專利名稱：：響應周圍環(huán)境變化發(fā)生體積膨脹的水凝膠及其生產方法和應用的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明總的來說涉及特定的水凝膠組合物、生產這樣的水凝膠組合物的方法和應用這樣的水凝膠組合物的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及響應周圍環(huán)境變化表現出受控的膨脹速率的水凝膠、制備這樣的水凝膠的方法和這樣的水凝膠在生物醫(yī)學應用(如治療動脈瘤、瘺、動靜脈畸形，和用于血管或其它管腔解剖結構的栓塞或閉塞)中的應用方法。
背景技術：
：通常，術語“水凝膠”一般是指可在水中溶脹的聚合物材料。水凝膠在水中的溶脹的原因是水擴散通過玻璃狀聚合物引起聚合物鏈解開及隨后的聚合物網絡的溶脹。通常，通過由輻射、熱、還原氧化或者親核進攻使單體和/或聚合物交聯制備現有技術中的水凝膠。烯鍵式不飽和單體的交聯實例包括從甲基丙烯酸-2-羥基乙酯制備隱形眼鏡和從丙烯酸制備吸收制品。聚合物的交聯實例包括通過使用電離輻射將親水聚合物水溶液交聯得到傷口敷料和通過交聯用烯鍵式不飽和部分改性的親水聚合物的水溶液獲得外科密封劑。在或大約在1968年，Krauch和Sanner描述了在結晶母體周圍聚合單體并隨后除去結晶母體以生成互聯多孔聚合物網絡的方法。從那時起，已經使用鹽、蔗糖和冰晶作為成孔劑(porosigen)制備多孔水凝膠?，F有技術中的這些多孔水凝膠已經被用作為親合色譜法中的膜和組織工程基質，在該基質中組織將向內生長進入多孔水凝膠網絡。這些多孔水凝膠的實例參見題為用于關節(jié)軟骨改造的方法和裝置(MethodAndDeviceForReconstructionofArticularCartilage)的美國專利US6,005,161(Brekke等人)、題為治療用可植入聚合物水凝膠(ImplantablePolymerHydrogelForTherapeuticUses)的美國專利US5,863,551(Woerly)及題為超吸收水凝膠泡沫體(SuperAbsorbentHydrogelFoams)的美國專利US5,750,585(Park等人)。現有技術中已經包括了某些響應外界刺激如溶劑組成、pH、電場、離子強度和溫度的變化而發(fā)生體積變化的水凝膠。水凝膠響應各種刺激歸因于單體單元的審慎選擇。例如，如果需要溫度敏感性，通常使用N-異丙基丙烯酰胺；如果需要pH敏感性，通常使用帶有胺基或者羧酸的單體。刺激響應性水凝膠主要被用作受控藥物輸送裝置。這些刺激響應性水凝膠的實例參見題為含有磺酰胺的pH敏感性聚合物及其合成方法(pH-SensitivePolymerContainingSulfoamideAndItsSynthesisMethos)的美國專利US6,103,865(Bae等人)、題為使用刺激敏感性水凝膠的脈動藥物運輸裝置(PulsatileDrugDeliveryDeviceUsingStimuliSensitiveHydrogel)的美國專利US5,226,902(Bae等人)及題為以含有偶氮鍵并表現pH依賴性溶脹的交聯水凝膠為基礎的結腸靶向口服藥物劑型(Colonic-TargetedOralDrug-DosageFormsBasedOnCrosslinkedHydrogelsContainingAzobondsAndExhibitingpH-DependentSwelling)的美國專利US5,415,864(Kopeck等人)。盡管水凝膠材料的性能取得了這些進展，但尚未開發(fā)出可允許細胞生長、并且無需非水溶劑或涂層就具有最適宜通過微導管或導管輸送的受控膨脹速率的的水凝膠材料。因此，在現有技術中仍需要開發(fā)這樣一種水凝膠，其可用于多種用途，包括但不限于醫(yī)學植入應用，其中水凝膠與動脈瘤、瘺、動靜脈畸形和血管閉塞會合結合使用。發(fā)明概述本發(fā)明提供了可響應環(huán)境變化如pH或者溫度變化而發(fā)生受控體積膨脹的水凝膠(即，它們是“刺激-可膨脹的”)。在實施方案中，水凝膠具有足夠的多孔性以允許細胞向內生長。通過形成液體反應混合物來制備本發(fā)明的水凝膠，所述液體反應混合物包含a)單體和/或聚合物并且至少部分的單體和/或聚合物對環(huán)境變化(如pH或者溫度的變化)敏感，b)交聯劑和c)聚合引發(fā)劑。如果需要，可將成孔劑(如氯化鈉、冰晶和蔗糖)加入到液體反應混合物中。隨后從獲得的固體水凝膠中除去成孔劑(如通過反復洗滌)產生多孔性。通常，還將使用溶劑以溶解固體單體和/或聚合物。然而，在僅僅使用液體單體的情況下，可不必引入溶劑。通常，通過引入帶有可離子化官能團(如胺、羧酸)的烯鍵式不飽和單體而賦予本發(fā)明的可控膨脹速率。例如，如果將丙烯酸引入交聯網絡中，在低pH溶液中培養(yǎng)水凝膠以使羧酸質子化。在已漂洗除去過量的低pH溶液并且干燥水凝膠之后，可將水凝膠通過充滿生理pH鹽水或者血液的微導管導入。直到羧酸基團去質子化水凝膠才可發(fā)生膨脹。相反地，如果將含胺的單體引入交聯網絡中，在高pH溶液中培養(yǎng)水凝膠以使胺去質子化。在已漂洗除去過量的高pH溶液并干燥水凝膠之后，可將水凝膠通過充滿生理pH鹽水或者血液的微導管導入。直到胺基質子化水凝膠才可以發(fā)生膨脹?？蛇x擇地，本發(fā)明的刺激-可膨脹的水凝膠材料可為輻射透不過的，以利射線照相成像時顯像。在液體反應混合物中引入輻射透不過的顆粒(如鉭、金、鉑等)可使整個水凝膠具有輻射不透性。另外可在液體反應混合物中引入輻射透不過的單體以使整個水凝膠具有輻射不透性。根據本發(fā)明，提供了通過植入(如通過套管、導管、微導管、針或者其它導入裝置注射、滴注、手術植入或者其它植入或者放置)本發(fā)明的刺激-可膨脹的水凝膠材料用于治療人或者動物患者的各種疾病、疾病狀況、畸形或者障礙的方法，該刺激-可膨脹的水凝膠材料在體內植入部位內占據第一體積，通過植入部位條件(如pH，溫度)引起水凝膠膨脹到比第一體積大的第二體積。特別地，可將本發(fā)明的水凝膠皮下植入到傷口內、腫瘤內或向腫瘤供應血液的血管內、器官內、畸變血管或者血管結構內、組織或者解剖結構之間的腔內、或者外科手段產生的囊或者腔內。具有本發(fā)明的受控膨脹速率的水凝膠以這種方式可用于治療動脈瘤、瘺、動靜脈畸形、血管閉塞和其它醫(yī)學應用中。對于本領域的那些技術人員來說，通過閱讀下面的示例實施方案的詳細說明，本發(fā)明另外的方面將是顯而易見的。圖1是表示一般方法的流程圖，通過該方制備本發(fā)明的環(huán)境響應的可膨脹水凝膠。圖2是表示具體方法的流程圖，通過該方法可以制備本發(fā)明的pH響應性的可膨脹水凝膠小球。發(fā)明詳述提供下面的詳細說明和實施例僅是為了對本發(fā)明的示例實施方案進行有限的說明，而不是為了徹底描述本發(fā)明的所有可能的實施方案。A.從單體溶液制備pH響應的可膨脹水凝膠的優(yōu)選方法下面是用于制備本發(fā)明的pH響應的可膨脹水凝膠的方法說明。單體的選擇和加入在本實施方案中，單體溶液由烯鍵式不飽和單體、烯鍵式不飽和交聯劑、成孔劑和溶劑組成。選擇的單體中至少部分單體，優(yōu)選10-50％的單體，更優(yōu)選10-30％的單體必須是pH敏感的。優(yōu)選的pH敏感的單體為丙烯酸。甲基丙烯酸和這兩種酸的衍生物也將賦予pH敏感性。因為僅僅用這些酸制成的水凝膠的機械性能差，應當選擇單體以提供附加機械性能。用于賦予機械性能的優(yōu)選單體為丙烯酰胺，其可與一種或者更多種上述pH敏感的單體結合使用以賦予附加壓縮強度或者其它機械性能。單體在溶液中的優(yōu)選濃度范圍為20-30％w/w。交聯劑的選擇和加入交聯劑可以是任何多官能烯鍵式不飽和化合物。N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺為優(yōu)選交聯劑。如果需要水凝膠材料為生物降解的，應當選擇可生物降解的交聯劑。交聯劑在溶液中的優(yōu)選濃度為小于1％w/w，更優(yōu)選小于0.1％w/w。成孔劑的選擇和加入成孔劑在單體溶液中的過飽和懸浮賦予了水凝膠材料的多孔性。也可以使用不溶于單體溶液但溶于洗滌液的成孔劑。氯化鈉是優(yōu)選的成孔劑，但也可以使用氯化鉀、冰、蔗糖和碳酸氫鈉。優(yōu)選控制成孔劑的顆粒大小為小于25微米，更優(yōu)選小于10微米。小的顆粒大小有助于成孔劑在溶劑中的懸浮。優(yōu)選成孔劑在單體溶液中的濃度范圍為5-50％w/w，更優(yōu)選10-20％w/w。另外可以不使用成孔劑而制造非多孔水凝膠。溶劑的選擇和加入(如果需要)如果必要，以單體、交聯劑和成孔劑的溶解性為基礎選擇溶劑。如果使用液體單體(如甲基丙烯酸-2-羥基乙酯)，不必使用溶劑。優(yōu)選溶劑為水，然而也可以使用乙醇。溶劑的優(yōu)選濃度范圍為20-80％w/w，更優(yōu)選為50-80％w/w。交聯密度充分地影響這些水凝膠材料的機械性能。通過改變單體濃度、交聯劑濃度和溶劑濃度可最好地控制交聯密度(及因此控制機械性能)。引起單體溶液交聯的引發(fā)劑的選擇和加入可通過還原氧化、輻射和熱完成單體的交聯。使用紫外線和可見光與合適的引發(fā)劑一起、或者通過電離輻射(如電子束或者γ射線)不用引發(fā)劑，可完成單體溶液的輻射交聯。優(yōu)選類型的交聯引發(fā)劑為通過還原氧化起作用的引發(fā)劑?？捎糜诒景l(fā)明實施方案的這樣的還原/氧化引發(fā)劑的具體實例是過硫酸銨和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。洗滌除去成孔劑和任何過量單體在聚合完成之后，用水、乙醇或者其它合適洗滌液洗滌水凝膠以除去成孔劑、任何未反應的殘余單體和任何未包含在內的低聚物。優(yōu)選首先在蒸餾水中洗滌水凝膠而完成洗滌。處理水凝膠以控制水凝膠的膨脹速率如上討論，通過存在于水凝膠網絡上的可離子化官能團的質子化/去質子化完成水凝膠膨脹速率的控制。一旦水凝膠制備好并且過量單體和成孔劑已經被洗滌除去，就可以進行膨脹速率的控制步驟。在帶有羧酸基團的pH敏感單體被引入水凝膠網絡的實施方案中，在低pH溶液中培養(yǎng)水凝膠。溶液中的自由質子將水凝膠網絡上的羧酸基團質子化。培養(yǎng)時間和溫度及溶液的pH影響膨脹速率的控制量。通常，培養(yǎng)時間和溫度與膨脹控制量成正比，而溶液pH與膨脹控制量成反比。本發(fā)明者已經確定處理溶液中水含量也影響膨脹控制。在這方面，水凝膠在處理溶液中能夠膨脹更多并且認為有更多數量的羧酸基團可發(fā)生質子化。需要水含量和pH的最佳化以對膨脹速率實現最大控制。培養(yǎng)結束后，洗滌除去過量的處理溶液并干燥水凝膠材料。我們已經發(fā)現用低pH溶液處理的水凝膠干燥后比未處理水凝膠干燥后的尺寸小。這是理想的效果因為需要通過微導管運輸這些水凝膠材料。如果帶有胺基的pH敏感單體被引入到水凝膠網絡中，在高pH溶液中培養(yǎng)水凝膠。在高pH下去質子化發(fā)生在水凝膠網絡的胺基上。培養(yǎng)時間和溫度及溶液的pH影響膨脹速率的控制量。通常，培養(yǎng)的時間、溫度和溶液pH與膨脹控制量成正比。在培養(yǎng)結束之后，洗滌除去過量的處理溶液并干燥水凝膠。實施例1(制備pH響應的可膨脹水凝膠小球的方法)可以各種形狀和構造如板、填塊、球、小球、細絲等形狀制備并使用本發(fā)明的水凝膠材料。圖2表示本發(fā)明優(yōu)選方法的具體例，該方法可被用于生產本發(fā)明的固體小球形狀的pH響應的可膨脹水凝膠。在這一方法中，含有烯鍵式不飽和單體、烯鍵式不飽和交聯劑、成孔劑和任何溶劑的初始反應混合物在合適的容器中混合。然后在混合物中加入引發(fā)劑，此時仍為液體形式的反應混合物被進一步混合，并被吸入注射器或者其它合適的注射裝置中。將管(如內徑為0.038-0.254厘米(0.015-0.100英寸)并優(yōu)選0.064厘米(0.025英寸)的的聚乙烯管，用于形成適用于腦或者其它血管應用的小球)與注射器或者注射裝置連接并將反應混合物注射到管內，在管內混合物聚合。水凝膠在管內充分聚合之后，然后將其中包含水凝膠的管切割成所需長度(如5.08厘米(2英寸)片段)的單個段。然后將這些水凝膠段從每個管片段的腔中取出并放置于一系列漂洗浴中以洗滌除去成孔劑和任何殘留單體。這些漂洗浴如下所示在暴露于這些漂洗浴中水的過程中，水凝膠片段可能溶脹。為抑制這些水凝膠小球的溶脹，將其放置在可從水凝膠中置換至少一些水的溶脹抑制液中。這種溶脹抑制液可以是醇、含有足夠醇以控制溶脹的醇/水溶液、丙酮或者其它合適的非水脫水劑。在圖2所表示的具體例中，將前述漂洗的水凝膠片段放置于溶脹抑制浴中，如下所示水凝膠片段從溶脹抑制液中被取出之后，可將水凝膠的圓柱片段切割成更小段(如0.254厘米(0.100英寸)長的段)。然后可將這些單個段沿著圓柱水凝膠部分的長軸串在鉑線圈和/或鉑絲上。串完之后，將這些段在55℃真空干燥至少2小時。然后將水凝膠部分進行酸化處理，優(yōu)選將其浸漬到37℃的酸化溶液如50％鹽酸50％水中約70小時。然后洗滌除去過量酸化溶液。這可通過將水凝膠部分放置于一系列浴中完成，如下所示完成酸化處理之后(如從酸化處理浴4中被取出之后)將水凝膠片段(即“小球”)在真空烘箱中在約60℃干燥約1-2小時。這樣完成了小球的制備。當這些小球與生理pH(即，pH約為7.4)的液體(如血液)接觸時將充分膨脹。正如下文所述，下面的實施例2-4是用于說明具有受控膨脹速率的多孔水凝膠的許多生物醫(yī)學應用中的一些應用。盡管這些實施例局限于水凝膠被植入人體或者動物患者體內的一些生物醫(yī)學應用，可以理解本發(fā)明的水凝膠材料可用于除了下文所述的具體實施例以外的許多其它醫(yī)學和非醫(yī)學應用中。實施例2(動脈瘤栓塞)對于動脈瘤栓塞，將1.52g(0.021moles)丙烯酰胺，0.87g(0.009moles)丙烯酸鈉，0.005g(0.00003moles)N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺，7.95g水和4.5g氯化鈉(＜10微米的粒徑)加入到琥珀色廣口瓶中。加入53微升N，N，N’，N’-四甲基乙二胺和65微升的20％w/w過硫酸銨水溶液作為引發(fā)劑，并將溶液吸入到3cc注射器中。然后將溶液注射到0.025”ID管中并使其聚合2小時。將管切割成5.08厘米(2英寸)的段并在真空烘箱中干燥。使用心軸將干燥水凝膠從管中取出。聚合的水凝膠在蒸餾水中洗滌3次，時間分別為10-12小時、至少2小時和至少2小時，以除去成孔劑、任何未反應單體和任何未引入的單體。將水凝膠切割成約0.254厘米(0.100英寸)長度的段(“小球”)并用鉑線圈/絲裝置串起來。然后這些小球在乙醇中脫水并在約55℃干燥真空約2小時。然后將干燥的小球放置于50％鹽酸/50％水中并在37℃培養(yǎng)約70小時。經培養(yǎng)之后，連續(xù)漂洗除去小球上的過量鹽酸溶液，連續(xù)漂洗為a)70％異丙醇30％水約5分鐘，b)100％異丙醇約15分鐘，c)100％異丙醇約15分鐘和d)100％異丙醇約15分鐘。水凝膠小球在55℃真空干燥至少2小時。使用這種方法制備的經處理的干燥水凝膠小球具有的直徑適合通過充滿鹽水或者血液的0.036厘米(0.014英寸)或者0.046厘米(0.018英寸)(ID)的微導管傳輸。材料可以流動方式(如，將水凝膠小球或者顆粒與液體載體混合并通過套管或者導管將液體載體/水凝膠混合物注射或者灌注到植入部位)注射通過帶有或者連接有可分離傳輸系統的微導管(水凝膠附著在線或者系繩上，這樣的線或者系繩可向前穿過導管腔進入希望的植入部位，在植入部位水凝膠將通常與線或者系繩保持附著直到操作者使其分離或者直到植入部位的某些環(huán)境條件引起線/系繩和水凝膠之間的連接退化、斷裂或者切斷)。如果使用可分離傳輸系統，只要在水凝膠發(fā)生充分溶脹之前線或者繩保持連接至少15分鐘，水凝膠小球通?？蓮奈Ч苤型瞥龌蛘呃氐轿Ч苤?如果必要可反復進行)。在生理pH(約7.4)下約1小時之后水凝膠小球充分溶脹(直徑達約0.089厘米(0.035英寸))。實施例3(動靜脈畸形栓塞)為制備適用于動靜脈畸形栓塞的材料，將1.52g(0.021moles)丙烯酰胺，0.87g(0.009moles)丙烯酸鈉，0.005g(0.00003moles)N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺，7.95g水和4.5g氯化鈉(＜10微米的粒徑)加入到琥珀色廣口瓶中。加入53微升N，N，N’，N’-四甲基乙二胺和65微升的20％w/w過硫酸銨水溶液作為引發(fā)劑，并將溶液吸入到3cc注射器中。使溶液在注射器內聚合2小時。使用剃刀片除去注射器，將水凝膠在真空烘箱中干燥。干燥的水凝膠在蒸餾水中洗滌干燥3次，分別為10-12小時、2小時和2小時，以除去成孔劑和任何未反應單體和任何未包含在內的低聚物。然后將水凝膠在乙醇中脫水在約55℃真空干燥約2小時。將干燥的水凝膠切割成所需大小的顆粒，通常直徑為100-900微米。然后在約37℃將干燥的水凝膠在50％鹽酸50％水的酸化溶液中培養(yǎng)約22小時，培養(yǎng)之后，連續(xù)漂洗除去小球上的過量鹽酸溶液，連續(xù)漂洗為a)70％異丙醇30％水約5分鐘，b)100％異丙醇約15分鐘，c)100％異丙醇約15分鐘和d)100％異丙醇約15分鐘。處理過的水凝膠顆粒在約55℃真空干燥約2小時。使用這種方法制備的經處理的干燥水凝膠顆粒具有的直徑適用于動靜脈畸形栓塞，并且可以以流動方式注射通過標準微導管。這些水凝膠顆粒在生理pH約7.4下約15分鐘后充分溶脹。實施例4(血管或者其它腔解剖結構閉塞)為制造血管閉塞插栓，將1.52g(0.021mole)丙烯酰胺，0.87g(0.009moles)丙烯酸鈉，0.005g(0.00003moles)N，N-亞甲基雙丙烯酰胺，7.95g水和4.5g氯化鈉(＜10微米的粒徑)加入到琥珀色廣口瓶中。加入53微升N，N，N’，N’-四甲基乙二胺和65微升的20％w/w過硫酸銨水溶液作為引發(fā)劑，并將溶液吸入到3cc注射器中。然后將溶液注射到不同大小的管中并使其聚合2小時。需要各種大小的管以制造不同大小的血管閉塞插栓。如在0.025”ID管中聚合可得到直徑為約0.035”的血管插栓。在0.019”ID管中聚合可得到直徑為約0.026”的血管插栓。將管切割成5.08厘米(2英寸)長的段并在真空烘箱中干燥。用心軸將干燥水凝膠從管中取出。聚合的水凝膠在蒸餾水中洗滌3次，分別為約10-12小時、約2小時和約2小時，以除去成孔劑、任何未反應的單體和任何未包合在內的低聚物。然后將水凝膠切割成長度約1.27厘米(0.500英寸)的段或者小球并用鉑線圈/絲裝置串起。然后將這些被串著的水凝膠小球在乙醇中脫水并在約55℃真空干燥約2小時。然后將串著的、干燥的小球放置在50％鹽酸50％水的酸化溶液中約22小時并在約37℃培養(yǎng)。培養(yǎng)之后，連續(xù)漂洗除去小球上的過量鹽酸溶液，連續(xù)漂洗為a)70％異丙醇30％水約5分鐘，b)100％異丙醇約15分鐘，c)100％異丙醇約15分鐘和d)100％異丙醇約15分鐘。完成乙醇漂洗之后，將這些經處理的水凝膠小球在約55℃真空干燥約2小時。使用這種方法制備的經處理的干燥水凝膠小球具有的直徑適用于傳輸通過充滿鹽水或者血液的0.036厘米(0.014英寸)或者0.046厘米(0.018英寸)(ID)微導管。這種材料可以流動方式注射通過微導管或者通過連接有可分離運輸系統的微導管傳輸。如果使用可分離系統，水凝膠材料在發(fā)生充分溶脹之前的約5分鐘可以在微導管內外回到原位。在約15分鐘之內材料充分溶脹?？梢岳斫庠诒景l(fā)明的任一實施方案中，水凝膠可以進一步包含或者合并藥劑(如藥物、生物制劑、基因藥物、基因治療制劑、診斷劑、成像對比材料、生長因子、其它生物因子、肽或者其它生物活性的治療或者診斷物質)，以在植入部位或者附近產生希望的醫(yī)藥效果(治療、診斷、藥理或者其它生理效果)?？杀灰氲奖景l(fā)明水凝膠中的某些類型醫(yī)藥的實例描述參見美國專利US5,891,192(Murayama等人)、US5,958,428(Bhatnagar等人)和US6,187,024(Block等人)及PCT國際公報WOO1/03607(Slaikeu等人)，這些文獻特意通過參考引入本發(fā)明。本文僅參考某些實施例和實施方案說明本發(fā)明。沒有試圖徹底描述本發(fā)明的所有可能的實施例和實施方案。實際上，本領域的那些技術人員將理解在不脫離如下面的權利要求書所述的本發(fā)明的精神和范圍的情況下可對上述的實施例和實施方案作各種增加、刪除、修改和其它改變。所有這些增加、刪除、修改和其它改變都被包括在下面的權利要求書的范圍內。權利要求1.一種制備環(huán)境敏感的水凝膠聚合物的方法，所述的方法包括步驟(A)形成水凝膠，該水凝膠含有一種或多種烯鍵式不飽和單體或預聚物，所述烯鍵式不飽和單體或預聚物的至少一些具有可離子化官能團；和(B)在預定溫度下使水凝膠與具有預定pH的處理溶液接觸預定長的時間，使水凝膠的質子化狀態(tài)以預定方式發(fā)生改變，從而當處于特定pH時，該質子化狀態(tài)將再次發(fā)生變化并且水凝膠將以預定速率膨脹。2.根據權利要求1的方法，其進一步包含步驟(C)將水凝膠干燥。3.根據權利要求1的方法，其中步驟B包括將水凝膠與處理溶液接觸，使水凝膠的官能團質子化。4.根據權利要求3的方法，其中水凝膠用于隨后植入到患者體內已知pH的植入部位，且其中步驟B包括將水凝膠與處理溶液接觸使水凝膠的官能團質子化，從而所述質子化的官能團隨后在暴露于植入部位的已知pH時將會去質子化。5.根據權利要求1的方法，其中步驟B包括將水凝膠與處理溶液接觸，使水凝膠的官能團去質子化。6.根據權利要求5的方法，其中水凝膠用于隨后植入到患者體內已知pH的植入部位，且其中步驟B包括將水凝膠與處理溶液接觸使水凝膠的官能團去質子化，從而所述去質子化的官能團隨后在暴露于植入部位的已知pH時將會質子化。7.根據權利要求1的方法，其中步驟A包括將一種或多種單體或預聚物與交聯劑和聚合引發(fā)劑相結合。8.根據權利要求4或6的方法，其中在將水凝膠在植入部位植入時，水凝膠膨脹的預定速率使得其在首次被輸送到植入部位之后至少約5分鐘仍保持足夠小從而能被收回到導管中。9.根據權利要求1的方法，其進一步包括通過添加成孔劑對水凝膠賦予多孔性的步驟。10.根據權利要求9的方法，其中賦予多孔性的步驟以使得制造出充分多孔的水凝膠從而允許細胞向內生長至水凝膠中的方式進行。11.根據權利要求1的方法，其進一步包括向水凝膠中添加輻射不透性材料的步驟。12.根據權利要求4、6或8的方法，其中植入部位的已知pH為大約7.4。全文摘要響應周圍環(huán)境變化(如pH或者溫度的變化)發(fā)生體積膨脹的水凝膠及其生產方法和應用。通常，通過形成液體反應混合物制備水凝膠，所述液體反應混合物含有a)單體和/或聚合物，至少部分單體和/或聚合物對環(huán)境變化(如pH或者溫度的變化)敏感，b)交聯劑和c)聚合引發(fā)劑。如果需要，可以將成孔劑(porosigen)引入到液體反應混合物中以生成孔。水凝膠形成之后，將成孔劑除去以在水凝膠內形成孔。還可以對水凝膠進行處理以使其呈現非膨脹體積，其中水凝膠保持非膨脹體積直到其周圍環(huán)境變化使其膨脹。這些水凝膠可以被制備成多種形狀如小球、細絲和顆粒狀。這些水凝膠的生物醫(yī)學應用包括將水凝膠植入到患者體內并且植入部位的環(huán)境條件引起水凝膠在原位膨脹的應用。文檔編號A61L31/04GK101024729SQ20071000779公開日2007年8月29日申請日期2002年2月28日優(yōu)先權日2001年3月13日發(fā)明者格雷戈里·M·克魯斯,邁克爾·J·康斯坦特申請人:微溫森公司