周2天、3天、5天或者7天。優(yōu)選地，特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的給予部分地或者全部地(優(yōu)選部分地)與病灶i文射治療的給予或者遞送相聯(lián)合，其中向患者給予或者遞送40至70格雷(Gy)，優(yōu)選50至66Gy，更優(yōu)選55至62Gy，例如大約58Gy，大約60Gy或大約65Gy，優(yōu)選分次地每次給予或遞送0.5至5Gy，更優(yōu)選1至3Gy，并且特別是1.5至2.5Gy，例如大約1.3Gy，大約1.6Gy,大約1.8Gy，大約2.0Gy或大約2.2Gy，這也優(yōu)選是在發(fā)生放射給予或者遞送的每天的輻射量。因此，一周內(nèi)每天給予或者遞送1.5至2.5Gy并且優(yōu)選1.8至2.2Gy，進(jìn)行5天，甚至更優(yōu)選在一周內(nèi)連續(xù)的5天施用。如上文公開的病灶放射治療的施用類型在治療原發(fā)性腦瘤，包含星形細(xì)胞瘤,優(yōu)選星形細(xì)胞瘤III級和/或IV級，并且特別是GBM時是優(yōu)選的。作為選擇，特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的給予部分地或者全部地(優(yōu)選部分地)與病灶放射治療的給予或者遞送相聯(lián)合，其中向患者給予或者遞送20至50格雷(Gy)，優(yōu)選25至40Gy,更優(yōu)選28至25Gy,例如大約28Gy，大約30Gy或大約35Gy,優(yōu)選分次地每次給予或遞送0.5至5Gy,更優(yōu)選0.8至3Gy，并且特別是1至2.5Gy,例如大約l.OGy，大約1.3Gy，大約1.6Gy，大約1.8Gy，大約2.0Gy，大約2.5Gy或大約3.0Gy，這也是優(yōu)選在發(fā)生i文射給予或者遞送的每天的輻射量。因此，一周內(nèi)每天給予或者遞送1.5至2.5Gy并且優(yōu)選1.8至2.2Gy，進(jìn)行2或3天是優(yōu)選的。因此，也優(yōu)選每天給予或者遞送0.7至1.3Gy,并且優(yōu)選每天0.9至1.2Gy，一周內(nèi)進(jìn)行3至6天，優(yōu)選5天，并且更優(yōu)選地連續(xù)的5天。一般地，特別優(yōu)選每天給予或者遞送1.0至3.0Gy，優(yōu)選大約1.0，大約2.0Gy或者大約3.0Gy，一周內(nèi)進(jìn)行2至3天。如上文公開的病灶放射治療的施用類型，在治療腦轉(zhuǎn)移,優(yōu)選地選自小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌的癌癥類型的腦轉(zhuǎn)移時是優(yōu)選的。典型地，大約30Gy和大約60Gy的量在大約連續(xù)的六周內(nèi)給予或者遞送給患者。因此，本發(fā)明一個優(yōu)選的主題是治療方法(A)，包括一周內(nèi)向每個患者a)以每周兩次的施用方案給予特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其中所述方案包含每次給予大約S00mg或者大約加00mg(固定)的環(huán)-(Arg-Gly國Asp-DPhe-麗eVal)，b)—周內(nèi)2至7天，優(yōu)選3至6天，更優(yōu)選5天，并且特別優(yōu)選連續(xù)5天，每日一次給予或者遞送分次病灶放射治療，1.5至2.5Gy/次；其中所述的治療優(yōu)選向患者施用至少2周，更優(yōu)選至少連續(xù)的2周，甚至更優(yōu)選至少連續(xù)4周，并且特別是連續(xù)的6周或者更多周，但是一般地小于連續(xù)13周，優(yōu)選小于連續(xù)ll周，并且甚至更優(yōu)選小于連續(xù)9周，例如施用連續(xù)2周、連續(xù)4周、連續(xù)5周、連續(xù)6周、連續(xù)7周或者連續(xù)10周。關(guān)于此方法，所述特定整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選在向患者給予或者遞送分次病灶放射治療的那些天給予，更優(yōu)選以如本文公開的時控給予方式給予。關(guān)于此方法，所述特定整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選以如本文公開的時控給予方式給予，更優(yōu)選在》文射治療施用之前1.5至20小時，優(yōu)選2至16小時，更優(yōu)選2至12小時，甚至更優(yōu)選2至10小時，甚至更優(yōu)選3至10小時，并且特別是2至8小時給予。之前^^開的治療方法在治療如本文^^開的肺瘤或者癌癥中特別有利，優(yōu)選的腫瘤或者癌癥選自原發(fā)性腦瘤，星形細(xì)胞瘤，優(yōu)選星形細(xì)胞瘤II，III和/或IV級，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和其它類型癌癥的腦轉(zhuǎn)移，其它類型的癌癥優(yōu)選選自小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌。之前公開的治療方法可以任選地聯(lián)合施用一種或者多種非環(huán)-(入^-0^48口-01^^1\16￥31)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的本文所述整聯(lián)蛋白配體(優(yōu)選的特定整聯(lián)蛋白配體選自LM609、Vitaxin、Abegrin、阿昔單抗，P1F6、14D9.F8和CNT095,更優(yōu)選Vitaxin、Abegrin、CNT095和阿昔單抗)，和/或聯(lián)合施用如本文公開的非放射治療的至少一種癌癥共治療劑，優(yōu)選選自以下的至少一種癌癥共治療劑替莫唑胺、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、5-FU、達(dá)卡巴溱、普魯節(jié)肼、長*>喊、長春新堿、依立替康、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、格列衛(wèi)、易瑞沙、Tarceva和Nexavar，甚至更優(yōu)選選自替莫喳胺，順鉑、奧沙利鉑、長春喊、他克唑、吉西他濱、格列衛(wèi)和易瑞沙，和/或選自赫賽汀、貝伐單抗(rhuMAb-VEGF，Avastin⑧)、西妥昔單抗(Erbitux⑧)和尼妥珠單抗、和優(yōu)選索拉非尼(Nexavar⑧)、舒尼替尼(Sutent⑧)和ZD6474(ZACTIMATM)。因此，本發(fā)明一個優(yōu)選的主題是治療方法(B)，包括一周內(nèi)向每個患者a)以每周兩次的施用方案給予特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，所述方案包括每次給予大約500mg或者大約2000mg(固定)的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-醒eVal);b)優(yōu)選一周內(nèi)2至5天，更優(yōu)選在一周內(nèi)連續(xù)5天，每日一次給予或者遞送分次病灶放射治療，1.5至2.5Gy/次；c)在一周內(nèi)給予替莫唑胺2至7天，優(yōu)選3至6天，更優(yōu)選5天，并且特別優(yōu)選連續(xù)5天給予，優(yōu)選以每天25mg/m2至250mg/m2的量，更優(yōu)選每天50mg/m2至150mg/m2的量，甚至更優(yōu)選每天65mg/m2至100mg/m2的量，特別是大約每天75mg/m2的量給予；其中所述治療方法優(yōu)選向患者施用至少2周，更優(yōu)選至少連續(xù)的2周，甚至更優(yōu)選至少連續(xù)4周，并且特別是連續(xù)的6周或者更多周，但是一般地小于連續(xù)13周，優(yōu)選小于連續(xù)ll周，并且甚至更優(yōu)選小于連續(xù)9周，例如施用連續(xù)2周、連續(xù)4周、連續(xù)5周、連續(xù)6周、連續(xù)7周或者連續(xù)10周。關(guān)于此方法，所述特定整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選在向患者給予或者遞送分次病灶放射治療的那些天給予，更優(yōu)選以如本文公開的時控給予方式給予。關(guān)于此方法，所述特定整聯(lián)蛋白配體更優(yōu)選以如本文公開的時控給予方式給予，更優(yōu)選在放射治療施用之前1,5至20小時，優(yōu)選2至16小時，更優(yōu)選2至12小時，甚至更優(yōu)選2至10小時，甚至更優(yōu)選3至10小時，并且特別是2至8小時給予。關(guān)于此方法，替莫唑胺優(yōu)選口服給予，優(yōu)選在給予或者遞送放射治療之前15至300分鐘，更優(yōu)選30至180分鐘，甚至更優(yōu)選45至卯分種，并且特別是大約1小時或者1小時之內(nèi)給予。此非放射治療的癌癥共治療劑(優(yōu)選替莫唑胺)的施用方案優(yōu)選也適用于如本文公開的其它方法或者用途。之前爿>開的治療方法在治療如本文公開的胂瘤或者癌癥中特別有利，優(yōu)選的腫瘤或者癌癥選自原發(fā)性腦瘤，星形細(xì)胞瘤，優(yōu)選星形細(xì)胞瘤II，III和/或IV級，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，和其它類型癌癥的腦轉(zhuǎn)移，其它類型的癌癥優(yōu)選選自小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌。因此，本發(fā)明一個優(yōu)選的主題是治療方法(C)，包括向每個患者a)任選地，以每周兩次的施用方案，優(yōu)選作為單一活性劑，給予特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其中所述方案包括每次給予大約500mg或者大約2000mg(固定)的環(huán)5-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其中該每周施用方案向患者施用至少l周，優(yōu)選1-12周，更優(yōu)選1至6周，甚至更優(yōu)選l至3周，并且特別是1或者2周；之后，優(yōu)選地在連續(xù)的周中，b)在一周內(nèi)給予替莫唑胺2至7天，優(yōu)選3至6天，更優(yōu)選5天，并且特別優(yōu)選連續(xù)5天給予，優(yōu)選每天50mg/m2至350mg/m2的量，更優(yōu)選每天75mg/m2至250mg/m2的量，甚至更優(yōu)選每天150mg/m2至250mg/m2的量，特別是大約每天200mg/m2的量；優(yōu)選在所述周內(nèi)聯(lián)合施用特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal),以每周兩次的施用方案進(jìn)行，包括每次給予大約500mg或者大約2000mg(固定)的環(huán)畫(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其中步驟b)向患者施用至少一次，優(yōu)選連續(xù)1至12周，更優(yōu)選連續(xù)1至6周，甚至更優(yōu)選連續(xù)1至3周，并且特別是1周或者連續(xù)2周；并且其中優(yōu)選在施用所述特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，的那些天也給予替莫唑胺；任選地之后，優(yōu)選地在連續(xù)的周中，c)以每周兩次的施用方案，優(yōu)選作為單一活性劑，給予特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，所述方案包括每次給予大約500mg或者大約ZOOOmg(固定)的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其中該每周施用方案向患者施用至少1周，優(yōu)選1-12周，更優(yōu)選2至6周，甚至更優(yōu)選2至4周，并且特別是3周。優(yōu)選地，所述治療方法優(yōu)選向患者施用至少一次，更優(yōu)選至少兩次，甚至更優(yōu)選至少四次并且特別優(yōu)選六次或者更多次，優(yōu)選六次，但是一般小于13次、優(yōu)選小于9次、甚至更優(yōu)選小于7次，例如3次、5次、6次、7次或者6次，優(yōu)選在連續(xù)的一段時間中，即在該方法的重復(fù)之間沒有一次或者多次的暫停。關(guān)于此方法，所述特定整聯(lián)蛋白配體更優(yōu)選以本文公開的時控給予方式給予，更優(yōu)選在施加放射治療之前1.5至20小時，優(yōu)選2至16小時，更優(yōu)選2至12小時，甚至更優(yōu)選2至10小時，甚至更優(yōu)選3至10小時并且特別是2至8小時給予。關(guān)于此方法，替莫唑胺優(yōu)選口服給予，優(yōu)選以本文針對特定整聯(lián)蛋白配體的時控給予所給出的類似方式給予，或者優(yōu)選在遞送放射治療之前或者之后(優(yōu)選之后)5小時內(nèi)、優(yōu)選3小時內(nèi)并且特別是l小時內(nèi)給予。在前公開的治療方法(c)在治療如本文公開的腫瘤或者癌癥中特別有利，優(yōu)選的腫瘤或者癌癥選自原發(fā)性腦瘤，星形細(xì)胞瘤，優(yōu)選星形細(xì)胞瘤II，in和/或iv級，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和其他類型癌癥的腦轉(zhuǎn)移，所述其它類型癌癥優(yōu)選選自小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌。因此，本發(fā)明一個優(yōu)選的主題是治療方法(D),包括向每個患者a)在第一周給予替莫唑胺2至7天，優(yōu)選3至6天，更優(yōu)選5天和特別優(yōu)選連續(xù)5天，優(yōu)選每天50mg/m2至350mg/m2，更優(yōu)選75mg/m2i250mg/m2，甚至更優(yōu)選150mg/m2至250mg/m2,并且特別是大約200mg/m2的量；在所述第一周聯(lián)合給予特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(點(diǎn)^-0^-八8口-0116-1^\16￥"1)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，以每周兩次的施用方案進(jìn)行，包括每次給予大約500mg或者大約200011^(固定)的環(huán)-^巧-017-八8口-0116-NMeVal),b)并且在直接跟隨的第2、3和4周給予特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，優(yōu)選作為單一活性劑給予，以每周兩次的施用方案進(jìn)行，包括每次給予大約500mg或者大約2000mg(固定)的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-匪eVal)。優(yōu)選地，所述治療方法(D)向患者施用至少一次、更優(yōu)選至少兩次，甚至更優(yōu)選至少四次并且特別是六次或者更多次，但是一般地小于24次、優(yōu)選小于15次、更優(yōu)選小于ll次、例如3次、4次、5次、6次、7次或者12次，優(yōu)選至少在沒有至少一周(優(yōu)選至少四周)的暫停、中斷或者間隔的施用情況下是如此。在這樣的暫停、間隔或者中斷之后，如果必需，上述^^開的施用方案可以重復(fù)一次或者幾次。關(guān)于該方法，所述特定整聯(lián)蛋白配體更優(yōu)選以本文公開的時控給予方式給予，更優(yōu)選在施加放射治療之前1.5至20小時，優(yōu)選2至16小時，更優(yōu)選2至12小時，甚至更優(yōu)選2至10小時，甚至更優(yōu)選3至10小時并且特別是2至8小時給予。關(guān)于此方法，替莫唑胺優(yōu)選口服給予，優(yōu)選以此處針對特定整聯(lián)蛋白配體的時控給予給出的方式的類似方式給予，或者優(yōu)選在遞iH^t射治療之前或者之后(優(yōu)選之后)5小時內(nèi)、優(yōu)選3小時內(nèi)并且特別是l小時內(nèi)給予。在前公開的治療方法(D)可以任選地在前述的治療方法(D)之前、優(yōu)選緊接之前，和/或隨后，優(yōu)選緊接隨后聯(lián)合施用一周或者多周如下治療，該治療包括向患者給予特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，優(yōu)選作為單一活性劑給予，以每周兩次的施用方案進(jìn)行，包括每次給予大約500mg或者大約2000mg(固定)的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。優(yōu)選地，治療方法(D)可以聯(lián)合一周或者多周其它治療，所述其它治療包括向患者給予特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(入"-0^八8卩-0116-1\16￥31)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，優(yōu)選作為單一活性劑給予，以每周兩次的施用方案進(jìn)行，包括每次給予大約500mg或者大約200011^(固定)的環(huán)-(入^-Gly-Asp-DPhe-NMeVal);該其它治療至少在治療方法(D)的第一周緊之前的該周施行，和/或所述其它治療施4于至少一周(有或者無暫停)，例如直到出現(xiàn)(疾病)進(jìn)展、疾病穩(wěn)定或者治愈。在前公開的治療方法(D)在治療如本文公開的肺瘤或者癌癥中特別有利，優(yōu)選的腫瘤或者癌癥選自原發(fā)性腦瘤，星形細(xì)胞瘤，優(yōu)選星形細(xì)胞瘤II，m和/或iv級，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和其它類型的癌癥(優(yōu)選選自小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌，乳腺癌，轉(zhuǎn)移性黑素瘤，轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌，轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌)的腦轉(zhuǎn)移。本發(fā)明一個優(yōu)選的主M治療方法(e)，包括向患者給予特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，優(yōu)選作為單一活性劑給予，以每周兩次的施用方案進(jìn)行，包括每次給予大約500mg或者大約2000mg(固定)的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，優(yōu)選該方案進(jìn)行一周或者至少連續(xù)兩周。如果治療方法(E)施用連續(xù)的兩周或者更多周，優(yōu)選向患者施用至少連續(xù)4周，更優(yōu)選至少連續(xù)六周，例如直到發(fā)生(腫瘤)悉艮、疾病穩(wěn)定或者治愈。優(yōu)選地，治療方法(E)與上/下文公開的治療方法(A)，(B)，(C)和/或(D)中的一種或者多種方法聯(lián)合，如果治療方法(E)與上/下文z^開的治療方法(A),(B)，(C)和/或(D)中的一種或者多種方法聯(lián)合，優(yōu)選在所述治療方法(A)，(B)，(C)和/或(D)之前或者結(jié)束時施用，或者在所述方法之前以及結(jié)束時均施用。以下給出包含治療方法(A)，(B)，(C)和/或(D)中的一種或者多種方法以及治療方法(E)的優(yōu)選聯(lián)合。本發(fā)明一個優(yōu)選的主題是治療方法，其中將本文公開的兩種或者多種治療方案，施用時間表和/或治療方法相聯(lián)合。本發(fā)明一個更優(yōu)選的主^IA治療方法，包括上/下文公開的治療方法(A)，(B),(C)，(D)，(E)和/或(F)中的兩種或者多種，優(yōu)選包括就相應(yīng)的方法(A)，(B),(C),(D)，(E)和/或(F)而描述的優(yōu)選選項(xiàng)中的一種或多種。本發(fā)明一個特別優(yōu)選的主題是治療方法，由上/下文/^開的治療方法(A)，(B)，(C)，(D)，(E)和/或(F)中的三種或者更多種組成，優(yōu)選包括就相應(yīng)的方法(A)，(B),(C),(D),(E)和/或(F)而描述的優(yōu)選選項(xiàng)中的一種或多種。優(yōu)選的是治療方法(A)，其中所述方法向患者施用2至8周，并且特別是施用6周，優(yōu)選沒有暫停。優(yōu)選的是治療方法，其包含如下內(nèi)容或者由如下內(nèi)容組成治療方法(E)，其中所述方法向患者施用l至4周，優(yōu)選沒有暫停，之后緊跟，治療方法(A),其中所述方法向患者施用2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒有暫停，任選地之后緊跟，治療方法(E),其中所述方法向患者施用至少數(shù)周，或者優(yōu)選直到發(fā)生(疾病)進(jìn)展、疾病穩(wěn)定、部分/全部反應(yīng)或者治愈。優(yōu)選的是治療方法，其包含或者由如下內(nèi)容組成治療方法(E)，其中所述方法向患者施用l至4周而沒有暫停，更優(yōu)選施用大約1周，之后緊跟，治療方法(B),其中所述方法向患者施用2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒有暫停，任選地之后緊i艮，治療方法(E),其中所述方法向患者施用至少4周，或者優(yōu)選直到發(fā)生(疾病)進(jìn)展、疾病穩(wěn)定、部分/全部反應(yīng)或者治愈。優(yōu)選的是治療方法，其包含或者由如下內(nèi)容組成治療方法(B)，其中所述方法向患者施用2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒有暫停，之后緊跟，治療方法(D),其中所述方法向患者施用2至12次，更優(yōu)選4至8次并且特別是大約6次，優(yōu)選沒有暫停。優(yōu)選的是治療方法，其包含或者由如下內(nèi)容組成治療方法(B)，其中所述方法向患者施用2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒有暫停，任選地之后緊跟，治療方法(E)，其中所述方法向患者施用一周或者多周，優(yōu)選1周，之后緊跟，治療方法(D)，其中所述方法向患者施用2至12次，更優(yōu)選4至8次并且特別是大約6次，優(yōu)選沒有暫停。優(yōu)選的是治療方法，其包含或者由如下內(nèi)容組成治療方法(B)，其中所述方法向患者施用2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒有暫停，之后緊跟，治療方法(E),其中所述方法向患者施用一周或者多周，優(yōu)選1周，之后緊跟，治療方法(D)，其中所述方法向患者施用2至12次，更優(yōu)選4至8次并且特別是大約6次，優(yōu)選沒有暫停。優(yōu)選的是治療方法，其包含或者由如下內(nèi)容組成治療方法(E)，其中所述方法向患者施用1至4周而沒有暫停，更優(yōu)選大約1周，之后緊跟，治療方法(B)，其中所述方法向患者施用2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒有暫停，任選地之后緊跟，治療方法(E)，其中所述方法向患者施用一周或者多周，優(yōu)選1周，之后緊跟，治療方法(D),其中所述方法向患者施用2至12次，更優(yōu)選4至8次并且特別是大約6次，優(yōu)選沒有暫停，任選地之后緊5艮，治療方法(E)，其中所述方法向患者施用至少4周，或者優(yōu)選直到發(fā)生(疾病)進(jìn)展，疾病穩(wěn)定，部分/全部反應(yīng)或者治愈。優(yōu)選的是治療方法，其包含或者由如下內(nèi)容組成治療方法(E)，其中所述方法向患者施用l至4周而沒有暫停，更優(yōu)選大約l周，之后緊跟，治療方法(B),其中所述方法向患者施用2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒有暫停，之后緊跟，治療方法(E)，其中所述方法向患者施用一周或者多周，優(yōu)選1周，之后緊跟，治療方法(D),其中所述方法向患者施用2至12次，更優(yōu)選4至8次并且特別是大約6次，優(yōu)選沒有暫停，任選地之后緊if艮，治療方法(E)，其中所述方法向患者施用至少4周，或者優(yōu)選直到發(fā)生(疾病)進(jìn)展，疾病穩(wěn)定，部分/全部反應(yīng)或者治愈。本發(fā)明一個優(yōu)選的主題涉及根據(jù)本發(fā)明的方法或者用途，其中所述特定整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選在分次病灶放射治療給予或者遞送給患者的那些天施用，并且優(yōu)選其中所述施用是如本文公開的時控施用。更優(yōu)選地，放射治療給予或者遞送一天或者多天，在這些天也發(fā)生特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的施用。因此本發(fā)明一個優(yōu)選的主M治療癌癥的方法，癌癥優(yōu)選選自如本文公開的腦瘤，其中a)在第1周，任選地以如本文公開的每周施用方案向患者給予環(huán)-(Arg畫Gly-Asp-DPhe-NMeVal),b)在第2-7周，向患者施用至少一種如本文公開的癌癥共治療劑(優(yōu)選選自如本文公開的化療劑和放射治療)并以如本文公開的每周施用方案向患者給予環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，c)在第8-11周，以如本文公開的每周施用方案向患者給予環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-醒eVal),d)在第12-35周，以如本文公開的每周施用方案向患者給予環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，每第四周補(bǔ)充給予非放射治療的癌癥共治療劑，優(yōu)選步驟b)的化療劑，其中該非放射治療的癌癥共治療劑優(yōu)選在第12，16，20，24，28和32周給予。如本文公開的時控給予優(yōu)選在第2-7周期間用于環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。在步驟b)和c)中施用的非放射治療的癌癥共治療劑優(yōu)選選自化療劑，更優(yōu)選選自烷化劑，甚至更優(yōu)選選自卡賴，順柏，環(huán)磷酰胺，達(dá)卡巴溱，雙氯乙基亞硝脲，異環(huán)磷酰胺，羅氮芥，替莫唑胺和六甲聚腈胺，并且特別優(yōu)選選自替莫唑胺和達(dá)卡巴溱。因此本發(fā)明一個優(yōu)選的主題是治療癌癥的方法，癌癥優(yōu)選選自如本文公開的腦瘤，其中d)在第1周，任選地以如本文公開的每周施用方案向患者給予環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-匪eVal)，e)在第2-7周，向患者施用如本文公開的放射治療(優(yōu)選如本文公開的分次或病灶》文射治療)，優(yōu)選地，聯(lián)合以如本文公開的每周施用方案施用環(huán)畫(Arg-GIy-Asp-DPhe-NMeVal)，以及聯(lián)合施用至少一種4匕療劑，f)在笫8-11周，以如本文公開的每周施用方案向患者給予環(huán)國(Arg-Gly-Asp畫DPhe國匪eVal)，e)在笫12-35周，以如本文公開的每周施用方案向患者給予環(huán)畫(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，每第四周補(bǔ)充給予步驟b)的該至少一種化療劑，其中所述化療劑優(yōu)選在第12，16，20，24，28和32周給予。在此治療方法中，該至少一種化療劑優(yōu)選選自烷化劑，例如卡柏，順鉑，環(huán)磷酰胺，達(dá)卡巴嗪，雙氯乙基亞硝脲，異環(huán)磷酰胺，羅氮芥，替莫唑胺和六甲聚腈胺，并更優(yōu)選選自替莫唑胺和達(dá)卡巴嗪，或者選自赫賽汀，貝伐單抗，西妥昔單抗，尼妥珠單抗，索拉非尼，舒尼替尼和ZD6474。如本文公開的時控給予優(yōu)選在第2-7周期間用于環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe畫醒eVal)。本發(fā)明一個優(yōu)選的主題是治療方法(F)，包括下述步驟或者治療或由其組成以大約500mg或者大約2000mg的固定劑量每周兩次靜脈內(nèi)給予環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)(優(yōu)選在第1天和第4天，例如星期一和星期四或者星期二和星期五)，進(jìn)行35周，優(yōu)選沒有暫停。使用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的治療優(yōu)選在每周的第一天開始；額外的治療(1)(第2-7周(最多7周)):在第2周的第1天開始，除了環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之外，還按如下所述實(shí)施TMZ和RT的治療口月l給予Temomozolomide(TMZ)六周，每日劑量為大約75mg/m2(—周7天)。病灶i丈射治療(RT)遞送6周，優(yōu)選每日一次，大約2Gy/次，連續(xù)5天/周，總劑量為大約60Gy。(優(yōu)選根據(jù)國際輻射單位委員會(InternationalCommissiononRadiologicalUnits)的指南開處方)?？梢?壬選地1吏用合適的固定罩以確保重復(fù)性。治療體積可以任選地基于腦的手術(shù)前Gd-MRI而確定。治療體積優(yōu)選包括通過Gd-MRI確定的對比增強(qiáng)的損傷(contrastenhancinglesion),優(yōu)選在4員傷周圍力口2畫至3-cm邊緣。額外的治療(2)(第8-35周)):在RT結(jié)束后4周開始(即在第12周)，在西侖吉肽治療的同時，受試者每四周(即第12,16，20,24，28，32周)接受TMZ化學(xué)治療，劑量為每天150-200mg/m2進(jìn)4亍5天(優(yōu)選給定治療周的第1至5天)，實(shí)行多達(dá)6個周期。在此治療方法(F)中，環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)優(yōu)選以如本文公開的時控給予方式給予，優(yōu)選相對于RT和/或TMZ的給予而言；例如在遞送RT之前大約3小時(-大約1小時輸注的開始)給予環(huán)-(Arg畫Gly-Asp-DPhe-NMeVal);并且TMZ優(yōu)選在給予環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之后給予，但是優(yōu)選在遞送RT之前，更優(yōu)選在遞送RT之前兩個小時內(nèi)，甚至更優(yōu)選在遞送RT之前大約1小時內(nèi)，并且特別是在遞送RT之前大約1小時。然而，任選地在遞送RT之后大約1小時之內(nèi)給予TMZ也是適宜的。然而，如果患者出現(xiàn)不可接受的副作用、早的疾病*，疾病穩(wěn)定或者治愈，治療方法(F)的35周時間表可以終止或者縮短。一個優(yōu)選的治療方法描述在下圖中暨M(jìn)H細(xì)Mi;i鵬鄉(xiāng)]i畫;i臓咖鵬鵬鵬;腿咖腿加艦li鵬iMii鵬鵬Mj,鵬fi::匾鼴國2l3篩選治療開始6'月一周'最后的調(diào)查繼續(xù)治療虹!西侖吉肽500mgl.v.,2次/周，直到(疾病)進(jìn)展其它治療暨TMZ每日7Smg/i^p.o.進(jìn)行6周(在放射治療期間)隨后每隔28天，第1-5天，150-200mg/m2p.0.進(jìn)行6個周期(維持治療)翼病灶RT5次/周-30x200cGy，總劑量60Gy該圖中首先西侖吉肽(EMD121974)和替莫唑胺與放射治療同時施用于有需要的受試者，隨后進(jìn)行西侖吉肽和替莫唑胺的維持治療，所述受試者例如是患有新診斷的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的受試者。如本文公開的治療方法以及特別是如上文公開的治療方法(A)至(F)可以任選地之后跟隨包含環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的繼續(xù)治療，優(yōu)選如下給出的繼續(xù)治療完成35周治療而沒有疾病*的受試者，并且優(yōu)選那些由例如大夫認(rèn)為使用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)進(jìn)行繼續(xù)治療是有益的受試者，可以繼續(xù)環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)治療(每周兩次，大約500mg或者大約2000mg，靜脈內(nèi))。因此，在第一個35周治療之后，所述環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)治療可以繼續(xù)直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展、疾病穩(wěn)定、治愈或者不可接受的副作用。本發(fā)明一個優(yōu)選的主題涉及如本文公開的治療方法，并且優(yōu)選這些治療方法中的一種或者多種，優(yōu)選選自治療方法(A),治療方法(B)，治療方法(C),治療方法(D)，治療方法(E)，治療方法(F)和其組合，其中關(guān)于環(huán)-(入巧-0^-人8卩-0116^1\1€￥31)和/或其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽的每周兩次施用方案被每周三次施用方案替代(優(yōu)選如本文公開的每周三次施用方案)，或者被每周五次施用方案替代(優(yōu)選如本文公開的每周五次施用方案)。此優(yōu)選的主題可以被優(yōu)選地有利施用于不屬于根據(jù)本發(fā)明的"甲基化患者"群的患者。"甲基化患者"的標(biāo)準(zhǔn)在下文詳細(xì)給出和討論。優(yōu)選地，患者不屬于"甲基化患者"群，其可以顯示出不具有增加的DNA甲基化狀態(tài)，至少一個MGMT基因的至少一個啟動子的部分或者完全甲基化，和/或剛剛適度的MGMT蛋白水平，或者優(yōu)選地比由正常的淋巴細(xì)胞表達(dá)的MGMT蛋白水平低的水平。本發(fā)明一個特別優(yōu)選的主題是如本文公開的特定整聯(lián)蛋白配體，優(yōu)選選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物和鹽，并且特別是環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的特定整聯(lián)蛋白配體，在制備用于本文7>開的治療方法的藥物中的用途，并且特別是在制備在一種或者多種治療方法(優(yōu)選選自治療方法(A),治療方法(B),治療方法(C)，治療方法(D)，治療方法(E)，治療方法(F)和其組合)中使用的藥物中的用途。本發(fā)明另一個優(yōu)選的主題涉及治療原發(fā)性腦瘤的方法，包含給予如本文公開的特定整聯(lián)蛋白配體和至少一種癌癥共治療劑，所述特定整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選選自LM609，Vitaxin，Abegrin，阿昔單抗，P1F6，14D9.F8，CNT095和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更優(yōu)選Vitaxin,Abegrin，CNT095，阿昔單抗和環(huán)畫(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),甚至更優(yōu)選Vitaxin，Abegrin和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，所述癌癥共治療劑優(yōu)選選自如本文〉開的至少一種癌癥共治療劑，更優(yōu)選選自如本文>5^開的化療劑(優(yōu)選選自亞硝基脲和亞硝基脲衍生物，例如ACNU、BCNU和CCNU、長春新堿、紫杉烷類，例如紫杉醇和多西他賽)和放射治療(優(yōu)選如本文公開的分次病灶放射治療)。優(yōu)選地，特定整聯(lián)蛋白配體以如本文公開的時控給予方式給予。如果施用放射治療，優(yōu)選施用由大約60Gy組成的分次病灶放射治療，優(yōu)選為期六周的遞送。如果特定整聯(lián)蛋白配體是環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，優(yōu)選以如本文公開的治療方法和/或施用時間表中公開的劑量和/或每周施用方案向患者給予。本發(fā)明另一個優(yōu)選的主題涉及治療原發(fā)性腦瘤的方法，包含給予如本文公開的特定整聯(lián)蛋白配體和至少一種癌癥共治療劑，所述特定整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選選自LM609,Vitaxin,Abegrin，阿昔單抗，P1F6,14D9.F8，CNT095和環(huán)-(Arg國Gly-Asp畫DPhe-NMe-Val),更優(yōu)選Vitaxin，Abegrin，CNT095，阿昔單抗和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，甚至更優(yōu)選選自Vitaxin，Abegrin和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),所述癌癥共治療劑選自如本文^Hf的化療劑(優(yōu)選普魯節(jié)肼或達(dá)卡巴嚷)和放射治療(優(yōu)選如本文公開的分次病灶放射治療)。更優(yōu)選地，聯(lián)合施用至少一種化療劑(包括達(dá)卡巴溱或普魯爺肼)和放射治療。優(yōu)選地，特定整聯(lián)蛋白配體以如本文公開的時控給予方式給予。施用的放射治療優(yōu)選以由大約60Gy組成的分次病灶i文射治療形式施用，優(yōu)選遞送為期六周。如果特定整聯(lián)蛋白配體是環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，優(yōu)選以如本文公開的治療方法和/或施用時間表中公開的劑量和/或每周施用方案向患者給予。本發(fā)明另一個優(yōu)選的主題涉及原發(fā)性腦瘤的治療方法，包含給予如本文公開的特定整聯(lián)蛋白配體和至少一種癌癥共治療劑，所述特定整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選選自LM609,Vitaxin,Abegrin，阿昔單抗，P1F6，14D9.F8，CNT095和環(huán)國(Arg-GIy-Asp-DPhe-NMe-Val),更優(yōu)選Vitaxin,Abegrin，CNT095,阿昔單抗和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，甚至更優(yōu)選Vitaxin，Abegrin和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),所述癌癥共治療劑優(yōu)選選自如本文公開的化療劑，優(yōu)選選自赫賽汀，貝伐單抗(rhuMAb-VEGF，Avastin),西妥昔單抗(Erbitux⑧)和尼妥珠單抗，并且優(yōu)選索拉非尼(Nexavar)，舒尼替尼(Sutent)和ZD6474(ZACTIMATM),其中所述給予任選地與放射治療聯(lián)合，優(yōu)選如本文/^開的分次病灶放射治療。優(yōu)選地，特定整聯(lián)蛋白配體以如本文公開的時控給予方式給予。如果施用放射治療，優(yōu)選施用由大約60Gy組成的分次病灶放射治療，優(yōu)選遞送為期大約六周。如果特定整聯(lián)蛋白配體是環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，優(yōu)選以如本文公開的治療方法和/或施用時間表中所述的劑量和/或每周施用方案向患者給予。本發(fā)明另一個優(yōu)選的主題涉及局部晚期肺癌的治療方法，包含聯(lián)合給予至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和如本文^^開的至少一種癌癥共治療劑，所述至少一種特定整聯(lián)蛋白配體更優(yōu)選為如本文〃>開的至少一種特定整聯(lián)蛋白配體，甚至更優(yōu)選選自LM609,Vitaxin，Abegrin，阿昔單抗，P1F6,14D9.F8，CNT095和環(huán)-(Arg畫Gly-Asp-DPhe國NMe-Val)，更優(yōu)選Vitaxin，Abegrin，CNT095，阿昔單抗和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，并且特別優(yōu)選由環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽組成，所述癌癥共治療劑優(yōu)選選自如本文/>開的烷化劑和抗代謝物和如本文公開的放射治療。優(yōu)選施用至少一種烷化劑和至少一種抗代謝物的聯(lián)合，優(yōu)選與放射治療聯(lián)合，優(yōu)選如本文公開的分次病灶放射治療。優(yōu)選地，施醇的聯(lián)合，任選地聯(lián)合分次病灶放射治療(優(yōu)選由大約60Gy組成，優(yōu)選為期大約六周的遞送)。優(yōu)選地，特定整聯(lián)蛋白配體以如本文公開的時控給予方式給予。如果特定整聯(lián)蛋白配體是環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal),優(yōu)選以如本文公開的治療方法和/或施用時間表中公開的劑量和/或每周施用方案向患者給予。本發(fā)明另一個優(yōu)選的主題涉及局部晚期頭頸癌的治療方法，包含聯(lián)合給予至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和如本文公開的至少一種癌癥共治療劑，所述至少一種特定整聯(lián)蛋白配體更優(yōu)選如本文公開的至少一種特定整聯(lián)蛋白配體，甚至更優(yōu)選選自LM609，Vitaxin，Abegrin，阿昔單抗，P1F6，14D9.F8，CNT095和環(huán)畫(Arg-Gly-Asp-DPhe曙NMe-Val)，更優(yōu)選Vitaxin,Abegrin，CNT095,阿昔單抗和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，并且特別優(yōu)選由環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽組成，所述癌癥共治療劑優(yōu)選選自烷化劑(例如順鉑)、抗代謝物(例如5-FU或包含5-FU的組合)、生物堿(例如紫杉醇或多西他賽)和靶向PDGF，PDGFR,EGFR，VEGF，VEGFR和/或VEGFR2的化合物(優(yōu)選選自貝伐單抗(rhuMAb-VEGF,Avastin),西妥昔單抗(Erbitux),尼妥珠單抗，索拉非尼(Nexavar⑧)，舒尼替尼(Suten條)和ZD6474(ZACTIMATM))和放射治療(優(yōu)選如本文公開的分次病灶放射治療)，以及其組合。優(yōu)選至少一種烷化劑(優(yōu)選包含順鉑)和放射治療(優(yōu)選如本文公開的分次病灶放射治療)的聯(lián)合。另外優(yōu)選的是至少一種抗代謝物(包含5-FU)和放射治療(優(yōu)選如本文公開的分次病灶放射治療)的聯(lián)合。另外優(yōu)選的是至少一種生物堿(包含紫杉醇或多西他賽)和放射治療(優(yōu)選如本文^^開的分次病灶放射治療)的聯(lián)合。優(yōu)選的是至少一種烷化劑(優(yōu)選包含順鉑)，至少一種抗代謝物(包含5-FU)和放射治療(優(yōu)選如本文公開的分次病灶放射治療)的聯(lián)合。另外優(yōu)選的是至少一種靶向PDGF，PDGFR，EGFR,VEGF，VEGFR和/或VEGFR2的化合物(優(yōu)選選自貝伐單抗(rhuMAb-VEGF,Avastin⑧)，西妥昔單抗(Erbitux),尼妥珠單抗，索拉非尼(Nexavar),舒尼替尼(Sutent⑧)和ZD6474(ZACTIMATM))和放射治療(優(yōu)選如本文公開的分次病灶放射治療)的聯(lián)合。該分次病灶放射治療優(yōu)選由大約60-70Gy組成，優(yōu)選遞送為期大約六周，每次大約2或大約3Gy。優(yōu)選地，特定整聯(lián)蛋白配體以如本文公開的時控給予方式給予。如果特定整聯(lián)蛋白配體是環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，優(yōu)選以如本文公開的治療方法和/或施用時間表中公開的劑量和/或每周施用方案向患者給予。本發(fā)明另一個優(yōu)選的主題涉及局部晚期頭頸癌的治療方法，包括給予至少一種特定整聯(lián)蛋白配體并聯(lián)合給予如本文^Hf的至少一種癌癥共治療劑，所述至少一種特定整聯(lián)蛋白配體更優(yōu)選為如本文公開的至少一種特定整聯(lián)蛋白配體，甚至更優(yōu)選選自LM609，Vitaxin，Abegrin,阿昔單抗，P1F6，14D9F8，CNT095和環(huán)國(Arg-Gly-Asp畫DPhe畫NMe-Val),更優(yōu)選Vitaxin,Abegrin,CNT095,阿昔單抗和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe畫Val)，并且特別優(yōu)選由環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽組成，所述癌癥共治療劑優(yōu)選三種癌癥共治療劑，選自烷化劑(例如順鉑)、抗代謝物(例如5-FU或包含5-FU的組合)和生物堿(例如紫杉醇或多西他賽)。在轉(zhuǎn)移的頭頸癌中，特別優(yōu)選特定整聯(lián)蛋白配體與癌癥共治療劑順鉑、5-FU和紫杉烷類(優(yōu)選紫杉醇或多西他賽)的組合。本發(fā)明另一個優(yōu)選的主題涉及頭頸癌，優(yōu)選局部晚期頭頸癌的治療方法，包括給予至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和如本文7>開的至少一種癌癥共治療劑的聯(lián)合，所述至少一種特定整聯(lián)蛋白配體更優(yōu)選為如本文公開的至少一種特定整聯(lián)蛋白配體，甚至更優(yōu)選選自LM609,Vitaxin，Abegrin,阿昔單抗，piF6，14D9.F8，CNT095和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),更優(yōu)選Vitaxin，Abegrin，CNT095，阿昔單抗和環(huán)畫(Arg-Gly畫Asp-DPhe-NMe-Val)，并且特別優(yōu)選由環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽組成，所述癌癥共治療劑選自靶向PDGF,PDGFR，EGFR,VEGF，VEGFR和/或VEGFR2的化合物(優(yōu)選選自貝伐單抗(rhuMAb-VEGF，Avastin),西妥昔單抗(Erbitux),尼妥珠單抗，索拉非尼(Nexavar),舒尼替尼(Sutent⑧)和ZD6474(ZACTIMATM))和放射治療(優(yōu)選如本文公開的分次病灶放射治療，更優(yōu)選50-70Gy,分次每次L2至2.2Gy，優(yōu)選大約2Gy，優(yōu)選每周施用5天)。特別優(yōu)選地，施用如上文公開公開的特定整聯(lián)蛋白配體、至少一種乾向化合物和放射治療的聯(lián)合。關(guān)于腦轉(zhuǎn)移(優(yōu)選如本文公開的其它類型癌癥的腦轉(zhuǎn)移)，如果施用分次病灶放射治療，優(yōu)選由大約25至45Gy組成，更優(yōu)選由30至40Gy組成，優(yōu)選分次每次遞送1.5至3.5，更優(yōu)選1.8至3，例如大約2Gy或大約3Gy，優(yōu)選施用為期大約三周，優(yōu)選每周5天。本發(fā)明另一個優(yōu)選的主題涉及轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤的治療方法，包括給予至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和如本文7>開的至少一種癌癥共治療劑的聯(lián)合，所述至少一種特定整聯(lián)蛋白配體更優(yōu)選為如本文公開的至少一種特定整聯(lián)蛋白配體，甚至更優(yōu)選選自LM609，Vitaxin，Abegrin，阿昔單抗，P1F6，14D9.F8，CNT095和環(huán)-(Arg畫Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更優(yōu)選Vitaxin，Abegrin，CNT095,阿昔單抗和環(huán)畫(Arg-Gly-Asp-DPhe國NMe畫Val)，并且特別優(yōu)選為包括環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的一種或者兩種特定整聯(lián)蛋白配體，所述癌癥共治療劑優(yōu)選垸化劑(例如達(dá)卡巴喚)和如本文公開的放射治療。優(yōu)選施用至少一種烷化劑和71放射治療(優(yōu)選如本文公開的分次病灶放射治療)的聯(lián)合。優(yōu)選地，該特定整聯(lián)蛋白配體以如本文公開的時控給予方式給予。如果特定整聯(lián)蛋白配體是環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，優(yōu)選以如本文^>開的治療方法和/或施用時間表中公開的劑量和/或每周施用方案向患者給予。本發(fā)明另一個優(yōu)選的主題涉及轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療方法，包括給予至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和如本文公開的至少一種癌癥共治療劑的聯(lián)合，所述至少一種特定整聯(lián)蛋白配體更優(yōu)選為如本文公開的至少一種特定整聯(lián)蛋白配體，甚至更優(yōu)選選自LM609，Vitaxin，Abegrin，阿昔單抗，P1F6，14D9.F8，CNT095和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe畫NMe-Val)，更優(yōu)選Vitaxin，Abegrin，CNT095,阿昔單抗和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，并且特別優(yōu)選由環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽組成，所述癌癥共治療劑優(yōu)選選自生物堿(例如多西他賽和紫杉醇)和抗生素(例如阿霉素(doxorubicine)和表阿霉素(epirubicine))和激素和其拮抗劑(例如類固醇)，以及優(yōu)選地如本文公開的放射治療。優(yōu)選地，該特定整聯(lián)蛋白配體以如本文公開的時控給予方式給予。如果特定整聯(lián)蛋白配體是環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，優(yōu)選以如本文/>開的治療方法和/或施用時間表中乂>開的劑量和/或每周施用方案向患者給予。本發(fā)明另一個優(yōu)選的主題涉及預(yù)防性輻射的方法，優(yōu)選預(yù)防性顱輻射或預(yù)防性縱隔輻射，包括給予至少一種特定整聯(lián)蛋白配體和放射治療(優(yōu)選如本文公開的分次病灶放射治療)，所述至少一種特定整聯(lián)蛋白配體更優(yōu)選為如本文公開的至少一種特定整聯(lián)蛋白配體，甚至更優(yōu)選選自LM609,Vitaxin，Abegrin，阿昔單抗，P1F6,14D9.F8，CNT095和環(huán)-(Arg-Gly誦Asp-DPhe-NMe-Val)，更優(yōu)選Vitaxin，Abegrin，CNT095，阿昔單抗和環(huán)-(Arg-GIy-Asp-DPhe-NMeVal)，并且特別優(yōu)選由環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽組成。預(yù)防性顱輻射方法的施用優(yōu)選涉及肺癌，優(yōu)選小細(xì)胞肺癌，甚至更優(yōu)選完全緩解的小細(xì)胞肺癌，優(yōu)選在化學(xué)治療和/或外科手術(shù)之后。預(yù)防性縱隔輻射方法的施用優(yōu)選涉及肺癌，更優(yōu)選小細(xì)胞肺癌，甚至更優(yōu)選完全緩解的小細(xì)胞肺癌，優(yōu)選在化學(xué)治療和/或外科手術(shù)之后。在上文給出的所有治療方法或者預(yù)防性輻射方法中，優(yōu)選以時控給予方式給予至少一種特定整聯(lián)蛋白配體。關(guān)于本文公開的涉及特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其藥學(xué)上可接受的鹽(優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal))的治療方法、給予量和/或施用方案，優(yōu)選地每次施用給予的(大約)500mg或(大約)1000mg的量以及針對每周施用方案給出的(大約)1000mg,(大約)1500mg，(大約)2000mg,(大約)2500mg,(大約)4000mg和(大約)6000mg量，按照化合物環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)本身(也被稱為環(huán)-(Arg畫Gly-Asp畫DPhe-NMeVal)的內(nèi)鹽)而計(jì)算。因此，如果向患者給予特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的不同形式或者衍生物，例如藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，則優(yōu)選以如上針對化合物環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)本身給出的量的等摩爾量進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明使用的特定整聯(lián)蛋白配體令人驚訝地在如下患者上顯示出有利地改善的效果，所述患者具有增加的DNA甲基化狀態(tài)，具有至少一個MGMT基因的至少一個啟動子的部分或者完全甲基化，和/或具有異常水平的MGMT蛋白，特別是異常低水平的MGMT蛋白。因此，本發(fā)明提供藥物和方法，其可以有利地用于治療與在前提及的一種或者多種效果或者缺陷相關(guān)的患者。因此，本發(fā)明的一個主題是如本文7>開的藥物和/或j吏用所述藥物的方法在治療患者中的用途，其中該藥物被用于治療具有增加的DNA曱基化狀態(tài)的患者、顯示出至少一個MGMT基因的至少一個啟動子的部分或者完全甲基化的患者，和/或具有異常水平的MGMT蛋白，特別是異常低水平的MGMT蛋白的患者。這樣的患者優(yōu)選稱為"甲基化患者"。這些主題在下文更詳細(xì)地解釋和討論DNA修復(fù)基因0、甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)(更恰當(dāng)?shù)胤Q為0、甲基鳥噤呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移SI^復(fù)基因或者短MGMT修復(fù)基因)的甲基化，引起基因沉默。這種外遺傳修飾已與多種不同類型癌癥(例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM))的如下患者的良好預(yù)后相關(guān)，其中該患者接受烷化劑，例如氮芥，乙烯亞胺化合物，烷基磺酸酯類和其它具有烷化作用的化合物，優(yōu)選選自亞硝基脲，優(yōu)選ACNU，BCNU和CCNU，白消安，苯丙氨酸氮芥，卡鉑，順鉑，奧沙利鉑，環(huán)磷酰胺，達(dá)卡巴嗪，雙氯乙基亞硝脲，異環(huán)磷酰胺和羅氮芥，替莫唑胺和六甲聚腈胺或喜樹堿。因此，在MGMT啟動子的甲基化和生存率以及對烷化劑(例如替莫唑胺)的敏感性之間存在關(guān)聯(lián)。MGMT酶將烷基基團(tuán)從鳥噤呤的C^位上移除，該位點(diǎn)是多種化學(xué)治療誘導(dǎo)的DNA烷基化的位點(diǎn)。這些化學(xué)治療誘導(dǎo)的烷基化導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的DNA損傷，包括DNA雙鏈斷裂和錯配，其引發(fā)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性[5,6]。MGMT酶修復(fù)DNA損傷，因此干擾化學(xué)治療烷化劑的治療效果|7-10。MGMT啟動子CpG島的離散區(qū)的甲基化與該基因的沉默相關(guān)并且與減小的DNA修復(fù)酶活性相關(guān)[11-13。在前研究已經(jīng)表明GBM患者的30-40%具有甲基化的MGMT啟動子[l-4。MGMT啟動子的甲基化以及由此MGMT的甲基化狀態(tài)可以方便地通過使用2-階段甲基化特異性PCR分析法，在提取自腫瘤樣本(例如在外科手術(shù)中速凍的腫瘤樣本)的DNA上進(jìn)行分析而確定。才艮據(jù)本領(lǐng)域的方法可以容易地實(shí)施該甲基化特異性PCR分析。優(yōu)選地，其可以根據(jù)Hegi等人，NEJM,2005，352;997-1003的方法實(shí)施；下述方法已經(jīng)成功地用于III期實(shí)驗(yàn)中評估部分患者(可獲得的組織)的甲基化狀態(tài)DNA提取和甲基化特異性聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)從成膠質(zhì)細(xì)胞瘤組織的一個或者兩個石蠟切片分離基因組DNA，(Ex-WaxDNA提取試劑盒S4530，Chemicon)(蛋白酶消化持續(xù)最多6小時)。DNA使用35jil氬氧化鈉變性，并且以360^1亞硫酸氬鹽(4.4M亞硫酸氫鈉和20mM氫醌)在55°C處理5小時，然后純化(WizardDNAClean醫(yī)UpSystemA7280,Promega)。通過處理可以將未甲基化的胞嘧啶(而非其甲基化對應(yīng)物)修飾為尿嘧啶。以兩步法實(shí)施甲基化特異性聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)[PalmisanoWA，DivineKK，SaccomannoG等人，通過在痰中檢測異常的啟動子甲基化而預(yù)測肺癌(Predictinglungcancerbydetectingaberrantpromotermethylationinsputum)，CancerRes2000;60:5954-8?？梢栽讵?dú)立的實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證結(jié)果，該實(shí)驗(yàn)以重新從腫瘤分離的DNA開始。在4%的瓊脂糖凝膠上分離PCR產(chǎn)物。選擇和分析成膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣品的研究者對于所有的臨床信息是不知道的。作為備選,可以才艮據(jù)Donson等人在JournalPedriaticBloodCancer,2006中7>開的方法實(shí)施。根據(jù)Donson等人，MGMT啟動子的甲基化/MGMT的甲基化狀態(tài)可以方便地根據(jù)下述操作而確定DNA提取和甲基化特異性聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)使用DNeasy試劑盒(Qiagen，Valencia,CA)從自外科手術(shù)獲得的速凍胖瘤(COMIRB95-500)和GBM細(xì)胞系中分離基因組DNA。通過甲基化特異性PCR確定MGMT基因的CpG島中的DNA甲基化模式。該操作涉及化學(xué)修飾未甲基化的而非已曱基化的胞嘧啶為尿嘧啶，之后進(jìn)行巢式兩階段PCR[17。使用55ml氫氧化鈉(終濃度0.3M)變性1微克DNA，然后使用610ml亞石克酸氬鹽(3.31\1亞硫酸氬鈉和0.5mM氬醌)在55。C處理16小時，然后j吏用WizardDNAClean-Up系統(tǒng)(Promega，Madison,Wl)純化。實(shí)施PCR以擴(kuò)增MGMT基因的289-bp片段，該片段包含富含CpG的啟動子區(qū)的一部分。引物識別亞硫酸氫鹽修飾的模板，但是不區(qū)分甲基化和未甲基化等位基因。在MGMT基因的1階段擴(kuò)增中使用的引物序列如下MGMT-l階段-正向，50-GGATATGTTGGGATAGTT-30;MGMT-1階段-反向，50-CCAAAAACCCCAAACCC-30。MasterMix(Fermentas，Hanover，MD)。1階段的PCR擴(kuò)增操作如下95°C,10分鐘，然后在95。C變性30秒，在52。C退火30秒，在72。C延伸30秒，進(jìn)行40個循環(huán)，然后最終延伸10分鐘。在所有的PCR反應(yīng)中，使用25m的體積。1階段的PCR產(chǎn)物稀釋50倍，并且此稀釋物的5ml接受2階段PCR,其中使用對甲基化或者未甲基化的模板具有特異性的引物。用于未甲基化反應(yīng)的2階段PCR的引物序列是MGMT-2階段-正向，50-TTTGTGTTTTGATGTTTGTAGGTTTTTGT-30和MGMT2階段國反向，50-AACTCCACACTCTTCCAAAAACAAAACA-30，并且用于甲基化反應(yīng)的引物序列是MGMT-2階段-正向50-TTTCGACGTTCGTAGGTTTTCGC-30和MGMT-2階段國反向50-GCACTCTTCCGAAAACGAAACG-30。2階段的PCR擴(kuò)增操作如下95。C，10分鐘，然后在95。C變性15秒，在62°C退火15秒，在72°C延伸15秒，進(jìn)行40個循環(huán)，然后72。C最終延伸10分鐘。體外使用Sssl甲基轉(zhuǎn)移酶(NewEnglandBiolabs，Beverly,MA)處理的正常人淋巴細(xì)胞的DNA用作MGMT甲基化等位基因的陽性對照，并且來自正常淋巴細(xì)胞的未處理的DNA用作MGMT甲基化等位基因的陰性對照。每個PCR反應(yīng)(lOml)直接加樣到4%瓊脂糖凝膠上，使用溴化乙啶染色并且在UV光照下觀察。使用本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，例如卡普蘭-邁耶方法，相關(guān)性和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性分析，例如使用Prism統(tǒng)計(jì)學(xué)分析程序(GraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,CA)。甲基化鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶啟動子的甲基化狀態(tài)分析在患者速凍的組織上進(jìn)行。可以有規(guī)律地確定出腫瘤的MGMT甲基化狀態(tài)。在部分患者中，用于檢測MGMT啟動子甲基化狀態(tài)的受檢樣品證明是部分甲基化的(圖A)。沒有樣品顯示出完全的甲基化。觀察到的不完全甲基化可能是由于腫瘤的異質(zhì)性，浸潤的外周血液淋巴細(xì)胞和/或脈管結(jié)構(gòu)而引起的。為了比較的目的，可以通過研究6個GBM細(xì)胞系的MGMT啟動子曱基化狀態(tài)來確定是否胂瘤MGMT啟動子的部分甲基化可以對此觀察結(jié)果負(fù)責(zé)，其中所述細(xì)胞系包括從使用替莫唑胺治療的患者建立的細(xì)胞系145，所述患者的速凍腫瘤也進(jìn)行上述研究的分析。在研究的6個細(xì)胞系的四個中，觀察到啟動子的部分甲基化(圖B)。這個結(jié)果證明即4吏在純的GBM細(xì)胞系中，也可以存在MGMT啟動子的部分甲基化。圖A<image>imageseeoriginaldocumentpage77</image>圖A.通過巢式曱基化特異性PCR方法確定的、在GBM活檢樣本中的MGMT啟動子的甲基化狀態(tài)。來自正常的外周血淋巴細(xì)胞(PBL)的DNA用作未甲基化的MGMT啟動子(U)的對照，來自PBL的酶促甲基化的DNA(MPBL)用作甲基化的MGMT啟動子(M)的陽性對照，并且水用作PCR的陰性對照。加樣100bp的分子量標(biāo)記梯以估計(jì)分子大小，如在左側(cè)(L)顯示的。圖B<image>imageseeoriginaldocumentpage77</image>圖B.通過巢式曱基化特異性PCR方法確定的、在GBM細(xì)胞系中MGMT啟動子的曱基化狀態(tài)。加樣lOObp的分子量標(biāo)記梯以估計(jì)分子量的大小，如在左側(cè)(L)顯示的。上文公開的MGMT分析技術(shù)已被用于目前大多數(shù)的研究中，并且顯示出MGMT曱基化是預(yù)測對烷化劑的響應(yīng)的成功預(yù)測器[1-3]。在證明MGMT甲基化是GBM中MGMT酶活性丟失的主要原因之后，此項(xiàng)技術(shù)代替了較早的酶活性檢測技術(shù)。如果患者被檢測為顯示出MGMT甲基化，或者可以^皮檢測為顯示出MGMT甲基化，則該患者被認(rèn)為是根據(jù)本發(fā)明的"甲基化患者"，更優(yōu)選地被認(rèn)為是具有增加的DNA甲基化狀態(tài)的患者和/或顯示出至少一個MGMT基因的至少一個啟動子部分或者全部甲基化的患者，其中所述檢測優(yōu)選4吏用上述公開的方法，其類似方法，或者根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員理解為同等適宜的任何其它方法。因此，這些患者屬于可以特別有利地通過才艮據(jù)本發(fā)明的治療方法或者藥物進(jìn)行治療的患者群體。然而，就此MGMT狀態(tài)而言，根據(jù)本發(fā)明可能優(yōu)選使用諸如如下所述方法的4支術(shù)。化學(xué)治療的效力，即化學(xué)治療根除腫瘤細(xì)胞而不引起致命的宿主毒性的能力，取決于藥物的選擇性。一類抗癌藥物，烷化劑，通過結(jié)合DNA，在結(jié)構(gòu)上扭曲DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)以阻止DNA轉(zhuǎn)錄和翻譯，而引起細(xì)胞死亡。在正常細(xì)胞中，烷化劑的損傷作用可以通過細(xì)胞內(nèi)DNA修復(fù)酶而修復(fù)，特別是0、甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)(也稱為06-烷基鳥嘌呤-DNA-烷基轉(zhuǎn)移酶(AGAT))。MGMT的水平在腫瘤細(xì)胞，甚至在相同類型的腫瘤細(xì)胞中是變化的。編碼MGMT的基因通常不突變或者缺失。更確切的是，腫瘤中的低水平MGMT是由于外遺傳1務(wù)飾所致；MGMT啟動子區(qū)被甲基化，由此抑制MGMT基因的轉(zhuǎn)錄并阻止MGMT的表達(dá)。通過多種證據(jù)線索證明甲基化在基因表達(dá)、細(xì)胞分化、腫瘤形成、X染色體失活、基因組印記和其它主要生物過程中發(fā)揮作用。在真核細(xì)胞中，緊接著鳥苷5'的胞嘧啶殘基的甲基化主要發(fā)生在胞嘧咬-鳥噤呤(CG)較少的區(qū)域。相反地，在正常細(xì)胞中CpG島保持不甲基化，除非在X染色體失活和親本特異性印記過程中，其中5'調(diào)控區(qū)的甲基化可以導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制。腫瘤抑制基因的表達(dá)也可以通過正常未甲基化的CpG的從頭DNA甲基化而被廢止。編碼DNA修復(fù)酶的基因的過度甲基化可以作為標(biāo)記，用于預(yù)測對某些癌癥治療的臨床反應(yīng)。某些化療劑(包括例如烷化劑)通過交聯(lián)DNA來抑制細(xì)胞增殖，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因?yàn)镈NA修復(fù)酶可以消除交聯(lián)的結(jié)構(gòu)，故使用這些活性劑的治療嘗試可能被阻礙并且發(fā)展出對這些活性劑的抗性，考慮到大多數(shù)化學(xué)治療藥物的有害副作用，以及某些藥物對多種治療無效，故期望預(yù)測使用化療劑治療的臨床反應(yīng)。美國專利號6,773,897公開了涉及化學(xué)治療細(xì)胞增生紊亂的方法。具體地，提供了用于"預(yù)測對某些類型的化療劑(包括特定的烷化劑)的臨床反應(yīng)"的方法。該方法需要確定和比較來自需要治療的患者的編碼DNA修復(fù)酶的核酸的甲基化狀態(tài)和不需要治療的受試者的編碼DNA修復(fù)酶的核酸的甲基化狀態(tài)。任何差異都被認(rèn)為對反應(yīng)具"預(yù)示"性。然而，該方法沒有提示如何改善任何具有不利"預(yù)示，，結(jié)果的患者的臨床結(jié)果。替莫唑胺是烷化劑，可以從ScheringCorp獲得，在美國其商標(biāo)名是Temodar,而在歐洲其商標(biāo)名是Temodal⑧。用于口服給予的Temodar⑧膠囊含有替莫唑胺，一種咪唑并四溱衍生物。替莫唑胺的化學(xué)名稱是3，4-二氫-3-曱基-4-氧代咪唑并[5,l-d-as-四嗪-8-羧酰胺(參見U.S，Pat.No.5,260,291)。替莫唑胺或者其代謝物MTIC的細(xì)胞毒性祐^人為是主要由于DNA的烷基化所致。烷基化(甲基化)主要發(fā)生在鳥噤呤的06和1\7位。Temodar(替莫唑胺)膠嚢目前在美國被指示用于治療患有新診斷的多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤以及頑固性間變型星形細(xì)胞瘤(即在含有亞硝基脲和普魯節(jié)肼的藥物治療方案上經(jīng)歷了疾病i^l的首次復(fù)發(fā)的患者)的成人患者。目前在歐洲批準(zhǔn)Temodal⑧用于治療具有惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的患者，例如在標(biāo)準(zhǔn)治療之后顯示出復(fù)發(fā)或者進(jìn)展的多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤或間變型星形細(xì)胞瘤。根據(jù)本發(fā)明，作為根據(jù)上文公開的方法的備選，MGMT基因的甲基化水平通過在獲自患者的樣品中確定MGMT蛋白質(zhì)的水平而評估。該水平可以被分類為"非常低"、"低"，"適度"或者"高"，優(yōu)選如下文詳細(xì)公開的。評估MGMT基因是否被甲基化可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法進(jìn)行。用于檢測基因或者核酸甲基化的技術(shù)包括但不限于公開在如下文獻(xiàn)中的技術(shù)Ahrendt等人，J.Natl.CancerInst.，91:332-339(1999);Belsinky等人，Proc.Natl.Acad,Sci.U.S.A.,95:11891-11896(1998)，Clark等人，NucldcAcidsRes.，22:2990-2997(1994);Herman等人，ProcNatlAcadSdU.S.A.，93:9821-9826(1996);Xiong和Laird,NucleicAcidsRes.，25:2532-2534(1997);Eads等人，Nuc.Acids.Res.，28:e32(2002);Cottrell等人，NucleicAcidsRes.,32:1-8(2004)。在此引用的所有參考文獻(xiàn)通過引用的方式合并入此。甲基化特異性PCR(MSP;Herman等人，Proc.Natl.AcadSci.USA,93(18):9821-9826(1996);Esteller等人，CancerRes.，59:793-797(1999)，也參見1998年7月28日頒發(fā)的美國專利號5，786，146;2000年1月25日頒發(fā)的美國專利號6,017,704;2001年3月13日頒發(fā)的美國專利號6,200,756;和2001年7月24日頒發(fā)的美國專利號6，265，171;2004年8月10日頒發(fā)的美國專利號6，773,897(其整個內(nèi)容通過引用的方式合并入本文))，可以迅速地評估CpG島中任何CpG位點(diǎn)組的事實(shí)上的甲基化狀態(tài)，而不依賴于使用甲基化敏感性限制性酶。該方法需要通過亞硫酸氫鈉最初修飾DNA，將所有未甲基化而非已甲基化的胞嘧咬轉(zhuǎn)化為尿嘧啶，并且隨后使用對甲基化DNA相比較于對未甲基化的DNA具有特異性的引物進(jìn)行擴(kuò)增。MSP要求僅僅小量的DNA，對給定的CpG鳥基因座的0.1%甲基化等位基因敏感，并且可以對提取自石蠟包被樣品中的DNA進(jìn)行實(shí)施。MSP排除了在先基于PCR的方法所固有的假陽性結(jié)果，該之前方法依賴于差異限制性內(nèi)切酶切割以從未甲基化的DNA中區(qū)分出甲基化的DNA。MSP方法非常簡單并且可以用于小量組織或者小量細(xì)胞?？捎糜诒景l(fā)明此實(shí)施方案中以檢測患者樣品中MGMT蛋白水平的Western印跡試驗(yàn)的舉例性實(shí)例，公開在Li等人的U.S.Pat.No.5，817，514，其整體通過引用的方式合并入本申請。Li等人公開了能夠特異地結(jié)合天然人MGMT蛋白或者結(jié)合具有被烷基化的活性位點(diǎn)的人MGMT蛋白的單克隆抗體。用于本發(fā)明此實(shí)施方案中以檢測患者樣品中MGMT蛋白水平的免疫組織化學(xué)技術(shù)的舉例性實(shí)例，公開在U.S.Pat.No.5，407,804，其整體通過引用的方式合并入本申請。公開了單克隆抗體，其能夠在單個細(xì)胞制品(免疫組織化學(xué)染色試驗(yàn))中和在細(xì)胞提取物(免疫檢測)中特異地結(jié)合MGMT蛋白。公開了使用熒光讀取并偶聯(lián)細(xì)胞圖像數(shù)字化的技術(shù)，這使得可以定量檢測患者和對照樣品(包括但不限于腫瘤活檢樣品)中的MGMT水平。用于檢測MGMT蛋白酶活性的有用技術(shù)，包括但不限于公開在以下文獻(xiàn)中的方法Myrnes等人，Carcinogenesis,5:1061-1064(1984);Futscher等人，CancerComm.，1:65-73(1989);Kreklaw等人，丄Pharmacol.Exper.Ther,297(2):524-530(2001)和Nagel等人，Anal.Biochem.，321(l):38-43(2003),其整體通過引用的方式合并入本申請。根據(jù)本發(fā)明的一個模式，由患者細(xì)胞表達(dá)的MGMT蛋白水平通過檢測MGMT蛋白(例如通過使用對MGMT具有特異性的抗體的Western印跡)而進(jìn)行評估，例如參見Li等人的U.S.Pat.No.5,817,514(上文)中有關(guān)檢測MGMT水平的Western印記試驗(yàn)的描述。將該水平與由已知表達(dá)MGMT的正常淋巴細(xì)胞的表達(dá)水平相比較?；颊進(jìn)GMT蛋白水平優(yōu)選如下分類非常低-由正常淋巴細(xì)胞表達(dá)的MGMT的0-30%;低=由正常淋巴細(xì)胞表達(dá)的MGMT的31-70%;適度=71-90%,高=由正常淋巴細(xì)胞表達(dá)的MGMT的91-300%或者更高。被檢測為具有適度或者較少M(fèi)GMT蛋白水平的患者，或者可以被檢測為具有適度或者較少M(fèi)GMT蛋白水平的患者被認(rèn)為是根據(jù)本發(fā)明的"甲基化患者"，其中所述檢測優(yōu)選使用上文公開的方法，其類似方法或者根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的理解為同樣適宜的任何其他方法。因此，他們屬于可以特別有利地通過根據(jù)本發(fā)明的治療方法或者藥物進(jìn)行治療的患者群體。因此，優(yōu)選地具有或者可以顯示出具有正常淋巴細(xì)胞表達(dá)的MGMT的適度(=71-卯％)，優(yōu)選低(=31-70%)并更優(yōu)選非常低(=0-30%)水平的患者被認(rèn)為是根據(jù)本發(fā)明的"甲基化患者"，更優(yōu)選地被認(rèn)為是具有增加的DNA甲基化狀態(tài)的患者，和/或顯示出至少一個MGMT基因的至少一個啟動子部分或者全部甲基化的患者。因此，他們屬于可以特別有利地通過才艮據(jù)本發(fā)明的治療方法或者藥物治療的患者群體。因此，本發(fā)明一個特別優(yōu)選的主題是如本文^S開的方法或者用途，其中藥物用于治療具有增加的DNA甲基化狀態(tài)的患者。因此，本發(fā)明一個特別優(yōu)選的主題是如本文公開的方法或者用途，其中藥物用于治療顯示出至少一個MGMT基因的至少一個啟動子部分或者全部甲基化的患者。因此，本發(fā)明一個特別優(yōu)選的主題是如本文公開的方法或者用途，其中藥物用于治療患者，所述患者具有適度、優(yōu)選低并更優(yōu)選非常低水平的MGMT蛋白，優(yōu)選與由正常淋巴細(xì)胞表達(dá)的MGMT比較。因此，本發(fā)明一個特別優(yōu)選的主題是如本文^Hf的方法或者用途，其中藥物用于治療具有增加的DNA甲基化狀態(tài)的患者，并且其中所述方法包括給予一種或者多種烷基化試劑，優(yōu)選選自氮芥類，乙烯亞胺類化合物，烷基磺酸酯類和其他具有烷基化作用的化合物，優(yōu)選選自亞硝基脲，優(yōu)選ACNU，BCNU和CCNU,白消安，苯丙氨酸氮芥，卡賴，順鈿，奧沙利鉑，環(huán)磷酰胺，達(dá)卡巴嚷，雙氯乙基亞硝脲，異環(huán)磷酰胺和羅氮芥，替莫唑胺和六甲聚腈胺或喜樹堿。因此，本發(fā)明一個特別優(yōu)選的主題是如本文/^開的方法或者用途，其中藥物用于治療顯示出至少一個MGMT基因的至少一個啟動子部分或者全部甲基化的患者，并且其中所述方法包括給予一種或者多種烷基化試劑，優(yōu)選選自氮芥類，乙烯亞胺類化合物，烷基磺酸酯類和其他具有烷基化作用的化合物，優(yōu)選選自亞硝基脲，優(yōu)選ACNU，BCNU和CCNU，白消安，苯丙氨酸氮芥，卡鉑，順鉑，奧沙利鉑，環(huán)磷酰胺，達(dá)卡巴噢，雙氯乙基亞硝脲，異環(huán)磷酰胺和羅氮芥，替莫唑胺和六甲聚腈胺或喜樹堿。因此，本發(fā)明一個特別優(yōu)選的主題是如本文公開的方法或者用途，其中藥物用于治療患者，該患者具有適度、優(yōu)選低并更優(yōu)選非常低水平的MGMT蛋白，優(yōu)選與由正常淋巴細(xì)胞表達(dá)的MGMT比較，并且其中所述方法包括給予一種或者多種烷基化試劑，優(yōu)選選自氮芥類，乙烯亞胺類化合物，烷基磺酸酯類和其他具有烷基化作用的化合物，優(yōu)選選自亞硝基脲，優(yōu)選ACNU，BCNU和CCNU，白消安，苯丙氨酸氮芥，卡鉬，順輛，奧沙利鉑，環(huán)磷酰胺，達(dá)卡巴。秦，雙氯乙基亞硝脲，異環(huán)磷酰胺和羅氮芥，替莫唑胺和六甲聚腈胺或喜樹堿。在關(guān)于MGMT的在前公開的方法或者用途中，該方法或者用途優(yōu)選包含給予一種或者多種特定整聯(lián)蛋白配體，優(yōu)選選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物和鹽，并且特別是環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。評估患者是否具有增加的DNA甲基化狀態(tài)和/或顯示出至少一個MGMT基因的至少一個啟動子部分或者完全甲基化的方法在本領(lǐng)域是已知的。因此，可以通過如本文公開的方法或者用途有利地治療的患者，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。本發(fā)明一個優(yōu)選的主題是如本文公開的方法或者用途，其中藥物用于治療復(fù)發(fā)的癌癥，例如在二線或者隨后的治療設(shè)置中。本發(fā)明一個更優(yōu)選的主題是如本文公開的方法或者用途，其中藥物用于治療復(fù)發(fā)的癌癥，例如在二線或者隨后的治療i殳置中，其中癌癥選自星形細(xì)胞瘤，更優(yōu)選星形細(xì)胞瘤n、ni和/或iv級，并且特別是由成膠質(zhì)細(xì)胞瘤或多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤組成。本發(fā)明一個甚至更優(yōu)選的主題是如本文公開的方法或者用途，其中藥物用于治療新診斷的癌癥，優(yōu)選在一線治療設(shè)置中。本發(fā)明一個特別優(yōu)選的主題是如本文公開的方法或者用途，其中藥物用于治療新診斷的癌癥，優(yōu)選在一線治療設(shè)置中，其中癌癥選自星形細(xì)胞瘤，更優(yōu)選星形細(xì)胞瘤n，ni和/或iv級，并且特別是由成膠質(zhì)細(xì)胞瘤或多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤組成。實(shí)施例為了幫助本領(lǐng)域技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明，以舉例說明的方式給出下述實(shí)施例。實(shí)施例不欲限制由權(quán)利要求給出的保護(hù)范圍。針對實(shí)施例中定義的化合物和用途給出的示例性特征、性質(zhì)和優(yōu)勢可以轉(zhuǎn)嫁于其他沒有在實(shí)施例中具體描述和/或定義但是落入權(quán)利要求限定的保護(hù)范圍內(nèi)的化合物和用途上。實(shí)施例1:大鼠正位成贈細(xì)胞瘤模型的放射治療、西侖吉肽(=環(huán)國(Arg-Gly-Asp-DPhe-Nme-Val))時序安排實(shí)驗(yàn)將N1Hrnu棵大鼠麻醉、綁繂并且在眼眶后lmm，距前卣點(diǎn)右側(cè)3mm和2.5mm深度處腦內(nèi)注射懸浮在10ul細(xì)胞培養(yǎng)基中的5xlOE5U251人成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞，其中使用裝有26號針頭的#2701Hamilton注射器，基本上以如在先公開的方法(Engebraaten等人，1999)進(jìn)行注射。14天之后，在使用單一、準(zhǔn)直的、背-腹6MVx-射線束(以便25Gy的中心軸劑量有95-100%打到腫瘤體積上(Kim等人，1999))進(jìn)行單一治療之前不同時間(8h,4h，2h，lh),以腹膜內(nèi)推注(bolus)形式給予在PBS中的西侖吉肽(4mg/kg)。隨后7天的每一天，動物也接受相同的西侖吉肽腹膜內(nèi)推注。在隨意飲食和飲水的條件下維持動物直到他們?yōu)l臨死亡，或者為了組織分析而用于取>樣(在t-4和t-8h組，其中腫瘤注射后動物經(jīng)過230天是健康的)。計(jì)算卡普蘭-邁耶存活曲線并且從原始數(shù)據(jù)(表1)繪圖(圖1)。RT單一療法組中的所有動物到120天都死亡。參考文獻(xiàn)列表Engebraaten.O.，Hjortland.G.O.,Hirschberg.H.和Fodstad.O.(1999)，在棵大鼠腦中預(yù)培養(yǎng)的人神經(jīng)膠質(zhì)瘤樣本的生長(Growthofprecukuredhumangliomaspecimensinnuderatbrain)，J.Neurosurg.90,125-132.Kim.J.H.，Khil.M.S.,Kolozsvary，A,Gutierrez，J.A.，和Brown.S丄(1999)，對大鼠腦中9L成膠質(zhì)細(xì)胞瘤進(jìn)行分次放射外科治療(fractionatedradiosurgeryfor9:Lgliosarcomaintheratbrain.)，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.45,1035-1040。結(jié)果在表l和圖1中給出:表i<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>患病-瀕死狀態(tài)并從研究中除去健康=指示在顯示的日期用于組織取樣，但是在此時間點(diǎn)是存活的存活-在顯示的時間點(diǎn)是存活的輻射前的時間=給予4mg/kg西侖吉肽的時間Rt-放射治療25GyEMD=西侖吉肽推注4mg/kg終止欄的日期采用美國日期書寫習(xí)慣，輻射欄的日期為歐洲日期書寫習(xí)慣。實(shí)施例2:在復(fù)發(fā)成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者中西侖吉肽((=環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))單一活性劑療法的IIa期試驗(yàn)背景設(shè)計(jì)本IIa期研究以評估環(huán)RGD五肽——西侖吉肽((=環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val),整聯(lián)蛋白avp3和av卩5的抑制劑)作為單一活性劑，以500mg和2000mg的劑量治療復(fù)發(fā)成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM)的患者(pts)的安全性、毒性和臨床活性。方法在此多中心，開放性(open-label)，隨機(jī)且不受控的研究中，患有在之前使用替莫唑胺治療和放射治療之后復(fù)發(fā)的GBM和可檢測疾病的pts，隨機(jī)接受劑量為500mg或者2000mg的西侖吉肽皿內(nèi)給藥每周2次，直到疾病*。對組織病理學(xué)診斷和MR1成像進(jìn)行獨(dú)立的盲查。主要的終點(diǎn)是在6個月(mths)時的無悉艮生存(PFS)。次要的終點(diǎn)包括反應(yīng)、存活、疾病進(jìn)展時間、安全性、耐受性和藥物動力學(xué)。結(jié)果實(shí)際自然增長(Actualaccrual);15個地點(diǎn)的81名患者(中位Karnofsky4亍為狀態(tài)評分為80%;中位年齡57歲)。41個患者接受500mg靜脈內(nèi)西侖吉肽，2次/周，而另外40個患者接受2000mg靜脈內(nèi)西侖吉肽，2次/周。在預(yù)后因素中沒有觀察到明顯的失衡。中位輸注(Medianinfusions);16[范圍，4-179。治療相關(guān)的NCICTC3級不良事件(AE)，包括升高的肝臟酶(500mg)，關(guān)節(jié)痛/肌痛(500mg)或在1個患者中體重增加/水腫(2000mg)。研究者沒有報(bào)道4級治療相關(guān)AE。報(bào)道了一例CTC2級腦出血，可能與藥物或者與疾病相關(guān)。6個月時的PFS率是16.1%(n=13/81pts)。這些患者中的10個患者(12.3%，使用500mg,n=4;使用2000mg，n-6)接受12個或者更多個治療周期(1個周期=4周)。6個患者(7.4%)仍然是無*的，并且在此摘要發(fā)表時仍在治療。在500mg的組(arm)中，半數(shù)總生存(mOS)是6.5個月95%Cl:5.2-9.3mths，12個月總生存(OS〕率是24.4%。在2000mg的組中，mOS是9.9個月[95%Cl:6.3-15.7mths，12個月OS率是37.5%。盡管沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但在接受2000mg每周2次治療的患者中具有獲得更好腫瘤控制的趨勢。結(jié)論在單一活性劑治療中西侖吉肽在兩個劑量水平上是被良好耐受的。西侖吉肽在復(fù)發(fā)的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤中顯示出有利的單一活性劑活性，在患者亞群中具有長期的穩(wěn)定疾病的作用。實(shí)施例3:在患有新診斷的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM)的患者中，使用西侖吉肽(=環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val))和替莫唑胺以及同時進(jìn)行放射治療，之后進(jìn)行替莫唑胺和西侖吉肽維持治療的I/IIa期試驗(yàn)?zāi)康脑u估除了標(biāo)準(zhǔn)的替莫唑胺(TMZ)和放射治療(RT)之外，聯(lián)合環(huán)RGD五肽——西侖吉肽(=環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，整聯(lián)蛋白av(53和avP5的抑制劑)的安全性、毒性和效力?；颊吆头椒?2個患者(PS0-1:92。/。，2:8%;中位年齡57歲)在活檢(11=9/17%)或者肺瘤切除(11=43/83%)之后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的TMZ/RT治療(St叩p等人NEJM2005)。另外西侖吉肽(500mg靜脈內(nèi)，2次/周)在TMZ/RT之前一周開始，并且在整個化學(xué)治療持續(xù)期間或者直到(疾病)ii^之前均給予。主要的終點(diǎn)是在6個月時的無#生存率(目標(biāo):65%)。每2個月患者進(jìn)行MRI跟蹤。組織病理學(xué)診斷和MRI影像獨(dú)立進(jìn)行檢查，在45個患者(86.5%)中評估MGMT啟動子的甲基化狀態(tài)。結(jié)果46個患者(92%)完成了RT，42個患者接受了^卯％的同時進(jìn)行的TMZ，以及45個患者接受了西侖吉肽。20個患者(3個仍正在進(jìn)行)完成6個周期的TMZ和西侖吉肽維持治療。觀察到的血液學(xué)3級和4級毒性是淋巴細(xì)胞減少(28/52，53.8%)，血小板減少(7/52pt.13.4%)和中性粒細(xì)胞減少(5/52，9.6%)。在n3/52(5.7%)患者中報(bào)道了治療相關(guān)的非血液學(xué)3級毒性全身癥狀(無力，疲勞，厭食，n=3);提高的肝功能測試(n-l)，深度靜脈血栓形成和肺栓塞(11=1)。一個有乙狀結(jié)腸憩室病病史的患者經(jīng)歷了乙狀結(jié)腸穿孑L(2級)。整個地，34/52(65.4%[95%Cl，50.9-78.0%)的患者在6個月沒有(疾病)進(jìn)展。在腫瘤中具有0、甲基鳥噤呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)基因啟動子曱基化的患者更有可能達(dá)到6個月的PFS終點(diǎn)。整個地，34/52(65.4%[95%Cl，50.9-78.0%)的患者在6個月時沒有(疾病)*。對整個結(jié)果的一個主要貢獻(xiàn)來自患者亞群(23/52受試者，具有甲基化的MGMT啟動子，沉默DNA修復(fù)酶MGMT)，其顯示出PFS-6率比歷史對照有強(qiáng)烈的增加(91%對69%)。另一主要亞群(22/52,未甲基化的MGMT啟動子)顯示出與歷史對照有較少的相關(guān)差異(40.9%對40%)，這可能可以通it^目比較于具有甲基化MGMT啟動子的亞群給予較高劑量的西侖吉肽而顯著地提高。總之，該研究達(dá)到其主要終點(diǎn)(PFS-6-65.4。/。)。結(jié)論該研究達(dá)到其主要終點(diǎn)。整聯(lián)蛋白抑制劑RGD肽西侖吉肽和M爆T基因啟動子甲基化提供了甚至更好的預(yù)后。疋非吊有利的。權(quán)利要求1.制備用于時控和聯(lián)合使用的藥物的方法，其中所述藥物以聯(lián)合治療形式用于治療癌癥，該藥物包含，優(yōu)選地以兩種分離的治療形式包含a)含有至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的組合物，和b)至少一種其它的癌癥共治療劑，其不同于a)中的該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體，其中a)在施用b)之前1至8小時，優(yōu)選2至6小時，最優(yōu)選2至4小時給予。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該至少一種整聯(lián)蛋白配體選自av整聯(lián)蛋白抑制劑，優(yōu)選av卩3抑制劑，最優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。3.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中該至少一種不同于a)中的該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑選自化療劑、細(xì)胞毒性劑、免疫毒性劑和/或放射治療。4.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中該至少一種不同于a)中的該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑選自以組合物形式存在的化療劑、細(xì)胞毒性劑、免疫調(diào)節(jié)劑和/或免疫毒性劑。5.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中該至少一種其它的不同于a)中的該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑是放射治療。6.治療癌癥的方法，特征在于使用治療有效量的至少一種整聯(lián)蛋白配體a)和至少一種不同于至少一種特定整聯(lián)蛋白配體a)的其它癌癥共治療劑b)治療有需要的受試者，其中a)在施用b)之前1至8小時，優(yōu)選2至6小時，并且最優(yōu)選2至4小時給予。7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該至少一種整聯(lián)蛋白配體選自cxv整聯(lián)蛋白抑制劑，優(yōu)選avP3抑制劑，最優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。8.根據(jù)權(quán)利要求6和7中任一項(xiàng)的方法，其中該至少一種不同于a)中的該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑選自化療劑、細(xì)胞毒性劑、免疫毒性劑和/或》丈射治療。9.根據(jù)權(quán)利要求6，7和8中任一項(xiàng)的方法，其中該至少一種不同于a)中的該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑選自藥物組合物形式的化療劑、細(xì)胞毒性劑、和/或免疫毒性劑。10.根據(jù)權(quán)利要求6,7，8和9中任一項(xiàng)的方法，其中該至少一種不同于a)中的該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體的其它癌癥共治療劑是方文射治療。11.至少一種整聯(lián)蛋白配體a)和至少一種不同于所述整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑b)用于治療有需要的受試者的癌癥的用途，其中a)在施用b)之前l(fā)至8小時，優(yōu)選2至6小時，并且最優(yōu)選2至4小時給予。12.至少一種特定整聯(lián)蛋白配體在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，其中該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體包含環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-VaI)、其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽，其中該藥物聯(lián)合放射治療，優(yōu)選聯(lián)合體外放射治療進(jìn)行使用，其中至少該特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽在施用^t射治療之前1至10小時，優(yōu)選1至6小時，更優(yōu)選2至8小時，甚至更優(yōu)選3至8小時，甚至更優(yōu)選3至6小時，并且特別是4至8小時給予。13.至少一種特定整聯(lián)蛋白配體在制備用于治療原發(fā)性腦瘤的藥物中的用途，其中該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體包含環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽，其中該藥物聯(lián)合放射治療，優(yōu)選聯(lián)合體外放射治療進(jìn)行使用，其中至少該特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽以大約1000mg/周的量或者大約4000mg/周的量給予患者o14.至少一種特定整聯(lián)蛋白配體在制備用于治療肺瘤的藥物中的用途，其中該至少一種特定整聯(lián)蛋白配體包含環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其藥學(xué)上可接受的矛汙生物、溶劑化物和/或鹽，其中該藥物聯(lián)合替莫唑胺和/或放射治療，優(yōu)選體外放射治療進(jìn)行使用，其中至少該特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽以800mg/周至7000mg/周的量給予患者。15.根據(jù)權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)的用途，其中環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)以大約1000mg/周的量，大約1500mg/周的量，大約2500mg/周的量，大約4000mg/周的量或者大約6000mg/周的量給予患者。16.才艮據(jù)權(quán)利要求13或15的用途，其中大約1000mg/周的量或者大約4000mg/周的量以每周兩次的施用方案給予，并且大約1500mg/周的量或者大約6000mg/周的量以每周三次的施用方案給予。17.根據(jù)權(quán)利要求13，15或16的用途，其中大約1000mg/周的量按由大約500mg/次給予組成的每周兩次的施用方案給予，或者大約4000mg/周的量按由大約2000mg/次給予組成的每周兩次的施用方案給予。18.根據(jù)權(quán)利要求13至17中任一項(xiàng)的用途，其中至少該特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽在放射治療施用之前1.5至20小時，優(yōu)選2至16小時，更優(yōu)選2至12小時，甚至更優(yōu)選2至10小時，甚至更優(yōu)選3至10小時，并且特別是2至8小時給予。19.根據(jù)權(quán)利要求13至17中任一項(xiàng)的用途，其中至少該特定整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其藥學(xué)上可接受的衍生物、溶劑化物和/或鹽在放射治療施用之前1至10小時，優(yōu)選1至6小時，更優(yōu)選2至8小時，甚至更優(yōu)選3至8小時，甚至更優(yōu)選3至6小時，并且特別是4至8小時給予。20.根據(jù)權(quán)利要求1至12和/或14至19之一的方法或者用途，其中癌癥選自腦內(nèi)癌、頭-頸癌、直腸癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌和其腦轉(zhuǎn)移。21.才艮據(jù)權(quán)利要求1至20之一的方法或者用途，其中施用至少一種非放射治療的癌癥共治療劑，優(yōu)選選自化療劑、細(xì)胞毒性劑和/或免疫毒性劑，更優(yōu)選選自替莫唑胺、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、5-FU、達(dá)卡巴嗪、普魯節(jié)肼、長春喊、長春新堿、依立替康、他克唑、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、格列衛(wèi)、易瑞沙、Tarceva和Nexavar、赫賽汀、貝伐單抗、西妥昔單抗、尼妥珠單抗、索拉非尼、舒尼替尼和ZD6474(ZACTIMAT^)，并且甚至更優(yōu)選選自替莫唑胺、順鉑、奧沙利鉑、長M、他克唑、吉西他濱、格列衛(wèi)和易瑞沙。22.根據(jù)權(quán)利要求1至21之一的方法或者用途，其中還施用其它的癌癥共治療劑，優(yōu)選選自化療劑、細(xì)胞毒性劑和/或免疫毒性劑，更優(yōu)選選自替莫唑胺、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、5-FU、達(dá)卡巴溱、普魯爺肼、長春堿、長春新堿、依立替康、他克唑、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、格列衛(wèi)、易瑞沙、Tarceva和Nexavar、赫賽汀、貝伐單抗、西妥昔單抗、尼妥珠單抗、索拉非尼、舒尼替尼和ZD647d(ZACTIMATM),甚至更優(yōu)選選自替莫唑胺、順鉑、奧沙利鉑、長春喊、他克唑、吉西他濱、格列衛(wèi)和易瑞沙。23.根據(jù)權(quán)利要求1至22之一的方法或者用途，其中該藥物用于治療具有增加的DNA甲基化狀態(tài)的患者。24.根據(jù)權(quán)利要求1至22之一的方法或者用途，其中該藥物用于治療顯示出至少一個MGMT基因的至少一個啟動子部分或者全部甲基化的患者。25.根據(jù)權(quán)利要求l至24之一的方法或者用途，其中該藥物用于治療新診斷的癌癥，優(yōu)選在一線治療設(shè)置中。全文摘要本發(fā)明涉及治療腫瘤和瘤轉(zhuǎn)移的聯(lián)合療法，包括聯(lián)合給予整聯(lián)蛋白配體(優(yōu)選整聯(lián)蛋白拮抗劑)和共治療劑或者治療形式，該共治療劑或者治療形式當(dāng)與所述配體按序給予時具有協(xié)同效應(yīng)，其為例如化療劑和/或放射治療。該治療導(dǎo)致每一種治療各自對腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用得到協(xié)同的潛在加強(qiáng)，從而產(chǎn)生比單獨(dú)、同時或者在非本發(fā)明給藥方案的其它給藥方案中給予各個組分時更有效的治療。文檔編號A61K45/06GK101370522SQ200780002532公開日2009年2月18日申請日期2007年1月18日優(yōu)先權(quán)日2006年1月18日發(fā)明者A·哈斯特里克,J·尼普根,M·A·皮卡德,M·格雷爾,M·韋勒,R·施圖普,S·戈德曼,T·米克爾森,U·格里姆申請人:默克專利有限公司