專利名稱：雄甾酮衍生物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開(kāi)涉及新的類固醇，具體地涉及用作抗癌，抗肥胖，抗糖尿病以及降血脂試劑 的雄留酮衍生物。
背景技術(shù)：
脫氫表雄留酮(DHEA)和硫酸脫氫表雄留酮是許多種類的哺乳動(dòng)物的主要腎上腺 分泌產(chǎn)物。盡管硫酸脫氫表雄留酮是胎盤(pán)雌激素的主要前體，在外圍組織中轉(zhuǎn)化成活性雄 激素，但無(wú)論DHEA或DHEA-硫酸酯在正常研究對(duì)象體內(nèi)均不產(chǎn)生強(qiáng)的生物作用。一些研究 表明這些類固醇與細(xì)胞增殖紊亂以及其他與雄激素相關(guān)的疾病和紊亂有關(guān)。與雄激素相關(guān)的疾病和紊亂的例子包括但不限于，前列腺癌，良性前列腺增生癥， 痤疫，皮脂溢性皮炎，多毛癥，雄性秀，性早熟，腎上腺增生癥，以及多囊卵巢綜合癥。此外， 與雌激素相關(guān)的疾病和紊亂可包括如乳癌，子宮內(nèi)膜異位，平滑肌瘤，以及性早熟。

發(fā)明內(nèi)容
本公開(kāi)提供了雄留酮衍生物，其合成方法和將其用于治療各種與雄激素和雌激素 相關(guān)的疾病和紊亂的方法。在一方面，雄留酮衍生物對(duì)乳癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制是通過(guò)中和雌性荷爾蒙的作用和 /或與這類荷爾蒙(如拮抗藥)的受體進(jìn)行結(jié)合而促使對(duì)細(xì)胞增殖的抑制以及促使對(duì)具有 與雄激素和雌激素相關(guān)的細(xì)胞增殖紊亂的細(xì)胞的殺滅來(lái)達(dá)成。在另一方面，本公開(kāi)提供了雄留酮酯類化合物，這些雄留酮衍生物的藥物組合物， 以及使用雄甾酮衍生物的方法(例如用于癌癥的治療)。在又一方面，本公開(kāi)提供了雄留酮-喜樹(shù)堿組合的化合物，這些雄留酮衍生物的 藥物組合物，以及使用雄留酮衍生物的方法(例如用于癌癥的治療)。在附圖和下面的說(shuō)明中給出了一種或多種實(shí)施方式的詳細(xì)說(shuō)明。其他的特征，目 的，和優(yōu)點(diǎn)將明顯體現(xiàn)在這些描述和附圖中以及權(quán)利要求中。


圖1示出了本公開(kāi)的雄甾酮衍生物對(duì)癌癥細(xì)胞的作用。
具體實(shí)施例方式在這里和后附的權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式的不定冠詞“一”和定冠詞“該”除非 文中特別指明，也可包括其復(fù)數(shù)形式。例如，“一抗原”包括復(fù)數(shù)個(gè)這樣的抗原，“該免疫細(xì) 胞”包括一種或多種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的免疫細(xì)胞。除非另外定義，這里使用的所有科技和科學(xué)術(shù)語(yǔ)的含義均與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普 通技術(shù)人員一般理解的含義相同。下面將對(duì)典型的方法，裝置和材料進(jìn)行描述，但與這里所 描述的相似或相同的方法和材料也可以被用在本發(fā)明揭露的方法和組合物的實(shí)施中。就以上和本文中討論的公開(kāi)出版物而言，在本申請(qǐng)中僅并入它們?cè)诒旧暾?qǐng)的申請(qǐng) 日前所公開(kāi)的內(nèi)容。但不應(yīng)理解為由于早期的公開(kāi)，而承認(rèn)本發(fā)明的發(fā)明者們不享有早于 這些公開(kāi)的發(fā)明日。雄留酮是一種分泌于尿中的增強(qiáng)雄特征的類固醇荷爾蒙，其具有如式1所示的結(jié) 構(gòu)通式
權(quán)利要求
一種含有通式II的化合物其中R是選自由芳香族，芳香族含氮雜環(huán)，和非芳香族含氮雜環(huán)組成的組。S2006800476562C00011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R基團(tuán)是具有吸電子基團(tuán)的芳香族體系。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中芳香族含氮雜環(huán)為5-或6-元單環(huán)取代基或稠合雙環(huán)或 相連的5-或6-元環(huán)。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中芳香族含氮雜環(huán)為咪唑基，吲哚基，吡啶基，嘧啶基，吡 咯基，喹啉基，四唑基，和1，2，4-三唑基。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中芳香族含氮雜環(huán)是選自由2-氨基-吡啶，苯并咪唑，2，5-二氨基吡啶，2，4- 二甲基咪唑，2，3- 二甲基吡啶，2，4- 二甲基吡啶，3，5- 二甲基吡啶，咪 唑，甲氧基吡唳，Y-甲基吡啶，2，4，6_三甲基吡啶組成的組。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中非芳香族含氮雜環(huán)包含選自由乙酰亞胺基，嗎啉基，內(nèi) 酰胺，酰亞胺，苯二甲酰亞氨基，哌啶基，哌啶子基，哌嗪基，吡咯烷基，琥珀酰亞氨基組成組 中的4-到6-元環(huán)。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中酰亞胺選自由Y-丁內(nèi)酰胺，ε-己內(nèi)酰胺，N-苯 基-β-丙內(nèi)酰胺組成的組。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中非芳香族含氮雜環(huán)是選自由1，2_二甲基哌啶，2，5_二甲 基哌嗪，1，2- 二甲基吡咯烷，1-乙基哌啶，η-甲基吡咯烷，嗎啉，哌嗪，哌啶，吡咯烷，2,2,6,6-四甲基哌啶，和2，2，4-三甲基哌啶組成的組。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R基團(tuán)是阿托品或東莨菪堿。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R基團(tuán)是喜樹(shù)堿類似物。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R基團(tuán)選自由以下基團(tuán)組成的組
12. —種含有通式III的化合物
13.權(quán)利要求11的化合物，其中R基團(tuán)是具有吸電子基團(tuán)的芳香族體系。
14.權(quán)利要求11的化合物，其中芳香族含氮雜環(huán)為5-或6-元單環(huán)取代基或稠合雙環(huán) 或相連的5-或6-元環(huán)。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中芳香族含氮雜環(huán)為咪唑基，吲哚基，吡啶基，嘧啶基， 吡咯基，喹啉基，四唑基，和1，2，4-三唑基。
16.權(quán)利要求13的化合物，其中芳香族含氮雜環(huán)是選自由2-氨基-吡啶，苯并咪唑， 2，5- 二氨基吡啶，2，4- 二甲基咪唑，2，3- 二甲基吡啶，2，4- 二甲基吡啶，3，5- 二甲基吡啶， 咪唑，甲氧基吡啶，甲基吡啶，2，4，6_三甲基吡啶組成的組。
17.權(quán)利要求11的化合物，其中非芳香族含氮雜環(huán)包含選自由乙酰亞胺基，嗎啉基， 內(nèi)酰胺，酰亞胺，苯二甲酰亞氨基，哌啶基，哌啶子基，哌嗪基，吡咯烷基，琥珀酰亞氨基組成的組中的4-到6-元環(huán)。
18.權(quán)利要求16的組合物，其中酰亞胺選自由γ-丁內(nèi)酰胺，ε-己內(nèi)酰胺，N-苯 基-β-丙內(nèi)酰胺組成的組。
19.權(quán)利要求11的化合物，其中非芳香族含氮雜環(huán)是選自由1，2_二甲基哌啶，2，5_二 甲基哌嗪，1，2- 二甲基吡咯烷，1-乙基哌啶，η-甲基吡咯烷，嗎啉，哌嗪，哌啶，吡咯烷，2，2， 6，6-四甲基哌啶，2，2，4-三甲基哌啶組成的組。
20.權(quán)利要求12的化合物，其中R基團(tuán)是阿托品或東莨菪堿。
21.權(quán)利要求12的化合物，其中R基團(tuán)是喜樹(shù)堿類似物。
22.權(quán)利要求12的化合物，其中R選自由以下基團(tuán)組成的組
23.一種在藥學(xué)上可接受的載體中含有權(quán)利要求1 22中任一項(xiàng)的化合物的藥物組 合物。
24.一種治療與雄激素相關(guān)疾病或紊亂或與雌激素相關(guān)疾病或紊亂的方法，該方法包 括向需要這種治療的受治療者施用治療有效量的權(quán)利要求1 22中任一項(xiàng)的化合物。
25.權(quán)利要求24的方法，進(jìn)一步包括向受治療者施用治療有效量的選自由抗雌激素 或抗雄激素組成的組中的試劑。
26.一種治療或降低乳癌發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括向需要這種治療的受治療者施 用治療有效量的權(quán)利要求1 22中任一項(xiàng)的化合物或其藥物組合物。
27.權(quán)利要求25的方法，進(jìn)一步包括向受治療者施用治療有效量的抗雌激素試劑。
28.權(quán)利要求26的方法，進(jìn)一步包括施用治療有效量的LHRH激動(dòng)劑或拮抗劑。
29.權(quán)利要求26的方法，進(jìn)一步包括施用治療有效量的第二種雄激素類化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了雄甾酮衍生物。本發(fā)明的衍生物用于治療與雄激素和與雌激素相關(guān)疾病或紊亂，包括對(duì)乳癌的治療。
文檔編號(hào)A61K31/56GK101951914SQ200680047656
公開(kāi)日2011年1月19日 申請(qǐng)日期2006年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月20日
發(fā)明者楊立錫 申請(qǐng)人:加利福尼亞太平洋醫(yī)學(xué)中心;威斯特天主教保健中心