專利名稱：：復(fù)方曲尼斯特口腔崩解片制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種用于治療輕、中度支氣管哮喘，慢性喘息型支氣管炎的口腔崩解片及其制備方法，具體涉及復(fù)方曲尼斯特口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：曲尼斯特(Tranilast)，利喘貝。為帶微黃色的白色結(jié)晶性粉末，無臭。熔點(diǎn)267269r。不溶于水，可溶于堿性水溶液。由|3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸制得，為抗變態(tài)反應(yīng)藥?？捎糜陬A(yù)防和治療支氣管哮喘、過敏性鼻炎、過敏性皮炎等，制劑有片劑，膠囊劑。曲尼斯特是一種過敏介質(zhì)阻滯劑，可抑制變應(yīng)原及其他刺激引起的肥大細(xì)胞脫顆粒和過敏介質(zhì)的釋放反應(yīng)，從而抑制組胺和5-羥色胺過敏性反應(yīng)物質(zhì)的釋放。對(duì)于IgE抗體引起的大白鼠皮膚過敏反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)性哮喘有顯著抑制作用，是一種針對(duì)過敏性疾病發(fā)生機(jī)制的病因治療性藥物。臨床主要用于治療和預(yù)防支氣管哮喘和過敏性鼻炎。本品對(duì)于哮喘病有預(yù)防和治療作用，但缺點(diǎn)是無即刻平喘作用，在哮喘發(fā)作期不能立即顯示效果。硫酸沙丁胺醇(Salbutamolsulphate),又名舒喘靈，其化學(xué)名稱為1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸鹽，為腎上腺素受體激動(dòng)藥物，用于治療支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、肺氣腫患者的支氣管痙攣，是臨床上治療哮喘的一線藥物。優(yōu)點(diǎn)起效快，可迅速改善病人癥狀，解痙、平喘、祛痰。缺點(diǎn)作用不持久，僅僅起到緩解病人哮喘癥狀的作用；較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用可導(dǎo)致(3-受體向下調(diào)節(jié)，使患者出現(xiàn)對(duì)卩受體激動(dòng)劑失敏，甚至對(duì)哮喘治療無效的耐藥現(xiàn)象?，F(xiàn)在已有的劑型有片劑、控釋片、氣霧劑等。將曲尼斯特和硫酸沙丁胺醇組成復(fù)方制劑，解決了以上兩種藥物在治療支氣管哮喘的過程中，藥理作用上各自的缺陷，克服兩種藥物起效作用的時(shí)間差，并可防止硫酸沙丁胺醇長(zhǎng)期服用P受體向下調(diào)節(jié)與抑制白三烯(LTs)等介質(zhì)的釋放。使之在治療過程中，能即刻平喘，又可維持和鞏固，并減少其毒副作用。由過敏介質(zhì)阻釋劑與受體激動(dòng)劑組成的藥物，克服了以往藥物治療哮喘單一平喘或單一治療過敏的用藥方法。片劑是一種傳統(tǒng)的劑型，因其質(zhì)量穩(wěn)定，劑量準(zhǔn)確、服用、攜帶方便、機(jī)械化程度高、生產(chǎn)成本低而成為目前最常用的劑型之一，但因片劑加壓成型，崩解較慢，生物利用度較低，且部分患者吞服較為困難，因而片劑的推廣使用在一定程度上受到限制。為此口服固體速釋制劑成為近年新藥研發(fā)的一個(gè)熱點(diǎn)，分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口腔速釋片、口腔速溶片、自乳化釋藥系統(tǒng)、舌下片等等不斷涌現(xiàn)。特別是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成為片劑開發(fā)的重點(diǎn)。普通片劑和膠囊需要通過飲水并借助吞咽動(dòng)作完成服藥過程，該劑型對(duì)于一些老年人、兒童、吞咽有困難的患者依從性差，在一些特殊條件下的使用受到制約(如缺乏飲用水)?？诒榔?orallydisintegratingtablet),與普通片劑相比，該劑型無需用水也無需咀嚼，藥物置于舌上，遇唾液迅速崩解后，借吞咽動(dòng)作入胃起效，也可以置于舌下，迅速崩解后藥物通過黏膜吸收起效。本發(fā)明的劑型的起效時(shí)間比片劑快。該劑型尤其適合于一些老年人、兒童、吞咽有困難的患者或外出缺水條件下的病人服用，且具有起效快、生物利用度高、腸道殘留少，副作用低的特點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明充分考慮到現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，目的之一是向人們提供一種由曲尼斯特和硫酸沙丁胺醇所組成的復(fù)方口腔崩解片制劑。本發(fā)明的目的之二是提供上述制劑的制備方法。作為本發(fā)明第一方面的復(fù)方曲尼斯特口腔崩解片制劑，包含給藥的活性成分曲尼斯特和硫酸沙丁胺醇，其特征在于，所述的制劑配方還包括以下重量份的組份崩解劑3-30份填充劑10-80份泡騰劑5-25份矯味劑0.5-20份潤(rùn)滑劑0.1-3份助流劑0.1-5份所述的填充劑選自，包括但不限于下列，微晶纖維素(MCC)或乳糖、甘露醇或可用于填充劑的任何其他輔料及其混合物。所述的崩解劑選自，包括但不限于下列，羧甲基淀粉納(CMC-Na)、低取代羥丙甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)或交聯(lián)羧甲基纖維素納或可用于崩解劑的任何其他輔料及其混合物。所述的泡騰劑選自，包括但不限于下列，檸檬酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、枸櫞酸或可用于崩解劑的任何其他輔料及其混合物。所述的矯味劑選自，包括但不限于下列，阿司帕坦、甘露醇、甜菊糖、赤蘚糖醇等天然或人工甜味劑或可用于矯味劑的任何其他輔料及其混合物。所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、十二垸基硫酸鎂、滑石粉或可用于潤(rùn)滑劑的任何其他輔料及其混合物。所述的助流劑選自，包括但不限于下列，微粉硅膠、Cab-0-sil、Arosil或水合硅鋁酸鈉或可用于助流劑的任何其他輔料及其混合物。作為本發(fā)明第二方面的復(fù)方曲尼斯特口崩片的直接壓片制備方法是將矯味劑和主藥分別研細(xì)過篩、混合均勻；填充劑、泡騰劑分別過篩，分別稱取依次加入到混有矯味劑的主藥中混勻，再分別依次加入處方量的潤(rùn)滑劑和助流劑，過篩混勻，進(jìn)行中間體含量檢測(cè)；確定片重后壓片，控制片劑的硬度在25kg/cm2，即得口腔崩解片。本發(fā)明復(fù)方曲尼斯特口崩片的濕法制粒壓片制備方法將主藥及各輔料過篩，分別稱取處方量的主藥、矯味劑、崩解劑及填充劑混合，加入適量短鏈醇作為濕潤(rùn)劑，在濕潤(rùn)狀態(tài)下充分混合主藥與輔料；將上述濕潤(rùn)的物料于鼓風(fēng)干燥箱中充分干燥，干燥后過篩；所得顆粒與潤(rùn)滑劑、助流劑充分混合后得中間體，測(cè)定中間體含量后，根據(jù)中間體含量計(jì)算片重后壓片，控制片劑的硬度在25kg/cm20本發(fā)明的復(fù)方口腔崩解片制劑，解決了以上兩種藥物在治療支氣管哮喘的過程中，藥理作用上各自的缺陷，使之在治療過程中，能即刻平喘，又可維持和鞏固之；而且服用方便、起效快、生物利用度高、口感好。服用時(shí)，將復(fù)方口腔崩解片置于舌上，遇唾液迅速崩解后，借吞咽動(dòng)作入胃起效，也可以置于舌下，迅速崩解后藥物通過黏膜吸收起效。該劑型尤其適合于一些老年人、兒童、吞咽有困難的患者或外出缺水條件下的病人服用，且具有起效快、生物利用度高、腸道殘留少，副作用低的特點(diǎn)。本發(fā)明的制劑的制備方法，步驟簡(jiǎn)單，成本低。具體實(shí)施例方式為使本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實(shí)施方式，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。實(shí)例1曲尼斯特80g硫酸沙丁胺醇2.4g低取代羥丙纖維素10g微晶纖維素20g乳糖60g硬脂酸鎂0.3g微粉硅膠3.2g碳酸鈉20g甜菊糖10g該制劑使用直接壓片工藝，具體制備工藝如下所述將甜菊糖、主藥分別粉碎過80目篩，甜菊糖和主要混合均勻；微晶纖維素、乳糖、碳酸鈉、低取代羥丙甲基纖維素分別過80目篩，按處方量分別稱取依次加入混有甜菊糖的主藥中混勻，再分別加入處方量的硬脂酸鎂、微粉硅膠，過篩混勻，進(jìn)行中間休含量檢測(cè)。確定片重后壓片，即得口腔崩解片。最終得片劑硬度為平均2.5kg/cm2，按照藥典二部附錄所示崩解時(shí)限測(cè)定法不加振搖測(cè)定崩解時(shí)限為44秒。實(shí)例2:曲尼斯特80g硫酸沙丁胺醇2.4g羧甲基淀粉納10g微晶纖維素10g甘露醇60g微粉硅膠0.3g滑石粉3.2g檸檬酸25g阿司巴坦10g該制劑使用濕法制粒壓片工藝，主藥及各輔料過80目篩，分別稱取處方量的主藥、阿司巴坦、檸檬酸、羧甲基淀粉納及微晶纖維素、甘露醇混合，加入適量乙醇作為濕潤(rùn)劑，在濕潤(rùn)狀態(tài)下充分混合主藥與輔料。將上述濕潤(rùn)的物料于鼓風(fēng)干燥箱中充分干燥，干燥后過篩。所得顆粒與潤(rùn)滑劑、助流劑充分混合后得中間體，測(cè)定中間體含量后，根據(jù)中間體含量計(jì)算片重后壓片，控制片劑的硬度在25kg/cm2。最后所得片劑平均硬度為3.8kg/cm2，按照藥典二部附錄所示崩解時(shí)限測(cè)定法不加振搖測(cè)定崩解時(shí)限為82秒。實(shí)例3:曲尼斯特80g硫酸沙丁胺醇2.4g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15g微晶纖維素25g蔗糖35g硬脂酸鎂0.3g滑石粉3.2g枸櫞酸15g甜菊糖10g該制劑使用濕法制粒壓片工藝，主藥及各輔料過80目篩，分別稱取處方的主藥、甜菊糖、枸櫞酸、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及微晶纖維素、乳糖混合，加入適量乙醇作為濕潤(rùn)劑，在濕潤(rùn)狀態(tài)下充分混合主藥與輔料。將上述濕潤(rùn)的物料于鼓風(fēng)干燥箱中充分干燥，干燥后過篩。所得顆粒與潤(rùn)滑劑、助流劑充分混合后得中間體，測(cè)定中間體含量后，根據(jù)中間體含量計(jì)算片重后壓片，控制片劑的硬度在25kg/cm2。最后所得片劑平均硬度為3.9kg/cm2，按照藥典二部附錄所示崩解時(shí)限測(cè)定法不加振搖測(cè)定崩解時(shí)限為57秒。實(shí)例4:曲尼斯特80g硫酸沙丁胺醇2.4g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25g微晶纖維素10g甘露醇40g硬脂酸鎂0.3g滑石粉3.2g擰檬酸10g甜菊糖5g該制劑使用直接壓片工藝，具體制備工藝如下所述將甜菊糖、主藥分別粉碎過80目篩，甜菊糖和主要混合均勻；微晶纖維素、甘露醇、檸檬酸、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮分別過80目篩，按處方量分別稱取依次加入混有甜菊糖的主藥中混勻，再分別加入處方量的硬脂酸鎂、滑石粉，過篩混勻，進(jìn)行中間休含量檢測(cè)。確定片重后壓片，即得口腔這崩片。最終得片劑平均硬度為4.2kg/cm2,按照藥典二部附錄所示崩解時(shí)限測(cè)定法不加振搖測(cè)定崩解時(shí)限為36秒。實(shí)例5:曲尼斯特80g硫酸沙丁胺醇2.4g羧甲基淀粉納10g預(yù)膠化淀粉10g甘露醇60g微粉硅膠0.3g滑石粉3.2g擰檬酸25g甜菊糖5g該制劑使用濕法制粒壓片工藝，主藥及各輔料過80目篩，分別稱取處方量的主藥、甜菊糖、檸檬酸、羧甲基淀粉納及預(yù)膠化淀粉、甘露醇混合，加入適量乙醇作為濕潤(rùn)劑，在濕潤(rùn)狀態(tài)下充分混合主藥與輔料。將上述濕潤(rùn)的物料于鼓風(fēng)干燥箱中充分干燥，干燥后過篩。所得顆粒與潤(rùn)滑劑、助流劑充分混合后得中間體，測(cè)定中間體含量后，根據(jù)中間體含量計(jì)算片重后壓片，控制片劑的硬度在25kg/cm2。最后所得片劑平均硬度為4.2kg/cm2，按照藥典二部附錄所示崩解時(shí)限測(cè)定法不加振搖測(cè)定崩解時(shí)限為46秒。實(shí)例6:曲尼斯特160g硫酸沙丁胺醇3.6g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g微晶纖維素20g蔗糖50g硬脂酸鎂0.3g滑石粉3.2g檸檬酸25g甜菊糖5g該制劑使用濕法制粒壓片工藝，主藥及各輔料過80目篩，分別稱取處方量的主藥、甜菊糖、檸檬酸、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及微晶纖維素、蔗糖混合，加入適量乙醇作為濕潤(rùn)劑，在濕潤(rùn)狀態(tài)下充分混合主藥與輔料。將上述濕潤(rùn)的物料于鼓風(fēng)干燥箱中充分干燥，干燥后過篩。所得顆粒與潤(rùn)滑劑、助流劑充分混合后得中間體，測(cè)定中間體含量后，根據(jù)中間體含量計(jì)算片重后壓片，控制片劑的硬度在25kg/cm2。最后所得片劑平均硬度為3.2kg/cm2，按照藥典二部附錄所示崩解時(shí)限測(cè)定法不加振搖測(cè)定崩解時(shí)限為51秒。實(shí)例7:曲尼斯特40g硫酸沙丁胺醇1.2g低取代羥丙纖維素25g微晶纖維素20g乳糖30g硬脂酸鎂0.3g微粉硅膠3.2gNaHC0310g阿司巴坦5g該制劑使用直接壓片工藝，具體制備工藝如下所述將阿司巴坦、主藥分別粉碎過80目篩，阿司巴坦和主藥混合均勻；微晶纖維素、乳糖、NaHC03、低取代羥丙纖維素分別過80目篩，按處方量分別稱取依次加入混有阿司巴坦的主藥中混勻，再分別加入處方量的硬脂酸鎂、微粉硅膠，過篩混勻，進(jìn)行中間休含量檢測(cè)。確定片重后壓片，即得口腔崩解片。最終得片劑平均硬度為3.9kg/cm2，按照藥典二部附錄所示崩解時(shí)限測(cè)定法不加振搖測(cè)定崩解時(shí)限為56秒。以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等同物界定。權(quán)利要求1、復(fù)方曲尼斯特口腔崩解片制劑，包含給藥的活性成分曲尼斯特(40～160mg/片)和硫酸沙丁胺醇(1.2～3.6mg/片)，其特征在于，所述的制劑配方還包括以下重量份的組份崩解劑3-30份填充劑10-80份泡騰劑5-25份矯味劑0.5-20份潤(rùn)滑劑0.1-3份助流劑0.1-5份。2、如權(quán)利要求1所述的復(fù)方曲尼斯特口腔崩解片制劑，其特征在于，所述的填充劑選自，包括但不限于下列，微晶纖維素或乳糖、甘露醇或其混合物。3、如權(quán)利要求1所述的復(fù)方曲尼斯特口腔崩解片制劑，其特征在于，所述的崩解劑選自，包括但不限于下列，羧甲基淀粉納、低取代羥丙甲基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮或交聯(lián)羧甲基纖維素納或其混合物。4、如權(quán)利要求1所述的復(fù)方曲尼斯特口腔崩解片制劑，其特征在于，所述的泡騰劑選自，包括但不限于下列，檸檬酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、枸橡酸或其混合物。5、如權(quán)利要求1所述的復(fù)方曲尼斯特口腔崩解片制劑，其特征在于，所述的矯味劑選自，包括但不限于下列，阿司帕坦、甘露醇、甜菊糖、赤蘚糖醇或其混合物。6、如權(quán)利要求1所述的復(fù)方曲尼斯特口腔崩解片制劑，其特征在于，所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂、滑石粉或其混合物。7、如權(quán)利要求1所述的復(fù)方曲尼斯特口腔崩解片制劑，其特征在于，所述的助流劑選自，包括但不限于下列，微粉硅膠、Cab-0-sil、Arosil或水合硅鋁酸鈉或其混合物。8、如權(quán)利要求1所述的復(fù)方曲尼斯特口腔崩解片制劑的制備方法，其特征在于，采用直接壓片制備方法，將矯味劑和主藥分別研細(xì)過篩、混合均勻；填充劑、泡騰劑分別過篩，分別稱取依次加入到混有矯味劑的主藥中混勻，再分別依次加入處方量的潤(rùn)滑劑和助流劑，過篩混勻，進(jìn)行中間體含量檢測(cè)；確定片重后壓片，控制片劑的硬度在25kg/cm2，即得口腔崩解片。9、如權(quán)利要求1所述的復(fù)方曲尼斯特口腔崩解片制劑，其特征在于，采用濕法制粒壓片制備方法，將主藥及各輔料過篩，分別稱取處方量的主藥、矯味劑、崩解劑及填充劑混合，加入短鏈醇作為濕潤(rùn)劑，在濕潤(rùn)狀態(tài)下充分混合主藥與輔料；將上述濕潤(rùn)的物料于鼓風(fēng)干燥箱中充分干燥，干燥后過篩；所得顆粒與潤(rùn)滑劑、助流劑充分混合后得中間體，測(cè)定中間體含量后，根據(jù)中間體含量計(jì)算片重后壓片，控制片劑的硬度在25kg/cm2。全文摘要本發(fā)明的目的是向人們提供一種由曲尼斯特和硫酸沙丁胺醇所組成的復(fù)方口腔崩解片制劑及其制備方法。為了達(dá)到本發(fā)明的目的，所采用的具體技術(shù)方案如下復(fù)方曲尼斯特口腔崩解片制劑，其特征在于，所述的制劑配方按重量份由以下組份組成(1000片量)曲尼斯特80.0g、硫酸沙丁胺醇2.4g、崩解劑5-30g、填充劑10-80g、泡騰劑5-25g、矯味劑0.5-20g、潤(rùn)滑劑0.3-3g。本發(fā)明方法制備的復(fù)方口腔崩解片制劑，解決了以上兩種藥物在治療支氣管哮喘的過程中，藥理作用上各自的缺陷，使之在治療過程中，能即刻平喘，又可維持和鞏固之；而且服用方便、起效快、生物利用度高、口感好。本發(fā)明的制劑的制備方法，步驟簡(jiǎn)單，成本低。文檔編號(hào)A61K47/38GK101375843SQ20071004536公開日2009年3月4日申請(qǐng)日期2007年8月29日優(yōu)先權(quán)日2007年8月29日發(fā)明者瑤劉,葉曉平,華張,雷張,茅仁剛申請(qǐng)人:上海新康制藥廠