專利名稱：：含有扎托布洛芬的緩釋藥物組合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
的藥物組合物,尤其涉及一種含有扎托布洛芬的緩釋藥物組合物及其制備方法及應(yīng)用。背彔技術(shù)扎托布洛芬(Zaltoprofen)是日本Chemiphar和Zeria公司研制成功的具有抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用的非甾體抗炎藥。本品選擇性作用于炎癥部位，而對(duì)其它器官如胃和腎無(wú)作用，與同類藥物如萘普生、布洛芬相比，具有髙效、胃副作用小等特點(diǎn)，因而在臨床上頗受好評(píng)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下臨床上可用于手術(shù)后、外傷后、拔牙后、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎、腰痛癥、肩周炎、頸肩腕綜合癥等炎癥或疼痛疾病的冶療，成人口服每次l片，一天3次。如需頓服時(shí)一次l-2片，每片80rag。扎托布洛芬于1993年在日本首次上市，韓國(guó)于1999年上市，2003-2004年日本又有8家公司上市銷售本品。國(guó)內(nèi)外尚只有其普通片劑的文獻(xiàn)研究報(bào)道或產(chǎn)品上市。本發(fā)明提供了一種含有扎托布洛芬的緩釋藥物組合物,它是釆用新技術(shù)和新輔料研制而成。該緩釋藥物組合物經(jīng)口服到達(dá)胃腸道后，藥物有效成份被緩慢釋放出來(lái)以供吸收,從而保持較為平穩(wěn)的血藥濃度和更長(zhǎng)的作用時(shí)間，且有利于降低藥物的毒副作用，進(jìn)而保證藥物使用的有效性和安全性，并可減少患者服藥的次數(shù)、提髙患者服藥的順應(yīng)性，使用方便，特別適用于需長(zhǎng)期服藥的慢性疾病患者。本發(fā)明的主要技術(shù)方案是該緩釋藥物組合物以扎托布洛芬或扎托布洛芬的鹽及酯類CH
發(fā)明內(nèi)容:復(fù)方為有效藥物成分，并含有緩釋材料和其它藥學(xué)上可接受的輔料。本發(fā)明所述其它輔料可以是致孔劑、崩解劑、填充劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、著色劑、芳香劑、甜味劑、表面活性劑和無(wú)機(jī)鹽等輔料中的一種和幾種的混合物。本發(fā)明所述扎托布洛芬緩釋藥物組合物可由緩釋和速釋兩部分組成。緩釋部分以扎托布洛芬或扎托布洛芬的鹽及酯類衍生物或扎托布洛芬的水化物或扎托布洛芬與其它化學(xué)成分形成的復(fù)方為有效藥物成分，并含有緩釋材料或緩釋材料和其它藥學(xué)上可接受的輔料；速釋部分以扎托布洛芬或扎托布洛芬的鹽及酯類衍生物或扎托布洛芬的水化物或扎托布洛芬與其它化學(xué)成分形成的復(fù)方為有效藥物成分,并可不含有或可含有其它藥學(xué)上可接受的輔料.本發(fā)明所述緩釋材料可以是丙烯酸樹脂類、羥丙甲纖維素(HPMC)、乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯-乙烯共聚物、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硅橡膠、醋酸纖維素、鄰苯z:甲酸羥丙甲基纖維素、硬脂酸、巴西棕櫚峰、氫化大豆磷酯、單硬脂酸甘油酯、十八烷醇、山崳酸甘油脂、海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、殼多糖、半乳糖、甘露聚糖、乙烯聚合物、聚羧乙烯(卡波姆)、聚乙烯醇和普魯朗尼克F-127等藥學(xué)上可接受的緩釋材料中的一種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為1%-50%(w/w);優(yōu)選緩釋材料以羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和聚羧乙烯中的一種或幾種的混合物為1%-35%(w/w);最佳優(yōu)選為2%-25%(w/w)。致孔劑可以是PEG類、糖類、甘露醇、山梨醇等藥學(xué)上可作為致孔劑的物質(zhì)中的一種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>0-80%(w/w)。崩解劑可以是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉及其衍生物、低取代羥丙基纖維素、泡騰崩解劑、海藻酸類、皂土、膠體硅酸鎂鋁等藥學(xué)上可作為崩解劑的物質(zhì)中的一種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>0-80%(w/w)。填充劑可以是淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素等藥學(xué)上可作為填充劑的物質(zhì)中的一種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>0-80°/0(w/w)。潤(rùn)濕劑可以是水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、二氣甲烷等藥學(xué)上可作為潤(rùn)濕劑的物質(zhì)中的一種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>0-20%(w/w)。粘合劑可以是聚維靦、淀粉漿、糊精、糖粉、糖漿、膠漿、海藻酸鈉、聚乙二醇、硅酸鎂鋁、纖維素及其衍生物等藥學(xué)上可作為粘合劑的物質(zhì)中的一種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>0-80%(w/w)。潤(rùn)滑劑可以是硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醉、十二烷基硫酸鎂(鈉)等藥學(xué)上可作為潤(rùn)滑劑的物質(zhì)中的一種或幾種混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>0-20%(w/w)。助流劑可以是微粉硅膠等藥學(xué)上可作為助流劑的物質(zhì)中的一種或幾種的混合物,在該緩釋藥物組合物中的用量為>0-30%(w/w〉。著色劑可以是二氧化鈦、日落黃、蟲膠色素、焦糖、蘇木、甜菜紅、e-胡蘿卜素、松豆葉、曙紅等藥學(xué)上可作為著色劑的物質(zhì)中的一種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>040%(w/w)，芳香劑可以是丁子香油、小豆蔻油、肉桂油、薄荷油、L-薄荷醇等藥學(xué)上可作為芳香劑的物質(zhì)中的一種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>040%(w/w)。甜味劑可以是蜂蜜、葡萄糖、木糖醉、甜葉菊苷、阿斯巴坦、糖精等藥學(xué)上可作為甜味劑的物質(zhì)中的一種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>040%(w/w)。表面活性劑可以是肥皂類、硫酸化物、磺酸化物、苯扎氣銨、苯扎溴銨、卵磷脂、氨基酸型和甜菜堿型兩性離子表面活性劑、脂肪酸甘油酯類、蔗糖脂肪酸酯類、脂肪酸山梨坦類、聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸脂類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物類等藥學(xué)上可作為表面活性劑的物質(zhì)中的一種或幾種的混合物,在該緩釋藥物組合物中的用量為>0-60%(w/w)。無(wú)機(jī)鹽可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、硫酸鈣、磷酸氫鈣、輕質(zhì)氧化鎂、碳酸鈣、氫氧化鋁等藥學(xué)上可作為輔料的無(wú)機(jī)鹽中的一種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>0-80%(w/w)。單劑量為每一片/每一粒/每一袋中主藥含量(以扎托布洛芬計(jì)算)為40-300mg。如該緩釋藥物組合物由緩釋和速釋兩部分組成，那單劑量中緩釋部分主藥含量(以扎托布洛芬計(jì)算)為10-290mg,速釋部分主藥含量(以扎托布洛芬計(jì)算)為X)-2卯mg。本發(fā)明所述緩釋藥物組合物可以是12小時(shí)給藥一次、24小時(shí)給藥一次中的一種。本發(fā)明所述緩釋藥物組合物的劑型可以是片劑、膠囊、顆粒劑中的一種。本發(fā)明所述緩釋藥物組合物的制備工藝如下a.取主藥或經(jīng)一定方式處理后的主藥或主藥與經(jīng)一定方式處理后的主藥各一部分，并將所取得的主藥或所取得的主藥與輔料混勻；b.將經(jīng)步驟a得到的主藥或主藥與輔料混合物直接裝膠襄或直接裝袋或直接壓片而得；或?qū)⒔?jīng)步驟a得到的主藥或主藥與輔料混合物制粒后，再裝膠囊或裝袋或壓片而得；c.經(jīng)步驟b得到的片劑可進(jìn)一步包衣。在上述制備方法中所述的經(jīng)一定方式處理后的主藥可以是指將主藥通過冷凍千燥、噴霧干燥、球晶技術(shù)制粒等一種或幾種的綜合利用使主藥的粒徑范圍為lnm-2mm。在上述制備方法中所述的經(jīng)一定方式處理后的主藥可以是指利用球磨機(jī)、沖擊式粉碎機(jī)、流能磨等一種或多種的綜合利用對(duì)主藥進(jìn)行微粉化，使主藥的粒徑范圍為lnm-2mm。在上述制備方法中所述的經(jīng)一定方式處理后的主藥可以是指單獨(dú)將主藥或者是將主藥和輔料溶解于水或有機(jī)溶劑或水和有機(jī)溶劑的混合溶劑中而得，或進(jìn)一步干燥而得。在上述制備方法中所述的有機(jī)溶劑可以是甲醇、乙醇、丙醉、丁醇、丙酮、二氣甲烷、氣仿等藥學(xué)上可允許使用的有機(jī)溶劑中的一種或幾種的混合物。在上述制備方法中所述的干燥可以是冷凍干燥、噴霧干燥、減壓蒸餾干燥、微波干燥、吸干等中的一種或幾種的綜合利用，在上述制備方法中所述的經(jīng)一定方式處理后的主藥可以是指將主藥與載體經(jīng)一定方法形成固體分散物。在上述制備方法中所述的載體可以是聚乙二醇類、聚維酮類、表面活性性劑類、枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸、脫氧膽酸、半乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、膽固醇、e-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、羥甲乙纖維素等藥學(xué)上可接受的載體中的一種或幾種的混合物；在該固體分散物中，主藥載體=1000:1-1:1000(w/w)。在上述制備方法中所述的一定方法可以是熔融法、溶劑法、溶劑熔融法等固體分散體制備方法中的一種或幾種的綜合利用。在上述制備方法中所述對(duì)所取得的片劑進(jìn)行包衣所需要的衣膜材料可以是糖槳、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂類、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸脂、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、蟲膠、乙基纖維素、玉米朊等藥學(xué)上可作為衣膜材料的物質(zhì)中的一種或幾種的混合物，在該片劑中的用量為>040%(w/w)。扎托布洛芬緩釋藥物組合物可用于手術(shù)后、外傷后、拔牙后、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎、腰痛癥、肩周炎、頸肩腕綜合癥等炎癥或疼痛疾病的冶療。扎托布洛芬的含量測(cè)定用HPLC分析，色譜條件如下用十八烷基硅烷(ODS)鍵合相為填充劑；流動(dòng)相為乙腈水乙酸=70:29:1;檢測(cè)波長(zhǎng)為330nm。體外釋放度測(cè)定條件釋放度方法轉(zhuǎn)籃法釋放介質(zhì)1000ml磷酸鹽緩沖液(PH6.8)轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是制作工藝成熟、可靠、穩(wěn)定性好、藥量含量可控、療效高、毒副作用小，可為廣大患者提供安全、穩(wěn)定、有效的緩釋藥物組合物。實(shí)施例以下通過實(shí)施例形式的具體方式再對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一歩的詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)就此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)知識(shí)和手段做出的相應(yīng)修改、替換或變更，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)施例l其處方是:扎托布洛芬150g羥丙基甲基纖維素60g乳糖200g.羧甲基淀粉鈉50g磷酸氫鈣80g10。/。淀粉漿適量硬脂酸鎂5g微粉硅膠2.5g制成iooo片制備工藝①扎托布洛芬與乳糖混合均勻后，加入到流能磨中進(jìn)行微粉化。②將①所得微粉化物與處方中其它輔料混合均勻，用10%淀粉漿制軟材，軟材過3號(hào)篩整粒，濕顆粒5ox:干燥半小時(shí)，干顆粒整粒，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，壓片而得。實(shí)施例2其處方是扎托布洛芬150g羥丙基甲基纖維素90g乳糖75g甘露醇75g丁子香油2.5g阿斯巴坦2.5g硬脂酸鎂5g微粉硅膠2.5g10%淀粉漿_適量制成1000袋制備工藝按處方量稱取原輔料，混合均勻，加入10%淀粉漿制軟材，軟材過3號(hào)篩制粒，濕顆料501C干燥半小時(shí)，干燥后整粒，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，混勻，裝袋而得。實(shí)施例3其處方是(制1000片)緩釋部分處方扎托布洛芬卯g羥丙基甲基纖維素60g乳糖120g羧甲基淀粉鈉50g磷酸氡鈣80g10%淀粉漿適量硬脂酸鎂5g微粉硅膠2.5g速釋部分處方扎托布洛芬60g乳糖80g羧甲基淀粉鈉10g10%淀粉漿適量硬脂酸鎂5g微粉硅膠2.5g制備工藝緩釋部分制備工藝按處方量稱取原輔料，混合均勻，加入10%淀粉漿制軟材，軟材過3號(hào)篩制粒，濕顆料501C干燥半小時(shí)，干燥后整粒，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，為緩釋顆粒。速釋部分制備工藝按處方量稱取原輔料，混合均勻，加入10%淀粉漿制軟材，軟材過3號(hào)篩制粒，濕顆料501C千燥半小時(shí)，干燥后整粒，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，為速釋顆粒。將速釋顆粒和緩釋顆粒分別置于給藥漏斗中，用雙層壓片機(jī)壓片而得或直接將速釋顆粒和緩釋顆?；旌暇鶆蚝?，置于給藥漏斗中，用普通壓片機(jī)壓制而得。實(shí)施例4其處方是扎托布洛芬"0g羥丙基甲基纖維素60g乳糖200g羧甲基淀粉鈉50gTween-8010g二氯甲烷適量丙酮適量水適量10%淀粉漿適量硬脂酸鎂5g微粉硅膠_2.5g制成1000片制備工藝①將扎托布洛芬溶于由二弒甲烷和丙酮組成的有機(jī)溶機(jī)中。②在攪拌條件下，將①所得有機(jī)溶液加到含有Tween-80的水溶液中，繼續(xù)攪拌8小時(shí)，③在水溶液中加入乳糖，凍干。將凍干物粉碎過篩，并與處方中其它輔料混合均勻，用10%淀粉漿制軟材，軟材過3號(hào)篩制粒，濕顆粒501C干燥半小時(shí)，干顆粒整粒，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，壓片而得。實(shí)施例5其處方是扎托布洛芬150g羥丙基甲基纖維素30g聚羧乙烯30g甘露醇75g羧甲基淀粉鈉10g交聯(lián)聚維酮(PVPP)20g5%聚維酮(PVPK30)乙醇液適量制成1000片制備工藝按處方量稱取原輔料，混合均勻，加入5%聚維酮乙醇液制軟材，軟材過3號(hào)篩制粒，濕顆料501C干燥半小時(shí)，干燥后整粒，壓片而得。實(shí)施例6其處方是:扎托布洛芬150g羥丙基甲基纖維素60gPVP200g羧甲基淀粉鈉50g磷酸氫鈣80g拔仿適量10%淀粉漿適量硬脂酸鎂5g微粉硅膠_^_制成1000片制備工藝①稱取處方量PVP加到妖仿中，60"C水浴中加熱熔解，加入扎托布洛芬，混勻，于40~5010水浴中減壓蒸發(fā)，干燥器中干燥，過6號(hào)篩。將①所得粉末與處方中其它輔料混合均勻，用10%淀粉漿制軟材，軟材過3號(hào)篩整粒，濕顆粒501C干燥半小時(shí)，干顆粒整粒，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，壓片而得。實(shí)施例7其處方是扎托布洛芬40g羥丙基甲基纖維素5g乳糖80g可壓淀粉240g聚維酮(PVPK30)10g硬脂酸鎂5g微粉硅膠_2.5g制成1000片制備工藝按處方量稱取原輔料，混合均勻，壓片而得。實(shí)施例8其處方是扎托布洛芬羥丙基甲基纖維素乳糖甘露醇羧甲基淀粉鈉硬脂酸鎂微粉硅膠5%淀粉漿300g150g75g75g40g5g2.5g適量制成1000粒制備工藝按處方量稱取原輔料，混合均勻，加入5°/。淀粉漿制軟材，軟材過3號(hào)篩制粒，濕顆料501C干燥半小時(shí)，干燥后整粒，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，.混勻，裝膠囊而得。實(shí)施例9其處方是扎托布洛芬150g羥丙基甲基纖維素60g乳糖200g羧甲基淀粉鈉50g磷酸氫鈣80g聚維酮(PVPK30)5g乙醇50ml歐巴代包衣液適量硬脂酸鎂5g微粉硅膠_2.5g制成1000片制備工藝1)將20g扎托布洛芬和5g聚維酮(PVPK30)溶解于50ml乙醇中；2)將1)所得50ml乙醇溶液與處方中的剩余扎托布洛芬和處方中的其它輔料混合物捏合，并將上述捏合的軟材過3號(hào)篩制粒，濕顆粒501C干燥1小時(shí)，干顆粒整粒后，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，壓片而得。3)將2)制得的素片去除細(xì)粉加入包衣鍋中，預(yù)熱至45C,調(diào)節(jié)壓縮空氣壓力、包衣鍋轉(zhuǎn)速和噴槍的噴速，使包衣鍋內(nèi)的片芯不粘片。包衣至片重增加至1%時(shí)，停止包衣。將包衣片從包衣鍋內(nèi)取出，放入有干燥劑的干燥柜內(nèi)，至少5小時(shí)后,取出檢驗(yàn)，包裝即得本品。實(shí)施例10其處方是扎托布洛芬150g羥丙基甲基纖維素80g甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酷共聚物20g甘露醇10g交聯(lián)聚維酮(PVPP)240g二氧化鈦5g5%淀粉漿_適量制成1000片制備工藝按處方査稱取原輔料，混合均勻，加入5%淀粉漿制軟材，軟材過3號(hào)篩制粒，濕顆料50TC干燥半小時(shí)，干燥后整粒，壓片而得。實(shí)施例11其處方是.-扎托布洛芬40g羥丙基甲基纖維素75g微粉硅膠2.5g10%Tween-80乙醇液適量制成1000片制備工藝按處方量稱取原輔料，混合均勻，加入10%Tween-80乙醇液制軟材，軟材過3號(hào)篩制粒，濕顆粒5(TC干燥半小時(shí)，干燥后整粒，加入微粉硅膠混勻，壓片而得。實(shí)施例12其處方是扎托布洛芬150g羥丙基甲基纖維素60g乳糖240g磷酸氫鈣80g聚維翻(PVPK30)10g硬脂酸鎂10g制成1000片制備工藝按處方量稱取原輔料，混合均勻，壓片，碎片過3號(hào)篩制粒，加入硬脂酸鎂,混勻，壓片而得。實(shí)施例13其處方是:扎托布洛芬150g羥丙基甲基纖維素60g乳糖100gPEG40050g羧甲基淀粉鈉50g微粉硅膠50g10%淀粉漿適量硬脂酸鎂_^_制成iooo片制備工藝①扎托布洛芬與PEG400混合均勻后，加入微粉硅膠。用玻璃研缽研和'過60目篩制粒;②將①所制顆粒與處方中其它輔料混合均勻，用l諷淀粉漿制軟材，軟材過2號(hào)篩整粒，濕顆粒50"C干燥豐小時(shí)，干顆粒整粒'加入硬脂酸鎂'混合均勻'壓片而得。實(shí)施例14其處方是扎托布洛芬150g羥丙基甲基纖維素30g卡波姆3GgPEG4000150g羧甲基淀粉鈉50g磷酸教鈣80g10%淀粉漿適量硬脂酸鎂5g微粉硅膠_—_2.5g制成iooo片制備工藝按處方量稱取原輔料，混合均勻，加入10%淀粉槳制軟材，軟材過3號(hào)篩制粒，濕顆料501C干燥半小時(shí)，干燥后整粒，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，壓片而得。實(shí)施例14體外累積釋藥百分率<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>權(quán)利要求1.一種含有扎托布洛芬的緩釋藥物組合物，其特征在于以緩釋藥物組合物中的扎托布洛芬或扎托布洛芬的鹽及酯類衍生物或扎托布洛芬的水化物或扎托布洛芬與其它化學(xué)成分形成的復(fù)方為有效藥物成分，并含有緩釋材料和其它藥學(xué)上可接受的輔料。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物，其特征在于該緩釋藥物組合物可由緩釋和速釋兩部分組成；緩釋部分以扎托布洛芬或扎托布洛芬的鹽及酯類衍生物或扎托布洛芬的水化物或扎托布洛芬與其它化學(xué)成分形成的復(fù)方為有效藥物成分，并含有緩釋材料或緩釋材料和其它藥學(xué)上可接受的輔料速釋部分以扎托布洛芬或扎托布洛芬的鹽及酯類衍生物或扎托布洛芬的水化物或扎托布洛芬與其它化學(xué)成分形成的復(fù)方為有效藥物成分，并可不含有或可含有其它藥學(xué)上可接受的輔料。3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物，其特征在于所述的緩釋材料可以是丙烯酸樹脂類、羥丙甲纖維素(HPMC)、乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯-乙烯共聚物、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硅橡膠、醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、氫化大豆磷酯、單硬脂酸甘油酯、十八烷醇、山崳酸甘油脂、海藻酸鈉、瓊脂、西黃蕾膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、殼多糖、半乳糖、甘露聚糖、乙烯聚合物、聚羧乙烯(卡波姆)、聚乙烯醇和普魯朗尼克F-127等藥學(xué)上可接受的緩釋材料中的一種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為1%~50%(w/vO;優(yōu)選緩釋材料以羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和聚羧乙烯中的一種或幾種的混合物為1%~35%U/w);最佳優(yōu)選為2%~25%(w/w)。4.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物，其特征在于所述的其它輔料可以是致孔劑、崩解劑、填充劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、著色劑、芳香劑、甜味劑、表面活性劑和無(wú)機(jī)鹽等輔料中的一種和幾種的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物，其特征在于所述的致孔劑可以是PEG類、糖類、甘露醇、山梨醇等藥學(xué)上可作為致孔劑的物質(zhì)中的一種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>0~80%(w/w)。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物，其特征在于所述的崩解劑可以是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維覿、淀粉及其衍生物、低取代羥丙基纖維素、泡騰崩解劑、海藻酸類、皂土、膠體硅酸鎂鋁等藥學(xué)上可作為崩解劑的物質(zhì)中的一種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>0—80%(w/w)。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物，其特征在于所述的填充劑可以是淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素等藥學(xué)上可作為填充劑的物質(zhì)中的一種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>0—80%(w/w)。8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物，其特征在于所述的潤(rùn)濕劑可以是水、甲醉、乙醉、丙醇、丁醉、丙兩、二氣甲垸等藥學(xué)上可作為潤(rùn)濕劑的物質(zhì)中的一種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>0~20%(w/w)。9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物，其特征在于所述的粘合劑可以是聚維兩、淀粉漿、糊精、糖粉、糖漿、膠漿、海藻酸鈉、聚乙二醉、硅酸鎂鋁、纖維素及其衍生物等藥學(xué)上可作為粘合劑的物質(zhì)中的一種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>0~80%(w/w)。10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物，其特征在于所述的潤(rùn)滑劑可以是硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、十二垸基硫酸鎂(鈉)等藥學(xué)上可作為潤(rùn)滑劑的物質(zhì)中的一種或幾種混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>0~20%(w/w)。11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物，其特征在于所述的助流劑可以是微粉硅膠等藥學(xué)上可作為助流劑的物質(zhì)中的一種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>0~30%(w/w)。12.根據(jù)權(quán)利要求4所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物，其特征在于所述的著色劑可以是二氧化鈦、日落黃、蟲膠色素、焦糖、蘇木、甜菜紅、P-胡蘿卜素、松豆葉、曙紅等藥學(xué)上可作為著色劑的物質(zhì)中的一種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>0~40%(w/w)。13.根據(jù)權(quán)利要求4所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物，其特征在于所述的芳香劑可以是丁子香油、小豆蔻油、肉桂油、薄荷油、L-薄荷醇等藥學(xué)上可作為芳香劑的物質(zhì)中的—種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>0~40%(w/w)。14根據(jù)權(quán)利要求4所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物，其特征在于所述的甜味劑可以是蜂蜜、葡萄糖、木糖醇、甜葉菊苷、阿斯巴坦、糖精等藥學(xué)上可作為甜味劑的物質(zhì)中的一種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>0—40%(w/w)。15.根據(jù)權(quán)利要求4所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物，其特征在于所述的表面活性劑可以是肥皂類、硫酸化物、磺酸化物、苯扎氯銨、苯扎溴銨、卵磷脂、氨基酸型和甜菜堿型兩性離子表面活性劑、脂肪酸甘油酯類、蔗糖脂肪酸酯類、脂肪酸山梨坦類、聚山梨酷類、聚氧乙烯脂肪酸脂類、聚氧乙烯脂肪醉醚類、聚氧乙烯、聚氧丙烯共聚物類等藥學(xué)上可作為表面活性劑的物質(zhì)中的一種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>0~60%(w/w)。16.根據(jù)權(quán)利要求4所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物，其特征在于所述的無(wú)機(jī)鹽可以是碳酸鈉、碳酸氫鈉、硫酸鈣、磷酸氫鈣、輕質(zhì)氧化鎂、碳酸鈣、氫氧化鋁等藥學(xué)上可作為輔料的無(wú)機(jī)鹽中的一種或幾種的混合物，在該緩釋藥物組合物中的用量為>0~80%(w/w)。17.根據(jù)權(quán)利要求1，2和4所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物，其特征在于該緩釋藥物組合物的劑型可以是片劑、膠囊、顆粒劑中的一種。18.根據(jù)權(quán)利要求1，2和4所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物，其特征在于單劑量為每一片/每一粒/每一袋中主藥含量(以扎托布洛芬計(jì)算)為40"300mg。19.根據(jù)權(quán)利要求1,2和4所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物，其特征在于如該緩釋藥物組合物由緩釋和速釋兩部分組成，那單劑量中緩釋部分主藥含量(以扎托布洛芬計(jì)算)為10~290mg,速釋部分主藥含量(以扎托布洛芬計(jì)算)為〉0"290mg。20.根據(jù)權(quán)利要求1,2和4所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物，其特征在于該緩釋藥物組合物可以是12小時(shí)給藥一次、24小時(shí)給藥一次中的一種。21.—種如權(quán)利要求1,2和4所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物的制備方法，其特征在于制備過程如下a.取主藥或經(jīng)一定方式處理后的主藥或主藥與經(jīng)一定方式處理后的主藥各一部分，并將所取得的主藥或所取得的主藥與輔料混勻；b.將經(jīng)步驟a得到的主藥或主藥與輔料混合物直接裝膠囊或直接裝袋或直接壓片而得；或?qū)⒔?jīng)步驟a得到的主藥或主藥與輔料混合物制粒后，再裝膠囊或裝袋或壓片而得c.經(jīng)步驟b得到的片劑可進(jìn)一步包衣。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物的制備方法，其特征在于所述的經(jīng)—定方式處理后的主藥可以是指將主藥通過冷凍干燥、噴霧干燥、球晶技術(shù)制粒等一種或幾種的綜合利用使主藥的粒徑范圍為lnm—2mm。23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物的制備方法，其特征在于所述的經(jīng)—定方式處理后的主藥可以是指利用球磨機(jī)、沖擊式粉碎機(jī)、流能磨等一種或多種的綜合利用對(duì)主藥進(jìn)行微粉化，使主藥的粒徑范圍為lnnr"2mra。24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物的制備方法，其特征在于所述的經(jīng)一定方式處理后的主藥可以是指單獨(dú)將主藥或者是將主藥和輔料溶解于水或有機(jī)溶劑或水和有機(jī)溶劑的混合溶劑中而得，或進(jìn)一步干燥而得。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑可以是甲醇、乙醇、丙醉、丁醉、丙翻、二試甲烷、拔仿等藥學(xué)上可允許使用的有機(jī)溶劑中的一種或幾種的混合物。26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物的制備方法，其特征在于所述的干燥可以是冷凍干燥、噴霧干燥、減壓蒸館干燥、微波干燥、吸干等中的一種或幾種的綜合利用。27.根據(jù)權(quán)利要求21所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物的制備方法，其特征在于所述的經(jīng)一定方式處理后的主藥可以是指將主藥與載體經(jīng)一定方法形成固體分散物。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物的制備方法，其特征在于所述的載體可以是聚乙二醇類、聚維兩類、表面活性性劑類、枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸、脫氧膽酸、半乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、膽固醇、P-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、羥甲乙纖維素等藥學(xué)上可接受的載體中的一種或幾種的混合物；在該固體分散物中，主藥載體=1000:l—l:1000(w/w)。29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物的制備方法,其特征在于所述的一定方法可以是熔融法、溶劑法、溶劑熔融法等固體分散體制備方法中的一種或幾種的綜合利用。30.根據(jù)權(quán)利要求21所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物的制備方法，其特征在于對(duì)所取得的片劑進(jìn)行包衣所需要的衣膜材料可以是糖漿、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂類、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸脂、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、蟲膠、乙基纖維素、玉米朊等藥學(xué)上可作為衣膜材料的物質(zhì)中的一種或幾種的混合物，在該片劑中的用量為>0~40%(w/w)。31.—種如權(quán)利要求1，2和21所述的扎托布洛芬緩釋藥物組合物，其特征在于該緩釋藥物組合物可用于手術(shù)后、外傷后、拔牙后、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎、腰痛癥、肩周炎、頸肩腕綜合癥等炎癥或疼痛疾病的冶療。全文摘要本發(fā)明公開了一種含有扎托布洛芬的緩釋藥物組合物。該緩釋藥物組合物以扎托布洛芬或扎托布洛芬的鹽及酯類衍生物或扎托布洛芬的水合物或扎托布洛芬與其它化學(xué)成分形成的復(fù)方為有效藥物成分，加入一定量的緩釋材料以及其它藥學(xué)上可接受的輔料組成，經(jīng)科學(xué)設(shè)計(jì)而得。該緩釋藥物組合物具有制備工藝成熟、便于工業(yè)化、質(zhì)量穩(wěn)定、可降低藥物的不良反應(yīng)，減少服藥次數(shù)及可提高病人的順應(yīng)性等優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K31/38GK101278932SQ200710065128公開日2008年10月8日申請(qǐng)日期2007年4月5日優(yōu)先權(quán)日2007年4月5日發(fā)明者盈賈申請(qǐng)人:盈賈