專利名稱：頭孢硫脒的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)原料藥頭孢硫脒的制備方法，屬于化學(xué)藥物合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢硫脒(Cefathiamidine)為第一代頭孢菌素，為我國(guó)首創(chuàng)并用于臨床。 俗稱先鋒霉素18、頭孢菌素18?？咕V與頭孢噻吩相似，對(duì)金葡菌、草綠色 鏈球菌，肺炎球菌的作用較強(qiáng)，對(duì)腸球菌有獨(dú)特的抗菌活性，主要用于金葡菌、肺炎球菌 及鏈球菌所致呼吸道感染、膽道感染、尿路感染、婦科感染、敗血癥、肺炎、腦膜炎等感 染。USP 3，646，025和《中國(guó)藥物化學(xué)雜志》，2001，10，第11期，Ρ293-294，以及申請(qǐng)?zhí)?200410102519. 7提供了頭孢硫脒粗品的合成方法。其中前兩種比較復(fù)雜，不易實(shí)現(xiàn)。在美國(guó)專利US3499893中，制備頭孢硫脒酸經(jīng)歷 兩步。首先，將7-ACA，NaC03溶于水，丙酮混合溶劑中，0°C快速加入溴乙酰溴，然后室溫反 應(yīng)Ih后，濃縮，加乙醚萃取并棄掉有機(jī)層。水層加乙酸乙酯，低溫下用磷酸調(diào)PH= 2，過濾， 分出有機(jī)層并用水洗。干燥后加2-乙基己酸，摩擦瓶壁使油狀液析出固體，過濾。得到頭孢 硫脒酸的鈉鹽。再將鈉鹽溶于水，丙酮混合溶劑中，用磷酸調(diào)PH = 2，用玻棒摩擦瓶壁析出 固體。過濾，得游離的頭孢硫脒酸。此方法制備頭孢硫脒酸過于繁瑣，而且并未給出收率?！吨袊?guó)藥物化學(xué)雜志》，2001，10，第11期，P293-294所述的制備頭孢硫脒的方法， 經(jīng)歷3步反應(yīng)。第一步所用的起始原料1，3- 二異丙基脒基-2-硫代-乙酸鹽酸鹽就不易得 到，加之制備活性酯用的試劑是三氯氧磷，有很大刺激性，遇水猛烈分解，有一定的危險(xiǎn)性。 應(yīng)盡量避免使用。第二，三步是將7-ACA硅烷化以后與第一步的活性酯反應(yīng)，調(diào)PH，析出晶 體。重結(jié)晶以后，收率56%。中國(guó)專利200410102519. 7簡(jiǎn)化并改進(jìn)了美國(guó)專利制備頭孢硫脒酸的方法，將兩 步合并，直接制備頭孢硫脒酸。但是在大量生產(chǎn)頭孢硫脒酸的時(shí)候，所用溶劑體系為水-丙 酮，水的比例較大(2 1)，會(huì)使溴乙酰溴水解，使其消耗量增大(1.3eq)。用碳酸氫鈉溶解 7-ACA時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量泡沫，有溢罐現(xiàn)象，必須等泡沫消失后才能繼續(xù)慢慢加入碳酸氫鈉，使 操作時(shí)間延長(zhǎng)。而且7-ACA在堿性溶液中不穩(wěn)定，時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量，生產(chǎn)中尤為嚴(yán) 重。從滴加溴乙酰溴開始，到調(diào)節(jié)PH值，反應(yīng)都必須在低溫進(jìn)行，能耗較高。而且游離出來(lái) 的頭孢硫脒酸在乙酸乙酯和丙酮中溶解度都不好，必須加大量體積的溶劑提取，造成操作 上的不便。而且，這種方法42%的收率并不理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種制備頭孢硫脒的新的方法。本發(fā)明中所用如下原料均為常規(guī)市售產(chǎn)品。7-氨基頭孢烷酸(簡(jiǎn)稱7-ACA)，分子式為CltlH12N2O5S,分子量為272. 28，化學(xué)名稱 為3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸。N，0-雙(三甲基硅基)乙酰胺，通用名稱BSA，分子式=C8H21NOSi2,分子量 203. 43，CAS No. 10416-59-8溴乙酰溴，分子式C2H2Br2O；分子量201. 84 ;CASNo. :598-21_0。為解決本發(fā)明的技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案 (a)將7-氨基頭孢烷酸用N，0_雙(三甲基硅基)乙酰胺進(jìn)行硅烷化，再與溴乙 酰溴反應(yīng)；(b)再在堿性試劑中與N，N’ - 二異丙基硫脲反應(yīng)制備頭孢硫脒。步驟(a)中優(yōu)選的有機(jī)溶劑是二氯甲烷。優(yōu)選的步驟(a) 7-氨基頭孢烷酸和N，0_雙(三甲基硅基)乙酰胺的硅烷化反應(yīng) 是在室溫下進(jìn)行；步驟(b) 7-氨基頭孢烷酸硅烷化后再與溴乙酰溴在0°C反應(yīng)，滴加完畢后 反應(yīng)溫度可以緩慢升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)1-3小時(shí)。步驟(b)中所述的堿性試劑優(yōu)選為三乙胺。優(yōu)選的溶劑為二氯甲烷。優(yōu)選的反應(yīng) 在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)的時(shí)間為2-4小時(shí)。步驟(b)反應(yīng)結(jié)束后加入微溶溶劑，使頭孢硫脒粗品析出。優(yōu)選的微溶溶劑選自丙酮。本發(fā)明還公開了頭孢硫脒粗品的精制方法。孢硫脒粗品的精制步驟為將頭孢硫 脒粗品溶于適當(dāng)溶劑，調(diào)節(jié)溶液PH為4-5. 5，加入微溶溶劑至溶液出現(xiàn)渾濁，控制攪拌速 度，繼續(xù)緩慢滴加微溶溶劑，析出產(chǎn)品，分離，干燥，得到頭孢硫脒。優(yōu)選的適當(dāng)溶劑選自水； 優(yōu)選的微溶溶劑選自丙酮。本發(fā)明的有益技術(shù)效果本專利著重對(duì)制備頭孢硫脒的關(guān)鍵中間體頭孢硫脒酸的合成方法進(jìn)行了改進(jìn)；操
4作簡(jiǎn)單，收率高，純度好。使用二氯甲烷為溶劑，用BSA硅烷化解決了生產(chǎn)中碳酸氫鈉溶解時(shí)帶來(lái)的操作不 便，即避免了 7-ACA長(zhǎng)時(shí)間在堿性溶劑的不穩(wěn)定性，又避免溴乙酰溴的水解，減少了溴乙酰 溴的投料量(Ieq即可)；在滴加完溴乙酰溴后，可以室溫反應(yīng)，降低了能耗。后處理簡(jiǎn)單，無(wú)需低溫調(diào)PH值，加水處理即可使固體析出。純度好，收率能達(dá)到 90%左右。
具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例用來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但這并不意味著對(duì)本發(fā)明的任何限制。實(shí)施例1頭孢硫脒酸的合成250ml 圓底燒瓶中加入二氯甲烷 50ml，7_ACA 12g(0. 044mol)，BSA 11. 2g，室溫?cái)?拌2h至溶解。然后在0°C緩慢滴加溴乙酰溴8. 82g(0. 044mol)，滴加完畢后反應(yīng)溫度可以 緩慢升至室溫，反應(yīng)2h。向反應(yīng)液中加入蒸餾水100ml，有大量固體析出，繼續(xù)攪拌半小時(shí)， 抽濾，濾餅用水洗，真空干燥得頭孢硫脒酸15. 56g。收率90. 2%。實(shí)施例2頭孢硫脒粗品的合成在150ml圓底燒瓶中加入3. 93g頭孢硫脒酸，40ml 二氯甲烷，1. 3ml三乙胺，溶液 變澄清，加入1.6g N, N’ - 二異丙基硫脲，室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。緩慢滴加 50ml丙酮，有固體析出，繼續(xù)攪拌2h，靜置半小時(shí)。抽濾，丙酮洗滌。真空干燥，得頭孢硫脒 粗品4. 45g。收率94. 1%。實(shí)施例3精制頭孢硫脒粗品IOOml圓底燒瓶中加入5g頭孢硫脒粗品，用5ml蒸餾水溶解，鹽酸調(diào)節(jié)PH 5. 5，加 入一定量丙酮至溶液出現(xiàn)渾濁，控制攪拌速度，繼續(xù)緩慢滴加丙酮50ml，結(jié)晶3h，抽濾，丙 酮洗滌，真空干燥，得頭孢硫脒4. 6g。純度98. 48%。
權(quán)利要求
頭孢硫脒的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(a)將7 氨基頭孢烷酸用N，O 雙(三甲基硅基)乙酰胺進(jìn)行硅烷化，再與溴乙酰溴反應(yīng)；(b)再在堿性試劑中與N，N’ 二異丙基硫脲反應(yīng)制備頭孢硫脒。F2009100859866C0000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟(a)7-氨基頭孢烷酸和N，O-雙(三 甲基硅基)乙酰胺的硅烷化反應(yīng)是在室溫下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟(b)7-氨基頭孢烷酸硅烷化后再與溴 乙酰溴在O °c反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟(b)中所述的堿性試劑為三乙胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟(b)反應(yīng)結(jié)束后加入微溶溶劑，使頭 孢硫脒粗品析出。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的制備方法，其特征在于，所述微溶溶劑為丙酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，還包括頭孢硫脒粗品的精制步驟。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于，所述的頭孢硫脒粗品的精制步驟為將頭 孢硫脒粗品溶于適當(dāng)溶劑，調(diào)節(jié)溶液PH為4-5. 5，加入微溶溶劑至溶液出現(xiàn)渾濁，控制攪拌 速度，繼續(xù)緩慢滴加微溶溶劑，析出產(chǎn)品，分離，干燥，得到頭孢硫脒。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，所述溶解頭孢硫脒粗品的適當(dāng)溶劑為水。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，所述微溶溶劑為丙酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及頭孢硫脒的制備方法，該方法按如下步驟分三步進(jìn)行(1)制備頭孢硫脒酸，7-ACA在室溫下用BSA硅烷化，然后在0℃與溴乙酰溴反應(yīng)，處理析出固體，抽濾，干燥，得到高純度的頭孢硫脒酸。(2)頭孢硫脒酸加入堿性試劑后與N，N’-二異丙基硫脲反應(yīng)，加入微溶溶劑，析出頭孢硫脒粗品。(3)頭孢硫脒粗品溶于適當(dāng)溶劑，調(diào)節(jié)溶液pH為4-5.5，加入微溶溶劑至溶液出現(xiàn)渾濁，控制攪拌速度，繼續(xù)緩慢滴加微溶溶劑，析出產(chǎn)品，分離，干燥，得頭孢硫脒。該方法步驟少，工藝簡(jiǎn)單，純度高，易于實(shí)現(xiàn)。
文檔編號(hào)C07D501/04GK101921284SQ20091008598
公開日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2009年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月10日
發(fā)明者馮文化, 李強(qiáng), 鄧愉鳳 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所