專利名稱：：鼻通寧凝膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種凝膠制劑，確切地說(shuō)是一種鼻通寧凝膠及其制備方法。技術(shù)背景慢性鼻竇炎，感冒鼻塞是一種常見(jiàn)病，多發(fā)病。鼻通寧目前市場(chǎng)上銷售的只有滴劑，由于滴劑與鼻粘膜接觸時(shí)間短，影響了藥物的吸收，從而影響了其臨床療效。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種鼻通寧凝膠及其制備方法，延長(zhǎng)藥物與鼻粘膜的接觸時(shí)間，有利于提高生物利用度和療效。本發(fā)明的技術(shù)方案如下鼻通寧凝膠，其特征在于(1)、各原料中藥的重量份為鵝不食草250—750辛夷65-180(2)、凝膠中各組分的重量份為由所述250-750重量份的鵝不食草和相對(duì)應(yīng)重量份的辛夷的提取物，加水并調(diào)整至515高分子基質(zhì)材料1632促透劑420780防腐劑618乙二胺四乙酸二鈉0.8-1.6所述的高分子基質(zhì)材料為卡波姆、羥甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素或聚乙烯吡咯垸酮或其任意混合物；促透劑為丙二醇、聚山梨酯80、薄荷腦、樟腦、氮酮或檸檬烯或其任意混合物；防腐劑為尼泊金乙酯、羥苯乙酯或苯扎溴銨或其任意混合物；(4)、調(diào)節(jié)凝膠的PH值至67。所述的鼻通寧凝膠，其特征在于(1)、各原料中藥的重量份為鵝不食草250-750辛夷65-180(2)、凝膠中各組分的重量份為由所述250-750重量份的鵝不食草和相對(duì)應(yīng)重量份的辛夷的提取物，加水并調(diào)整至515卡波姆1632丙二醇360600聚山梨酯8060180尼泊金乙酯618乙二胺四乙酸二鈉0.8-1.6(3)、三乙醇胺調(diào)節(jié)凝膠的PH值至67。所述的鼻通寧凝膠，其特征在于所述的凝膠中各組分的重量份為由所述500重量份的鵝不食草和相對(duì)應(yīng)重量份的辛夷的提取物，加水并調(diào)整至810卡波姆24丙二醇480聚山梨酯80120尼泊金乙酯12乙二胺四乙酸二鈉1.2。所述的鼻通寧凝膠，其特征在于所述的鵝不食草和相對(duì)應(yīng)重量份的辛夷的提取物是用水蒸餾后收集芳香水3-3.5小時(shí)得到的提取物。所述的鼻通寧凝膠的制備方法，其特征在于(1)、按配方取250-750重量份的鵝不食草和相對(duì)應(yīng)重量份的辛夷，提取有效成份，加水并調(diào)整至515;(2)、取乙二胺四乙酸二鈉加部分芳香水使溶解后，加入卡波姆，制備出卡波姆凝膠；(3)、取丙二醇、尼泊金乙酯及剩余的芳香水、聚山梨酯80混勻后，與卡波姆凝膠合并，用三乙醇胺調(diào)PH值至67，即得。所述的鼻通寧凝膠的制備方法，其特征在于所述的鵝不食草和相對(duì)應(yīng)重量份的辛夷的提取物是用水蒸餾后收集芳香水3-3.5小時(shí)得到的提取物。鼻通寧凝膠其所述的藥物成分為鵝不食草和辛夷水蒸氣蒸餾芳香水，凝膠基質(zhì)為卡波姆，溶劑為丙二醇和聚山梨酯80，抑菌劑為尼泊金乙酯，穩(wěn)定劑為乙二胺四乙酸二鈉，PH調(diào)節(jié)劑為三乙醇胺。成型工藝研究蒸餾時(shí)間的確定取鵝不食草500g、辛夷125g，加水蒸餾，每間隔一段時(shí)間記錄揮發(fā)油的累積量，結(jié)果如下。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由上可知，蒸餾3.5小時(shí)后油量基本達(dá)到平衡，故確定蒸餾時(shí)間為3.5小時(shí)。芳香水量的確定1.2.1芳香水的收集取鵝不食草500g，辛夷125g，加熱蒸餾，調(diào)節(jié)芳香水滴速約為5ml/min(按3.5小時(shí)收集1000ml預(yù)算)，分段收集芳香水，測(cè)定各份芳香水的吸收度。供試品溶液取芳香水1.0ml，加乙醇稀釋并定容于100ml量瓶中，搖勻，即得。取供試品溶液，以乙醇為空白，照紫外分光光度法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VA)在260nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算，即得。測(cè)定結(jié)果如下表。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>9001000_y_^_1.2由上表可知，按每分鐘約5ml的滴速，收集于700800ml時(shí)，吸收度已基本趨于穩(wěn)定。選擇卡波姆作為成膠劑，卡波姆是常用的水溶性凝膠材料，其粘性適中且價(jià)格便宜。采用一定量的卡波姆作為凝膠基質(zhì)，釋藥快，無(wú)油膩性，易涂展，對(duì)皮膚和粘膜無(wú)刺激性，能與水溶液混合，并能吸收組織溶出液，有利于分泌物的排除。由于本品芳香水中含有較多的油滴，經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加入適量的丙二醇和聚山梨酯80能使油滴溶解，得均勻透明的制劑，藥用成份分散均勻，且混合使用較單獨(dú)使用效果更明顯。尼泊金乙酯作為抑菌劑，能有效地抑制凝膠劑滋生霉菌；乙二胺四乙酸二鈉作為穩(wěn)定劑，對(duì)金屬離子有絡(luò)合作用，能有效避免凝膠劑的降粘現(xiàn)象。在藥物組方確定的情況下，制劑中的輔料抑菌劑和穩(wěn)定劑等的用量按常規(guī)而定為尼泊金乙酯為0.1%;EDTA-2Na為0.01%;其中丙二醇、聚山梨酯80、卡波姆的最佳用量在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，利用正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)確定，最佳比為卡波姆0.2%、聚山梨酯801%、丙二醇4%?？ú犯缓然?，溶于水后呈酸性，為了減少對(duì)鼻粘膜的刺激，采用適量三乙醇胺調(diào)節(jié)pH至67之間。穩(wěn)定性研究將樣品分別置于40士rC，25士3'C超級(jí)恒溫槽和5土2X:冰箱中30天，模擬不同地區(qū)的氣溫，觀察其稠度、色澤、PH值、有無(wú)霉變等現(xiàn)象。表3穩(wěn)定性試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由上表可知，樣品在上述條件下放置30天后，其稠度、色澤、PH值均無(wú)明顯變化，且無(wú)霉變現(xiàn)象。鼻通寧凝膠過(guò)敏性(局部)、溶血性和局部(粘膜)刺激性試驗(yàn)結(jié)果1、皮膚過(guò)敏性試驗(yàn)鼻通寧凝膠經(jīng)敏接觸與激發(fā)接觸后，未發(fā)現(xiàn)任何一只豚鼠脫毛區(qū)出現(xiàn)紅斑或水腫，致敏率為o。試驗(yàn)結(jié)果表明鼻通寧凝膠局部應(yīng)用對(duì)豚鼠不產(chǎn)生過(guò)敏作用，局部應(yīng)用是安全的。2、溶血性試驗(yàn)在2%兔紅細(xì)胞懸液中加入不同體積的鼻通寧凝膠后0.5、1、2、3h均無(wú)溶血反應(yīng)的發(fā)生。試驗(yàn)結(jié)果表明鼻通寧凝膠未見(jiàn)明顯溶血反應(yīng)。3、刺激性試驗(yàn)在給藥觀察期間，各組家兔全身情況良好，動(dòng)物活動(dòng)自如，毛發(fā)光澤，進(jìn)食及大小便正常，未發(fā)現(xiàn)明顯異常反應(yīng)。病理學(xué)檢査結(jié)果表明，用藥組、賦形劑組及空白對(duì)照組各例鼻粘膜完整，未見(jiàn)出血、炎癥、糜爛及潰瘍。試驗(yàn)結(jié)果表明鼻通寧凝膠局部應(yīng)用對(duì)家兔不產(chǎn)生不刺激作用，局部應(yīng)用是安全的。藥效學(xué)比較實(shí)驗(yàn)采用大鼠肉芽腫和小鼠耳廓腫脹實(shí)驗(yàn)，觀察鼻通寧凝膠對(duì)大鼠慢性肉芽腫和小鼠耳闊腫脹的影響，結(jié)果顯示與空白對(duì)照組比較，鼻通寧凝膠可明顯減輕大鼠肉芽腫的重量，對(duì)小鼠二硝基氟苯所致的耳廓腫脹也有明顯的減輕作用，提示其具有一定的抗炎，抗免疫作用。具體方法如下1.慢性肉芽腫增生實(shí)驗(yàn)取SD大鼠50只，全部雄性，體重80g100g，分成5組，每組10只。于乙醚淺表麻醉下，無(wú)菌操作，在鼠背中線皮下注射2W瓊脂溶液2ml，藥物(包括鼻通寧凝膠、滴劑組，生理鹽水對(duì)照組，醋酸膚輕松組)外涂于鼠背注藥處，在致炎當(dāng)日給予，連續(xù)7天，每日1次，在末次給藥24小時(shí)后.乙醚麻醉處死，剝離出肉芽腫瓊脂塊，稱取濕重。結(jié)果如表4示表4鼻通寧凝膠組對(duì)大鼠肉芽腫的影響(X±S，n=10)組別劑量(ml/kg)肉芽腫(g)空白對(duì)照組醋酸膚輕松鼻通寧滴劑鼻通寧凝膠NS2mg0.10.10.883±0.1760.536±0.196**0.624±0.158**0.617±0.118**與空白對(duì)照組比較，**P<0.012.小鼠耳廓腫脹實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)選用健康昆明種小白鼠50只，體重18—22g，辛S各半。隨機(jī)分成模型對(duì)照組、強(qiáng)的松對(duì)照組、鼻通寧滴劑和鼻通寧凝膠共4個(gè)劑量組，每組10只，實(shí)驗(yàn)時(shí)各小鼠腹部去毛，范圍約3X2cm，并將1%的二硝基氟苯(DNFB)丙酮麻油溶液50ul均勻涂抹致敏，灌胃給藥，連續(xù)7天。末次給藥后，將1XDNFB丙酮麻油溶液10ul均勻涂抹小鼠右耳(兩面)進(jìn)行攻擊。24小時(shí)后處死動(dòng)物，用直徑8mm打孔器取下雙耳相同部位耳片稱重，以左右耳片重量之差為腫脹度。結(jié)果如表5所示表5鼻通寧凝膠對(duì)小鼠耳廓腫脹實(shí)驗(yàn)的影響(X±S，n=10)組別耳廓腫脹度(mg)(ml/kg)抑制率(％)空白對(duì)照組NS強(qiáng)的松4.2mg鼻通寧滴劑0.25鼻通寧凝膠0.25與空白對(duì)照組比較，*P<0.05;**P<0.012.897±1.3901.056±0.572**1.593±0.857*1.036±0.981**63.5545.0164.2具體實(shí)施方式實(shí)施例1鼻通寧凝膠-(1)、所述的的各原料藥物的重量份為鵝不食草500g辛夷125g(2)、凝膠中各組分的重量份為500g鵝不食草和125g辛夷水蒸氣蒸餾得到的芳香水8-10g卡波姆24g丙二醇480g聚山梨酯80120g尼泊金乙酯12g乙二胺四乙酸二鈉1.2g(3)、三乙醇胺調(diào)鼻通寧凝膠PH值6-7。按上述組方的制備方法為1、取500g鵝不食草，125g辛夷，加熱蒸餾，調(diào)節(jié)芳香水滴速約為5ml/min(按3.5小時(shí)收集lOOOml預(yù)算)，分段收集得到8-10g芳香水；2、取乙二胺四乙酸二鈉加部分芳香水使溶解后，加入卡波姆，靜置24小時(shí)，攪勻，得卡波姆凝膠；3、取丙二醇、尼泊金乙酯及剩余的芳香水、聚山梨酯80混勻后，與卡波姆凝膠合并，用三乙醇胺調(diào)PH值至67，制成1000ml，即得。實(shí)施例2鼻通寧凝膠(1)、所述的的各原料藥物的重量份為鵝不食草250g辛夷65g(2)、凝膠中各組分的重量份為250g鵝不食草和65g辛夷水蒸氣蒸鎦得到的芳香水4-5g卡波姆32g丙二醇360g聚山梨酯80180g尼泊金乙酯6g乙二胺四乙酸二鈉0.8g(3)、三乙醇胺調(diào)鼻通寧凝膠ra值6-7。按上述配方的制備方法為1、取250g鵝不食草，65g辛夷，加熱蒸餾，調(diào)節(jié)芳香水滴速約為5ml/min(按3.5小時(shí)收集1000ml預(yù)算)，分段收集得到4-5g芳香水；2、取乙二胺四乙酸二鈉加適量芳香水使溶解后，加入卡波姆，靜置24小時(shí)，攪勻，得卡波姆凝膠；3、取丙二醇、尼泊金乙酯及剩余的芳香水、聚山梨酯80混勻后，與卡波姆凝膠合并，用三乙醇胺調(diào)ra值至67，制成1000ml，即得。實(shí)施例3鼻通寧凝膠(1)、所述的的各原料藥物的重量份為鵝不食草750g辛夷180g(2)、凝膠中各組分的重量份為750g鵝不食草和180g辛夷水蒸氣蒸餾得到芳香水14-15g卡波姆16g丙二醇600g聚山梨酯8060g尼泊金乙酯18g乙二胺四乙酸二鈉1.6g(3)、三乙醇胺調(diào)鼻通寧凝膠PH值6-7。按上述配方的制備方法為1、取750g鵝不食草，180g辛夷，加熱蒸餾，調(diào)節(jié)芳香水滴速約為5ml/min(按3.5小時(shí)收集1000ml預(yù)算)，分段收集得到14-15g芳香水；2、取乙二胺四乙酸二鈉加適量芳香水使溶解后，加入卡波姆，靜置24小時(shí)，攪勻，得卡波姆凝膠；3、取丙二醇、尼泊金乙酯及剩余的芳香水、聚山梨酯80混勻后，與卡波姆凝膠合并，用三乙醇胺調(diào)PH值至67，制成1000ml，即得。上述各實(shí)施例中卡波姆可以由羥甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素或聚乙烯吡咯烷酮或其混合物替代；丙二醇可由聚山梨酯80、薄荷腦、樟腦、氮酮或檸檬烯或其混合物替代；尼泊金乙酯可以由羥苯乙酯或苯扎溴銨或其混合物替代。權(quán)利要求1、鼻通寧凝膠，其特征在于(1)、各原料中藥的重量份為鵝不食草250—750辛夷65-180(2)、凝膠中各組分的重量份為由所述250-750重量份的鵝不食草和相對(duì)應(yīng)重量份的辛夷的提取物，加水并調(diào)整至5～15高分子基質(zhì)材料16～32促透劑420～780防腐劑6～18乙二胺四乙酸二鈉0.8-1.6所述的高分子基質(zhì)材料為卡波姆、羥甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素或聚乙烯吡咯烷酮或其任意混合物；促透劑為丙二醇、聚山梨酯80、薄荷腦、樟腦、氮酮或檸檬烯或其任意混合物；防腐劑為尼泊金乙酯、羥苯乙酯或苯扎溴銨或其任意混合物；(3)、調(diào)節(jié)凝膠的PH值至6～7。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的鼻通寧凝膠，其特征在于(1)、各原料中藥的重量份為鵝不食草250-750辛夷65-180(2)、凝膠中各組分的重量份為由所述250-750重量份的鵝不食草和相對(duì)應(yīng)重量份的辛夷的提取物，加水并調(diào)整至515卡波姆1632丙二醇360600聚山梨酯8060180尼泊金乙酯618乙二胺四乙酸二鈉0.8-1.6(3)、三乙醇胺調(diào)節(jié)凝膠的PH值至67。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的鼻通寧凝膠的制備方法，其特征在于(1)、按配方取250-750重量份的鵝不食草和相對(duì)應(yīng)重量份的辛夷，提取有效成份，加水并調(diào)整至515;(2)、取乙二胺四乙酸二鈉加部分芳香水使溶解后，加入卡波姆，制備出卡波姆凝膠；(3)、取丙二醇、尼泊金乙酯及剩余的芳香水、聚山梨酯80混勻后，與卡波姆凝膠合并，用三乙醇胺調(diào)PH值至67，即得。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的鼻通寧凝膠，其特征在于所述的凝膠中各組分的重量份為由所述500重量份的鵝不食草和相對(duì)應(yīng)重量份的辛夷的提取物，加水并調(diào)整至810卡波姆24丙二醇480聚山梨酯80120尼泊金乙酯12乙二胺四乙酸二鈉1.2。5、根據(jù)權(quán)利要求l、2或4所述的鼻通寧凝膠，其特征在于所述的鵝不食草和相對(duì)應(yīng)重量份的辛夷的提取物是用水蒸餾后收集芳香水3-3.5小時(shí)得到的提取物。6、根據(jù)權(quán)利要求3所述的鼻通寧凝膠的制備方法，其特征在于所述的鵝不食草和相對(duì)應(yīng)重量份的辛夷的提取物是用水蒸餾后收集芳香水3-3.5小時(shí)得到的提取物。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種鼻通寧凝膠及其制備方法，其藥物成分為鵝不食草和辛夷水蒸氣蒸餾芳香水，凝膠基質(zhì)為卡波姆，溶劑為丙二醇和聚山梨酯80，抑菌劑為尼泊金乙酯，穩(wěn)定劑為乙二胺四乙酸二鈉，pH調(diào)節(jié)劑為三乙醇胺。鼻通寧凝膠膠體透明，分散性好，耐存放，能延長(zhǎng)藥物與鼻粘膜的接觸時(shí)間，有利于提高生物利用度和療效。文檔編號(hào)A61P11/00GK101396431SQ20071013379公開(kāi)日2009年4月1日申請(qǐng)日期2007年9月30日優(yōu)先權(quán)日2007年9月30日發(fā)明者童玉新申請(qǐng)人:童玉新