專利名稱：一種新型頭孢硫脒復(fù)鹽,制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢硫脒與強(qiáng)酸弱堿鹽形成的復(fù)鹽及其制造和應(yīng)用。因基本活性結(jié)構(gòu)不變，頭孢硫脒與強(qiáng)酸弱堿鹽形成的復(fù)鹽與頭孢硫脒樣，有對革蘭陽性菌及部分陰性菌的抗菌活性。本發(fā)明涉及的頭孢硫脒與強(qiáng)酸弱堿鹽形成的復(fù)鹽頭孢硫脒在溶液中能達(dá)到更好的酸堿平衡，從而增加活性成分頭孢硫脒的穩(wěn)定性，提高活性成分頭孢硫脒的純度。
背景技術(shù)：
頭孢硫脒是一種β-內(nèi)酰胺抗生素，其結(jié)構(gòu)為 對革蘭陽性菌及部分陰性菌的抗菌活性，臨床用于由民桿菌引起的呼吸道、膽道、尿路、婦科、肺部和腦膜等感染。為兩性化合物，對熱不穩(wěn)定，產(chǎn)品存放過程中易變質(zhì)，顏色加深。
目前采用的生產(chǎn)技術(shù)中，溴代乙酰頭孢菌素中間體和二異丙基氨基硫脲縮合，產(chǎn)物中易含未反應(yīng)的溴代乙酰頭孢菌素，產(chǎn)品純度難以控制。處理過程中產(chǎn)品色度控制也是現(xiàn)生產(chǎn)工藝的一個(gè)難點(diǎn)。產(chǎn)品本身在存放過程中易變色。

發(fā)明內(nèi)容
有報(bào)道通過頭孢硫脒與強(qiáng)堿弱酸鹽形成復(fù)鹽增加頭孢硫脒的穩(wěn)定性。針對頭孢硫脒結(jié)構(gòu)中異硫脲結(jié)構(gòu)部分具有較強(qiáng)堿性的特點(diǎn)，本發(fā)明的主要目的是通過制備與強(qiáng)酸弱堿鹽形成的復(fù)鹽，改變頭孢硫脒的離子平衡，增加活性成分頭孢硫脒的制備穩(wěn)定性和產(chǎn)品穩(wěn)定性。
本發(fā)明提供頭孢硫脒與強(qiáng)酸弱堿鹽形成的復(fù)鹽結(jié)構(gòu)如下 B＝Cl，Br，HSO4，CH3SO3，H2PO3，NO3等無機(jī)或有機(jī)強(qiáng)酸根NR1R2R3＝氨或有機(jī)胺如甲胺，二甲胺，二乙胺，三乙胺，氨丁三醇等本發(fā)明提供頭孢硫脒與強(qiáng)酸弱堿鹽形成的復(fù)鹽制備工藝描述如下 B＝Cl，Br，HSO4，CH3SO3，H2PO3，NO3等無機(jī)或有機(jī)強(qiáng)酸根NR1R2R3＝氨或有機(jī)胺如甲胺，二甲胺，二乙胺，三乙胺，氨丁三醇等實(shí)施例頭孢硫脒與溴化銨形成的復(fù)鹽的制備將頭孢硫脒24克加入到500毫升燒瓶中，加20毫升去離子水溶解，冷卻至5度左右，加入4.6克溴化銨，攪拌溶解，保溫20分鐘。滴加20毫升乙醇，攪拌均勻后靜置保溫30分鐘。滴加50毫升丙酮，攪拌均勻后靜置30分鐘。加入150毫升丙酮，攪拌均勻后靜置保溫2小時(shí)。過濾，35度以下真空干燥，得頭孢硫脒與溴化銨形成的復(fù)鹽。
頭孢硫脒與氯化銨形成的復(fù)鹽的制備將頭孢硫脒24克加入到500毫升燒瓶中，加20毫升去離子水溶解，冷卻至5度左右，加入2.5克溴化銨，攪拌溶解，保溫20分鐘。滴加20毫升甲醇，攪拌均勻后靜置保溫30分鐘。滴加50毫升丙酮，攪拌均勻后靜置30分鐘。加入150毫升丙酮，攪拌均勻后靜置保溫2小時(shí)。過濾，35度以下真空干燥，得頭孢硫脒與氯化銨形成的復(fù)鹽。
頭孢硫脒與氨丁三醇?xì)滗逅猁}形成的復(fù)鹽的制備將頭孢硫脒24克加入到500毫升燒瓶中，加30毫升去離子水溶解，冷卻至5度左右，加入10克氨丁三醇?xì)滗逅猁}，攪拌溶解，保溫20分鐘。滴加50毫升乙醇，攪拌均勻后靜置保溫30分鐘。滴加50毫升丙酮，攪拌均勻后靜置30分鐘。加入250毫升丙酮，攪拌均勻后靜置保溫2小時(shí)。過濾，35度以下真空干燥，得頭孢硫脒與氨丁三醇?xì)滗逅猁}形成的復(fù)鹽。
頭孢硫脒與氨丁三醇鹽酸鹽形成的復(fù)鹽的制備將頭孢硫脒24克加入到500毫升燒瓶中，加30毫升去離子水溶解，冷卻至5度左右，加入7.8克氨丁三醇鹽酸鹽，攪拌溶解，保溫20分鐘。滴加50毫升甲醇，攪拌均勻后靜置保溫30分鐘。滴加50毫升丙酮，攪拌均勻后靜置30分鐘。加入250毫升丙酮，攪拌均勻后靜置保溫2小時(shí)。過濾，35度以下真空干燥，得頭孢硫脒與氨丁三醇鹽酸鹽形成的復(fù)鹽。
權(quán)利要求
1.一種新型頭孢硫脒復(fù)鹽，制備工藝及應(yīng)用，其特征包括一種新型孢硫脒復(fù)鹽，即與強(qiáng)酸弱堿鹽形成的復(fù)鹽，其結(jié)構(gòu)特征在 B＝Cl，Br，HSO4，CH3SO3，H2PO3，NO3等無機(jī)或有機(jī)強(qiáng)酸根NR1R2R3＝氨或有機(jī)胺如甲胺，二甲胺，二乙胺，三乙胺，氨丁三醇等
2.所得頭孢硫脒強(qiáng)酸弱堿的復(fù)鹽具有對革蘭陽性菌及部分陰性菌有抗菌活性。
3.采用頭孢硫脒為原料，乙醇，甲醇，二氯甲烷，丙酮，四氫呋喃等有機(jī)溶劑或他們的水溶液為溶劑，直接強(qiáng)酸弱堿鹽反應(yīng)，然后在溶劑中析出或低溫蒸發(fā)除去部分溶劑析出。強(qiáng)酸弱堿鹽和頭孢硫脒的摩爾配比為0.5∶1至2∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述復(fù)鹽的制備方法，所采用的強(qiáng)酸弱堿鹽為可以藥用，復(fù)副作用在可控制范圍內(nèi)。主要為有機(jī)或無機(jī)銨鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1，2，4所述復(fù)鹽及復(fù)鹽的制備方法，在頭孢硫脒制劑過程中加入適當(dāng)?shù)膹?qiáng)酸弱堿鹽，可以增加制劑穩(wěn)定性。
全文摘要
頭孢硫脒對革蘭陽性菌及部分陰性菌有抗菌活性。本發(fā)明涉及一種新型頭孢硫脒復(fù)鹽，即頭孢硫脒與強(qiáng)酸弱堿鹽形成的復(fù)鹽，制備方法及應(yīng)用。因基本活性結(jié)構(gòu)不變，頭孢硫脒與強(qiáng)酸弱堿鹽形成的復(fù)鹽與頭孢硫脒一樣，有對革蘭陽性菌及部分陰性菌的抗菌活性。本發(fā)明涉及的頭孢硫脒能有效保持頭孢硫脒的離子平衡，從而增加活性成分頭孢硫脒的穩(wěn)定性，提高頭孢硫脒的純度。
文檔編號A61P31/04GK101045732SQ200710040018
公開日2007年10月3日 申請日期2007年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月26日
發(fā)明者何勇 申請人:上海濼安醫(yī)藥技術(shù)有限公司