專利名稱：：作為組胺H₄受體活性調(diào)節(jié)劑的2-氨基嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一系列新的2-氨基嘧啶衍生物、制備它們的方法、包含這些化合物的藥物組合物以及它們在治療中的用途。
背景技術(shù)：
：組胺是直接過敏反應(yīng)的最強(qiáng)大介質(zhì)之一。盡管組胺對于肌肉收縮、血管滲透性和胃酸分泌的效應(yīng)是熟知的，不過其對免疫系統(tǒng)的效應(yīng)逐漸顯露出來。最近，若干獨立工作的小組已經(jīng)克隆了一種新穎的組胺受體，被稱為H"作為其家族的其他成員，它是一種G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，含有7個跨膜片段。不過，H4受體與其他三種組胺受體的同源性很低；值得注意的是其與&受體僅共享35%的氨基酸同源性。盡管H3受體的表達(dá)限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞，不過H4受體的表達(dá)已經(jīng)見于造血系的細(xì)胞，特別是嗜曙紅細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、樹狀細(xì)胞和T-細(xì)胞。H4表達(dá)限于這些特定細(xì)胞類型的事實提示了H4受體在免疫-炎性應(yīng)答中的牽連。而且，炎性刺激物、例如干擾素、TNFoc和IL-6能夠調(diào)節(jié)其基因表達(dá)的事實強(qiáng)化了這種假設(shè)。另外，最近已經(jīng)公布了&受體在來自患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者的人滑膜細(xì)胞中被表達(dá)。最近的特異性H4受體配體研究已經(jīng)有助于界定這種受體的藥理性質(zhì)。這些研究已經(jīng)證明，若干組胺誘導(dǎo)的嗜曙紅細(xì)胞應(yīng)答(例如趨化性、構(gòu)象改變和CDllb與CD54增量調(diào)節(jié))受到H4受體的特異性介導(dǎo)。另外，已經(jīng)研究了H4受體在肥大細(xì)胞中的作用。盡管H,受體活化不誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫粒，不過組胺和其他促炎性介質(zhì)被釋放。而且，也已經(jīng)觀察到鈣的活動和趨化性的誘導(dǎo)。關(guān)于T-淋巴細(xì)胞，已經(jīng)證明IL-16從008+T中的釋放依賴于仏受體。在嗜曙紅細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T-細(xì)胞中觀察到的H^受體的各種功能因此提示了這種受體能夠在免疫-炎性應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。事實上，H4受體拮抗劑已經(jīng)在腹膜炎、胸膜炎和抓傷的鼠模型中顯示活性。另外，在炎性腸疾病的實驗?zāi)Ｐ椭幸呀?jīng)觀察到了體內(nèi)活性。因此，預(yù)期比受體拮抗劑能夠用于治療或預(yù)防免疫或炎性疾病，包括哞喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、變應(yīng)性鼻結(jié)膜炎、皮膚變應(yīng)性疾病(例如特應(yīng)性皮炎和蕁麻滲)、炎性腸疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮褲。因此，將需要提供新穎的具有高仏受體親和性的化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個方面涉及式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R,代表選自(a)、(b)和(c)的基團(tuán):(a)R2代表H或Cw烷基;R3代表苯基，其選擇性地稠合于5-或6-元芳族、飽和或部分不飽和的環(huán)，它可以是碳環(huán)的或雜環(huán)的，具有1或2個選自N、0和S的雜原子，其中R3可以選擇性地被一個或多個取代基Rs取代；l代表H或Cw烷基；l代表H或d"烷基；116代表H或Cw烷基；R7代表H或Cw烷基；每個Rs獨立地代表Cw烷基、卣素、-OH、Cw烷氧基、d"烷硫基、d—4面代烷基、Ch卣代烷氧基、-C0R9、-C02R9、-CONR9R9、-NR9R9、-NHC0Ri。、-CN、C2h炔基或-CH20H，另外一個取代基R8可以代表選擇性地被一個或多個選自如下的基團(tuán)取代的苯基C卜4烷基、鹵素、-OH、Cw烷氧基、d-,烷硫基、Ch卣代烷基、Cw面代烷氧基、-COR9、-C02R9、-CONR9R9、-NR9R9、-NHCOR1()、-CN、C2—炔基和-CH20H;R,代表H或Cw烷基；Ri。代表d—4烷基；m代表1、2或3;n4戈表0或1;而p代表1或2。本發(fā)明也涉及式I化合物的鹽和溶劑化物。有些式I化合物可以具有引起各種立體異構(gòu)體的手性中心。本發(fā)明涉及每種這些立體異構(gòu)體及其混合物。式I化合物表現(xiàn)高H,受體親和性。因而，本發(fā)明的另一方面涉及用在治療中的通式I化合物其中R1代表選自(a)、(b)和(c)的基團(tuán):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R2代表H或Cw烷基；R3代表苯基，其選擇性地稠合于5-或6-元芳族、飽和或部分不飽和的環(huán)，它可以是碳環(huán)的或雜環(huán)的，具有1或2個選自N、0和S的雜原子，其中R3可以選擇性地被一個或多個取代基Rs取代；R,代表H或Cw娛Rs代表H或Cw娛l代表H或Ch^R7代表H或d"娛每個Rs獨立地代表CH烷基、卣素、-OH、CH烷氧基、CH烷疏基、C-4鹵代烷基、Cw卣代烷氧基、-C0R,、-C02R9、-CONR9R9、-NR9R9、-NHC0R,。、-CN、Ch快基或-CH20H，另外一個取代基Rs可以代表選擇性地被一個或多個選自如下的基團(tuán)取代的苯基Ch坑基、鹵素、-OH、CH烷氧基、Cw烷硫基、dn卣代烷基、Ch卣代烷氧基、-COR"—C02R9、—CONR9R9、-NR9R9、-NHCOl。、-CN、C2—4炔基和-CH20H;R,代表H或d—4烷基；Ri。代表Ch坑基；m代表1、2或3;n表0或1;而p代表1或2。本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的另一方面涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防由組胺出受體介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明的另一方面涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防免疫或炎性疾病。本發(fā)明的另一方面涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防選自如下的疾病哞喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、變應(yīng)性鼻結(jié)膜鹽、皮膚變應(yīng)性疾病、炎性腸疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮褲。本發(fā)明的另一方面涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于治療或預(yù)防由組胺出受體介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明的另一方面涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于治療或預(yù)防免疫或炎性疾病。本發(fā)明的另一方面涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于治療或預(yù)防選自如下的疾病哞喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、變應(yīng)性鼻結(jié)膜鹽、皮膚變應(yīng)性疾病、炎性腸疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮縳。本發(fā)明的另一方面涉及在有此需要的受治療者、尤其人類中治療或預(yù)防由組胺H4受體介導(dǎo)的疾病的方法，其包括對所述受治療者給予治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面涉及在有此需要的受治療者、尤其人類中治療或預(yù)防免疫或炎性疾病的方法，其包括對所述受治療者給予治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面涉及在有此需要的受治療者、尤其人類中治療或預(yù)防選自如下的疾病的方法哮喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、變應(yīng)性鼻結(jié)膜鹽、皮膚變應(yīng)性疾病、炎性腸疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬，其包括對所述受治療者給予治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面涉及制備如上定義的式I化合物的方法，其包括(a)使式II化合物或其鹽與式III化合物反應(yīng)Hm其中l(wèi)、R2、R3和n具有上述含義，X,代表卣素；或者(b)使式IV化合物或其鹽與式V化合物反應(yīng)IVV其中RhR2、R3和n具有上述含義，X,代表卣素；或者(c)在一個或多個步驟中將式I化合物轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物。本發(fā)明中，術(shù)語Ch坑基表示含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈。它因而包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。術(shù)語Cw烷基表示甲基和乙基。CH鹵代烷基表示用一個或多個鹵原子(即氟、氯、溴或碘)代替CH烷基的一個或多個氫原子所得基團(tuán)，卣原子可以是相同或不同的。實例尤其包括三氟曱基、氟曱基、l-氯乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2，2,3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、4-氟丁基和九氟丁基。Cw烷氧基表示具有1至4個碳原子的烷氧基，烷基部分具有與前文定義相同的含義。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。dn烷硫基(即-S-dn烷基)表示具有1至4個碳原子的烷硫基，烷基部分具有與前文定義相同的含義。實例包括曱硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。CH卣代烷氧基表示用一個或多個鹵原子(即氟、氯、溴或碘)代替Cw烷氧基的一個或多個氫原子所得基團(tuán)，卣原子可以是相同或不同的。實例尤其包括三氟甲氧基、氟甲氧基、1-氯乙氧基、2-氯乙氧基、l-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2，2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、4-氟丁氧基和九氟丁氧基。C2H炔基表示直鏈或支鏈的烷基鏈，它含有2至4個碳原子，也含有一條或兩條叁鍵。實例尤其包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和1，3-丁二炔基。鹵素原子團(tuán)表示氟、氯、溴或碘。在式I化合物中，R3代表苯基，選擇性地可以稠合于5-或6-元環(huán)，該環(huán)可以是芳族、飽和或部分不飽和的。苯基所稠合的這個環(huán)("稠合環(huán)")可以是碳環(huán)或雜環(huán)的，在雜環(huán)的情況下它可以含有1或2個獨立選自N、0和S的雜原子。而且，當(dāng)稠合環(huán)不是芳族時，一個或多個C環(huán)原子可以選擇性地氧化生成C0基團(tuán)。當(dāng)苯基稠合于具有如上定義特性的碳環(huán)時的L的實例包括萘基、二氫化茚基、四氫萘基、茚基、1-氧代-4F萘基、l-氧代茚基、3,4-二氫-1-氧代-2F萘基和1-氧代二氫化茚基。當(dāng)苯基稠合于具有如上定義特性的雜環(huán)時的R3的實例尤其包括吲咮基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、異喹啉基、3-二氬苯并噍唑基、2，3-二氫苯并噻唑基、1F苯并咪唑啉基、2，3-二氫-1#-異吲哚基、2，3-二氫-l^吲哚基、苯并喁唑基、苯并喁噻唑基、1F巧I唑基、喹喔啉基、1，4-二氫喹喔啉基、喹唑啉基、酞溱基、1,4-二氫喹唑啉基、異苯并二氫吡喃基、1F異苯并吡喃基、4#-苯并吡喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并[b]噻吩基、1，2-二氫喹啉基、1，2，3，4-四氬會啉基、1，2-二氫異全啉基、1，2，3，4-四氬異查啉基、3，4-二氫苯并[c][1，2]二p惡烯基(dioxinyl)、4F苯并[1，3]二喁烯基、苯并[1，2]二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、3，4-二氫-2〃-苯并[l，4]p惡嗪基、1,2,3,4-四氫喹喔啉基、4-氧代-1〃-喹唑啉基、4-氧代-lH-喹啉基、2-氧代-l，3-二氫巧|味基和4-氧雜-2，3-二氫-lF喹啉基。表達(dá)方式"選擇性地被一個或多個……取代"意味著基團(tuán)可以被一個或多個、優(yōu)選l、2、3或4個取代基、更優(yōu)選1或2個取代基取代，只要所述基團(tuán)具有足夠的位置可供被取代。當(dāng)存在時，這些取代基可以是相同或不同的，它們可以位于任意可用的位置上。在式I化合物中，R3基團(tuán)可以選擇性地被一個或多個Rs基團(tuán)取代，正如上文提到的。Rs基團(tuán)可以是相同或不同的，并且可以位于R3基團(tuán)的任意可用位置上，也就是說當(dāng)R3是稠合于第二個環(huán)的苯基時Rs可以位于苯基環(huán)或稠合環(huán)上。在式(a)的基團(tuán)R,中，式-NH的氨基取代基可以位于環(huán)狀胺的任意可用位置上，與環(huán)N原子相鄰的碳原子除外。本發(fā)明因而涉及如上文定義的式I化合物。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中n是0。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R2代表H或甲基。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Rs代表苯基或萘基，它可以選擇性地被一個或多個取代基Rs取代。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R3代表苯基，選擇性地被一個或多個取代基Rs取代。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中每個Rs獨立地代表CH烷基、囟素、-0H、dn烷氧基、Cw鹵代烷基、CH閨代烷氧基、-CN或Ch快基，另外一個取代基Rs可以代表選擇性地被一個或多個選自如下的基團(tuán)取代的苯基d—烷基、卣素、-0H、Cw烷氧基、Cw囟代烷基、Cw卣代烷氧基、-CN和Ch快基。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中每個Rs獨立地代表CH烷基、卣素、-0H、CH烷氧基、CH卣代烷基、Cw卣代烷氧基、-CN或Cw炔基。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R3代表苯基或萘基，它可以選擇性地被一個或多個取代基Rs取代；并且每個Rs獨立地代表CH烷基、卣素、-0H、C卜4烷氧基、Cw囟代烷基、Cw閨代烷氧基、-CN或Ch快基，另外一個取代基Rs可以代表選擇性地被一個或多個選自如下的基團(tuán)取代的苯基d-4烷基、卣素、-OH、Cw烷氧基、CH卣代烷基、CH卣代烷氧基、-CN和Cw炔基。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R3代表苯基或萘基，它可以選擇性地被一個或多個取代基Rs取代；每個Rs獨立地代表Cw烷基、卣素、-0H、Cw烷氧基、Cw卣代烷基、Cw卣代烷氧基、-CN或Cw炔基，另外一個取代基Rs可以代表選擇性地被一個或多個選自如下的基團(tuán)取代的苯基Cw烷基、卣素、-0H、CH烷氧基、CH卣代烷基、Cw卣代烷氧基、-CN和C2-4炔基；并且n是0。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Rs代表苯基，選擇性地被一個或多個取代基Rs取代；每個Rs獨立地代表Cw烷基、卣素、-0H、Cw烷氧基、d—卣代烷基、ch卣代烷氧基、-CN或Ch快基，另外一個取代基Rs可以代表選擇性地被一個或多個選自如下的基團(tuán)取代的苯基CH烷基、鹵素、-0H、C卜4烷氧基、C"卣代烷基、CH卣代烷氧基、-CN和Cw炔基；而n是0。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R3代表苯基，選擇性地被一個或多個取代基R8取代；每個Rs獨立地代表CH烷基、卣素、-0H、CH烷氧基、Cw卣代烷基、Cw卣代烷氧基、-CN或Ch快基；而n是0。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中l(wèi)代表(a)或(b)。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中艮代表(a)。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Ri代表(b)。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Ri代表(c)。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中m代表l或2。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中p代表2。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中m代表l或2，p代表2。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R4代表H或C卜2。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Rs代表H或C卜2坑基。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R4是H，R5是甲基或乙基，或者R4和Rs是H，或者l和R5是曱基。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R6是H或甲基。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R7是H或曱基。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R!代表(a)或(b)，m代表1或2。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R!代表(a)，m代表l或2。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R:代表(a)，m代表l或2，l代表H或Cw烷基，R5代表H或C卜2烷基。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Ri代表(b)，Re代表H或甲基。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Id代表(c),p代表2。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中^代表(c)，p代表2和R7是H或曱基。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中^代表(a)、(b)或(c);m代表l或2;P代表2;R3代表苯基，選擇性地被一個或多個取代基Rs取代；每個R8獨立地代表Cw烷基、卣素、-OH、CH烷氧基、Ch囟代烷基、d—4卣代烷氧基、-CN或Ch快基，另外一個取代基Rs可以代表選擇性地被一個或多個選自如下的基團(tuán)取代的苯基C卜4烷基、卣素、-OH、Cw烷氧基、CH面代烷基、Cw卣代烷氧基、-CN和Ch快基；而n是0。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中l(wèi)代表(a)或(b);m代表1或2;R3代表苯基，選擇性地被一個或多個取代基Rs取代；每個Rs獨立地代表CH烷基、卣素、-OH、Cw烷氧基、Cw卣代烷基、Cw卣代烷氧基、-CN或Cw炔基，另外一個取代基Rs可以代表選擇性地被一個或多個選自如下的基團(tuán)取代的苯基d-4烷基、卣素、-OH、Cw烷氧基、CH卣代烷基、Cw囟代烷氧基、-CN和Cw炔基；而n是0。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中l(wèi)代表(a);m代表1或2;Rs代表苯基，選擇性地被一個或多個取代基Rs取代；每個Rs獨立地代表CH烷基、卣素、-OH、CH烷氧基、CH卣代烷基、Cw卣代烷氧基、-CN或Ch快基，另外一個取代基Rs可以代表選擇性地被一個或多個選自如下的基團(tuán)取代的苯基Ch坑基、囟素、-OH、Cw烷氧基、Cw卣代烷基、Cw卣代烷氧基、-CN和Ch快基；而n是0。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中K代表(a)或(b),n是0。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Id代表(a)或(b)，R^是H，Rs是曱基或乙基。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中K代表(a)或(b),R,和R5是H。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R!代表(a)或(b)，R4和Rs是曱基。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R!代表(a)或(b)，Re是H或曱基。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R,代表(a)或(b)，R3代表苯基或萘基，它可以選擇性地被一個或多個取代基R8取代。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Ri代表(a)或(b),R3代表苯基，它可以選擇性地被一個或多個取代基Rs取代。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R:代表(a)或(b);R3代表苯基或萘基，它可以選擇性地被一個或多個取代基Rs取代；而每個Rs獨立地代表CH烷基、卣素、-0H、CH烷氧基、Cw鹵代烷基、ch卣代烷氧基、-CN或Ch快基，另外一個取代基Rs可以代表選擇性地被一個或多個選自如下的基團(tuán)取代的苯基Ch烷基、離素、-OH、Cw烷氧基、CH卣代烷基、d-4囟代烷氧基、-CN和Cw炔基。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R,代表(a)或(b);R3代表苯基，選擇性地被一個或多個取代基Rs取代；每個Rs獨立地代表Cw烷基、卣素、-0H、d"烷氧基、Cw卣代烷基、ch卣代烷氧基、-CN或Ch快基，另外一個取代基R8可以代表選擇性地被一個或多個選自如下的基團(tuán)取代的苯基Cw烷基、卣素、-OH、Cw烷氧基、CH卣代烷基、CH卣代烷氧基、-CN和C2—4炔基；而n是0。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R,代表(c)，n是0。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R!代表(c)，n是l。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R!代表(c)，p是2。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Ri代表(c),p是l。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R!代表(c)，R3代表苯基，選擇性地被一個或多個取代基Rs取代。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Ri代表(c)，R7是H或曱基。在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R!代表(c)，R2是H。此外，本發(fā)明涵蓋上述特定和優(yōu)選基團(tuán)的所有可能組合。在進(jìn)一步的實施方式中，本發(fā)明涉及選自實施例1至202的式I化合物。在進(jìn)一步的實施方式中，本發(fā)明涉及根據(jù)式I的化合物，它在H,受體結(jié)合測定法中，例如實施例203所述，在1—時、更優(yōu)選在0.lpM下提供50%以上的H4受體活性抑制作用。本發(fā)明化合物可以含有一個或多個堿性氮，因此可以與有機(jī)或無機(jī)酸生成鹽。這些鹽的實例包括與無機(jī)酸的鹽，酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸；和與有機(jī)酸的鹽，酸例如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-曱苯磺酸、富馬酸、草酸、乙酸、馬來酸、抗壞血酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、乙醇酸、琥珀酸和丙酸，等等。有些本發(fā)明化合物可以含有一個或多個酸性質(zhì)子，因此它們也可以與堿生成鹽。這些鹽的實例包括與無機(jī)陽離子的鹽，陽離子例如鈉、鉀、鈣、鎂、鋰、鋁、鋅等；和與藥學(xué)上可接受的胺生成的鹽，胺例如氨、烷基胺、羥基烷基胺、賴氨酸、精氨酸、N-曱基葡糖胺、普魯卡因等。對于可以使用的鹽的類型沒有限制，只要它們在用于治療目的時是藥學(xué)上可接受的。術(shù)語藥學(xué)上可接受的鹽代表這樣的鹽，根據(jù)醫(yī)學(xué)判斷，適合用于與人和其他哺乳動物的組織接觸，沒有過度的毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。式I化合物的鹽可以在本發(fā)明化合物的最終分離和純化期間得到，或者可以按照常規(guī)方式將式I化合物用足量的所需酸或堿處理，得到鹽。利用離子交換樹脂進(jìn)行離子交換，可以轉(zhuǎn)化式I化合物的鹽為式I化合物的其他鹽。式I化合物和它們的血可以在有些物理性質(zhì)上有所不同，但是出于本發(fā)明的目的它們是等價的。式I化合物的所有鹽都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物可以與溶劑生成復(fù)合物，它們在這些溶劑中與其反應(yīng)或者從這些溶劑中沉淀或結(jié)晶出來。這些復(fù)合物被稱為溶劑化物。本文所用的術(shù)語溶劑化物表示由溶質(zhì)(式I化合物或其鹽)和溶劑生成的可變化學(xué)計量的復(fù)合物。溶劑的實例包括藥學(xué)上可接受的溶劑，例如水、乙醇等。與水的復(fù)合物被稱為水合物。本發(fā)明化合物(或其鹽)的溶劑化物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，包括水合物。有些本發(fā)明化合物可以存在若干非立體異構(gòu)體和/或若干光學(xué)異構(gòu)體。非立體異構(gòu)體可以借助常規(guī)技術(shù)分離，例如色譜或分步結(jié)晶。種拆分可以:十對任意手性合成中間體或者針:通式i產(chǎn)物進(jìn)行。光學(xué)純的異構(gòu)體也可以單獨地利用對映體特異性合成得到。本發(fā)明涵蓋所有單獨的異構(gòu)體以及它們的混合物(例如外消旋混合物或非對映體混合物)，無論合成或物理混合得到與否。式I化合物可以借助下文所述方法得到。正如將為本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的，用于制備既定化合物的確切方法可以因其化學(xué)結(jié)構(gòu)而異。而且，在有些下述方法中，可能有必要或者可取地用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)反應(yīng)性或不穩(wěn)定的基團(tuán)，特別是當(dāng)存在氨基時。這些保護(hù)基團(tuán)的屬性和它們的引入或除去工藝是本領(lǐng)域熟知的(例如參見GreeneT.W.和WutsP.G.M，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，JohnWiley&Sons,第3版，1999)。無論何時存在保護(hù)基團(tuán)，都可能需要隨后除去所述保護(hù)基團(tuán)的步驟，這是在標(biāo)準(zhǔn)條件中進(jìn)行的。關(guān)于實例，作為氨基官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)，可以使用叔丁氧羰基(Boc)或節(jié)基(Bn)，或者氨基可以以2，5-二甲基-lH-吡咯-l-基的形式被保護(hù)。除非另有規(guī)定，在下述方法中不同取代基的含義如上關(guān)于式I化合物所述。一般而言，式I化合物可以如下得到，使式II化合物或其鹽與式III化合物反應(yīng)，如下流程所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R卜R2、l和n如上關(guān)于通式I化合物所述，X,代表卣素，優(yōu)選氯。式II化合物的氨基取代基通常被保護(hù)起來，以避免副產(chǎn)物的生成。該反應(yīng)可以如下進(jìn)行，在適合的溫度下進(jìn)行，例如在70。C與190。C之間的溫度，優(yōu)選在120。C與17(TC之間的溫度。選擇性地，反應(yīng)可以利用微波照射進(jìn)行，所采用的微波的瓦特數(shù)可以達(dá)到這些溫度。反應(yīng)無需溶劑即可進(jìn)行或者在適合的溶劑中進(jìn)行，例如乙醇、甲醇或丁醇。當(dāng)式I化合物中的n是Q時，反應(yīng)可以在一種酸的存在下進(jìn)行，例如鹽酸。其中n-0的式I化合物優(yōu)選地從式II胺的鹽、優(yōu)選鹽酸開始得到，反應(yīng)在適合的溶劑中進(jìn)行，例如乙醇、曱醇或丁醇。作為替代選擇，其中n=0的式I化合物可以在鈀催化劑(例如包括二乙酸鈀)、膦配體(優(yōu)選2,2'-雙(二苯膦基)-l，l'-聯(lián)萘(BINAP))和一種堿(優(yōu)選叔丁醇鈉)的存在下得到。該反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，例如二喁烷、1，2-二甲氧基乙烷或N，N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選曱苯。反應(yīng)可以如下進(jìn)行，在20。C與120。C之間適合的溫度下加熱。式II化合物的NH2基團(tuán)必須被適宜地保護(hù)起來，以進(jìn)行鈀-催化的反應(yīng)。式II化合物可以如下得到，使式VI化合物與式V化合物反應(yīng)，如下流程所示VIVII其中Ri具有上述含義，Xi代表卣素，優(yōu)選氟。該反應(yīng)可以如下進(jìn)行，在一種堿的存在下，包括有機(jī)胺，例如吡啶、三乙胺、N，N-乙基二異丙基胺、二曱基苯胺和二乙基苯胺等等，在適合的溶劑中，例如乙醇、甲醇或丁醇，并且加熱，優(yōu)選地在回流下。式V化合物的氨基取代基通常被保護(hù)起來，以進(jìn)行反應(yīng)。式III化合物是可商購的或者可以借助文獻(xiàn)所述方法得到。式V和VI化合物是可商購的或者容易從可商購的化合物借助標(biāo)準(zhǔn)工藝得到。作為替代選擇，式I化合物可以如下得到，使式IV化合物或其鹽與式V化合物反應(yīng)，如下流程所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中Ri、R2、113和n如上關(guān)于通式I化合物所述，Xi代表卣素，優(yōu)選氯。反應(yīng)可以如下進(jìn)行，在一種堿的存在下(包括有機(jī)胺，例如吡啶、三乙胺、N，N-乙基二異丙基胺、二甲基苯胺和二乙基苯胺等等)，在80。C與120。C之間適合的溫度下加熱，并且在適合的溶劑中(例如乙醇、曱醇或丁醇)進(jìn)行。式IV化合物可以如下得到，使式VI化合物與式III化合物反應(yīng)，如下流程所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中R2、R3和n具有上述含義，X:代表卣素，優(yōu)選氯。反應(yīng)可以如下進(jìn)行，在一種堿的存在下，包括有才幾胺，例如吡咬、三乙胺、N，N-乙基二異丙基胺、二甲基苯胺和二乙基苯胺等等，在適合的溶劑中，優(yōu)選二嚙烷，并且加熱，優(yōu)選在回流下。而且，某些本發(fā)明化合物也可以從其他式I化合物開始得到，在所報道的標(biāo)準(zhǔn)實驗條件下利用有機(jī)化學(xué)熟知的反應(yīng)，在一個或若干步驟中進(jìn)行官能團(tuán)的適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化反應(yīng)。正如前文提到的，本發(fā)明化合物顯示很高的組胺H4受體親和性。因此，本發(fā)明化合物被預(yù)期可用于在哺乳動物、包括人類中治療或預(yù)防由比受體介導(dǎo)的疾病。能夠用本發(fā)明化合物治療或預(yù)防的疾病尤其包括免疫或炎性疾病，例如哮喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、變應(yīng)性鼻結(jié)膜炎、皮膚變應(yīng)性疾病(例如特應(yīng)性皮炎和蕁麻滲)、炎性腸疾病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮瓣。測定化合物作用于組胺H4受體的能力的測定法是本領(lǐng)域熟知的。例如，可以采用在實施例203中詳細(xì)解釋的H4受體結(jié)合測定法。另一種有用的測定法是表達(dá)H4受體的膜GTP[y-"S]結(jié)合測定法。也可以在測量由與仏有關(guān)的第二信使介導(dǎo)的任意種類細(xì)胞活性的系統(tǒng)中(例如細(xì)胞內(nèi)cAMP水平或Ca"活動)，用H,受體-表達(dá)性細(xì)胞進(jìn)行功能測定法。就選擇活性化合物而言，在由實施例203提供的試驗中在1jhM測試必須導(dǎo)致活性超過50%抑制率。更優(yōu)選地，化合物應(yīng)當(dāng)在Q.luM表現(xiàn)超過50°/。的抑制率。本發(fā)明也涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物(或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物)和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。賦形劑在與組合物其他成分相容和對其接受者無害的意義上必須是"可接受的"。本發(fā)明化合物可以以任意藥物制劑形式給藥，其屬性是熟知的，將依賴于活性化合物的屬性和其給藥的途徑?？梢圆捎萌我饨o藥途徑，例如口服、腸胃外、鼻、眼和局部給藥?？诜o藥用固體組合物包括片劑、顆粒和膠嚢。在任何情況下，制備方法基于活性化合物與賦形劑的簡單混合、干法造?；驖穹ㄔ炝?。這些賦形劑例如可以是稀釋劑，例如乳糖、微晶纖維素、甘露糖醇或磷酸氫鈣；粘合劑，例如淀粉、明膠或聚維酮；崩解劑，例如羧曱基淀粉鈉或交聯(lián)羧曱基纖維素鈉；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以另外利用已知技術(shù)涂以適合的賦形劑，目的是延緩它們在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供持續(xù)更長時間的作用，或者僅僅提高它們的感官性質(zhì)或它們的穩(wěn)定性?；钚曰衔镆部梢允褂锰烊换蚝铣沙赡┩吭诙栊灶w粒上。軟明膠膠嚢也是可能的，在其中活性化合物與水或油性介質(zhì)混合，例如椰子油、礦物油或橄欖油。用于加入水制備口服懸液的粉末和顆?？梢匀缦碌玫?，混合活性化合物與分散劑或濕潤劑；懸浮劑和防腐劑。也可以加入其他賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑?？诜o藥用液體形式包括乳液、溶液、懸液、糖漿和酏劑，其中含有常用的惰性稀釋劑，例如純凈水、乙醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇(macrogol)和丙二醇。所述組合物也可以含有助劑，例如濕潤劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑和緩沖劑。根據(jù)本發(fā)明的腸胃外給藥用可注射制劑包含無菌的溶液、懸液或乳液，水性或非水性溶劑例如丙二醇、聚乙二醇或植物油。這些組合物也可以含有助劑，例如濕潤劑、乳化劑、分散劑和防腐劑。它們可以被任意已知方法滅菌或者被制成無菌固體組合物，在使用前溶解在水或任意其他無菌的可注射介質(zhì)中。也有可能從無菌的原料開始，在整個制備過程中都使它們保持在這些條件下。本發(fā)明化合物也可以被配制供局部應(yīng)用，用于治療發(fā)生在可通過這種途徑接近的區(qū)域或器官中的病變，例如眼睛、皮膚和腸道。這些制劑包括霜劑、洗劑、凝膠、粉劑、溶液和貼劑，其中化合物被分散或溶解在適合的賦形劑中。就鼻部給藥或吸入而言，化合物可以被配制成氣霧劑，可以適宜地使用適合的推進(jìn)劑釋放。服用劑量和頻率將依賴于所要治療的疾病的屬性與嚴(yán)重性、患者的一般條件與體重以及所給予的特定化合物和給藥途徑等等因素。適合的劑量范圍的代表性實例為約0.01mg/Kg至約100mg/Kg每天，其可以以單一劑量或分開的劑量給予。借助下列實施例闡述本發(fā)明。具體實施方案在實施例中使用下列縮寫AcN:乙腈AcOEt:乙酸乙酯BINAP:2，2'-雙(二苯膦基)-1，l'-聯(lián)萘n-BuOH:1-丁醇DIEA:N，N-乙基二異丙基胺Etl:乙基碘Et3N:三乙胺EtOH:乙醇Mel:曱基碘MeOH:曱醇Na'BuO:，k丁醇鈉Pd(OAch:二乙酸鈀THF:四氫呋喃tR:保留時間LC-MS:液相色鐠-質(zhì)傳利用下列色譜方法進(jìn)行LC-MS:方法1:柱子X-Terra，MSC185^im(100mmx2.1mm)，溫度30。C，流速0.35mL/min，洗脫劑A=AcN,B=NH4HC0310mM，梯度0min10%A;10min90%A;15min90%A;15.01min10%A,方法2:柱子X-bridge，MSC182.5jam(50ramx2.1mm),溫度50。C，流速0.50mL/min，洗脫劑A=NH4HC0310mM，B=AcN，C=H20，梯度0min10%A，10%B;4min10%A，85%B;4.75min10%A，85%B;4.76min10%A，10%B。方法3:柱子X-bridge，MSC182.5|iim(50mmx2.1mm),溫度30°C，流速0.35mL/min，洗脫劑A=AcN，B=0.HC02H，才弟度0min10%A;10min90%A;15min90%A;15.01min10%A。參照例12-氨基-4-氯-6-(4-曱基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)嘧啶在氬氣氛下，向2-氨基-4，6-二氯嘧啶(3g,0，018mmol)與DIEA(4.8mL，0.028mmol)的EtOH(18mL)溶液加入l-甲基高派溱(2.3mL，0.018mmol)，將所得混合物在回流下攪拌3小時。使其冷卻至室溫，過濾所得固體，在真空下干燥18h，得到2.33g標(biāo)題化合物(收率53%)。參照例2-4遵循與參照例1相似的工藝，但是在每種情況下使用相應(yīng)的原料，得到下列化合物參照例名稱原料方法(LC-MS)(min)m/z(MH+)22-氨基-4-氟-6-(4-甲基哌"秦-l-基)嘧啶2-氨基-4，6-二氯嘧啶和1-曱基哌嗪--—3叔丁基4-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)哌喚-l-羧酸酯2-氨基-4，6-二氯嘧啶和l-(叔丁氧羰基)哌喚17.173144叔丁基4-(2-氨基-6-氯嗜啶-4-基)-[l，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-羧酸酯2_氨基-4，6-二氯嘧啶和l-(叔丁氧羰基)高哌喚16.80328參照例5叔丁基曱基[(3W)-吡咯烷-3-基]氨基曱酸酯(a)叔丁基[(3》-1-千基吡咯烷-3-基]曱基氨基曱酸酯向在0。C下冷卻的(3/)-1-節(jié)基-^甲基吡咯烷-3-胺(10g，52.55mmol)的115mLCH2Cl2溶液中加入二碳酸二叔丁酉旨(11.6g,53.07mmol)的15mLCH2Ch溶液。將所得溶液在室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜處理，使用遞增極性的己烷/AcOEt混合物作為洗脫劑，得到14.5g標(biāo)題化合物(收率:95%)。LC-MS(方法l):tR=9.55min;m/z=291(MH+)。(b)標(biāo)題化合物將如上所得化合物(14.5g，50.14mmol)、Pd/C(10%,50%水)(3g)與曱酸銨(12.7g，200.5mmol)在MeOH(390mL)與水(45mL)混合物中的溶液在回流下加熱5小時。通過C鹽過濾反應(yīng)物，用AcOEt和MeOH洗滌濾液。蒸發(fā)溶劑至干，得到10.6g標(biāo)題化合物，為油狀物(收率100%)。NMR(300MHz,CDC13)S:1.38(s，9H)，1.72(m，1H)，1.96(m，1H)，2.53(s，NH)，2.80(s，3H)，2.87(m,1H)，2.93(m，1H)，3.11(m，2H)，4.58(m，1H)。參照例6叔丁基氮雜環(huán)丁烷-3-基(曱基)氨基甲酸酯(a)叔丁基[l-(二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]曱基氨基甲酸酯遵循與參照例5a節(jié)所述相似的工藝，但是使用1-(二苯基曱基)-薩甲基氮雜環(huán)丁烷-3-胺代替(3"-l-芐基-戶曱基吡咯烷-3-胺，得到所需化合物，收率73%。LC-MS(方法l):U=10.14min;m/z=353(MH+)。(b)標(biāo)題化合物將如上所得化合物(6.18g，17.53mmol)在60mLMeOH與15mLAcOEt中的溶液用氬凈化。加入Pd/C(10%，50°/。水)(929mg)，然后將溶液再次用氬凈化，在&氣氛下攪拌18小時。通過C鹽過濾反應(yīng)物，用AcOEt和MeOH洗滌濾液。蒸發(fā)溶劑至干，得到5.66g標(biāo)題化合物以及一當(dāng)量二苯基曱烷的混合物，直接進(jìn)一步使用。HNMR(300MHz,CD303)5:1.44(s，9H)，2.88(s，3H)，3.56(m，2H)，3.71(m，2H),4.75(m，1H)。參照例7叔丁基氮雜環(huán)丁烷-3-基(乙基)氨基曱酸酯(a)叔丁基[l-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氨基曱酸酯遵循與參照例5a節(jié)所述相似的工藝，但是使用1-(二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺代替(3i)-l-爺基-^甲基吡咯烷-3-胺，得到標(biāo)題化合物，收率61%。LC-MS(方法l):tR=9.07min;m/z=339(MH+)。(b)叔丁基[1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙基氨基曱酸酯向在0'c下冷卻的55%NaH(985mg，22.5mmol)、THF(40mL)與Etl(2.34mL，28.7mmol)的懸液加入如上所得化合物(6.9g，20.5mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌18h。然后加入另外的55%NaH(500mg，11.45mmol)和Etl(1.3mL，16.2mmol)，在室溫下攪拌18h。加入幾滴水，使混合物在AcOEt與水之間分配。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥，濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色鐠處理，使用遞增極性的己烷/AcOEt混合物作為洗脫劑，得到5.13g所需化合物(收率68%)。LC-MS(方法l):tR=10.78min;m/z=367(MH+)。(c)標(biāo)題化合物遵循與參照例6b節(jié)所述相似的工藝，但是使用叔丁基[l-(二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]乙基氨基甲酸酯代替叔丁基[l-(二苯基曱基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基氨基曱酸酯，得到標(biāo)題化合物，收率100%。HNMR(300MHz,CDC13)S(TMS):1.11(t，J=7.04Hz，3H)，1.45(s,9H)，1.81(s，NH),3.30(q,J=7.04Hz，2H)，3.67(m，2H),3.73(m，2H)，4.69(m，1H)。參照例8叔丁基[(37)-1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]曱基氨基甲酸酯在氬氣氛下，向2-氨基-4，6-二氯嘧咬(lg，6.09mmol)與DIEA(1.6mL，9.1mmol)的EtOH(8mL)溶液加入?yún)⒄绽?所得化合物(1.2g，6.09mmo1)，將所得混合物在回流下攪拌3小時。使其冷卻至室溫，過濾所得固體，濃縮母液至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色語純化，使用遞增極性的己烷/AcOEt混合物作為洗脫劑，得到l.04g標(biāo)題化合物(收率52%)。LC-MS(方法l):U=7.12min;m/z=328(MH+)。參照例9-17遵循與參照例8所述相似的工藝，但是在每種情況下使用相應(yīng)的原料，得到下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>參照例18叔丁基[(35)-1-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸酯遵循與參照例8所述相似的工藝，但是使用相應(yīng)的C-對映體作為原料，它是遵循與參照例5相似的工藝得到的，得到所需化合物，收率76%。LC-MS(方法l):tR=7.19min;m/z=328(MH+)。參照例19叔丁基{(3勱-l-[2-(2，5-二甲基-li^吡咯-l-基)-6-氯嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}氨基曱酸酯(a)4，6-二氯-2-(2，5-二曱基-lV-吡咯-l-基)嘧啶在Dean-Stark中，將2-氨基-4，6-二氯嘧咬(10g，60.9mmol)、丙酮基丙酮(13.9g，121mmol)與對-曱苯磺酸(116mg，0.6mmol)的曱苯(300mL)溶液在回流下加熱6小時。使其冷卻至室溫，過濾所得固體，用飽和NaHC03溶液洗滌濾液。分離各相，水相用AcOEt萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)Na2S(h千燥，然后濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷/AcOEt混合物作為洗脫劑，得到11.2g標(biāo)題化合物(收率76%)。(b)標(biāo)題化合物在氬氣氛下，向如上所得化合物(3.17g，13.09mmol)與叔丁基[(3>)-吡咯烷-3-基]氨基曱酸酯(2.2g，11.9mmol)的E應(yīng)(40mL)溶液加入DIEA(3.4mL，19.5mmol)，將所得混合物在回流下攪拌6小時。使其冷卻至室溫，然后濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷/AcOEt混合物作為洗脫劑，得到4.33g標(biāo)題化合物(收率100°/。)。LC-MS(方法l):U=10.47min;m/z=392(MH+)。參照例20-22遵循與參照例19所述相似的工藝，但是使用適當(dāng)?shù)脑洗媸宥』鵞(3i<)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯，得到下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>叔丁基{(3"-1-[2-(2，5-二甲基-l^吡咯-l-基)-6-氯嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}甲基氨基曱酸酯向55%NaH(480mg，10mmol)的DMF(12mL)懸液加入?yún)⒄绽?9所得化合物(2g，6.27mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌45min。然后加入Mel(1.17mL，18.8mmol)，在室溫下攪拌18小時。加入幾滴水，蒸發(fā)溶劑至干，使殘余物在AcOEt與0.2MNaHC03溶液之間分配。分離有機(jī)相，經(jīng)Na2S0,干燥，然后濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色鐠純化，使用遞增極性的己烷/AcOEt混合物作為洗脫劑，得到1.26g標(biāo)題化合物(收率52%)。LC-MS(方法l):tR=10.87min;m/z=406(MH+)。參照例24叔丁基{(3《-l-[2-(2，5-二甲基-1^吡咯-1-基)-6-氯嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}乙基氨基曱酸酯遵循與參照例23所述相似的工藝，但是使用EtI代替MeI，得到所需化合物(收率61%)。LC-MS(方法l):tR=11.39min;m/z=420(MH+)。參照例252-氨基-6-氯-4-苯基氨基嗜啶在氬氣氛下，向2-氨基-4，6-二氯嘧咬(6g，26.8mmol)與DIEA(5.1mL，29.2mmol)的二鳴烷(32mL)溶液加入苯胺(2.45g，26.8mmol)，將所得混合物在回流下攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，使殘余物在AcOEt與0.2MNaHC03溶液之間分配。分離各相，有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥，然后濃縮至干，得到4.3g標(biāo)題化合物(收率79%)。LC一MS(方法l):tR=5.98rain;m/z=221(MH+)。實施例12-氨基-4-苯基氨基-6-(4-曱基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)嘧啶將參照例1所得化合物(150mg，0.62mmol)在二嚙烷/HCl^溶液(3mL)中的混合物在室溫下攪拌15min。濃縮至干，將所得殘余物懸浮在EtOH(4mL)中。加入苯胺(0.085mL，0.93mmol)，將混合物在回流下攪拌過夜。使混合物冷卻，蒸發(fā)溶劑，使殘余物在AcOEt與飽和NaHC03溶液之間分配。分離各相，有機(jī)相經(jīng)Na2SO,干燥，然后濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色語純化，使用遞增極性的CHCl3/MeOH混合物作為洗脫劑，得到108mg標(biāo)題化合物(收率29%)。LC-MS(方法l):tR=4.80min;m/z=299(MH+)。實施例22-氨基-4-苯基氨基-6-(4-甲基哌嗪-l-基)嘧啶遵循與實施例1所述相似的工藝，但是使用參照例2所得化合物，得到所需化合物(收率46%)。LC-MS(方法l):"=6.03min;m/z=285(MH+).實施例32-氨基-4-千基氨基-6-(4-曱基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)嘧啶將參照例1所得化合物(150mg，0.60mmol)在節(jié)基胺(Q.5mL)中的混合物用17(TC多態(tài)」微波照射40min。濃縮至干，所得粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化，使用遞增極性的AcOEt/MeOH混合物洗脫，得到140mg標(biāo)題化合物(收率74%)。LC-MS(方法l):U=4.77min;m/z=313(MH+).實施例4-6遵循與實施例3所述相似的工藝，但是在每種情況下使用相應(yīng)的原料，得到下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實施例72-氨基-4-(4-氯苯基氨基)-6-(4-曱基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)嘧啶將參照例1所得化合物(70mg，0.28mmol)在二喁烷/HCU)溶液(1.5mL)中的混合物在室溫下攪拌15min。濃縮至干，將所得殘余物懸浮在EtOH(4mL)中。加入4-氯苯胺(138mg，0.84mmol),將混合物用125'C多態(tài)微波照射40min。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于AcOEt，用0.5NNaOH溶液洗涂兩次。有;f幾相經(jīng)無水Na2S04干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色i瞽純化，使用遞增極性的CHCh/MeOH混合物作為洗脫劑，得到32mg標(biāo)題化合物(收率34%)。LC-MS(方法l):tR=6.02min;m/z-333(MH+)。實施例8-112遵循與實施例7所述相似的工藝，但是在每種情況下使用相應(yīng)的原料，得到下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>292-氨基-4-(二氫化茚-5-基氨基)-6-(4-曱基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)嘧啶參照例1和5-氨基二氫化茚16.31339302-氨基-4-(4-羥基苯基氨基)-6-(4-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)嘧啶參照例1和4-氨基苯酚13.77315312-氨基-4-(ly^吲唑-5-基氨基)-6-(4-曱基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)嘧啶參照例1和5-氨基吲哇13.76339322-氨基-4-(lf|哚-5-基氨基)-6-(4-曱基-[1,4〗二氮雜環(huán)庚烷-l-基)嘧啶參照例1和5-氨基吲咮14.72338332-氨基-6-(4-曱基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-(2-甲基-4-曱氧基苯基氨基)嘧啶參照例1和4-曱氧基-2-甲基苯胺15,35343344-(3-乙酰基苯基氨基)-2-氨基-6-(4-曱基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)嘧啶參照例1和3-氨基苯乙酮14.94341352-氨基-6-(4-甲基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-(萘-2-基氨基)嘧啶參照例1和2-萘基胺16.48349362-氨基-6-(4-曱基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-[3，5-雙(三氟曱基)苯基氨基]嘧啶參照例1和3，5-雙(三氟甲基)苯胺18.20435372-氨基-4-(3-羥基苯基氨基)-6-(4-曱基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)嘧啶參照例1和3-氨基苯酚14.15315382-氨基-4-(3，5-二氯笨基氨基)-6-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基-嘧啶參照例1和3,5-二氯苯胺17.41367<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>*該反應(yīng)是在BuOH代替EtOH中進(jìn)行的。實施例113-140遵循與實施例7所述相似的工藝，但是在每種情況下使用相應(yīng)的原料，并且用140'C多態(tài)微波照射50min，得到下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>實施例1412-氨基-6-(4-曱基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-4-(3-三氟曱基苯基氨基)嘧啶實施例1422-氨基-6-([1，4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-4-(3-三氟曱基苯基氨基)嘧啶遵循與實施例7所述相似的工藝，但是使用3-三氟甲基苯胺代替4-氯苯胺，得到實施例141(LC-MS(方法1):tR=6.72min;m/z=367(MH+))，收率24.0%，和實施例142(LC-MS(方法l):U=6.15min;m/z=353(MH+))，收率10.2%。實施例1436-[(3i)-3-(曱基氨基)吡咯烷-1-基]-V-苯基嘧啶-2，4-二胺將參照例8所得化合物(IOOmg，0.305mmol)在二喁烷/HClu)溶液(3mL)中的混合物在室溫下攪拌15min。濃縮至干，將所得殘余物懸浮在EtOH(4mL)中。加入苯胺(0.084mL，0.91mmol),將混合物用120。C多態(tài)微波照射30min。使其冷卻，加入1mLNH3(g)的MeOH溶液。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色i普純化(BiotagecartridgeSiFlash),使用遞增極性的Ac0Et/Me0H/NH3混合物作為洗脫劑，得到86mg標(biāo)題化合物(收率92%)。LC—MS(方法1):tR=4.59min;m/z=285(MH+)。實施例144-182遵循與實施例143所述相似的工藝，但是在每種情況下使用相應(yīng)的原料，得到下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>實施例183V-千基-6-[(3》-3-(曱基氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-2，4_二胺向壓力試管引入?yún)⒄绽?所得化合物(150mg，0.458mmol)和芐基胺(1mL)，將混合物在150'C下加熱18小時。過濾反應(yīng)物，蒸發(fā)濾液至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過反相色譜純化(制備型HPLC)，使用AcN/NH4HC0375mM混合物作為洗脫劑，得到102mg叔丁基{(3《-1-[2-氨基-6-(芐基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}曱基氨基曱酸酯。然后，向90mg這種中間體加入4M二喁烷/HCU)溶液(2mL),將混合物在室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，使殘余物在CH2Ch與0.SNNaOH溶液之間分配。分離各相，有機(jī)相經(jīng)Na2S0,干燥，濃縮至千，得到30rag標(biāo)題化合物(收率46%)。LC-MS(方法l):tR=4.74min;m/z=299(MH+)。實施例184-186遵循與實施例183所述相似的工藝，但是在每種情況下使用相應(yīng)的原料，得到下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>實施例187V-(2-氟苯基)-6-[(3i)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l-基]嘧啶-2，4-二胺(a)叔丁基{(3))-1-[2-(2，5-二曱基吡咯-1-基)-6-(2-氟-苯基氨基)嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸酯向Schlenk燒瓶引入?yún)⒄绽?3所得化合物(150mg，0.38mmol)、甲苯(2mL)、BINAP(9.48mg，0.0152mmo1)、Na'BuO(91.5mg，0.95mmol)、Pd(0Ac)2(3.41mg，0.0152mmol)和2-氟苯胺(0.073mL，0.76腦ol)。燒瓶經(jīng)過氬/真空循環(huán)三次，將所得混合物在105。C下加熱18小時。通過C鹽過濾反應(yīng)物，蒸發(fā)濾液至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色i脊處理(BiotagecartridgeSiFlash),4吏用遞增極性的己烷/AcOEt混合物作為洗脫劑，得到84mg所需化合物，為油。(b)叔丁基{(37)-1-[2-氨基-6-(2-氟-苯基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸酯向壓力試管引入如上所得化合物以及EtOH(2mL)、H20(1mL)、鹽酸羥胺(121mg，1.75mmol)和Et3N(0.121mL，0.87mmol)，在100。C下加熱18小時。使反應(yīng)混合物冷卻，然后濃縮至干，在AcOEt與飽和NaHC03溶液之間分配。分離有4幾相，經(jīng)Na2S04干燥，然后濃縮至干，得到80mg所需化合物。LC-MS(方法l):tR=7.64min;m/z=403(MH+)(c)標(biāo)題化合物向如上所得化合物的二嗜烷(lmL)溶液加入4M二鳴烷/HC1^溶液(2raL)，在室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，使殘余物在AcOEt與H20之間分配。然后加入NaOH3N溶液達(dá)到pH=9，水相用(^2(:12萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥，濃縮至干，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)過硅膠色語處理，使用遞增極性的AcOEt/MeOH混合物作為洗脫劑，得到23mg標(biāo)題化合物(三步收率20%)。LC-MS(方法3):tR=4.52min;m/z=303(MH+)。實施例188-196遵循與實施例187所述相似的工藝，但是在每種情況下使用相應(yīng)的原料，得到下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>將如上所得化合物用4M二唾烷/HCU)溶液(3fflL)處理，在室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，使殘余物在AcOEt與H力之間分配。然后加入1NNaOH溶液達(dá)到pH-7-8，水相用AcOEt萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥，濃縮至干，得到llmg標(biāo)題化合物(兩步收率8%)。LC-MS(方法l):U=4.10min;m/z-271(MH+)。實施例1986-[(35)-3-氨基吡咯烷-1-基]-V-苯基嘧啶-2，4-二胺遵循與實施例197所述相似的工藝，但是使用叔丁基(35)-吡咯烷-3-基氨基甲酸酯代替叔丁基(3"-吡咯烷-3-基氨基曱酸酯，得到所需化合物(收率2W。LC-MS(方法l):tR=4.41min;m/z=271(M『)。實施例1992-氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)-6-(4-曱基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)嘧啶向壓力試管引入?yún)⒄绽齦所得化合物(70mg，0.28mmol)、3-乙炔基苯胺(O.091mL，0.86mmol)和EtOH(5mL)。將混合物在90。C下加熱64小時，然后濃縮至干。使殘余物在AcOEt與lNNaOH溶液之間分配。將有機(jī)相經(jīng)Na2S(^干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色傳處理(BiotagecartridgeSiFlash),使用遞增極性的CHCl3/Me0H混合物作為洗脫劑，得到52mg標(biāo)題化合物(收率55%)。LC-MS(方法l):tR=5.68min;m/z=323(MH+)。實施例2002-氨基-6-(4-曱基哌嗪-l-基)-4-((15)-l-苯基乙基氨基)嘧啶向壓力試管引入?yún)⒄绽?所得化合物(100mg,0.439mmol)和(S)-(-)-ot-甲基節(jié)基胺(lmL，7.85mmol)。將混合物在180。C下加熱18小時，然后濃縮至干。使殘余物在CH2Cl2與lNNa0H溶液之間分配。將有機(jī)相經(jīng)Na2S0,干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜處理，使用遞增極性的CH2Ch/Me0H混合物作為洗脫劑，得到133mg標(biāo)題化合物(收率97%)。LC-MS(方法l):tR=5.33min;m/z=313(MH+)。實施例2012-氨基-4-[(2-曱氧基苯基曱基)氨基]-6-(4-曱基哌嚷-l-基)嘧啶遵循與實施例200所述相似的工藝，但是使用2-甲氧基千基胺代替(S)-(-)-oc-甲基爺基胺，得到所需化合物(收率40%)。LC-MS(方法l):tR=5.41min;m/z=329(MH+)。實施例2022-氨基-4-[(4-氟苯基甲基)氨基]-6-(4-甲基哌噪-l-基)嘧啶遵循與實施例200所述相似的工藝，但是使用4-氟千基胺代替(S)-(-)-a-曱基節(jié)基胺，得到所需化合物(收率54%)。LC-MS(方法l):tR=5.3min;m/z=317(MH+)。實施例203生物測定法[3H]-組胺與人組胺H4受體的結(jié)合竟?fàn)幮詼y定利用下列結(jié)合測定法可以測試本發(fā)明化合物的抗H4受體活性。使用從表達(dá)人組胺H4受體的穩(wěn)定CHO重組細(xì)胞系制備的膜提取物。在25。C下，將所選擇濃度的供試化合物與10nM。H]-組胺和15jag膜提取物在總體積250juL的50mMTris-HCl，pH7.4，1.25mMEDTA中溫育60分鐘，一式兩份。在IOOiaM未標(biāo)記組胺的存在下定義非特異性結(jié)合。反應(yīng)終止于在96孔平板(MulUScreenHTSMillipore)中利用真空收集器(MultiscreenMillipore)過濾，濾器預(yù)先在(TC下浸泡在O.5°/。聚乙烯亞胺溶液中達(dá)2小時。隨后，將平板在(TC下用SOmMTris(pH7.4)，1.25mMEDTA洗滌，在50-60。C下干燥l小時，然后加入閃爍液體，利用betaplate閃爍計數(shù)器測定所結(jié)合的放射性。權(quán)利要求1.式I化合物id="icf0001"file="S2006800367565C00011.gif"wi="74"he="53"top="48"left="80"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1代表選自(a)、(b)和(c)的基團(tuán)id="icf0002"file="S2006800367565C00012.gif"wi="124"he="53"top="127"left="53"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>R2代表H或C1-4烷基；R3代表苯基，其選擇性地稠合于5-或6-元芳族、飽和或部分不飽和的環(huán)，它可以是碳環(huán)的或雜環(huán)的，具有1或2個選自N、O和S的雜原子，其中R3可以選擇性地被一個或多個取代基R8取代；R4代表H或C1-4烷基；R5代表H或C1-4烷基；R6代表H或C1-4烷基；R7代表H或C1-4烷基；每個R8獨立地代表C1-4烷基、鹵素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、-COR9、-CO2R9、-CONR9R9、-NR9R9、-NHCOR10、-CN、C2-4炔基或-CH2OH，另外一個取代基R8可以代表選擇性地被一個或多個選自如下的基團(tuán)取代的苯基C1-4烷基、鹵素、-OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、-COR9、-CO2R9、-CONR9R9、-NR9R9、-NHCOR10、-CN、C2-4炔基和-CH2OH；R9代表H或C1-4烷基；R10代表C1-4烷基；m代表1、2或3；n代表0或1；而p代表1或2；或其鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n是0。3.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中R2代表H或甲基。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項的化合物，其中R3代表苯基或萘基，它可以選擇性地被一個或多個取代基Rs取代。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R3代表苯基，選擇性地被一個或多個取代基IU取代。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項的化合物，其中每個Rs獨立地代表d—4烷基、面素、-OH、CH烷氧基、CH囟代烷基、CH卣代烷氧基、-CN或Cw炔基，另外一個取代基Rs可以代表選擇性地被一個或多個選自如下的基團(tuán)取代的苯基CH烷基、卣素、-OH、CH烷氧基、Cw卣代烷基、Cw卣代烷氧基、-CN和Cw炔基。7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中每個Rs獨立地代表d"烷基、卣素、-OH、Cw烷氧基、CH卣代烷基、Cw鹵代烷氧基、-CN或C^炔基。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項的化合物，其中l(wèi)代表(a)或(b)。9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R!代表(a)。10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中Id代表(b)。11.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項的化合物，其中l(wèi)代表(c)。12.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項的化合物，其中m代表l或2。13.根據(jù)權(quán)利要求1至7或ll任一項的化合物，其中p代表2。14.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項的化合物，其中m代表l或2和p代表2。15.根據(jù)權(quán)利要求1至9、12或14任一項的化合物，其中R,代表H或d-2烷基。16.根據(jù)權(quán)利要求1至9、12、14或15任一項的化合物，其中R5代表H或C卜2烷基。17.根據(jù)權(quán)利要求1至9、12或14任一項的化合物，其中R4是H，Rs是甲基或乙基，或者R4和Rs是H，或者R4和R5是曱基。18.根據(jù)權(quán)利要求1至8、10或14任一項的化合物，其中Rs是H或曱基。19.根據(jù)權(quán)利要求1至7、11、13或14任一項的化合物，其中R7是H或曱基。20.藥物組合物，其包含根椐權(quán)利要求1至19任一項的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。21.根據(jù)權(quán)利要求1至19任一項的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防由組胺H^受體介導(dǎo)的疾病。22.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中由組胺H,受體介導(dǎo)的疾病是免疫或炎性疾病。全文摘要式(I)的2-氨基嘧啶衍生物，其中各個取代工基的含義如說明書中所述。這些化合物是用作H₄受體的調(diào)節(jié)劑。文檔編號A61P11/00GK101277951SQ200680036756公開日2008年10月1日申請日期2006年9月12日優(yōu)先權(quán)日2005年9月13日發(fā)明者E·M·梅迪納福恩特斯,E·卡塞列爾岡薩雷斯,J·薩拉斯索拉納,J·馬蒂維亞,R·索利瓦索利瓦申請人:帕勞制藥股份有限公司