專利名稱：一種抗淺部真菌感染的外用噴霧劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥類，特別涉及利拉萘酯為生理活性物質(zhì)的噴霧劑 及其制備方法。
背景技術(shù)：
利拉萘酯為角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑和細(xì)胞壁合成抑制劑，通過抑 制真菌細(xì)胞的角鯊烯環(huán)氧化酶環(huán)氧化反應(yīng)，阻滯細(xì)胞構(gòu)成成分麥角固 醇的合成，從而發(fā)揮抗真菌活性。利拉萘酯對治療足癬、股癬、皮膚
癬等真菌感染均有良好藥效，其藥理活性為托萘酯的8倍，抗皮膚癬 菌的效果優(yōu)于克霉素，對毛發(fā)癬菌屬、小孢子菌屬和絮狀表皮癬菌有 特別的活性。但利拉萘酯幾乎不溶于水，因而一般將其制備成為乳膏 劑進(jìn)行使用。由于乳膏劑的皮膚涂附舒適性差，且在方法操作上較為 繁瑣，兩相混合時的溫度差不易掌握，成品質(zhì)量不易控制。而噴霧劑 不但藥物可直接均勻分布于皮膚表面，藥物穿過基質(zhì)的速度快，奏效 快，并且藥物可以避免胃腸道的破壞，同時更易于涂展和洗除、無油 膩感、不妨礙皮膚正常功能等優(yōu)點。另外，混懸型噴霧劑，還可直接 噴于鞋襪的病灶周圍的部位，可起到隔斷傳染源的作用，所以我們考 慮將利拉萘酯制備成噴霧制劑。利拉萘酯在水中幾乎不溶，不宜分散 均勻，因此，制備利拉萘酯噴霧劑應(yīng)考慮改善利拉萘酯在水溶液中的 溶解和分散均勻性。
本發(fā)明是基于改善上述技術(shù)中存在的問題而提出的，其目的是提 供一種利拉萘酯噴霧劑的制備方法，制劑中所選用的輔料為常用的藥 物輔料，無毒副作用，對皮膚無刺激。試驗結(jié)果表明本發(fā)明利拉萘酯 噴霧劑具有安全性高，穩(wěn)定性好和療效高等優(yōu)點。
本發(fā)明為了達(dá)到上述目的，進(jìn)行了反復(fù)深入的研究和試驗，結(jié)果 發(fā)現(xiàn)在混懸型噴霧劑中加入助懸劑、潤濕劑等物質(zhì)，可增大利拉萘酯 在水溶液中的溶解，使得生理活性物質(zhì)在水中分散均勻，混懸效果好。 實施發(fā)明的技術(shù)措施本發(fā)明涉及一種噴霧劑及其制備方法，目的是制備治療真菌感染 的活性物質(zhì)利拉萘酯噴霧劑。由于利拉萘酯幾乎不溶于水，且不宜混 懸均勻。因此在此噴霧劑中加入了對利拉萘酯有潤濕作用的潤濕劑和 改善分散性的助懸劑，從而改善生理活性物質(zhì)在噴霧劑中的溶解，制 備混懸均勻、穩(wěn)定性良好的噴霧劑。
本發(fā)明利拉萘酯噴霧劑主要成分含有活性成分利拉萘酯和助懸 劑、潤濕劑。
本發(fā)明利拉萘酯噴霧劑助懸劑可以是微晶纖維素羧甲基纖維素 鈉復(fù)合粉，聚維酮，黃原膠，皂土，天然樹膠，聚乙二醇，羧甲基纖
維素鈉、甲基纖維素，羥丙甲纖維素，吐溫-80、卡拉膠、卡波普以 及海藻酸鈉等中的一種或多種，潤濕劑選自硬酯酸甘油酯、十二垸基 硫酸鈉、磷脂類、聚山梨酯類、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬酯酸酯等中的
一禾中^鄉(xiāng)禾中o
本發(fā)明助懸劑優(yōu)選由微晶纖維素羧甲基纖維素鈉復(fù)合粉、羧甲 基纖維素鈉、卡波普中一種或多種化合物組成。
本發(fā)明利拉萘酯噴霧劑潤濕劑可以是硬酯酸甘油酯、十二烷基硫 酸鈉、磷脂類、聚山梨酯類、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬酯酸酯等中的一 種或多種化合物組成。
本發(fā)明潤濕劑優(yōu)選十二垸基硫酸鈉、泊洛沙姆及他們的任意混合物。
本發(fā)明利拉萘酯噴霧劑混懸液中可以加入適量的防腐劑，提高產(chǎn) 品的穩(wěn)定性，防腐劑可以是羥苯乙酯、硫柳汞、硝酸苯汞、苯乙醇、 尼泊金類、山梨酸、苯扎溴銨、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、依地酸二鈉 等中的一種或多種化合物。其中優(yōu)選苯扎溴銨、依地酸二鈉兩種化合 物。
本發(fā)明利拉萘酯噴霧劑中，利拉萘酯與助懸劑重量比范圍是1:
(0.2 2)，優(yōu)選1.0: 0.5。本發(fā)明利拉萘酯噴霧劑中，利拉萘酯與潤濕劑重量比范圍是1:
(0.3 2)，優(yōu)選1.0: 0.5。
本發(fā)明利拉萘酯噴霧劑中利拉萘酯與防腐劑重量比范圍是
(200 10): 1。利拉萘酯與苯扎溴銨的重量比為(200 100): 1， 優(yōu)選100: 1;利拉萘酯與依地酸二鈉的重量比為(20 10): 1，優(yōu) 選20: 1。
本發(fā)明制備成藥物制劑后，其藥劑學(xué)上所述的含有利拉萘酯的重
量濃度范圍為0.5% 5% (W/W)，每個最小銷售單位含利拉萘酯的重 量為0.075 7.5g，優(yōu)選利拉萘酯的重量濃度為2% (W/W)，重量為 0. 3g。
本發(fā)明的利拉萘酯噴霧劑可以用以下方法制備，
A、 制備混合物
稱取利拉萘酯和潤濕劑，將潤濕劑和利拉萘酯混合在一起研磨15 45分鐘，得混合物I 。
B、 制備水溶液
將助懸劑加入到60。C 10(TC中，攪拌速度范圍為500 1500rpm/min，攪拌時間范圍為5 15分鐘，得混懸劑的水溶液II。
C、 制備噴霧劑半成品
將水溶液II加入到混合物I中，邊加邊攪拌，攪拌速度范圍為 300 800rpm/min，完全加入后繼續(xù)攪拌到室溫，加入防腐劑再攪拌
5 2o分鐘，得噴霧劑半成品m。
D、 制備噴霧劑
取上述半成品，灌裝，包裝，即得
上述制備步驟中，其中步驟A制備混合物I ，優(yōu)選研磨時間為30 分鐘。步驟B制備水溶液，將助懸劑加入純化水中時，優(yōu)選純化水溫 度為7CTC，優(yōu)選攪拌速度為1000rmp，優(yōu)選攪拌時間為10分鐘。步
驟c制備半成品時，將水溶液n加入到混合物i時，優(yōu)選攪拌速度為500rpm/min ，混合完后繼續(xù)攪拌溫度到25'C,優(yōu)選攪拌時間為35分
鐘，然后加入防腐劑，再攪拌時間優(yōu)選為io分鐘，即得半成品。
為了更好地了解和實施本發(fā)明，將本發(fā)明利拉萘酯噴霧劑具體實 施例表述一下，但本發(fā)明絕不僅限于此。
具體實施例方式
實施例1:
按下組分量準(zhǔn)備原料、輔料和其他組分
利拉萘酯 300g
微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉 150g
依地酸二鈉 15g
苯扎溴銨 3g
吐溫-80 150g
水 加至 15000g 制備方法
A、 稱取利拉萘酯和吐溫-80,將吐溫-80和利拉萘酯混合在一起研磨 30分鐘，得混合物I 。
B、 將徼晶纖維素-羧甲基纖維素鈉加入到70'C純化水中，以 1000rpm/min的速度攪拌，攪拌時間范圍為10分鐘，得混懸劑的水 溶液II。
c、將水溶液n加入到混合物I中，邊加邊攪拌，攪拌速度為
500rpm/min,混合完后繼續(xù)攪拌到混懸液溫度25",攪拌時間為35 分鐘，然后加入依地酸二鈉和苯扎溴銨，再攪拌10分鐘，得噴霧劑半
成品m。
D、制備噴霧劑，取上述半成品，灌裝于1000支容器中，包裝，即得
本發(fā)明利拉萘酯噴霧劑。
實施例2按下組分量準(zhǔn)備原料、輔料和其他組分
利拉萘酯 300g
羧甲基纖維素鈉 300g
依地酸二鈉 15g
苯扎溴銨 3g
吐溫-80 150g
水 加至 15000g
制備方法-
A、稱取利拉萘酯和吐溫-80，將吐溫-80和利拉萘酯混合在一起研 磨30分鐘，得混合物I 。
B、將羧甲基纖維素鈉加入到純化水中，以500rpm/min的速度攪拌，
攪拌時間范圍為io分鐘，得混懸劑的水溶液n。
其他步驟同實施例1，即得到本發(fā)明利拉萘酯噴霧劑。 實施例3:
按下組分量準(zhǔn)備原料、輔料和其他組分
利拉萘酯 300g
微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉 180g
依地酸二鈉 15g
苯扎氯銨 3g
泊洛沙姆 300g
水 加至 15000g 制備方法
A、稱取泊洛沙姆，制備泊洛沙姆的水凝膠溶液，將利拉萘酯和泊洛 沙姆的水凝膠溶液混合在一起研磨15分鐘，得混合物I 。 B、將微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉加入到8CTC純化水中，以 800rpm/min的速度攪拌，攪拌時間范圍為15分鐘，得混懸劑的水溶 液II。c、將水溶液n加入到混合物i中，邊加邊攪拌，攪拌速度為
800rpm/min，混合完后繼續(xù)攪拌到混懸液溫度25°C,攪拌時間為45 分鐘，然后加入依地酸二鈉和苯扎氯銨，再攪拌10分鐘,得噴霧劑半
成品m。
D、制備噴霧劑，取上述半成品，灌裝于1000支容器中，包裝，即得 本發(fā)明利拉萘酯噴霧劑。
權(quán)利要求
1、一種利拉萘酯(混懸型)噴霧劑，其中含有活性成分利拉萘酯和助懸劑，同時含有潤濕劑。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利拉萘酯噴霧劑，其中助懸劑選自微晶纖維素羧甲基纖維素鈉復(fù)合粉，聚維酮，黃原膠，皂土，天然樹膠， 聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素，羥丙甲纖維素，吐溫-80、卡拉膠、卡波普以及海藻酸鈉等中的一種或多種，潤濕劑選 自硬酯酸甘油酯、十二垸基硫酸鈉、磷脂類、聚山梨酯類、泊洛 沙姆、聚氧乙烯硬酯酸酯等中的一種或多種。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的利拉萘酯噴霧劑，其中利拉萘酯與助懸劑 重量比范圍是l: (0.2 2)，優(yōu)選1.0: 0.5。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的的利拉萘酯噴霧劑，助懸劑優(yōu)選微晶纖維 素羧甲基纖維素鈉復(fù)合粉、羧甲基纖維素鈉、卡波普及他們的任 意混合物。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的利拉萘酯噴霧劑，其中利拉萘酯與潤濕劑 重量比范圍是l: (0.3 2)，優(yōu)選1.0: 0.5。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的利拉萘酯噴霧劑，潤濕劑為對利拉萘酯具 有潤濕能力，且可作為外用藥的表面活性劑，優(yōu)選十二垸基硫酸 鈉、泊洛沙姆及他們的任意混合物。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利拉萘酯噴霧劑，藥物含有助懸劑一種或 多種，潤濕劑一種或多種，防腐劑一種或多種，同時含有潤濕劑， 防腐劑選自羥苯乙酯、硫柳汞、硝酸苯汞、苯乙醇、尼泊金類、 山梨酸、苯扎溴銨、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、依地酸二鈉等中的 一種或多種化合物。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的利拉萘酯噴霧劑，其中活性成分利拉萘酯 與防腐劑的重量比是(200 10): 1。
9、 根據(jù)權(quán)利要求7所述利拉萘酯噴霧劑，防腐劑優(yōu)選苯扎溴銨、依 地酸二鈉兩種化合物。利拉萘酯與苯扎溴銨的重量比為(200 100): 1，優(yōu)選100: 1;利拉萘酯與依地酸二鈉的重量比為(20 10): 1，優(yōu)選20: 1。
10、 據(jù)權(quán)利要求1所述的利拉萘酯噴霧劑，其藥劑學(xué)上所述的含有利拉萘酯的重量濃度范圍為0.5% 5% (W/W)，每個最小銷售單位含利 拉萘酯的重量為0.075 7.5g。
11、 根據(jù)權(quán)利要求10所述的利拉萘酯噴霧劑，其藥劑學(xué)上所述的含 有利拉萘酯的重量濃度優(yōu)選為2% (W/W)，最小銷售單位含利拉萘酯 的重量優(yōu)選為0. 3g。
12、 一種制備利拉萘酯噴霧劑的制備方法，其主要步驟包括，將活性 成分利拉萘酯與潤濕劑相研磨，然后與助懸劑的水溶液相混合，攪拌， 灌裝，即得利拉萘酯噴霧劑。
13、 根據(jù)專利要求12所述制備利拉萘酯噴霧劑的制備方法，包括下 列步驟-A、 制備混合物稱取利拉萘酯和潤濕劑，將潤濕劑和利拉萘酯混合在一起研磨15 45分鐘，得混合物I 。B、 制備水溶液將助懸劑加入到60'C 10(TC中，攪拌速度范圍為500 1500rpm/min，攪拌時間范圍為5 15分鐘，得混懸劑的水溶液II。C、 制備噴霧劑半成品將水溶液II加入到混合物I中，邊加邊攪拌，攪拌速度范圍為 300 800rpm/iiiin，完全加入后繼續(xù)攪拌到室溫，加入防腐劑再攪拌 5 20分鐘，得噴霧劑半成品III。D、 制備噴霧劑取上述半成品，灌裝，包裝，即得
14、 根據(jù)權(quán)利要求13所述制備利拉萘酯噴霧劑的制備方法，其中步 驟A制備混合物I ，優(yōu)選研磨時間為30分鐘。
15、 根據(jù)權(quán)利要求13所述制備利拉萘酯噴霧劑的制備方法，將助懸 劑加入純化水中時，優(yōu)選純化水溫度為70°C，優(yōu)選攪拌速度為 1000rmp，優(yōu)選攪拌時間為10分鐘。
16、 根據(jù)權(quán)利要求13所述制備利拉萘酯噴霧劑的制備方法，制備半 成品時，將水溶液II加入到混合物I時，優(yōu)選攪拌速度為500rpm/min ， 混合完后繼續(xù)攪拌溫度到25'C，優(yōu)選攪拌時間為35分鐘，然后加入 防腐劑，再攪拌時間優(yōu)選為10分鐘。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗淺部真菌感染的藥物——利拉萘酯噴霧劑及其制備方法。本發(fā)明提供了該制劑的制備方法，包括一種活性成分，至少一種溶劑，至少一種助懸劑，至少一種防腐劑，至少一種潤濕劑。本發(fā)明的有益效果是為廣大醫(yī)務(wù)工作者和患者提供了一種具有質(zhì)量穩(wěn)定，可直接均勻分布于皮膚表面的，藥物穿過基質(zhì)的速度快，奏效快，并且藥物可以避免胃腸道的破壞，同時可直接將藥液噴于患處，使用方便衛(wèi)生等特點的利拉萘酯噴霧劑。
文檔編號A61P31/00GK101433537SQ200710156678
公開日2009年5月20日 申請日期2007年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月12日
發(fā)明者敏 何, 張德生, 章林慧 申請人:浙江萬馬藥業(yè)有限公司