專利名稱：：艾納香總黃酮分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種抗心肌缺血藥而用于治療和預(yù)防缺血性心臟病(即冠心病)的艾納香總黃酮分散片及其制備方法。技術(shù)背景艾納香(Blumeabalsamfera(L.)DC)為菊科植物，又名大風(fēng)艾、大艾。黃酮類化合物指結(jié)構(gòu)上屬于黃酮類、黃酮醇類、二氫黃酮類、二氫黃酮醇類、花色素類、黃垸醇類、雙苯吡酮類，異黃酮類、査爾酮類、二氫查爾酮類、橙酮類、高異黃酮類等的化合物，以及他們與單糖或寡糖形成的糖苷或其他形式的衍生物。本發(fā)明所述的艾納香總黃酮提取物是指從植物艾納香中提取獲得的，以黃酮類化合物作為主要成分的提取物，其中黃酮類化合物的總重量之和占提取物總重量的25100%。目前，國內(nèi)已經(jīng)公開的以艾納香干浸膏粉提取物所制成的制劑有片劑、膠囊和滴丸劑等。如中國專利申請200410018179.x公開了滇桂艾納香滴丸及其制備方法。中國專利申請200410018178.5.公開了滇桂艾納香片及其制備方法。尚未見艾納香分散片的相關(guān)文獻。上述專利均是以艾納香干浸膏提取物為活性成份，而本發(fā)明則是以艾納香總黃酮提取物為活性成份。已經(jīng)公開的以艾納香總黃酮提取物的制劑文獻有中國專利申請200410070463.1公開了艾納香總黃酮提取物固體分散體。公知的是，艾納香總黃酮為水難溶性提取物，為了達到制備固體制劑所需的崩解時限和溶出度，需要通過較復(fù)雜的工藝將提艾納香取物制備成固體分散體。艾納香總黃酮提取物為水難溶性，粘度較大，做成普通片劑，崩解慢、溶出低，而為了提高其崩解和溶出可采用固體分散技術(shù)，但是固體分散技術(shù)制備工藝復(fù)雜，成本高。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是提供一種工藝簡單、崩解時間短、藥物溶出迅速、吸收快、服用方便的并能夠提高藥物生物利用度的艾納香總黃酮分散片及其制備方法。本發(fā)明技術(shù)方案是，一種艾納香總黃酮分散片，包括有效劑量的艾納香總黃酮提取物及藥用可接受的輔料，所述藥用可接受輔料含有填充劑、崩解劑、助流劑和甜味劑等，其特征在于崩解劑含量占分散片總重量比為20%—55%，由交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和十二烷基硫酸鈉組成。所述的艾納香總黃酮提取物是指從植物艾納香中提取獲得的，以黃酮類化合物作為主要成分的提取物，其中黃酮類化合物的總重量之和占提取物總重量的25100%。所述有效劑量優(yōu)選單位劑量含艾納香總黃酮提取物為10mg-100mg的艾納香總黃酮分散片。'進一步地，交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和十二烷基硫酸鈉的混合物，(重量百分比)為1:(0.2—2):(2—10):(0.05—0.5)，優(yōu)選l:1:6:0.2。本發(fā)明的制備方法可以是粉末直接壓片法和干法制粒法，具體制備工藝如下1.粉末直接壓片法按組分比例稱取各原料、輔料，將艾納香總黃酮提取物與填充劑、崩解劑、助流劑和甜味劑混合均勻，直接壓片。2.干法制粒法按組分比例稱取各原料、輔料，將艾納香總黃酮提取物與填充劑、部分崩解劑、甜味劑混合均勻后干法制粒，再加入剩余崩解劑、助流劑混合均勻后壓片。本發(fā)明所述的艾納香總黃酮分散片的制備中，原料過100目篩；輔料要過80目篩。使用干法制粒壓片時，崩解劑要采用內(nèi)加和外加的結(jié)合的方法以提高片劑的崩解和溶出速度。本發(fā)明壓片壓力要控制在2—5kg的范圍。優(yōu)選方案為將艾納香總黃酮提取物過100篩，其他輔料過80目篩；按處方量稱取艾納香總黃酮提取物、填充劑、崩解劑、助流劑和甜味劑，按等量遞加的方法混合，再過60目篩混合兩次后，壓片，即得。在研究過程中，本發(fā)明還分別采用濕法制粒法、粉末直接壓片法和干法制粒法來制備艾納香總黃酮分散片，結(jié)果顯示艾納香總黃酮提取物遇水及乙醇等溶劑后即發(fā)粘，很難制粒，所以采用濕法制粒不可行。所以采用粉末直接壓片法和干法制粒法壓片。通過研究還發(fā)現(xiàn)，采用粉末直接壓片法對填充劑的流動性要求較高，最好采用流動性好的輔料作為填充劑；而干法制粒法則無此要求。本發(fā)明對組分中的崩解劑中的種類及用量進行了大量的試驗研究。研究表明，單獨采用微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和十二烷基硫酸鈉中任一種作為崩解劑均達不到分散片的崩解時限(如實施例l一3);而將微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉作為輔助崩解劑，將交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為超級崩解劑聯(lián)合運用的方法，崩解時間和分散均勻性均達到理想效果(見實施例4);通過進一步的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)崩解劑交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉的用量在20%—55%(重量百分比)，各組分比為l:(0.2—2):(2—10):(0.05—0.5)的范圍時，無論壓片時的粉末流動性以及分散片的分散均勻性都到達最佳(見實施例4和實施例5)。研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)聯(lián)合崩解劑用量小于20%和超過55%時，主藥在水中都有未完全分散小團塊狀物產(chǎn)生，分散片的分散均勻性和溶出度均不理想(見實施例6、7、8和9)，而且當(dāng)聯(lián)合崩解劑用量大于55。/^時，可壓性也不好；但當(dāng)聯(lián)合崩解劑用量大于20%和小于55%，且各組分比為l:(0.2—2):(2—10):(0.05—0.5)的范圍時，分散片的分散均勻性和溶出度均符合規(guī)定(見實施例IO和實施例11)，可壓性也較好。此外，本發(fā)明研究還發(fā)現(xiàn)，加入少量十二垸基硫酸鈉，能提高本發(fā)明分散片的分散均勻性和溶出度(見實施例5與實施例12的對比)。本發(fā)明由于創(chuàng)造性地將微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和十二垸基硫酸鈉聯(lián)用的方法，使得艾納香總黃酮分散片的分散均勻性及溶出度都得到明顯的改善。下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明。具體實施方式實施例1組分艾納香總黃酮分散片及其制備方法成分(原輔料)用量(重量百分比，％)艾納香總黃酮提取物20乳糖30微晶纖維素33.8低取代羥丙基纖維素6阿司帕坦0.2硬脂酸鎂3制備方法-將艾納香總黃酮提取物與乳糖、微晶纖維素、、阿司帕坦、十二烷基硫酸鈉、低取代羥丙基纖維素以及硬脂酸鎂混合均勻，粉末直接壓片。實施隹組分:2艾納香總黃酮分散片及其制備方法成分(原輔料)用量(重量百分比，％艾納香總黃酮提取物30乳糖微晶纖維素交聯(lián)聚維酮阿司帕坦3033.860.23制備方法同實施例l實施例3組分艾納香總黃酮分散片及其制備方法成分(原輔料)用量(重量百分比，％)艾納香總黃酮提取物30乳糖微晶纖維素交聯(lián)聚維酮2532.86交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4阿司帕坦0.2硬脂酸鎂3制備方法同實施例1實施例4組分艾納香總黃酮分散片及其制備方法成分(原輔料)艾納香總黃酮提取物乳糖微晶纖維素交聯(lián)聚維酮交聯(lián)羧甲基纖維素鈉十二烷基硫酸鈉阿司帕坦硬脂酸鎂制備方法同實施例l用量(重量百分比，％253031.86410.23實施1組分:5艾納香總黃酮分散片及其制備方法成分(原輔料)用量(重量百分比，％)艾納香總黃酮提取物30乳糖一25.8微晶纖維素30交聯(lián)聚維酮5制備方法:實施例6組分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5十二烷基硫酸鈉1阿司帕坦0.2硬脂酸鎂3同實施例1艾納香總黃酮分散片及其制備方法(崩解劑用量小于20%)成分(原輔料)用量艾納香總黃酮提取物30乳糖50.4微晶纖維素12交聯(lián)聚維酮2交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2十二烷基硫酸鈉0.4阿司帕坦0.2硬脂酸鎂3制備方法同實施例1實施例7組分艾納香總黃酮分散片及其制備方法(崩解劑用量大于55%)成分(原輔料)用量(重量百分比，％)艾納香總黃酮提取物30乳糖9.4微晶纖維素42交聯(lián)聚維酮7交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7十二烷基硫酸鈉阿司帕坦1.40.23制備方法同實施例l實施例8艾納香總黃酮分散片及其制備方法(崩解劑比例1:0.2:2:0.05;用量小于20%)組分成分(原輔料)艾納香總黃酮提取物乳糖微晶纖維素交聯(lián)聚維酮交聯(lián)羧甲基纖維素鈉十二烷基硫酸鈉阿司帕坦用量(重量百分比，％)3050.5510510.250.23制備方法同實施例l實施例9艾納香總黃酮分散片及其制備方法(崩解劑比例l:2:10:0.5;用量大于55%)組分-成分(原輔料)用量(重量百分比，％)艾納香總黃酮提取物30乳糖29.3微晶纖維素50交聯(lián)聚維酮5交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10十二烷基硫酸鈉2.5阿司帕坦0.2硬脂酸鎂3制備方法同實施例l實施例10艾納香總黃酮分散片及其制備方法(崩解劑比例1:0.2:2:0.05;用量大于20%)組分成分(原輔料)用量(重量百分比，艾納香總黃酮提取物30乳糖44.05微晶纖維素14交聯(lián)聚維酮7交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.4十二烷基硫酸鈉0.35阿司帕坦0.2硬脂酸鎂3制備方法同實施例1實施例11艾納香總黃酮分散片及其制備方法(崩解劑比例1:2:10:0.5;用量小于55%)組分成分(原輔料)用量(重量百分比，％)艾納香總黃酮提取物30乳糖12.8微晶纖維素40交聯(lián)聚維酮4交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8十二烷基硫酸鈉2阿司帕坦0.2硬脂酸鎂3制備方法同實施例1實施例12艾納香總黃酮分散片及其制備方法(不加十二垸基硫酸鈉)組分成分(原輔料)用量(重量百分比，％)艾納香總黃酮提取物30乳糖26.8微晶纖維素30交聯(lián)聚維酮5交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5阿司帕坦0.2硬脂酸鎂3制備方法同實施例l試驗實施例艾納香總黃酮分散片與艾納香普通片的分散均勻性和溶出度對比試驗根據(jù)《中國藥典》2005版附錄對本發(fā)明所述的艾納香總黃酮分散片與艾納香普通片(按中國專利200410070463.1的方法制備出的樣品)的分散均勻性進行對比性考察。《中國藥典》2005版附錄分散片的分散均勻性檢查方法如下取供試品兩片，置于2(TC土rC的100ml水中，振搖三分鐘，應(yīng)全部崩解并通過二號篩。具體操作步驟如下取本發(fā)明所述的實施例1中的樣品(供試品)20片，分成10組；取艾納香普通片(對照品)20片，分10組，兩組一一對應(yīng)，按《中國藥典》2005年版分散片崩解時間的檢測方法進行檢測，記錄每組供試品與對照組的崩解時間，并計算10組的平均崩解時間。實施例2—12中的樣品也依此方法檢測。根據(jù)《中國藥典》2005版二部附錄XC第二法對本發(fā)明所述的艾納香總黃酮分散片與艾納香普通片(按中國專利200410070463.1的方法制備出的樣品)的溶出度進行對比性考察。具體試驗過程如下1.供試樣品制備取實施例4中供試品6片，以500ml的水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)(漿法)，依法操作，經(jīng)45分鐘時，取溶液濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，分別標(biāo)記為"1一6"號供試樣品，作為一組；取艾納香普通片(對比品)6片，作為一組，兩組一一對應(yīng)，按《中國藥典》2005版二部附錄XC第二法溶出度的檢測方法進行檢測，記錄每片供試品與對比組的溶出度，并計算6片的平均溶出度。2.對照品溶液的制備精密稱定艾納香甲素對照品20mg，置于50ml容量瓶中，甲醇超聲溶解并稀釋至刻度，搖勻。取此對照溶液2mr于100ml容量瓶中，加水至刻度，搖勻。3.自身對照溶液制備取艾納香總黃酮分散片3片，研細(xì)，精密稱取240mg置于50ml容量瓶中，加甲醇超聲溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液。4.色譜條件柱ZORBAXSB-C185un4.6X250mm進樣量lOul流速l.Oul/min柱溫30°C流動相梯度洗脫<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>同理，實施例5—12中的樣品也依此方法檢測。結(jié)果如下表1.平均崩解時間對比檢測結(jié)果組分艾納香總黃酮分散片艾納香總黃酮普通片<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表2.平均溶出度對比檢測結(jié)果組分艾納香總黃酮分散片(%)艾納香總黃酮普通片(%)1一一<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由檢測結(jié)果可知本發(fā)明所提供的艾納香總黃酮分散片與艾納香總黃酮普通片劑相比，崩解時間顯著縮短，溶出度也有所提高，具有分散狀態(tài)好、藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、服用方便等特點，可以吞服，咀嚼含服，或在水中分散后服用；而且本發(fā)明制備工藝簡單、成本低。因此，本發(fā)明減少了工藝步驟、降低了制備成本，也解決了艾納香總黃酮普通片劑不能完全滿足病人用藥需求問題。權(quán)利要求1.一種艾納香總黃酮分散片，包括有效劑量的艾納香總黃酮提取物及藥用可接受的輔料；所述的輔料含有崩解劑；其特征在于所述的崩解劑含量占分散片總重量比為20％-55％，由交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和十二烷基硫酸鈉組成。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的艾納香總黃酮分散片，其特征在于所述交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和十二烷基硫酸鈉重量比例為1:(0.2—2):(2—10):(0.05—0.5)。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的艾納香總黃酮分散片，其特征在于所述交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和十二垸基硫酸鈉重量比例為1:1:6:0.2。4.一種權(quán)利要求l所述的艾納香總黃酮分散片的制備方法，包括如下步驟按組分比例稱取各原料、輔料，將艾納香總黃酮提取物與填充劑、崩解劑、助流劑和甜味劑混合均勻，粉末直接壓片。5.—種權(quán)利要求l所述的艾納香總黃酮分散片的制備方法，包括如下步驟按組分比例稱取各原料、輔料，將艾納香總黃酮提取物與填充劑、部分崩解劑、甜味劑混合后干法制粒，再加入剩余崩解劑、助流劑混合后壓片。全文摘要本發(fā)明公開了一種用于抗心肌缺血、降血脂、預(yù)防和治療缺血性心臟病即冠心病的艾納香總黃酮分散片及其制備方法。所述的艾納香總黃酮分散片，包括有效劑量的艾納香總黃酮提取物及藥用可接受的輔料，所述的輔料包括填充劑、崩解劑、助流劑和甜味劑；所述的崩解劑含量占分散片總重量比為20％-55％，由交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和十二烷基硫酸鈉組成。制備方法為干法制粒壓片法和粉末直接壓片法。文檔編號A61K36/185GK101214271SQ20071018615公開日2008年7月9日申請日期2007年12月27日優(yōu)先權(quán)日2007年12月27日發(fā)明者馮漢林,勤葉,輝康,張麗娟,張德福,曾偉珍,兵王,趙金華申請人:深圳海王藥業(yè)有限公司