專利名稱：復(fù)方雙氯芬酸鈉膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方雙氯芬酸鈉新型制劑，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
雙氯芬酸鈉為非甾體抗炎藥(NSAID)，其鎮(zhèn)痛消炎作用為吲哚美辛的2-2.5 倍，是阿司匹林的26-50倍。臨床上用于治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肩周炎、外傷 及手術(shù)等引起的炎癥，對感冒引起的發(fā)熱亦有較好的療效。雙氯芬酸鈉雖是一種 毒副作用較輕的非甾體抗炎藥，但在臨床應(yīng)用中也出現(xiàn)了許多不良反應(yīng)，臨床上 主要的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)如上腹不適、惡心、嘔吐、嚴(yán)重時出現(xiàn)腸道出血、 頭暈、皮疹、粒細(xì)胞減少等?，F(xiàn)已明確，大多數(shù)不良反應(yīng)的發(fā)生與使用劑量有關(guān)。 目前，雙氯芬酸鈉的臨床使用劑量一般為日劑量75mg。
米索前列醇是在天然的PGE1化學(xué)結(jié)構(gòu)上經(jīng)人工合成的，其化學(xué)結(jié)構(gòu)比母體增 大35倍。米所前列醇吸收快，在用藥15分鐘內(nèi)，血漿活性代謝物已達(dá)到峰值。 米索前列醇可直接作用于胃腸道細(xì)胞，抑制胃酸分泌，增強胃粘膜屏障，且對各 期妊娠明顯增強，其誘發(fā)流產(chǎn)和催產(chǎn)主要通過興奮子宮肌層，刺激子宮內(nèi)源性PG 持續(xù)性增加，引起類此正常分娩時的高頻率、高幅度和有節(jié)律的宮縮，使妊娠物 排出，達(dá)到流產(chǎn)或引產(chǎn)的目的。另外，米索前列醇還可以用于預(yù)防非甾體類抗炎 藥(NSAID)誘發(fā)的胃潰瘍、胃穿孔等。
批準(zhǔn)的雙氯芬酸鈉和米索前列醇品種為一進口藥，兩藥合用，米索前列醇可 以降低由雙氯芬酸鈉引起的對胃腸道副作用。批準(zhǔn)的上市品種是一種以制成雙層 片的形式給藥的制劑單元，由于雙氯芬酸鈉主要的副作用是引起胃部不適，如胃 灼燒感，泛酸，潰瘍，胃出血和胃穿孔，因此在制成制劑時最好將雙氯芬酸鈉制
成腸溶制劑，以減少對胃的不適的作用，而米索前列醇主要是降低雙氯芬酸鈉對 胃部的不適作用，因此因制成胃溶制劑，而當(dāng)制成不同部位釋放的制劑時，雙層 片有其本身的不足，不能達(dá)到同時釋放藥物的目的，需先待其中一種藥物在體內(nèi) 一部位崩解后，再將藥物由機體轉(zhuǎn)送到其它部位崩解釋放，且米索前列醇起效快， 半衰期短，因此不能起到理想的治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
為克服上述的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種由雙氯芬酸鈉和米索前列醇 組成的新的給藥形式的復(fù)方制劑。本發(fā)明制劑為一膠囊劑，在膠囊中，兩種主要 成分雙氯芬酸鈉、米索前列醇中的至少一種先制成片劑形式，另一種可以是顆粒、 微丸、粉末或片劑形式，然后再將這兩種制成藥物制劑的主藥裝入膠囊中。
本發(fā)明中，雙氯芬酸鈉制劑單元包以腸溶衣，米索前列醇制劑單元包以胃溶 衣，將包衣后的制劑裝入膠囊中，服用時，在機體內(nèi)待膠囊溶化后，不同部位釋 放藥物的制劑單元可各自到達(dá)胃部和腸道，在體內(nèi)崩解釋放，起到協(xié)同的作用。
本發(fā)明中，可以將雙氯芬酸鈉制成片劑，包以腸溶衣，米索前列醇制成顆粒
或微丸形式，包以胃溶衣，然后再將二者裝入膠囊中；或者將雙氯芬酸鈉制成顆 ?；蛭⑼瑁阅c溶衣，米索前列醇制成片劑，包以胃溶衣，然后裝入膠囊中； 也可以是將雙氯芬酸鈉制成片劑，包腸溶衣，米索前列醇制成片劑，包以胃溶衣， 然后將二者裝入合適的膠囊中。
本發(fā)明膠囊中的制劑單元優(yōu)選為將雙氯芬酸鈉和米索前列醇均制成片劑形式。
本發(fā)明制成片劑的制劑單元，片劑的直徑為4-8mm，優(yōu)選為6mm。 本發(fā)明的再一目的是提供膠囊內(nèi)片劑單元的處方。本發(fā)明雙氯芬酸鈉和米索 前列醇微片的處方為
雙氯芬酸鈉片的處方為
雙氯芬酸鈉 50g 填充劑100-150g 崩解劑0-15g
粘合劑 適量 潤滑劑 l-4g 腸溶包衣粉 10-30g
共制成1000片
米索前列醇片的處方為:
米索前列醇 200mg填充劑140-180g 崩解劑 0-15g
粘合劑 適量潤滑劑l-5g 胃溶包衣粉4-10g
共制成1000片
其中所述的填充劑可以是淀粉、微晶纖維、乳糖、糊精中的任一種或兩種， 所述的崩解劑可以是交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的任一
種，所述的粘合劑可以是5%~15%淀粉漿、2%-15%的羧甲淀粉漿鈉、5%-15%的 聚維酮、2%-10%羥丙基甲基纖維素中的任一種；潤滑劑可以是硬脂酸鎂、微粉
硅膠中的任一種，所述的腸溶包衣粉可以是蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素、海藻膠、 聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素酞酸酯中的任一種， 所述的胃溶輔料可以是羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯縮乙醛二乙胺 基醋酸和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯一中性甲基丙烯酸酯共聚物中的任一種。
優(yōu)選地，本發(fā)明的處方為 雙氯芬酸鈉處方為
雙氯芬酸鈉50g 乳糖 80g 微晶纖維素 45g
交聯(lián)聚維酮 8g 硬脂酸鎂2g 10%聚維酮 適量
苯二甲酸醋酸纖維素18g 80%的乙醇適量
制成1000片
米索前列醇片的處方為
米索前列醇 200mg 淀粉 140g 微晶纖維素40g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 10g 硬脂酸鎂 2g 8%的羥丙甲纖維素適量 胃溶羥丙甲纖維素包衣粉8g
80%的乙醇適量_
共制成1000片
本發(fā)明的制各工藝如下步驟
一、 顆粒的制備-
稱取主藥、填充劑、崩解劑、潤滑劑，混勻，過100目篩，加粘合劑，制成 軟材，制顆粒，干燥，稱取包材料加入乙醇溶液中，將上述顆粒置于包衣鍋中， 包衣，鼓熱風(fēng)干燥即得。
二、 微丸的制備
稱取部分填充劑，加粘合劑，于包衣造粒機中制成空白丸芯，30-70'C干燥3-8 小時，得空白丸芯；另取主藥、填充劑、崩解劑、潤滑劑，混勻，過100目篩， 將空白丸芯置于包衣鍋中，轉(zhuǎn)速30-100rpm，加入藥物與輔料的混合物，噴70%的 乙醇，交替操作，直至藥粉全部加完，加藥完畢后，取出，置于托盤中，于50-80 。C干燥，得素丸；取包衣材料加入乙醇溶液中，將上述素丸置包衣鍋中，噴入包 衣液，鼓熱風(fēng)吹干，再噴入包衣液，鼓熱風(fēng)吹干，如此反復(fù)，至包衣后小丸增重 2%-150/0左右。
三、 微片制備
取主藥、填充劑，混勻，過100目篩，加入粘合劑，制粒、干燥、整粒，再 加入崩解劑，潤滑劑，混勻，壓成4-8mm的微片；取包衣液溶于乙醇溶液中，將 微片至包衣鍋中，噴灑包衣液，鼓熱風(fēng)吹干，再噴灑包衣液，如此重復(fù)，至微片 包衣增重2%-15%。 四、裝膠囊
將只好的制劑單元，其中至少含有一種片劑單元，裝入膠囊，即得。 本發(fā)明由于采用了在膠囊中裝入單獨的雙氯芬酸鈉制劑單元和米索前列醇制 劑單元，并各自包以不同部位釋放的包衣材料，服用時，待膠囊在體內(nèi)溶化后， 不同包衣的制劑單元即可在各自的目標(biāo)部位釋放藥物，更好地起到治療效果，且 其給藥是以一個制劑形式給藥，不是分別服用雙氯芬酸鈉腸溶片和米索前列醇胃 溶片，可避免因混淆而引起的服藥劑量錯誤。且本發(fā)明的工藝簡便，采用常規(guī)的 制藥設(shè)備即可完成。而服用市場上現(xiàn)有銷售的劑型，當(dāng)包以兩種不同釋放部位的 包衣時，由于雙層片為一個整體制劑單元，藥物釋放需先在胃部或腸道部位，待 胃溶片或腸溶片崩解釋放后，另一種片劑才能開始釋放藥物，這樣不能在體內(nèi)達(dá) 到同時釋放藥物的目的而不能很好的起到協(xié)同治療的作用 具體實施例 實施例1
一、 雙氯芬酸鈉微片的制備
取雙氯芬酸鈉50g，乳糖80g，微晶纖維45g，混勻，過100目篩，以10%的 聚維酮的45。/。的乙醇液為粘合劑，制粒、整粒、干燥，加入交聯(lián)聚維酮8g、硬脂 酸鎂2g，混勻，壓成1000片直徑6mm的微片；稱取包衣材料苯二甲酸醋酸纖維 素18g，溶于80%的乙醇中，將微片至包衣鍋中，噴包衣液，鼓熱風(fēng)干燥，至增至 片中的10%左右，即得。
二、 米索前列醇微片的制備
取米索前列醇200mg，淀粉140g，微晶纖維素40g，混勻，過100目篩，以 8%的羥丙甲纖維素為粘合劑，制粒、干燥、整粒，加入交聯(lián)羧甲基淀粉鈉10g， 硬脂酸鎂2g，混勻，壓1000片直徑為6mm的微片；另取胃溶羥丙甲纖維素包衣粉8g，溶于80°/。的乙醇中，將米索前列醇微片置包衣鍋中，噴胃溶包衣液，鼓熱 風(fēng)干燥，至包衣增重至片重的4%左右，即得。 三、裝膠囊
將壓制好的雙氯芬酸鈉微片、米索前列醇片裝入膠囊中，即得。
實施例2
一、 雙氯芬酸鈉微片的制備
取雙氯芬酸鈉50g，糊精100g，微晶纖維35g，混勻，過100目篩，以10°/。的 羧甲淀粉漿鈉的水溶液為粘合劑，制粒、整粒、干燥，加入羧甲基纖維素鈉10g、 硬脂酸鎂2g，混勻，壓成1000片直徑6mm的微片；稱取包衣材料羥丙基甲基纖 維素酞酸酯28g，溶于80%的乙醇中，將微片至包衣鍋中，噴包衣液，鼓熱風(fēng)干燥， 至增至片中的14%左右，即得。
二、 米索前列醇微片的制備
取米索前列醇200mg，淀粉乳糖130g，微晶纖維素50g，混勻，過100目篩， 以10%的淀粉漿為粘合劑，制粒、干燥、整粒，加入交聯(lián)聚維酮10g，硬脂酸鎂 2g，混勻，壓1000片直徑為6mm的微片；另取胃溶羥丙基纖維素包衣粉5g,溶 于80%的乙醇中，將米索前列醇微片置包衣鍋中，噴胃溶包衣液，鼓熱風(fēng)干燥， 至包衣增重至片重的2%左右，即得。
三、 裝膠囊
將壓制好的雙氯芬酸鈉微片、米索前列醇片裝入膠囊中，即得。
權(quán)利要求
1、一種復(fù)方雙氯芬酸鈉膠囊，含有主藥雙氯芬酸鈉和米索前列醇，其特征是至少有其中一種藥物首先制成片劑再裝入膠囊，其中所述的雙氯芬酸鈉包以腸溶衣，所述的米索前列醇包以胃溶衣。
2、 如權(quán)利要求1所述的復(fù)方雙氯芬酸鈉膠囊，其特征是可以將雙氯芬酸鈉制 成片劑，米索前列醇制成顆?；蛭⑼鑴┖笱b入膠囊；或者是雙氯芬酸鈉制 成顆粒或微丸劑，米索前列醇制成片劑裝入膠囊；或者雙氯芬酸鈉和米索 前列醇各自均制成片劑形式后裝入膠囊，其中制成的雙氯芬酸鈉制劑包以 腸溶衣，制成的米索前列醇制劑包以胃溶衣。
3、 如權(quán)利要求2所述的的復(fù)方雙氯芬酸鈉膠囊，其特征是優(yōu)選為將將雙氯芬 酸鈉和米索前列醇均制成片劑后裝入膠囊中，雙氯芬酸鈉片包腸溶衣，米 索前列醇片包胃溶衣。
4、 如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的雙氯芬酸鈉膠囊，其中所述的制 成片劑形式的片劑直徑為4-8mm，裝入膠囊時，選擇的膠囊內(nèi)徑與片劑的 外徑相當(dāng)。
5、 如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的復(fù)方雙氯芬酸鈉膠囊，其特征是 雙氯芬酸鈉片的處方為雙氯芬酸鈉50g 填充劑 100-150g 崩解劑0-15g粘合劑 適量 潤滑劑 l-4g 腸溶包衣粉 10-30g共制成1000片米索前列醇片的處方為米索前列醇200mg填充劑 140-180g 崩解劑 0-15g 粘合劑 適量 潤滑劑 l-5g 胃溶包衣粉4-10g共制成1000片其中所述的填充劑可以是淀粉、微晶纖維、乳糖、糊精中的任一種或 兩種，所述的崩解劑可以是交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的任一種，所述的粘合劑可以是5%~15%淀粉漿、2%-15%的羧甲 淀粉漿鈉、5%-15%的聚維酮、2%-10%羥丙基甲基纖維素中的任一種；潤 滑劑可以是硬脂酸鎂、微粉硅膠中的任一種，所述的腸溶包衣粉可以是蟲 膠、苯二甲酸醋酸纖維素、海藻膠、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯酸樹 月旨、羥丙基甲基纖維素酞酸酯中的任一種，所述的胃溶輔料可以是羥丙基 纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯縮乙醛二乙胺基醋酸和甲基丙烯酸二 甲氨基乙酯一中性甲基丙烯酸酯共聚物中的任一種。
6、 如權(quán)利要求5所述的復(fù)方雙氯芬酸鈉膠囊，其特征是 雙氯芬酸鈉處方為雙氯芬酸鈉 50g 乳糖 80g 微晶纖維素 45g交聯(lián)聚維酮 8g 硬脂酸鎂2g 10%聚維酮 適量苯二甲酸醋酸纖維素 18g 80%的乙醇適量制成1000片米索前列醇片的處方為米索前列醇 200mg 淀粉140g 微晶纖維素40g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 10g 硬脂酸鎂 2g 8%的羥丙甲纖維素適量 胃溶羥丙甲纖維素包衣粉8g80°/。的乙醇適量_共制成1000片。
全文摘要
本發(fā)明設(shè)計一種雙氯芬酸鈉膠囊，具體由雙氯芬酸鈉和米索前列醇組成，將雙氯芬酸鈉和米索前列醇中的至少一種制成片劑形式后，雙氯芬酸鈉包腸溶衣，米索前列醇包胃溶衣，裝入膠囊中既得本發(fā)明膠囊劑。本發(fā)明膠囊在體內(nèi)可以達(dá)到在不同部位同時吸收的目的，能更好的起到協(xié)同治療的作用。
文檔編號A61K9/48GK101181245SQ20071017984
公開日2008年5月21日 申請日期2007年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月19日
發(fā)明者明 張, 張嬌月, 熊國裕 申請人:北京星昊醫(yī)藥股份有限公司