專利名稱：：治療子宮內(nèi)膜異位癥的jnk抑制劑的制作方法治療子宮內(nèi)膜異位癥的JNK抑制劑發(fā)明的背景子宮內(nèi)膜異位癥是婦女生育階段中最常見(jiàn)的疾病。其特征為子宮腔外存在子宮內(nèi)膜組織，包括腺體和間質(zhì)的組織學(xué)特征。最常受累的解剖部位為卵巢、子宮骶韌帶、盆腔腹膜、直腸陰道隔、宮頸、陰道、輸卵管和外陰。子宮內(nèi)膜異位癥被認(rèn)為是良性疾病，但是，子宮內(nèi)膜異位損傷偶爾也會(huì)惡化。與其他類型的惡性腫瘤相似，子宮內(nèi)膜異位癥引起的贅生物(ne叩lasm)的發(fā)展是由于并發(fā)的事件，包括生長(zhǎng)因子和/或癌基因調(diào)控的改變(Kyamaeal.2003)。此外，子宮內(nèi)膜異位癥被認(rèn)為是不育癥的主要原因(Giudiceetal.2004)。子宮內(nèi)膜異位癥當(dāng)前的治療包括激素療法和/或手術(shù)。激素療法包括高劑量孕激素、妊娠素、口服避孕藥(雌激素和妊娠素合用)、達(dá)那唑(炔孕酮的促雄性衍生物)，最近又有促性腺激素釋放激素(GnRH)激動(dòng)劑。這些激素療法對(duì)骨盆痛有效，并可引起客觀的損傷復(fù)原，但有一些限制。雌激素可刺激和引起子宮內(nèi)膜異位組織增殖，因?yàn)樗赡懿荒軐?duì)妊娠素起反應(yīng)(Dawoodetal,1993)。促孕劑可促進(jìn)不規(guī)則出血及抑郁癥、體重增加和體液儲(chǔ)留。達(dá)那唑可改善約66-100%疼痛患者的癥狀，但4年后復(fù)發(fā)率約為40%-50%。達(dá)那唑療法的其它缺點(diǎn)是體重增加和促雄性化副作用。GnRH類似物比天然GnRH作用強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)，通過(guò)去除對(duì)所有雌激素敏感組織生長(zhǎng)的雌激素刺激而起作用。GnRH類似物的副作用主要繼發(fā)于極度(profound)血液雌激素過(guò)低，如骨密度降低，其5年后復(fù)發(fā)率可達(dá)50%(Walleretal.,1993)。使情況變得更為復(fù)雜的治療是發(fā)現(xiàn)很多患者的子宮內(nèi)膜異位損傷對(duì)孕酮和/或妊娠素的作用有耐受性或變得有耐受性(Bulunetal.2006)。外科手術(shù)可以是保守性的(如果需要生育力)，或可切除子宮、輸卵管和卵巢(在嚴(yán)重疾病的情況下)。在任何一種情況下，甚至有限的外科治療均可導(dǎo)致生育力的明顯降低。盡管內(nèi)膜異位代表了婦科學(xué)中研究最多的--種疾病，但是當(dāng)前對(duì)該疾病病理生理學(xué)的了解仍然是難以捉摸的。按照一個(gè)較被接受的理論，因正常位置細(xì)胞離開(kāi)其原來(lái)的位置(可能系逆行月經(jīng)所致)植入遠(yuǎn)端部位，然后侵入其寄居的組織并在其中增殖，從而產(chǎn)生子宮內(nèi)膜異位損傷。此外，子宮內(nèi)膜異位癥似乎是一種侵襲性和遷移性疾病。雖然子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞在某種程度上增殖，但是它們并不象在癌中典型所見(jiàn)的贅生物。很明顯，子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞變得衰老、凋亡和壞死。受損結(jié)構(gòu)引起或伴隨的炎癥應(yīng)答最終導(dǎo)致纖維變性和疤痕形成。已推測(cè)是否腫瘤或轉(zhuǎn)移抑制基因(如E-鈣粘蛋白)與子宮內(nèi)膜異位相關(guān)聯(lián)。E-鈣粘蛋白是一種轉(zhuǎn)移抑制分子，其下調(diào)或功能失活是侵襲和遷移的先決條件(Frixen等，1991)。Zeitvogel等(2001)證明，子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞中E-鈣粘蛋白缺乏而存在N-鈣粘蛋白。有人提出，N-鈣粘蛋白是一種探路分子，它在正常發(fā)育和病理過(guò)程中使細(xì)胞侵襲和遷移。最近，D'Hooghe等(2001)在子宮內(nèi)膜異位癥實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭凶C明，重組人結(jié)合蛋白(rh-TBP-1)有效地減小子宮內(nèi)膜損傷的范圍和程度。這些結(jié)果首次證明了靶向TNF「通路的抗炎分子(rh-TBP-l)對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者提供有效的內(nèi)科治療而不抑制排卵。Yoshino等(2004)證明，細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)蛋白細(xì)胞分裂素活化激酶(MAPKs)介導(dǎo)致炎細(xì)胞因子發(fā)揮的某些效應(yīng)。Yoshino等還證明了子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞中MAPKs(如ERK、JNK和p38)的存在及其在IL-l(3,TNFa和H202炎癥刺激下的磷酸化。MAPKs是絲氨酸/蘇氨酸激酶，它們因蘇氨酸和酪氨酸殘基上的二磷酸化而被激活。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中至少有三種分離而平行的途徑將細(xì)胞外刺激產(chǎn)生的信息傳送給MAPKs。所述途徑包括導(dǎo)致ERKs(細(xì)胞外調(diào)節(jié)的激酶)激活的激酶級(jí)聯(lián)、JNKs(c-JunN-末端激酶)和p38/CSBP激酶(Dent等2003)。c-Jun是一種蛋白質(zhì)，它形成同型二聚體和異二聚體(與例如c-Fos—起)，產(chǎn)生轉(zhuǎn)活化的復(fù)合物AP-1，后者是炎癥應(yīng)答中涉及的很多基因(如基質(zhì)金屬蛋白酶)活化所需要的。本文所公開(kāi)的發(fā)明清楚地描述了通過(guò)JNK抑制劑抑制JNK來(lái)減少大鼠和裸小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭凶訉m內(nèi)膜異位-樣病灶的意想不到的結(jié)果。大鼠模型還證明了通過(guò)抑制此病所伴隨的自然殺傷細(xì)胞的活性及減少見(jiàn)于子宮內(nèi)膜異位癥的某些升高的細(xì)胞因子而達(dá)到這樣的效應(yīng)。Barcz等(2000)提出，這些細(xì)胞因/-和ll-6、！!-8起著關(guān)鍵的作用。本說(shuō)明書(shū)描述的JNK抑制劑恢復(fù)子宮內(nèi)膜細(xì)8胞及損傷對(duì)妊娠素的敏感性。此外，本說(shuō)明書(shū)描述的JNK抑制劑與SPRM或妊娠素合用可預(yù)防子宮內(nèi)膜異位的回復(fù)。用JNK抑制劑減少子宮內(nèi)膜異位損傷還可改善生育率，因?yàn)樯辰Y(jié)構(gòu)的正?；瘜?duì)植入率具有積極效應(yīng)。一些小分子被提議作為JNK途徑調(diào)控劑。通式(A)(WO00/35909;WO00/35906;WO00/35920)和通式(B)(WO00/64872)各自所示芳基-羥吲哚衍生物被開(kāi)發(fā)用于治療神經(jīng)變性疾病、炎癥和實(shí)體瘤(通式(A))和治療范圍廣泛的疾病，包括神經(jīng)變性疾病、炎癥和自身免疫性疾病、心血管和骨骼疾病(通式(B))。式(C)所示吡唑蒽酮衍生物據(jù)報(bào)告可抑制JNK，用于治療神經(jīng)變性疾病、炎癥和自身免疫性疾病，以及心血管病狀(WO01/12609)。式(D)所示四氫嘧啶衍生物據(jù)報(bào)告是JNK抑制劑，用于治療廣泛的疾病，包括祌經(jīng)變性疾病、炎癥和自身免疫性疾病、心臟和破壞性骨骼病狀(WO00/75118)。有人提出，式(E)所示其它雜環(huán)化合物抑制蛋白激酶，特別是c-un-N-末端激酶(WO01/12621)，用于治療"JNK-介導(dǎo)的疾病"，包括增殖性疾病、神經(jīng)變性疾病、炎癥和自身免疫性疾病。如式(F)代表的n引哚(benzazole)衍生物(WO01/47920)已被描述為JNK通路的調(diào)節(jié)劑，可用于治療神經(jīng)元疾病、自身免疫性疾病、癌癥和心血管疾病。還開(kāi)發(fā)了式(G)所示的一些磺酰胺衍生物(WO01/23378)、式(H)所示磺酰基氨基酸衍生物(WO01/23379)和式(D所示磺酰肼衍生物(WO01/23382)來(lái)抑制JNKs，用于治療神經(jīng)變性疾病、自身免疫性疾病、癌癥和心血管疾病。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(G)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(H)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(J)發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防個(gè)體子宮內(nèi)膜異位癥的方法，包括給予治療有效量的JNK抑制劑。本發(fā)明還涉及激素抑制劑(如GnRH拮抗劑、GnRH激動(dòng)劑、芳香酶抑制劑、孕酮受體調(diào)控劑、雌激素受體調(diào)控劑)與JNK抑制劑聯(lián)合治療用于治療和/或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的方法。本發(fā)明還涉及治療與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)的女性不育癥的方法，包括單獨(dú)、或與其它生育藥品合用，給予治療有效量的JNK抑制劑。最后，本發(fā)明還涉及包含JNK抑制劑(一種激素抑制劑)和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。附圖的簡(jiǎn)單說(shuō)明圖1:子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞(12Z)中N-鈣粘蛋白和細(xì)胞角蛋白的表達(dá)。將用JNK抑制劑處理的細(xì)胞固定于多聚甲醛，作N-鈣粘蛋白和細(xì)胞角蛋白染色。在熒光顯微鏡下觀察細(xì)胞(相差和熒光圖像)。用JNK抑制劑處理細(xì)胞減少了N-鈣粘蛋白的表達(dá)。用JNK抑制劑處理后細(xì)胞角蛋白的表達(dá)未變。圖2:JNK抑制劑對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)性子宮內(nèi)膜異位癥中子宮內(nèi)膜樣病灶生長(zhǎng)的影響。劑量為10mg/kg時(shí)，JNK抑制劑的效應(yīng)與賦形劑無(wú)差別。30mg/kg和60mg/kg劑量顯示已確立的子宮內(nèi)膜異位損傷有明顯的復(fù)原。圖3:JNK抑制劑對(duì)大鼠子宮內(nèi)膜異位模型的子宮內(nèi)膜樣病灶中細(xì)胞因子的影響。JNK抑制劑降低子宮內(nèi)膜異位病灶中炎癥性細(xì)胞肉f、IL-12、INF-、IL-10禾QMCP-1的水平。圖4:JNK抑制劑對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)性子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)側(cè)角(contralateralhorn)中細(xì)胞因子的影響。觀察到JNK抑制劑對(duì)細(xì)胞因子的表達(dá)無(wú)影響。圖5:JNK抑制劑對(duì)大鼠子宮內(nèi)膜異位模型中NK細(xì)胞活性的影響。與賦形劑處理組相比，JNK抑制劑增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性。發(fā)明詳述以下段落提供了構(gòu)成本發(fā)明化合物各種化學(xué)基團(tuán)的定義，其目的是在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中統(tǒng)一應(yīng)用，除非另行表述的定義給出了范圍更廣的限定。"Q-CV烷基"指具有1-6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。該術(shù)語(yǔ)可用甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等基團(tuán)來(lái)舉例說(shuō)明。"芳基"指具有單環(huán)(如苯基)或多稠環(huán)(如萘基)的6-14個(gè)碳原子的不飽和芳香族碳環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基、菲基等。"C「CV烷基芳基"指具有芳基取代基的CrCV垸基基團(tuán)，包括芐基、苯乙基等。"雜芳基"指單環(huán)雜芳族或雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)雜芳族基團(tuán)。雜芳基的具體例子包括任選地取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1，2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氫]苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2,3-二氮雜萘基、喹喔啉基、噌啉基、1,5-二氮雜萘基、吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4,3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、口占噸基或苯并喹啉基。"C,-CV烷基雜芳基"指具有雜芳基取代基的CVCV垸基基團(tuán)，包括2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-(lH-吲哚-3-基)乙基等。"C2-C6-烯基"指優(yōu)選具有2-6個(gè)碳原子并具有至少1或2個(gè)烯基不飽和鍵的烯基基團(tuán)。優(yōu)選的烯基包括乙烯基(-CH《H2)、n-2-丙烯基(烯丙基，-ch2ch=ch2;^。"C2-CV烯基芳基"指具有芳基取代基的C2-CV烯基基團(tuán)，包括2-苯基乙烯基等。"C2-CV烯基雜芳基"指具有雜芳基取代基的C2-CV烯基基團(tuán)，包括2-(3-吡啶基)乙烯基等。"C2-CV炔基"指優(yōu)選具有2-6個(gè)碳原子并具有至少1-2個(gè)炔基不飽和鍵的炔基基團(tuán)。優(yōu)選的炔基基團(tuán)包括乙炔基(-CH三CH)、丙炔基(-CH2CECH)等。"C2-CV炔基芳基"指具有芳基取代基的C2-CV炔基基團(tuán)，包括苯基乙炔基楚-'-J-o"C2-CV炔基雜芳基"指具有雜芳基取代基的C2-CV炔基基團(tuán)，包括2-噻吩基乙炔基等。"C3-cv環(huán)垸基"指具有單環(huán)(如環(huán)己基)或多稠環(huán)(如降冰片基)的3-8個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選的環(huán)垸基包括環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基等。"cvcv垸基環(huán)烷基"指具有環(huán)垸基取代基的C,-C6-垸基基團(tuán)，包括環(huán)己基甲基、環(huán)戊基丙基等。"雜環(huán)烷基"指上述定義的C3-Q-環(huán)烷基基團(tuán)，其中1-3個(gè)碳原子被選自O(shè)、S、NR的雜原子替代，R定義為氫或C,-CV烷基。優(yōu)選的雜環(huán)烷基包括吡咯垸、哌啶、哌嗪、l-甲基哌嗪、嗎啉等。"CVC6-垸基雜環(huán)烷基"指具有雜環(huán)垸基取代基的C,-CV烷基基團(tuán)，包括2-(l-吡咯垸基)乙基、4-嗎啉基甲基、(l-甲基-4-哌啶基)甲基等。"羧基"指基團(tuán)-C(O)OH。"Q-C6-垸基羧基"指具有羧基取代基的C,-C6-垸基基團(tuán)，包括2-羧基乙基坐寸o"?；?，指基團(tuán)-c(o)r，其中r包括仏"(:1-。6-烷基"、"<:2-(:6-烯基"、"<32-0;-炔基"、"CVC8-環(huán)垸基"、"雜環(huán)垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"crc6-烷基芳基"或"C,-CV烷基雜芳基"、"C2-(V烯基芳基"、"C2-CV烯基雜芳基"、"CVC6-炔基芳基"、"C2-CV炔基雜芳基"、"C,-CV垸基環(huán)垸基"、"C,-C6-烷基雜環(huán)烷基"。"C,-C6-垸基?；?指具有?；〈腃,-CV烷基基團(tuán)，包括2-乙?；一?。"酰氧基"指基團(tuán)-OC(O)R，其中R包括H、"C,-C6-烷基"、"CVC6-烯基"、"C2-C6-炔基"、"C3-CV環(huán)烷基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"Q-CV烷基芳基"或"cvcv烷基雜芳基"、"C2-CV烯基芳基"、"C2-CV烯基雜芳基"、"c2-c6-炔基芳基"、"CVC6-炔基雜芳基"、"c,-cv垸基環(huán)垸基"、"c,-cv垸基雜環(huán)垸基"。"cvcv烷基酰氧基"指具有酰氧基取代基的c)-cv烷基基團(tuán)，包括2-(乙酰氧基)乙基等。"垸氧基"指基團(tuán)-O-R，其中R包括"C，-C6-垸基"、"C2-CV烯基"、"C2_C6-炔基"、"c3-cv環(huán)烷基"、"雜環(huán)垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"C「C6-垸基芳基"或"C,-C6-烷基雜芳基"、"C2-C6-烯基芳基"、"C2-(V烯基雜芳基"、"C2-CV炔基芳基"、"C2-CV炔基雜芳基"、"C,-C6-烷基環(huán)垸基"、"c廠cv垸基雜環(huán)烷基"。"CVC6-烷基烷氧基"指具有烷氧基取代基的C,-CV垸基基團(tuán)，包括2-乙氧13基乙基等O"烷氧基羰基"指基團(tuán)-C(O)OR，其中R包括"C,-C6-垸基"、"C2-CV烯基"、"C2-C6-炔基"、"C3-CV環(huán)垸基"、"雜環(huán)垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"C廣C6-烷基芳基"或"c,-cv烷基雜芳基"、"cvcv烯基芳基"、"C2-CV烯基雜芳基"、"C2-C6-炔基芳基"、"CVCV炔基雜芳基"、"CVC6-垸基環(huán)烷基"、"d-CV烷基雜環(huán)烷基"。"c,-cv垸基烷氧基羰基"指具有烷氧基羰基取代基的c,-cv垸基基團(tuán)，包括2-(節(jié)氧基羰基)乙基等。"氨基羰基"指基團(tuán)-C(O)NRR'，其中R、R'獨(dú)立地包括氫、"C,-CV垸基"、"C2-CV烯基"、"C2-CV炔基"、"C3-CV環(huán)烷基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"C「C6-垸基芳基"或"d-CV烷基雜芳基"、"C2-C6-烯基芳基"、"C2-CV烯基雜芳基"、"C2-CV炔基芳基"、"C2-C6-炔基雜芳基"、"CrCV烷基環(huán)烷基"、"CrC6-烷基雜環(huán)垸基"。"c,-cv烷基氨基羰基"指具有氨基羰基取代基的cvcv烷基基團(tuán)，包括2-(二甲氨基羰基)乙基等。"?；被?指基團(tuán)-NRC(0)R，，其中各個(gè)R、R'獨(dú)立地是氫、"C,-C6-垸基"、"C2-C6-烯基"、"C2-CV炔基"、"C3-CV環(huán)烷基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"C,-CV烷基芳基"或"CVC6-垸基雜芳基"、"CVC6-烯基芳基"、"C2-CV烯基雜芳基"、"C2-CV炔基芳基"、"C2-CV炔基雜芳基"、"c,-cv垸基環(huán)烷基"、"c,-cv烷基雜環(huán)垸基"。"c,-cv烷基酰基氨基"指具有?；被〈腸vcv烷基基團(tuán)，包括2-(丙?；被?乙基等。"脲基"指基團(tuán)-NRC(O)NR，R"，其中各個(gè)R、R，、R，，獨(dú)立地是氫、"Q-CV烷基"、"C2-CV烯基"、"C2-CV炔基"、"C3-CV環(huán)烷基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"C,-CV垸基芳基"或"CrC6-垸基雜芳基"、"C2-C6-烯基芳基"、"CrC6-烯基雜芳基"、"C2-CV炔基芳基"、"CVC6-炔基雜芳基"、"CVC6-烷基環(huán)垸基"、"C,-CV烷基雜環(huán)烷基"，以及其中R'和R"與它們連接的氮原子一起可任選地形成3-8元雜環(huán)垸基環(huán)。"C,-CV烷基脲基"指具有脲基取代基的C,-CV垸基基團(tuán)，包括2-(N'-甲基脲基)乙基等。"氨基"指基團(tuán)-NRR',其中各個(gè)R、R'獨(dú)立地是氫、"CVCV烷基"、"C2-C6-烯基"、"C2-CV炔基"、"C3-Q-環(huán)烷基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"CrC6-烷基芳基"或"CVCV垸基雜芳基"、"C2-CV烯基芳基"、"C2-CV烯基雜芳基"、"cvcv炔基芳基"、"C2-CV炔基雜芳基"、"d-cv垸基環(huán)烷基"、"c,-cv烷基雜環(huán)垸基"，以及其中R和R'與它們連接的氮原子一起可任選地形成3-8元雜環(huán)垸基環(huán)。"Q-CV烷基氨基"指具有氨基取代基的C,-C6-烷基基團(tuán)，包括2-(l-批咯垸基)乙基等。"環(huán)氨基"指哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吡唑垸基、吡咯烷基。"非環(huán)氨基"指基團(tuán)-NRR'，其中各個(gè)R、R，獨(dú)立地是氫或"d-CV烷基"或"芳基"或"雜芳基"或"CVCV烷基芳基"或"C,-CV院基雜芳基"或"環(huán)烷基"或"雜環(huán)烷基"，也指如后面定義的銨基團(tuán)-N+RR，R"。"銨"指正電荷基團(tuán)-N+RR'R"，其中各個(gè)R、R，、R"獨(dú)立地是"C,-CV垸基"、"CVCV烯基"、"CVC6-炔基"、"C3-Q-環(huán)烷基"、"雜環(huán)垸基"、"CVCV烷基芳基"或"C,-CV垸基雜芳基"、"C2-C6-烯基芳基"、"C2-CV烯基雜芳基"、"C2-CV炔基芳基"、"CVCV炔基雜芳基"、"C,-CV烷基環(huán)垸基"、"C,-C6-烷基雜環(huán)烷基"，以及其中R和R'與它們連接的氮原子一起可任選地形成3-8元雜環(huán)垸基環(huán)。"C,-CV垸基銨"指具有銨取代基的CVC6-垸基基團(tuán)，包括2-(l-吡咯烷基)乙基等。"鹵素"指氟、氯、溴和碘原子。"磺酰氧基"指基團(tuán)-OS02-R，其中R選自H、"C,-CV垸基"、被鹵素取代的"C廣C6-烷基"，如-OS02-CF3基團(tuán)、"C2-(V烯基"、"C2-CV炔基"、"C3-Q-環(huán)烷基"、"雜環(huán)垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"C,-CV烷基芳基"或"d-cv烷基雜芳基"、"C2-CV烯基芳基"、"C2-CV烯基雜芳基"、"CVCV炔基芳基"、"CVC6-炔基雜芳基"、"c,-cv垸基環(huán)烷基"、"cvcv烷基雜環(huán)烷基"。"c,-cv垸基磺酰氧基"指具有磺酰氧基取代基的cvcv烷基基團(tuán)，包括2-(甲基磺酰氧基)乙基等。"磺?；?指基團(tuán)"-S02-R"，其中R選自H、"芳基"、"雜芳基"、"C,-CV烷基"、被鹵素取代的"C,-CV垸基"，如-SCVCF3基團(tuán)、"C2-CV烯基"、"C2-C6-炔基"、"C3-CV環(huán)垸基"、"雜環(huán)垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"Q-CV烷基芳基"或"c廣C6-烷基雜芳基"、"C2-cv烯基芳基"、"C2-cv烯基雜芳基"、"c2-cv炔基芳基"、"C2-cv炔基雜芳基"、"d-cv垸基環(huán)烷基"、"d-cv垸基雜環(huán)垸基"。"C,-CV垸基磺?；?指具有磺?；〈腃,-CV垸基基團(tuán)，包括2-(甲基磺?；?乙基等。"亞磺?；?指基團(tuán)"-S(O)R"，其中R選自H、"CVC6-烷基"、被鹵素取代的"C,-CV烷基"，如-S0-CF3基團(tuán)、"C2-CV烯基"、"C2-CV炔基"、"C3-Q-環(huán)烷基"、"雜環(huán)垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"C,-C6-烷基芳基"或"C'-CV烷基雜芳基"、"CrCV烯基芳基"、"C2-CV烯基雜芳基"、"C2-C6-炔基芳基"、"C2-C6-炔基雜芳基"、"C,-C6-烷基環(huán)垸基"、"c,-cv垸基雜環(huán)烷基"。"C,-C6-烷基亞磺?；?指具有亞磺?；〈腃,-C6-垸基基團(tuán)，包括2-(甲基亞磺?；?乙基等。"硫烷基"指基團(tuán)-S-R，其中R包括H、"C廣CV垸基"、被鹵素取代的"C,-CV烷基"，如-SO-CF3基團(tuán)、"C2-C6-烯基"、"CVCV炔基"、"CrQ-環(huán)烷基"、"雜環(huán)垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"C,-CV烷基芳基"或"d-C6-烷基雜芳基"、"C2-C6-烯基芳基"、"CVC6-烯基雜芳基"、"C2-CV炔基芳基"、"C2-CV炔基雜芳基"、"cvcv垸基環(huán)烷基"、"C,-CV烷基雜環(huán)垸基"。優(yōu)選的硫垸基包括甲基硫垸基、乙基硫烷基等。"CVCV垸基硫垸基"指具有硫垸基取代基的C,-CV垸基基團(tuán)，包括2-(乙基硫烷基)乙基等。"磺酰基氨基"指基團(tuán)-NRS02-R'，其中各個(gè)R、R'獨(dú)立包括氫、"Q-CV烷甚"、"CVCV烯基"、"CVC6-炔基"、"CVQ-環(huán)烷基"、"雜環(huán)垸基"、"芳基"、"雜芳基"、"C,-C6-垸基芳基"或"Q-CV烷基雜芳基"、"C2-CV烯基芳基"、"CrC6-烯基雜芳基"、"C2-C6-炔基芳基"、"CVC6-炔基雜芳基"、"C,-CV烷基環(huán)烷基"、"Q-CV烷基雜環(huán)烷基"。"C,-CV垸基磺?；被?指具有磺?；被〈膁-CV垸基基團(tuán)，包括2-(乙基磺?；被?乙基等。"氨基磺?；?指基團(tuán)-S02-NRR，，其中各個(gè)R、R'獨(dú)立包括氫、"CrCV烷基"、"C2-CV烯基"、"C2-CV炔基"、"C3-C8-環(huán)烷基"、"雜環(huán)烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"CrC6-烷基芳基"或"d-CV垸基雜芳基"、"cvcv烯基芳基"、"C2-C6-烯基雜芳基"、"C2-(V炔基芳基"、"C2-(V炔基雜芳基"、"C,-CV烷基環(huán)垸基"、"Q-C6-烷基雜環(huán)烷基"。"C,-C6-垸基氨基磺?；?指具有氨基磺?；〈腸vcv垸基基團(tuán)，包括2-(環(huán)己基氨基磺酰基)乙基等。"取代的或未取代的"除非用各個(gè)取代基的定義另行限定，上面所述的基團(tuán)，如"垸基"、"烯基"、"炔基"、"芳基"和"雜芳基"等基團(tuán)可任選地被1-5個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代"C廣CV垸基"、"C2-CV烯基"、"C2-CV炔基"、"環(huán)烷基"、"雜環(huán)烷基"、"C,-CV烷基芳基"、"C,-C6-烷基雜芳基"、"c,-cv烷基環(huán)烷基"、"C,-CV垸基雜環(huán)烷基"、"氨基"、"銨"、"酰基"、"酰氧基"、"?；被?、"氨基羰基"、"垸氧基羰基"、"脲基"、"芳基"、"雜芳基"、"亞磺?；?、"磺?；?、"垸氧基"、"硫垸基"、"鹵素"、"羧基"、三鹵甲基、氰基、羥基、巰基、硝基等。或者，所述"取代"也包括相鄰取代基進(jìn)行環(huán)合的情形，尤其是涉及相鄰的功能性取代基時(shí)，形成例如內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、環(huán)狀酸酐，而且還包括例如為了獲得保護(hù)基通過(guò)環(huán)合形成縮醛、硫縮醛、縮醛胺的情形。"藥學(xué)上可接受的鹽或復(fù)合物"指如下定義的式(I)化合物的鹽或復(fù)合物，它們保留了所需的生物學(xué)活性，僅呈現(xiàn)輕微的或不呈現(xiàn)不希望有的毒性。這些鹽的例子包括但不限于與無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成鹽；與有機(jī)酸(如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、馬來(lái)酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、雙羥萘酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的酸加成鹽。所述的化合物也可以本領(lǐng)域人員己知的藥學(xué)上可接受的季鹽給藥，特別包括式-NR,R',R"+Z'所示季銨鹽，其中R、R'、R"獨(dú)立地是氫、烷基或芐基，Z是抗衡離子，包括氯離子、溴離子、碘離子、-O-烷基離子、甲苯磺酸離子、甲基磺酸離子、磺酸離子、磷酸離子或羧酸離子(如苯甲酸、琥珀酸、乙酸、乙醇酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、肉桂酸、扁桃酸和二苯基乙酸離子)。"藥學(xué)活性衍生物"指任何化合物，當(dāng)它們被給予接受者時(shí)能夠直接或間接地提供本說(shuō)明書(shū)揭示的活性。式I所示化合物的"互變異構(gòu)體"只是那些其中112和/或1^是氫、并且具有式(Ia)和(Ib)的化合物。"對(duì)映體過(guò)量"(ee)指通過(guò)不對(duì)稱合成(即涉及非-消旋體起始原料和/或試劑的合成，或者含有至少一個(gè)對(duì)映選擇步驟的合成)獲得的產(chǎn)品，其中一種對(duì)映體的過(guò)剩量至少在大約52%ee。"芳香酶抑制劑"指抑制芳香酶并且由此降低雌二醇水平的藥物。優(yōu)選的芳香酶抑制劑包括例如阿那曲唑、來(lái)曲唑、伏氯唑和依西美坦。"雌激素受體調(diào)控劑(SERM)"指通過(guò)占據(jù)細(xì)胞上的雌激素受體阻斷雌激素作用的藥物。SERMS也包括雌激素受體p拮抗劑和雌激素受體P激動(dòng)劑。優(yōu)選的SERMs包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬。"GnRH拮抗劑"指合成的GnRH類似物，它們是競(jìng)爭(zhēng)性阻斷腦垂體GnRH受體(位于促性腺激素細(xì)胞的質(zhì)膜)的藥物，誘導(dǎo)促性腺激素分泌的快速、可逆抑制。優(yōu)選的GnRH拮抗劑包括例如西曲瑞克、加尼瑞克。"GnRH激動(dòng)劑"指天然激素GnRH的十肽菌素修飾物，它們是使持續(xù)暴露于其中(會(huì)先刺激垂體-卵巢軸，然后降低循環(huán)血清促性腺激素濃度并且抑制卵巢功能)的垂體腺GnRH受體脫敏的藥物。優(yōu)選的GnRH激動(dòng)劑包括例如醋酸布舍瑞林、那法瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林。"JNK"指由.TNK1、JNK2或JNK3基因表達(dá)的蛋白或其同工型(isoform)(Gupta等，1996)。"JNK-抑制劑"是指抑制JNK靶向的轉(zhuǎn)錄因子的c-jun氨基末端激酶(JNK)磷酸化的化合物、肽或蛋白。JNK-抑制劑是一種能夠在體外或體內(nèi)抑制JNK活性的藥物。這種抑制活性可通過(guò)本領(lǐng)域熟知的檢測(cè)方法或動(dòng)物模型加以確定。"孕酮受體調(diào)控劑(SPRMs)":孕酮受體是核受體超家族成員，是在雌性/女性(female)生殖中起關(guān)鍵作用的孕酮的受體。選擇性孕酮受體調(diào)控劑指根據(jù)作用位點(diǎn)可具有激動(dòng)劑、拮抗劑或部分(混合)激動(dòng)劑/拮抗劑活性的藥物。優(yōu)選的SPRM包括例如as叩risnil。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式是要提供一種治療和/或預(yù)防個(gè)體中子宮內(nèi)膜異位癥的方法，包括給予治療有效量的JNK抑制劑。本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方式涉及一種治療和/或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的方法，該方法是指用激素抑制劑(如GnRH拮抗劑、GnRH激動(dòng)劑、芳香酶抑制劑、孕酮受體調(diào)控劑、雌激素受體調(diào)控劑)與JNK抑制劑相繼或聯(lián)合治療。第二次隨后的治療有效量給藥的劑量可以等于、小于或大于初次或者之前給予個(gè)體的劑量。第二次或隨后的給藥可在子宮內(nèi)膜異位癥或相關(guān)癥狀復(fù)發(fā)期間或者之前進(jìn)行。術(shù)語(yǔ)"復(fù)發(fā)"或"再發(fā)"的定義包括一種或多種子宮內(nèi)膜異位癥癥狀的出現(xiàn)。另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種治療雌性/女性子宮內(nèi)膜異位癥-相關(guān)的不育癥的方法，包括給予治療有效量的JNK抑制劑，單獨(dú)用藥或者與其它生育藥物合用。另一個(gè)具體實(shí)施方式中，隨后的或聯(lián)合治療方案通過(guò)抑制內(nèi)分泌-依賴性細(xì)胞使疾病減至最輕。本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方式是包含JNK抑制劑、激素抑制劑(如GnRH拮抗劑、GnRH激動(dòng)劑、芳香酶抑制劑、孕酮受體調(diào)控劑、雌激素受體調(diào)控劑)和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方式是JNK抑制劑在生產(chǎn)治療和/或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的藥物中的應(yīng)用。此處所用的術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"應(yīng)該理解為部分或完全預(yù)防、抑制、緩解或逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜異位癥的一種或多種癥狀或病因。一個(gè)建議用于子宮內(nèi)膜異位的疾病的模型預(yù)示，損害始于對(duì)內(nèi)分泌介入作出反應(yīng)的良性炎性病變，到部分或者完全激素不反應(yīng)性損害，這種損害除涉及炎性通路外還涉及上調(diào)的存活通路。因此，一個(gè)具體實(shí)施方式中，JNK抑制劑可干擾子宮內(nèi)膜異位的存活通路。本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方式涉及JNK抑制劑和激素抑制劑(如GnRH拮抗劑、GnRH激動(dòng)劑、芳香酶抑制劑、孕酮受體調(diào)控劑、雌激素受體調(diào)控劑)與藥學(xué)上可接受的載體在生產(chǎn)治療和/或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的藥物中的應(yīng)用。JNK抑制劑和激素抑制劑(如GnRH拮抗劑、GnRH激動(dòng)劑、芳香酶抑制劑、孕酮受體調(diào)控劑、雌激素受體調(diào)控劑)的使用，可以是JNK抑制劑和激素抑制劑相繼使用或者聯(lián)合使用。本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方式涉及JNK抑制劑，單獨(dú)或者與其它藥物聯(lián)合，在生產(chǎn)治療子宮內(nèi)膜異位-相關(guān)性不育癥的藥物中的應(yīng)用。具體地說(shuō)，當(dāng)要治療或治愈子宮內(nèi)膜異位-相關(guān)性不育癥時(shí)，可給予高度純化的天然或重組形式的生物活性人絨毛膜促性腺激素(hCG)、促黃體激素(LH)或?yàn)V泡刺激素(FSH)。這些分子及其生產(chǎn)方法已在歐洲專利申請(qǐng)EP160,699、EP211,894和EP322,438中描述。本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)多種途徑給予，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和鼻內(nèi)。口服給藥的組合物可采用大液體溶液或懸浮液的形式，或大粉劑的形式。但是更為通常地，組合物以單位劑型的形式提供，以利于精確給藥。術(shù)語(yǔ)"單位劑型"指物理上分離的單位，適合為人或其它哺乳動(dòng)物作為單一劑量使用，每單位含有計(jì)算好的能產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)，以及合適的藥物賦形劑。典型的單位劑型包括液體組合物的預(yù)充填的、預(yù)計(jì)量的安瓿或注射器，或固體組合物的丸劑、片劑、膠囊等。在這樣的組合物中，JNK抑制劑通常是小量組分(約0.1-50%重量或優(yōu)選約1-40%重量)，其余的是各種賦形劑或載體以及有助于形成所需劑型的加工助劑。適合于口服的液體形式可包括合適的水性或非水性賦形劑，含有緩沖劑、懸浮和分散劑、色料、調(diào)味劑等。固體形式可包括例如任何以下的成分或類似性質(zhì)的化合物粘合劑(如微晶纖維素、黃芪膠或明膠)、賦形劑(如淀粉或乳糖)、崩解劑(如海藻酸、Primogel或玉米淀粉)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂)、助流劑(如膠體二氧化硅)、甜味劑(如蔗糖或糖精)、或調(diào)味劑(如薄荷、水楊酸甲酯或橙味劑)?？勺⑸浣M合物通?；跍缇目勺⑸潲}水或磷酸鹽緩沖的鹽水或本領(lǐng)域己知的其它可注射的載體。如上所述，JNK抑制劑在這樣的組合物中通常是小量成分，常常是在0.05-10%重量的范圍，其余的是可注射的載體等。上述用于口服或可注射組合物的成分只是代表性的。其它材料和加工技術(shù)等可參見(jiàn)《雷明頓藥物科學(xué)》(Remington'sPharmaceuticalSciences)(第20版，2000,馬克(Marck)出版公司，Eastern,賓夕法尼亞州)的第5部分，其結(jié)合在此引為參考。本發(fā)明化合物也可以持續(xù)釋放的形式給藥或從持續(xù)釋放藥物輸送系統(tǒng)給藥。代表性的持續(xù)釋放材料的敘述也可見(jiàn)上述《雷明頓藥物科學(xué)》。"藥學(xué)上可接受"的定義意味著包括不干擾活性成分的生物活性有效性并且對(duì)所給予的宿主無(wú)毒的任何載體。例如，就腸胃外給藥而言，JNK抑制劑可在如鹽水、葡萄糖溶液、血清白蛋白和林格氏液的賦形劑中配制成用于注射的單位劑型。對(duì)于腸胃外(如靜脈、皮下、肌肉內(nèi))給藥，JNK抑制劑可以和藥學(xué)上可接受的非腸胃賦形劑(如水、鹽水、葡萄糖溶液)和維持等滲(如甘露醇)或化學(xué)穩(wěn)定性(如防腐劑或緩沖劑)的添加劑一起配制成溶液、懸浮液、乳劑或凍干粉劑。這種制劑可用通常使用的技術(shù)滅菌。JNK抑制劑的治療有效量取決于多種可變因素，包括抑制劑的類型、抑制劑對(duì)JNK的親和性、JNK抑制劑呈現(xiàn)出的殘留毒性、給藥途徑或病人的臨床狀況。"治療有效量"指當(dāng)給藥時(shí)JNK抑制劑導(dǎo)致JNK生物活性抑制的量。單劑或者多劑給予個(gè)體的劑量因多種因素而有所不同，包括JNK抑制劑的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)、給藥途徑、病人的狀況和特征(性別、年齡、體重、健康狀況、身材)、癥狀的程度、同時(shí)進(jìn)行的治療、治療頻率和預(yù)期的效果。本領(lǐng)域技術(shù)人員有能力調(diào)整和控制已建立的劑量范圍，以及在個(gè)體上確定JNK抑制的體外和體內(nèi)方法。INK抑制劑可以是式(I)化合物所述化合物公開(kāi)于WO01/47920(AppliedResearchSystemsARSHoldingNV),其中式(A)的剛哚衍生物被描述為特別適合用于治療神經(jīng)元疾病、自身免疫性疾病、癌癥和心血管疾病。式(I)所示的化合物中G是未取代或取代的嘧啶基。L是未取代或取代的CrCV垸氧基，或氨基，或未取代或取代的3-8元雜環(huán)垸基，包含至少一個(gè)選自N、O、S的雜原子(如哌嗪、哌啶、嗎啉、吡咯R'選自包括或者由氫、磺?；?、氨基、未取代或取代的C,-CV垸基、未取代或取代的C2-CV烯基、未取代或取代的C2-C6-炔基或d-CV烷氧基、未取代或取代的芳基(如苯基)、鹵素、氰基和羥基組成的組。R'優(yōu)選是H或C廣CV烷基(如甲基或乙基)。式(I)化合物還包括其互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、其光學(xué)活性形式，如對(duì)映體、非對(duì)映體和外消旋形式，以及其藥學(xué)上可接受的鹽。式(I)化合物優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是與藥學(xué)上可接受的酸形成的酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。更具體地說(shuō)，式(I)所示苯并噻唑乙腈類包括互變異構(gòu)形式，如以下幾種<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式是互變形式的式(Ia)所示苯并噻唑乙腈類，如以下幾種R1和L的定義與式(I)中的定義相同。根據(jù)一個(gè)具體實(shí)施方式，基團(tuán)L是式-N]^I^的氨基，其中113和114相互獨(dú)立地是H、未取代或取代的CVCV烷基、未取代或取代的C2-C6-烯基、未取代或取代的C2-Q-炔基、未取代或取代的C,-CV烷氧基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的飽和或不飽和3-8-元環(huán)垸基、未取代或取代的3-S-元雜環(huán)烷基(其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基可再與I-2個(gè)環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基稠合)、未取代或取代的d-CV烷基芳基、未取代或取代的C,-CV垸基雜芳基、未取代或取代的CVC6-烯基芳基、未取代或取代的cvcv烯基雜芳基、未取代或取代的cvcv炔基芳基、未取代或取代的C2-cv炔基雜芳基、未取代或取代的c,-cv烷基環(huán)垸基、未取代或取代的CrCV烷基雜環(huán)垸基、未取代或取代的CVC6-烯基環(huán)烷基、未取代或取代的C2-CV烯基雜環(huán)烷基、未取代或取代的C2-CV炔基環(huán)垸基、未取代或取代的cvcv炔基雜環(huán)烷基?；蛘逺3和R4可以和它們所連接的氮一起成環(huán)。一個(gè)具體實(shí)施方式中，R、是氫或甲基或乙基或丙基，以及W選自未取代或取代的(C,-C6)-烷基、未取代或取代的C,-C6垸基-芳基、未取代或取代的C,-CV烷基-雜芳基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的雜環(huán)烷基、未取代或取代的芳基或雜芳基和未取代或取代的4-8元飽和或不飽和環(huán)院基。另一個(gè)具體實(shí)施方式中，W和R"和它們所連接的氮一起形成取代或未取代的哌嗪或哌啶或嗎啉或吡咯烷環(huán)，其中所述任選取代基選自未取代或取代的C,-CV烷基、未取代或取代的C2-CV烯基、未取代或取代的C2-CV炔基、未取代或取代的C,-CV烷氧基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的飽和或不飽和3-8-元環(huán)烷基、未取代或取代的3-8-元雜環(huán)垸基(其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基可再與l-2個(gè)環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基稠合)、未取代或取代的Q-CV垸基芳基、未取代或取代的c,-cv烷基雜芳基、未取代或取代的C2-CV烯基芳基、未取代或取代的C2-CV烯基雜芳基、未取代或取代的CVCV炔基芳基、未取代或取代的C2-CV炔基雜芳基、未取代或取代的Q-CV烷基環(huán)烷基、未取代或取代的C,-CV烷基雜環(huán)烷基、未取代或取代的CVC6-烯基環(huán)烷基、未取代或取代的C2-CV烯基雜環(huán)垸基、未取代或取代的c2-cv炔基環(huán)烷基、未取代或取代的C2-CV炔基雜環(huán)烷基。一個(gè)具體實(shí)施方式中，L選自<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>其中n是l-3，優(yōu)選1或2。RS和R/'相互獨(dú)立地選自H、取代或未取代的C,-C6垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的CrCV烷基-芳基和取代或未取代的Q-CV烷基-雜芳基。特別優(yōu)選其中L是基團(tuán)(d)的化合物。式(I)化合物的具體例子包括以下1,3-苯并噻唑-2-基(2,6-二甲氧基-4-嘧啶基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-U2-(lH-咪唑-5-基)乙基]氨基)-4-嘧啶基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基[2-(1-哌嗪基)-4-嘧啶基]乙腈1,3-苯并噻唑-2-基[2-(4-芐基-1-哌啶基)-4-嘧啶基]乙腈1,3-苯并噻唑-2-基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-嘧啶基]乙腈1,3-苯并噻唑-2-基[2-(4-嗎啉基)-4-嘧啶基]乙腈1,3-苯并噻唑-2-基[2-(甲氨基)-4-嘧啶基]乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1-哌嗪基}-4-嘧啶基)-乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(芐氧基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-羥基-l-哌啶基)-4-嘧啶基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈U-苯并噻唑-2-基[2-(二甲氨基)-4-嘧啶基]乙腈1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-羥乙基)氨蜀-4-嘧啶基}乙腈1,3-苯并噻唑-2-基[2-(丙基氨基)-4-嘧啶基]乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-([3-(lH-咪唑-l-基)丙基]氨基》-4-嘧啶基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基[2-(l-吡咯烷基)-4-嘧啶基]乙腈2nN-Ro廠I〇-H/I-5N-H241,3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-苯基乙基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-吡啶基甲基)氨基]-4-嘧啶基}乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-[4-(lH-l,2,3-苯并三唑-l-基)-l-哌啶基]-4-嘧啶基〉乙腈1,3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基}乙腈1,3-苯并噻唑-2-基{2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶基}乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(5-溴-2-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)-乙腈1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(4-{3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯胺基}哌啶-1-基)嘧啶-4-基]乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(2-氧吡咯垸-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)-乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{甲基[3-(甲氨基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)-乙腈,3-苯并噻唑-2-基{2-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-U2-(l-甲基-lH-咪唑-4-基)乙基]氨基p密啶-4-基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(11+吲哚-3-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈({4-[1,3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯{2-[(3-氨基丙基)氨基]噴啶-4-基}(1,3-苯并噻唑-2-基)乙腈{2-[(2-氨基乙基)氨基]嘧啶-4-基}(1,3-苯并噻唑-2-基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]卩密啶-4-基}乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(1-甲基-111-咪唑-5-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(芐基氨基)嘧啶-4-基]乙腈3-({4-[1,3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)丙酸異丙酯1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(3-羥基丙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1，3-苯并噻唑-2-基{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈4-[2-({4-[1,3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)-乙基]苯基氨基甲(2-{[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)(1,3-苯并噻唑-2-基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基[2-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)卩密啶-4-基]乙腈1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}乙基)氨基]-嘧啶-4-基}乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3,4-二氯苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(2-苯氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-溴苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-[1,1'-聯(lián)苯基]-4-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(2-{4-[羥基(氧)氨蜀苯基}乙基)氨萄嘧啶-4-基}乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-U2-(lH-l,2,4-三唑-1-基)乙基]氨基}卩密啶-4-基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-U3-(lH-吡唑-l-基)丙基]氨基)嘧啶-4-基)乙腈4-[2-({4-[1,3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯磺酰胺{2-[(2-吡啶-3-基乙基)氨蜀嘧啶-4-基}[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]乙腈1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(m-四唑-5-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}乙腈U-苯并噻唑-2-基[2-(節(jié)氧基)嘧啶-4-基]乙腈1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(4-吡啶-3-基芐基)氧基]嘧啶-4-基}乙腈1,3-苯并噻唑-2-基[2-(吡啶-4-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈U-苯并噻唑-2-基[2-(吡啶-2-基甲氧基)卩密啶-4-基]乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-(3-吡啶-2-基丙氧基)嘧啶-4-基]乙腈睛睛睛睛睛1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(4-甲氧基芐基)氧基]嘧啶-4-基}乙月1,3-苯并噻唑-2-基[2-(吡啶-3-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈1,3-苯并噻唑-2-基{2-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]嘧啶-4-基}乙月1,3-苯并噻唑-2-基[2-([1,1'-聯(lián)苯基]-3-基甲氧基)嘧啶-4-基]乙開(kāi)1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(3，4,5-三甲氧基芐基)氧基]嘧啶-4-基}乙腈1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(3,4-二氯芐基)氧基]嘧啶-4-基}乙腈1,3-苯并噻唑-2-基[2-({3-[(二甲氨基)甲基]芐基}氧基)嘧啶-4-基]乙月1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(1-氧化吡啶-3-基)甲氧萄嘧啶-4-基}乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(嗎啉-4-基甲基)芐基]氧基}嘧啶-4-基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基{2-[(4-吡啶-2-基芐基)氧基]嘧啶-4-基}乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(哌啶-1-基甲基)芐基]氧基}嘧啶-4-基)乙腈1,3-苯并噻唑-2-基[2-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]乙腈1,3-苯并噻唑-2-基[2-(4-丁氧基苯氧基)嘧啶-4-基]乙腈{2—[4—(4-乙?；哙?l-基)苯氧基]P密啶-4-基Kl,3-苯并噻唑-2-基)乙月[2-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶_4-基][5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]乙月)N-[2-({4-[1,3-苯并噻唑-2-基(氰基)甲蜀嘧啶-2-基}氨基)乙基]-4-氯苯甲酰胺1,3-苯并噻唑-2-基(2-甲氧基-4-嘧啶基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]芐基}氧基)嘧啶-4-蜀乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[(4-節(jié)基哌嗪-1-萄甲基]-節(jié)基}氧萄嘧啶-4-蜀乙腈1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(哌嗪-1-基甲基)芐萄氧基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[(4-甲酰基哌嗪-1-基)甲基]芐基}氧基)嘧啶-4-蜀乙腈[2-({4-[(4-乙?；哙?1-基)甲基]芐基}氧基)卩密啶-4-基](l,3-苯并噻唑-2-基)乙腈(3H-苯并噻唑-2-亞基H2-[4-(4-[1,2，4]噁二唑-3-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-芐氧基]-嘧啶-4-基}-乙腈4-(4-{4-[(3H-苯并噻唑-2-亞基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-基氧基甲基L芐基)-哌嗪-l-羧酸甲酯2-[4-(4-H-[(3H-苯并噻唑-2-亞基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-基氧基甲基)-芐基)-哌嗪-l-基]-乙酰胺(2—{4-[4-(2-氨基-乙?；?-哌嗪-l-基甲基]-芐氧基}-嘧啶-4-基)-(3H-苯并噻唑-2-亞基)-乙腈[4-(4-H-[(3H-苯并噻唑-2-亞基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-基氧基甲基)-芐基)-哌嗪-l-基]-乙酸甲酯(3&苯并噻唑-2-亞基)-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-芐氧基}-嘧啶-4—基)-乙腈4-(4-(4-[(3H-苯并噻唑-2-亞基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-基氧基甲基)-芐基)-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺(3H-苯并噻唑-2-亞基H2-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-芐氧基]-嘧啶-4-基)-乙腈(314-苯并噻唑-2-亞基)-(2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗉-1-基甲基]-芐氧基}-嘧啶-4-基)-乙腈。式(I)化合物可以按照WO01/47920中描述的方法獲得。另一個(gè)具體實(shí)施方式中，式(I)化合物是亞-結(jié)構(gòu)(II)及其相應(yīng)的互變異構(gòu)體。(II)其中式(II)中的R選自包括或者由氫、取代或未取代的C,-CV烷基、取代或未取代的c,-C6-烷基芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的c,-cv垸基雜芳基、取代或未取代的C2-CV烯基、取代或未取代的C2-CV烯基芳基、取代或未取代的C2-cv烯基雜芳基、取代或未取代的C2-cv炔基、取代或未取代的C2-C6-炔芳基、取代或未取代的C2-CV炔基雜芳基、取代或未取代的C3-CV環(huán)垸基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的cvcv垸基環(huán)垸基、取代或未取代的c'-cv烷基雜環(huán)烷基、取代或未取代的c,-cv垸基羧基、?；⑷〈蛭慈〈腃rCV垸基?；?、?；趸?、取代或未取代的CrCV烷基?；趸?、取代或未取代的c,-cv烷基垸氧基、垸氧基羰基、取代或未取代的c,-cv烷基垸氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的C,-C6-烷基氨基羰基、?；被?、取代或未取代的d-CV烷基?；被㈦寤?、取代或未取代的C,-C6-烷基脲基、氨基、取代或未取代的c,-cv垸基氨基、磺?；趸?、取代或未取代的C,-C6-烷基磺?；趸?、磺?；?、取代或未取代的c,-cv烷基磺酰基、亞磺酰基、取代或未取代的c,-cv垸基亞磺?；⒘蜊?、取代或未取代的C,-C6-垸基硫垸基、磺?；被⑷〈蛭慈〈腸,-cv垸基磺?；被M成的組。R1選自包括或者由H、鹵素、氰基、硝基、氨基、取代或未取代的C,-C6-垸基、特別是C,-C3烷基、如甲基或乙基或-CF3、取代或未取代的C2-CV烯基、取代或未取代的cvcv炔基、取代或未取代的C,-CV烷基-芳基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的C,-C6-垸基-雜芳基、-C(O)-OR2、-C(O)-R2、-C(0)-NR2R2'、-(S02)R2組成的組，其中112和112'獨(dú)立地選自包括或者由氫、未取代或取代的C,-CV烷基、未取代或取代的CVC6烯基、未取代或取代的CrC6炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的CrCV垸基芳基、未取代或取代的C,-CV烷基雜芳基組成的組。優(yōu)選地，R'是H，n是0-3的整數(shù)，更優(yōu)選l。具體的本發(fā)明哌嗪苯并噻唑衍生物選自以下1,3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]芐基}氧基)嘧啶-4-基]乙腈1,3-苯并噻唑-2-基[2-({4-[(4-芐基-哌嗪-1-萄甲基]-芐基}氧基)卩密啶-4-蜀乙月青1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(哌嗪-1-基甲基)芐基]氧基}嘧啶-4-基)乙腈1，3-苯并噻唑-2-對(duì)2-({4-[(4-甲?；哙?1-基)甲基]節(jié)基}氧萄嘧啶-4-基]乙腈[2-({4-[(4-乙?；哙?1-基)甲基]芐基}氧基)卩密啶-4-基](1，3-苯并噻唑-2-基)乙腈(3H-苯并噻唑-2-亞基)-{2-[4-(4-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基-哌嗪-l-基甲基)-芐氧基:卜嘧啶-4-基}-乙腈4-(4-{4-[(31"1-苯并噻唑-2-亞基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-基氧基甲基}-芐基)-哌嗪-1-羧酸甲酯2-[4-(4-(4-[(3H-苯并噻唑-2-亞基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-基氧基甲基}-芐基)-哌嗪-l-基]-乙酰胺(2-(4-[4-(2-氨基-乙?；?-哌嗪-l-基甲基]-芐氧基)-嘧啶-4-基)-(3H-苯并噻唑-2畫(huà)亞基)-乙腈[4-(4-{4-[(311-苯并噻唑-2-亞基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-基氧基甲基}-芐基)-哌嗪-l-基]-乙酸甲酯(3&苯并噻唑-2-亞基)-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-芐氧基}-嘧啶-4-基)-乙腈4-(4-{4-[(311-苯并噻唑-2-亞基)-氰基-甲基]-嘧啶-2-基氧基甲基}-芐基)-哌嗪-l-羧酸二甲基酰胺(3&苯并噻唑-2-亞基)-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-芐氧基]-嘧啶-4-基}-乙腈(31-1-苯并噻唑-2-亞基)-(2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-芐氧基}-嘧啶-4-基)-乙腈。式(II)化合物可以按照WO03/091249中描述的方法獲得。另一個(gè)具體實(shí)施方式中，JNK抑制劑可以具有式(III):(III)Y是未取代或取代的含有至少一個(gè)氮原子的4-12-元飽和環(huán)或雙環(huán)烷基環(huán)(雜環(huán))，其中所述環(huán)中的一個(gè)氮原子與式III的磺酰基成鍵，生成磺酰胺。R'選自包括或者由氫、未取代的或取代的CVCV垸氧基、未取代的或取代的CrCV垸基、未取代的或取代的CVCV烯基、未取代的或取代的C2-CV炔基、氨基、硫烷基、亞磺酰基、磺?；?、磺?；趸?、磺酰胺、?；被被驶?、未取代的或取代的cvcv烷氧基羰基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜芳基、羧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、酰肼組成的組。更具體地，R'選自氫、鹵素(如氯)、C,-C6烷基(如甲基或乙基)或C廣C6烷氧基(如甲氧基或乙氧基)組成的組。最優(yōu)選鹵素，特別是氯。R2選自包括或者由氫、COOR3、-CONR3R3'、OH、被OH或氨基取代的CVCV烷基、酰肼基羰基、硫酸鹽、磺酸鹽、胺或銨鹽組成的組，其中R3、R3'獨(dú)立地選自H、Q-CV烷基、C2-CV烯基、芳基、雜芳基、芳基-C,-CV垸基、雜芳基-CVCV垸基。根據(jù)一個(gè)具體實(shí)施方式，環(huán)胺Y具有通式(a)-(d)之一:其中，L'和I相互獨(dú)立地選自未取代的或取代的C,-CV垸基、未取代的或取代的cvcv烯基、未取代的或取代的C2-CV炔基、任選含有1-3個(gè)雜原子及任選與芳基或雜芳基稠合的未取代的或取代的C4-CV環(huán)烷基?；蛘?，L'和T^獨(dú)立地選自未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜芳基、未取代的或取代的芳基-cvcv垸基、未取代的或取代的雜芳基-c,-cv烷基、-c(o)-or3、-c(o)-r3、-C(0)-NR3'r3、-nr3'r3、-nr3'C(0)r3、-nryc(0)nr3'r3、-(so)r3、-(s02)r3、-ns〇2r3、-s02nr3'r3?；蛘撸琇'和1^一起可形成4-8-元、未取代的或取代的飽和環(huán)烷基或雜烷基環(huán)。r3、W獨(dú)立地選自h、未取代的或取代的c,-C6-垸基、未取代的或取代的CVCV烯基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜芳基、未取代的或取代的芳基-Q-C6-烷基、未取代的或取代的雜芳基-C,-CV烷基。W選自氫、未取代的或取代的C,-CV烷基、d-C6-垸氧基、OH、鹵素、硝基、氰基、磺?；⒀?=0)，并且n'是0-4的整數(shù)，優(yōu)選1或2。一個(gè)具體實(shí)施方式中，W是氫。另一個(gè)具體實(shí)施方式中，R6是H，L2是H、iJ是-NR3'R3;其中R3'和R3中至少一個(gè)不是氫，而是一個(gè)取代基，選自直鏈或支鏈CrC,8-烷基、芳基-c廣Ci8-烷基、雜芳基-cvc,8-烷基、被c3-c12-環(huán)烷基或-雙環(huán)或-三環(huán)烷基取代的c,-c,4-烷基，其中所述烷基鏈可含有1-3個(gè)o或s原子。一個(gè)更具體的實(shí)施方式中，L'是-NHR、其中R是直鏈或支鏈C4-C『烷基，優(yōu)選被環(huán)己基或芐基任選取代的CVd2-烷基。一個(gè)更具體的實(shí)施方式中，Y是哌啶基團(tuán)L1是-NHR3;其中R3是直鏈或支鏈CVC,2-垸基，優(yōu)選Cs-C,2-烷基或節(jié)基。式(m)化合物的具體例子包括以下4-氯-N-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基-甲基]-苯甲酰胺4-氯-N-(5-[4-(3-三氟甲垸磺?；?苯基氨基)-哌啶-l-磺?；鵠-噻吩-2-基甲基}-苯甲酰胺4-氯-N-((5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-l-基)磺酰基]噻吩-2-基》甲基)苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(4-氟苯甲?；?哌啶-l-基]磺酰基)噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-1^{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-((5-[(4-{2-硝基苯基}哌嗪-1-基)磺酰基]〖?jí)m吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{4-硝基苯基}哌嗪-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-化[(5-{[4-(2-呋喃甲?；?哌嗪-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(4-羥基苯基)哌嗪-l-基]磺酰基)噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-([4-(2-氧-2-吡咯垸-l-基乙基)哌嗪-l-基]磺?；鵳塞吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-([4-(2-嗎啉-4-基-2-氧乙基)哌嗪-l-基]磺酰基)噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-化[(5-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-化[(5-{[4-(2-噻吩-2-基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-[[4-(3,5-二甲氧基苯基)哌嗪-l-基]磺?；掂绶?2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(環(huán)己基甲基)哌嗪-l-基]磺酰基〉噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-l-基]磺?；粪绶?2-基)甲基]苯甲酰胺N-((5-[(4-芐基哌嗪-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基〉甲基)-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-([4-(2-苯基乙基)哌嗪-l-基]磺?；掂绶?2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-([4-(4-氟芐基)哌嗪-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4l-N-[(5-{[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯^-{[5-({4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-([4-(3-哌啶-l-基丙基)哌嗪-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-((5-[(4-(4-氯-2-硝基苯基)哌嗪-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基〉甲基)苯甲酰胺4-氯-N-[(5-([4—(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-l-基]磺?；鵳塞吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-({5-[(4-苯甲酰基哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-([4-(2-氧-2,3-二氫-lH-苯并咪唑-l-基)哌啶-l-基]磺?；掂绶?2-基)甲基]苯甲酰胺N-((5-[(4-節(jié)基哌啶-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基)甲基)-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-氧-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-U5-((4-[2-(甲基苯胺基)-2-氧乙基]哌嗪-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯—化{[5-({4-[羥基(二苯基)甲基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-([4-(3-氰基吡嗪-2-基)哌嗪-l-基]磺?；粪绶?2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-^({5-[(4-{5-硝基吡啶-2-基}哌嗪-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-([5-((4-[3-氯-5-(三氟甲基)卩比啶-2-基]哌嗪-l-基)磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-1{[5-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯^-{[5-({4-[3-(三氟甲基)卩比啶-2-基]哌嗪-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-l-基]磺?；粪绶?2-基)甲基]苯甲酰胺5-{4-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]甲基}噻吩-2-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}-7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯2-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}-5-氰基-6-甲基煙酸乙酯4-氯-N-([5-((4-[5-氰基-4,6-雙(二甲氨基)吡啶-2-基]哌嗪--基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯->^{[5-({4-[6-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]哌嗪-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]甲基}噻吩-2-基)磺?；鵠哌嗪-1-羧酸叔丁酯2-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}-8-乙基-5-氧-5,8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸7-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}-1-乙基-6-氟-4-氧-1,4-二氫[1，8]1,5-二氮雜萘-3-羧酸7_{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}-1-乙基-6-氣-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸4-氯-N-[(5-([4-(2，3-二氫-l，4-苯并二噁烯-2-基羰基)哌嗪-l-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-([5-G4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]哌嗪-l-基》磺?；?噻吩-2-基]甲基〉苯甲酰胺4-氯-N-[(5-([4-(3-苯基丙基)哌嗪-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5《4-(3,4,5-三甲氧基苯基)哌嗪-l-基]磺酰基〉噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺^[(5-{[4-(4-叔丁基芐基)哌嗪-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4—氯_^[(5_{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-化[(5-{[4-(2-羥基苯基)哌嗪-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲萄苯甲酰胺4-氯->^-{[5-({4-[4-(三氟甲基)卩比啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-化[(5-{[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺?；鵠哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯斗-氯-N-({5-[(4-苯基哌嗪-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-U5-(哌啶-l-基磺?；?噻吩-2-基]甲基》苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(l-萘基)哌嗪-l-基]磺酰基)噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-^{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-1^{[5-({3-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-([(lR,4R)-5-芐基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]磺?；掂绶?2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺化[(5-{[4-(芐氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(2-氯二苯并[b，f][],4]氧氮雜卓(oxazepin)—ll-基)哌嗪-l一基1磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-(4-氯苯基)-2-(5-U4-(2-氧-2,3-二氫-lH-苯并咪唑-l-基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)乙酰胺4-氯-N-((5-[(4-羥基哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-[(5-{[4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(3,5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-((5-[(4-節(jié)基-4-羥基哌啶-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基)甲基)-4-氯苯甲酰胺N-([5-((4-[(2-叔丁基-lH-吲哚-5-基)氨基]哌啶-l-基)磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(苯基乙?；?氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯「P酰胺4_氯-^[(5-{[4-(四氫呋喃_2_基羰基)哌嗪小基]磺酰基}噻吩_2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-([4-(2H-l,2，3-苯并三唑-2-基)哌啶-l-基]磺酰基)噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-([4-(4-氯苯甲?；?哌啶-l-基]磺?；掂绶?2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-((5-[(4-苯氧基哌啶-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基〉甲基)苯甲酰胺1{[5-({4-[節(jié)基(甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-U5-(H-[3-(2,4-二氯苯基)-lH-吡唑-5-基]哌啶-l-基)磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(5-噻吩-2-基-lH-吡唑-3-基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-1^[(5-{[4-(2,3,4,5,6-五甲基苯甲?；?哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(苯基乙?；?-l,4-二氮雜卓-l-基]磺?；掂绶?2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-U5-(H-[5-(4-甲氧基苯基)-lH-吡唑-3-基]哌啶-l-基〉磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-((5-[(4-苯胺基哌啶-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基)甲基)-4-氯苯甲酰胺4-氯-1[(5-{[4-(3-苯基-1，2,4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(HW-P-苯基乙基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-((5-[(4-庚基哌嗪-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基)甲基)苯甲酰胺4-氯-N-((5-[(4-辛基哌嗪-l-基)磺酰基]噻吩-2-基)甲基)苯甲酰胺N-[(5-([4-(]H-l,2,3-苯并三唑-l-基)哌啶-l-基]磺?；粪绶?2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺2-(5-([4-(lH-l,2,3-苯并三唑-l-基)哌啶-l-基]磺酰基〉噻吩-2-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺2-{1-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]甲基}噻吩-2-基)磺?；鵠哌啶-4-基)-2H-l,2,3-苯并三唑-5-羧酸4-氯-N-[(5-U4-(5-氯-lH-l,2,3-苯并三唑-l-基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺1-{1-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]甲基}噻吩-2-基)磺?；鵠哌啶-4-基}-1H-1，2,3-苯并三唑-5-羧酸甲酯1-{1-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}-lH-l,2,3-苯并三唑-6-羧酸甲酯2-{1-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]甲基}噻吩-2-基)磺?；鵠哌啶-4-基}-2H-l,2,3-苯并三唑-5-羧酸甲酯4-氯-N-[(5-{[4-(6-氯-lH-l,2,3-苯并三唑-l-基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-U5-(H-[5-(三氟甲基)-lH-l,2,3-苯并三唑-l-基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-[(5-{[4-(7-氮雜-11-1-苯并咪唑-]-基)哌啶--基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺1-{1-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]甲基}噻吩-2-基)磺?；鵠哌啶-4-基}-lH-l，2,3-苯并三唑-5-羧酸371-{1-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]甲基}噻吩-2-基)磺?；鵠哌啶-4-基}-lH-l,2,3-苯并三唑-6-羧酸N-[(5-([4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)哌啶-l-基]磺酰基》噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-U4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)哌啶-l-基]磺酰基)噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-((5-[(4-(6-硝基-lH-苯并咪唑-l-基)哌啶-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基〉甲基)苯甲酰胺4-氯-1^-({5-[(4-{5-硝基-舊-苯并咪唑-1-基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-[(5-([4-(2H-l,2,3-三唑-2-基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[4-(111-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-U5-({4-[3-丙基苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-U5-((4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-l-基)磺酰基)噻吩-2-基]甲基)苯甲酰胺4-氯^-{[5-({4-[3-(二甲氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]-甲基}噻吩-2-基)磺酰基]-哌啶-4-基}氨基)-苯甲酸甲酯4-氯-N-U5-(H-[3-(甲基硫垸基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-((5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-l-基]磺?；掂绶?2-基)甲基]苯甲酰胺3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]甲基}噻吩-2-基)磺?；鵠哌啶-4-基}氨基)苯甲酰胺4-氯-^{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4_氯-^({5_[(4-{2-硝基-4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-^[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-^{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-(。-[(4-(4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}4—氯-N-((5-[(4-(2-硝基苯胺基〉哌啶-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-U5-(H-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-l-基〉磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-([5-((4-[4-(l,3-二硫戊環(huán)-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺4-氯—N-[(5"[4-(3-氯苯胺基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-([4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-(。-[(4-(3-[氨基(亞胺基)甲基]苯胺基〉哌啶-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-((5-[(4-{3-[(2-羥乙基)磺?；鵠苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-[(5-([4-(2-氨基苯胺基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺^氯—N-[(5—{[4-(2-羥基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲胺4-氯-N-[(5-U4-(4-羥基苯胺基)哌啶-l-基]磺?；鵳塞吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-]^({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫垸基]苯胺基}哌啶-1_基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯^_[(5_{[4-(3-甲苯氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-!^({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)卩比啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[3-(1,3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺^[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺^氯-N-[(5^[4-(2-丙基苯胺基)哌啶小基]磺?；掂绶?2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-,{[5-({4-[(2,2-二氧-1,3-二氫-2-苯并噻吩-5-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-!^[(5-{[4-(2,3-二氫-111-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4—氯—,[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-([4-(n-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-{[5-({4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺N-[(5-U4-([l,l'-聯(lián)苯基]-3-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺N-[(5-{[4-(3-芐基苯胺基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-U5-(H-[4-(嗎啉-4-基磺?；?苯胺基]哌啶-l-基〉磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-^({5-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-[(5-([4-(3-環(huán)己基-4-羥基苯胺基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-({5-[(4-{3-[(丁基氨基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺4—氯-化[(5-{[4-(3-乙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-([4-(5,6，7，8-四氫萘-l-基氨基)哌啶-l-基]磺?；掂绶?2-基)甲基]苯甲酰胺^[5-({4-[3-(氨基磺?；?苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5-([4-(喹啉-5-基氨基)哌啶-l-基]磺?；掂绶?2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(喹啉-8-基氨基)哌啶-l-基]磺酰基)噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-U5-((4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯?；鵠哌嗪-l-基)磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-((5-[(4-{4-硝基苯甲?；鶀哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-((5-[(4-苯甲?；哙?l-基)磺?；鵠噻吩-2-基》甲基)-4-氯苯甲酰胺4-氯-^{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯^-{[5-({4-[4-(二甲氨基)苯甲?；鵠哌嗪-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4_氯—化[(5_{[4-(2-氟苯甲?；?哌嗪-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-([4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-l-基]磺?；掂绶?2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-氟苯甲?；?哌嗪-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(2-萘甲?；?哌嗪-l-基]磺酰基p塞吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-^[(5-{[4-(1-萘甲?；?哌嗪-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲萄苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯甲酰基}哌嗪小基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺>4-[(5-{[4-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺[氯-N-[(5-{[4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2,4，6-三氟苯甲?；?哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(2，6-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-(《5-[(4-庚?；哙?1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(喹啉-8-基磺酰基)哌嗪-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-硝基-^({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-[(5-{[4-(lH-l,2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺4-硝基-^({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲?；?哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺>^-[(5-{[4-(舊-1,2,3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺^[(5-{[4-(114-1,2,3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺4-硝基->1-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-[(5-([4-(2,4-二氟苯甲?；?哌啶-l-基]磺?；鵳塞吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺N-[(5-{[4-(lH-l,2，3-苯并三唑-l-基)哌啶-l-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺3-硝基-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-硝基-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺^{[5-({4-[3-(二甲氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺3_硝基—N—{[5-({4-[3-(甲基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2_基]甲基}苯甲酰胺3_硝基-1{[5-({4_[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[3-(氨基磺?；?苯胺基]哌啶-l-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺3-{[1-({5-[({3-硝基苯甲酰基}氨基)甲基]-噻吩-2-基}磺?；?-哌啶-4-基]氨基}苯甲酸甲酯N-([5-(《4-[3-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-l-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺3-硝基-N-("-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺3-硝基-N-[(5-([4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶小基]磺酰基》噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-硝基-^{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-硝基-N"5-[(4^2-硝基苯胺基〉哌啶小基)磺酰基]噻吩-2-基)甲基)苯甲酰胺N-[(5-U4-(4-氯苯胺基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺3-硝基-^[-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-硝基-化({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-([5-(H-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-l-基)磺?；?噻吩-2-基]甲基)-3-硝基苯甲酰胺N-[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺4-硝基—N-[(5-U4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-硝基-N-([5-((4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-l-基》磺酰基)噻吩-2-基]甲基〉苯甲酰胺1{[5-({4-[3-(二甲氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺4-硝基-N-[(5-([4-(3-丙基苯胺基)哌啶-l-基]磺酰基p塞吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-硝基-1{[5-({4-[3-(甲基磺?；?苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-硝基-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺>4-{[5-({4-[3-(氨基磺?；?苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺3-{[1-({5-[({4-硝基苯甲?；鶀氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯甲酰胺3-{[1-({5-[({4-硝基苯甲?；鶀氨基)甲基]噻吩-2-基}磺?；?哌啶-4-基]氨基}苯甲酰胺4-硝基-N-((5-[(4-。—硝基苯胺基》哌啶小基)磺?；鵠噻吩-2-基〉甲基)苯甲酰胺4-硝基-N-[(5-([4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-l-基]磺?；粪绶?2-基)甲基]苯甲酰胺4-硝基-N-U5-(H-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-硝基—N-(。-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺4-硝基->1-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-硝基-N-((5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺1{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫戊環(huán)-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺N-(。-[(4-(3-[氨基(亞胺基)甲基]苯胺基〉哌啶-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基〉甲基>3-硝基苯甲酰胺^({5-[(4-{3-[(2-羥乙基)磺?；鵠苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲酰胺N-((5-[(4-苯胺基哌啶-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基〉甲基)-3-硝基苯甲酰胺^({5-[(4-{3-[(2-羥乙基)磺?；鵠苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲酰胺N-((5-[(4-苯胺基哌啶-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲酰胺45忖-({5-[(4-{3-[氨基(亞胺基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲酰胺3-硝基_化({5-[(4_{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-硝基—N—G5-[(4-。-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基)哌啶-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺3-硝基^_[(5_{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2,2-二氧-1,3-二氫-2-苯并噻吩-5-基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺N-[(5-U4-(2，3-二氫-lH-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺3-硝基—N—[(5—{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-硝基-N-[(5-([4-(4-丙基苯胺基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺3-硝基-N-U5-((4-[3-(1,3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-硝基-N-[(5-([4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-((5-[(4-([3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基〉哌啶-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲酰胺N-[(5-{[4-([1,1'-聯(lián)苯基]-3-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺N-[(5-U4-(3-芐基苯胺基)哌啶-l-基]磺?；鵳塞吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺3-硝基-N-U5-(H-[3-(嗎啉-4-基磺?；?苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-硝基-N-[(5-U4-(3-丙基苯氧基)哌啶-l-基]磺?；掂绶?2-基)甲基]苯甲酰胺4-硝基-N-[(5-U4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-l-基]磺?；掂绶?2-基)甲基]苯甲酰胺N-{[5-({4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-l-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺4-硝基-N-[(5-U4-(P-硝基吡啶-2-基〉氨基)哌啶-l-基]磺?；掂绶?2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-([4-(2,3-二氫-lH-茚-5-基氨基)哌啶-l-基]磺酰基》噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺4-硝基"-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-硝基-N-[(5-([4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-U4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-l-基]磺?；?塞吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺4-硝基-N-([5-((4陽(yáng)[3-(l,3-噁唑-5冒基)苯胺基]哌啶-l-基)磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-硝基-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-(。-[(4-U3-氯-5-(三氟甲基)P比啶-2-基]氨基)哌啶-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲酰胺N-[(5-U4-([l,l'-聯(lián)苯基]-3-基氨基)哌啶-l-基]磺酰基》噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺N-[(5-{[4-(3-芐基苯胺基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺4-硝基-N-([5-((4-[3-(嗎啉-4-基磺?；?苯胺基]哌啶-l-基H黃酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-[(5-U4-(2-氨基苯胺基)哌啶-l-基]磺?；掂绶?2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺3-硝基-N-[(5-([4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-l-基]磺酰基〉噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺>^-{[5-({4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺^({5-[(4-{2-硝基-4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺3_硝基_>^[(5_{[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-硝基->4-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺,[(5-{[4-(3-環(huán)己基-4-羥基苯胺基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺N-({5-[(4-{3-[(丁基氨基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲酰胺N-[(5-([4-(3-乙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺3-硝基-N-[(5-([4-(5,6,7,8-四氫萘-l-基氨基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-硝基-N-[(5-U4-(3-丙基苯氧基)哌啶-l-基]磺?；粪绶?2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-U4-(2,4-二氟苯甲?；?哌啶-l-基]磺?；粪绶?2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺N-[(5-([4-(2,4-二氟苯甲?；?哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺2-羥基-N-(。-[(4-{3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-[(5-{[4-(lH-l，2,3-苯并三唑-l-基)哌啶-l-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺N-[(5-{[4-(lH-l,2,3-苯并三唑-l-基)哌啶-l-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-2-羥基苯甲酰胺N-([5-((4-[4-(l,3-二硫戊環(huán)-2-基)苯胺基]哌啶-l-基)磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-U4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-l-基]磺?；掂绶?2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-([5-((4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[3-(二甲氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-U4-(3-丙基苯胺基)哌啶-l-基]磺?；鵳塞吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-U5-(H-[3-(甲基磺?；?苯胺基]哌啶-l-基〉磺?；?噻吩-2-基]甲基r苯甲酰胺3-甲氧基-N-U5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺1{[5-({4-[3-(氨基磺?；?苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-({1-[(5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]-甲基}噻吩-2-基)磺?；鵠-哌啶-4-基}氨基)-苯甲酸甲酯N-{[5-({4-[3-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-U4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-l-基]磺?；掂绶?2-基)甲基]苯甲酰胺^({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-^{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-U5-((4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N—{[5-({4_[4-(1,3-二硫戊環(huán)-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-[(5-U4-(3-氯苯胺基)哌啶-l-基]磺?；鵳塞吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺N-[(5-([4-(4-氯苯胺基)哌啶-l-基]磺?；掂绶?2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-("-[(4-H-[(三氟甲基)磺?；鵠苯胺基)哌啶-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺^({5-[(4-{3-[氨基(亞胺基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺!^({5-[(4-{3-[(2-羥乙基)磺?；鵠苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-("-[(4-苯胺基哌啶-l-基)磺酰基]噻吩-2-基》甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基->4-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫垸基]苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-[(5-{[4-(4-羥基苯胺基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯鴨安3-硝基-N-("-[(4-。-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基)哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-硝基-1({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-[(5《4-(2-羥基苯胺基)哌啶-l-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-([4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯鴨安N-{[5-({4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-[(5-{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-N-([5-((4-[(2,2-二氧-l,3-二氫-2-苯并噻吩-5-基)氨基]哌啶-l-基)磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-[(5-U4-(2,3-二氫-lH-茚-5-基氨基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-U4-(2-丙基苯胺基)哌啶-l-基]磺?；粪绶?2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5《4《4-丙基苯胺基)哌啶小基]磺?；鵳塞吩-2—基)甲基]苯甲酰胺1[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-1{[5-({4-[3-(1,3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基:甲基}苯甲酰胺N-[(5-U4-([l,l'-聯(lián)苯基]-3-基氨基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]-3墨甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-U4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基〗苯甲酰胺3-甲氧基-N-([5-(H-[3-(嗎啉-4-基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-U4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-([4-(3-節(jié)基苯胺基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-([4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-("-[(4-([4-(三氟甲基)卩密啶-2-基]氨基)哌啶-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-[(5-([4-(3-環(huán)己基-4-羥基苯胺基)哌啶-l-基]磺酰基l噻吩-2-基)甲基]-3-1^-({5-[(4-{3-[(丁基氨基)磺?；鵠苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-[(5-{[4-(3-乙基苯胺基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-U4-(5,6,7，8-四氫萘-l-基氨基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-U4-(m-l,2,3-苯并三唑-l-基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]-5-硝基-lH-吡唑-3-甲酰胺N-[(5-U4-(lH-l,2,3-苯并三唑-l-基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]-2-氧-l,2-二氫吡啶-3-甲酰胺N-[(5-{[4-(lH-1,2,3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-2-硫代-l,2-二氫吡啶-3-甲酰胺N-[(5-([4-(lH-l,2,3-苯并三唑-l-基)哌啶-l-基]磺?；?塞吩-2-基)甲基]-3,4-二羥基苯甲酰胺N-[(5-U4-(lH-l,2,3-苯并三唑-l-基)哌啶-l-基]磺酰基)噻吩-2-基)甲基]卩比啶-2-甲酰胺N-[(5-U4-(己基氧基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺N-U5-[(4-庚?；哙?l-基)磺?；鵠噻吩-2-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯-休[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺?；鶀-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺?；鶀-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺4-氯^-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-([5-((4-[3-(二甲氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺4—氯-N-([5—(^-[3-(甲基磺?；?苯胺基]哌啶-l-基》磺酰基"-呋喃基]甲基〉苯甲酰胺4-氯->^-{[5-({4-[3-(甲基硫垸基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺]^-{[5-({4-[3-(氨基磺?；?苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?-2-呋喃基]甲基}-4-氯苯甲酰胺3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-呋喃基)磺?；鵠哌啶-4-基}氨基)苯甲酸甲酯3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]甲基}-2-呋喃基)磺?；鵠哌啶-4-基}氨基)苯甲酰胺4-氯-|({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-[(5-([4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-l-基]磺?；?-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-U5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-((5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(4-氯苯胺基)哌啶-l-基]磺酰基卜2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-U5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-(。-[(4-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠-2-呋喃基}P基)苯甲酰胺N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?-2-呋喃基]甲基}-4-氯苯屮酰胺4-氯-N-([5-((4-[4-(1，3-二硫戊環(huán)-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺?；?-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺^({5-[(4-{3-[氨基(亞胺基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]-2-呋喃基}甲基)-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺N-((5-[(4-苯胺基哌啶-l-基)磺?；鵠-2-呋喃基)甲基)-4-氯苯甲酰胺4-硝基-^({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺4-氯-化({5-[(3-{3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯胺基}卩比咯垸-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺4-氯-化({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}氮雜卓-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺5-{[(3-甲氧基苯甲?；?氨基]甲基}-2-[(4-{3-[(三氟甲基)磺?；鵠-苯胺基}哌啶-l-基)磺?；鵠噻吩-3-羧酸5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}-2-{[4-(辛基氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻盼-3-羧酸化(2-羥乙基)-5-{[(3-甲氧基苯甲?；?氨基]甲基}-2-[(4-{3-[(三氟甲基)磺?；鵠苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-3-甲酰胺N-((4-(肼基羰基)-5-[(4-0-[(三氟甲基)磺?；鵠苯胺基)-哌啶-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺5-{[(3-甲氧基苯甲?；?氨基]甲基}-2-[(4-{3-[(三氟甲基)磺?；鵠-苯胺基}哌啶-l-基)磺酰基]噻吩-3-甲酰胺^[2-(二甲氨基)乙基]-5-{[(3-甲氧基苯甲?；?氨基]甲基}-2-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-3-甲酰胺N-((4-(羥基甲基)-5-[(4-(3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基)哌啶-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(己基氨基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-三氟甲基芐基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-「(5-{[4-(1,3-噻唑-2_基氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(庚基氨萄哌啶-l-基]磺酰基p塞吩-L基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(戊基氨基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(丁基氨基)哌啶-l-基]磺?；掂绶?.2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(十二烷基氨基)哌啶-l-基]磺酰基"塞吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-^{[5-({4-[(2-環(huán)己基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-U5-(H-[(環(huán)己基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-((5-[(4-{[(111)-1-環(huán)己基乙基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-([5-(H-[(lR,2R,4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基]哌啶-l-基)磺?；?噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯—!^{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(1-金剛基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-1{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺[氯-N-m-(^-[p-哌啶-i-基乙基)氨基]哌啶小基)磺?；?噻吩i基]甲基！苯甲酰胺4-氯-N-([5-(《4-[(2-乙基己基)氨基]哌啶-l-基〉磺?；?噻吩-2-基]甲基)苯甲酰胺4-氯-N-((5-[(4-([3-(m-咪唑-l-基)丙基]氨基)哌啶-l-基)磺酰基]噻吩-2-基)甲基)苯甲酰胺4-氯-N-[(5-([4-(辛基氨基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-([4-(庚基氨基)哌啶-l-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-U4-(辛基氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-([4-(戊基氨基)哌啶-l-基]磺?；粪绶?2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-U4-(丁基氨基)哌啶-l-基]磺?；粪绶?2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺>4-[(5-{[4-(十二烷基氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺>^{[5-({4-[(2-環(huán)己基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-("-[(4-U(lR)-l-環(huán)己基乙基]氨基〉哌啶-l-基)磺酰基]噻吩-2-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺化{[5-({4-[(111,211，43)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基->1-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(1-金剛基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺^{[5-({4-[(3,3-二乙氧基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-U5-(H-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]哌啶-l-基)磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基^-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺,{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-("-[(4-([3-(lH-咪唑-l-基)丙基]氨基)哌啶-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基〉甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-[(5-{[4-(己基氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺N-[(5-U4-(庚基氨基)氮雜卓-l-基]磺酰基〉噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-U4-(辛基氨基)氮雜卓-l-基]磺?；粪绶?2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-U4-(戊基氨基)氮雜卓-l-基]磺酰基)噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-U4-(丁基氨基)氮雜卓-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺N-[(5-([4-(十二烷基氨基)氮雜卓-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2-環(huán)己基乙基)氨基]氮雜卓-l-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[(111)-1-環(huán)己基乙基]氨基}氮雜卓-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-([5-(H-[(lR,2R,4S)-雙環(huán)[2,2.1]庚-2-基氨基]氮雜卓-l-基)磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3—甲氧基—N-([5—((4—[(2-丙氧基乙基)氨基]氮雜卓_1-基}磺?；?瞎吩—2_基]甲基}苯甲酰胺^{[5-({4-[(環(huán)己基甲基)氨基]氮雜卓-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(l-金剛基甲基)氨基]氮雜卓-l-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-([5-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]氮雜卓-l-基)磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-([5-((4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]氮雜卓-l-基〉磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-1{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]氮雜卓-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺^{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]氮雜卓-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[3-(111-咪唑-1-基)丙基]氨基}氮雜卓-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯-N-[(5-([4-(庚基氨基)氮雜卓-l-基]磺?；粪绶?2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯—N-[(5—{[4-(辛基氨基)氮雜卓-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(戊基氨基)氮雜卓-l-基]磺酰基)噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-([4-(丁基氨基)氮雜卓-l-基]磺酰基》噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-[(5《4—(十二烷基氨基)氮雜卓小基]磺?；?噻吩l基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-([5-((4-[(2-環(huán)己基乙基)氨基]氮雜卓-l-基)磺酰基)噻吩-2-基]甲基〉苯甲酰胺N-([5-((4-[(lR,2R，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基]氮雜卓-l-基)磺酰基)噻吩-2-基]甲基M-氯苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]氮雜卓-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}4-氯-N-([5-((4-[(2-乙基己基)氨基]氮雜卓-l-基》磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(己基氨基)氮雜卓-l-基]磺?；鵳塞吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-{[4-(己基氨基)氮雜卓-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[4-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀1瞎吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基->1-({5-[(4-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺3-甲氧基-N-((5-[(4-([(1S，2R)-2-苯基環(huán)丙基]氨基》哌啶--基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺3-甲氧基->4-{[5-({4-[(1-萘基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基^-{[5-({4-[(2-苯基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-({5-[(4-{[2-(4-羥基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-化{[5-({4-[(3-苯基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺1{[5-({4-[(2,3-二羥基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲58氧基苯甲酰胺1^-{[5-({4-[(2-羥乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-U4-(壬基氨基)哌啶-l-基]磺?；掂绶?2-基)甲基]苯甲酰胺3陽(yáng)甲氧基-N-[(5-U4-(癸基氨基)哌啶-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-([4-(乙基氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-U5-({4-[(2-[1,1'-聯(lián)苯基]-4-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲居}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(卩,1'-聯(lián)苯基]-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-([5-U4-[(2-噻吩-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-([4-({4-[(三氟甲基)磺?；鵠芐基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻盼-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-^{[5-({4-[(喹啉-4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺1{[5-({4-[([1,1'-聯(lián)苯基]-4-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(2-{[(三氟甲基)磺?；鵠氨基}乙基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(丙基氨基)-l-哌啶基]磺?；?-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯->4-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)磺酰基]芐基}氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-U5-((4-[(3,4-二羥基芐基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺[{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺?；鵠-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸甲酯[{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺?；鵠-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸叔丁酯[{1-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]甲基}-2-噻吩基)磺?；鵠-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸N-[(5-U3-(庚基氨基)批咯垸-l-基]磺?；鵳塞吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5《3-(辛基氨基)批咯烷小基]磺酰基)噻吩-2—基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-{[3-(戊基氨基)卩比咯垸-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-U3-(丁基氨基)吡咯烷-l-基]磺?；粪绶?2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺N-[(5-{[3-(十二垸基氨基)吡咯垸-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺休{[5-({3-[(2-環(huán)己基乙基)氨基]吡咯垸-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-((5-[(3-U(lR)-l-環(huán)己基乙基]氨基)吡咯垸-l-基)磺?；鵠噻吩-2-基〉甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-([5-((3-[(lR,2R，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基]卩比咯烷-l-基)磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-U5-(0-[(2-丙氧基乙基)氨基]吡咯烷-l-基)磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({3-[(環(huán)己基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺^1-{[5-({3-[(1-金剛基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-^{[5-({3-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]卩比咯垸-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-U5-({3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]吡咯垸-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-^1-{[5-({3-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺!^-{[5-({3-[(2-乙基己基)氨基]卩比咯烷-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-[(5-U3-(己基氨基)卩比咯烷-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯->^[(5-{[3-(庚基氨基)吡咯垸-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯^-[(5-{[3-(己基氨基)卩比咯垸-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U3-(戊基氨基)吡咯烷-l-基]磺酰基p塞吩-2-基)甲基]苯甲酰胺N-[(5-([3-(丁基氨基)fl比咯烷-l-基]磺?；?噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-([5-({3-[(2-環(huán)己基乙基)氨基]吡咯垸-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-([5-(P-[(lR，2R,4S)-雙環(huán)[2,2.1]庚-l基氨基]吡咯垸-l-基〉磺?；?噻吩—2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(3-{[(1-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}吡咯烷-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺N-([5-(。-[(l-金剛基甲基)氨基]P比咯烷-l-基〉磺?；?噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺.4-氯-N-([5-(0-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]卩比咯烷-l-基)磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-([5-(0-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]吡咯烷-l-基〉磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-U5-(0-[(2-哌啶-l-基乙基)氨基]卩比咯垸-l-基)磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-1{[5-({3-[(2-乙基己基)氨基]卩比咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[3-(辛基氨基)P比咯烷-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺(2S)-l-[(5-([(4-氯苯甲?；?氨基]甲基V2-噻吩基)磺?；鵠-4-(己基氨基)-2-吡咯烷羧酸甲酯3-甲氧基-N-U5-({4-[(戊基氨基)甲基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-U5-(H-[2-(丁基氨基)乙基]哌啶-l-基〉磺?；?噻吩-2-基]甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-丁基苯胺基)甲基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯-N-U5-((4-[己基(甲基)氨基]哌啶-l-基)磺?；?噻吩-2-基]甲基〉苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(環(huán)己基甲基)(己基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-U5-(H-[芐基(己基)氨基]哌啶-l-基)磺?；?噻吩-2-基]甲基M-氯苯甲酰胺4-氯-N-U5-((4-[己基(卩比啶-3-基甲基)氨基]哌啶-l-基)磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4—氯—>4-{[5-({4-[己基(吡啶-4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-([5-({4-[己基(卩比啶-2-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-U5-((4-[丁基(己基)氨基]哌啶-l-基〉磺?；?噻吩-2-基]甲基卜4-氯苯甲酰胺4-氯-N-U5-({4-[己基(3-苯基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-([5-({4-[己基(2-苯基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-U5-(H-[[(5-溴-2-呋喃基)甲基](己基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺3-甲氧基-N-({5-[(4-{甲基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺4-氯-^{[5-({4-[(3-氯芐基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-((5-[(4-{[4-(三氟甲基)芐基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺3-甲氧基^-{[5-({4-[(3-甲基芐基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-^{[5-({4-[(4-丙基芐基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-((5-[(4-U3-(三氟甲基)芐基]氨基)哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺3-甲氧基-化({5-[(4-{[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基傳甲酰胺N-(。-[(4-{[4-(二氟甲氧基)芐基]氨基}哌啶-1-基)磺?；鵠噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-U5-(H-[(2,3,4，5,6-五甲基芐基)氨基]哌啶-l-基〉磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-U5-((4-[(4-丙氧基芐基)氨基]哌啶-l-基〉磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-丁氧基芐基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-U5-((4-[(4-甲氧基芐基)氨基]哌啶-l-基)磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-U5-((4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]哌啶小基〉磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3—甲氧基—N—{[5—({4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-N-U5-((4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]哌啶-l-基)磺?；?噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-叔丁基芐基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(3-乙氧基芐基)氨基]哌啶-1-基}磺?；?噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-苯氧基芐基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-^[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)硫垸基]芐基}氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-^({5-[(4-{[4-(甲基磺酰基)節(jié)基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺1({5-[(4-{[3,5-雙(三氟甲基)芐基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-((5-[(4-U2,5-雙(三氟甲基)芐基]氨基卜l-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基〉甲某)-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[4-(乙基硫垸基)芐基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-([4-((3-[(三氟甲基)硫垸基]芐基》氨基)-l-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺N-(。-[(4-U(2,2-二氟-l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基]氨基)-l-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺>^-{[5-({4-[(4-碘芐基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-({5-[(4-{[4-(芐氧基)芐基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基>3-甲氧基苯甲酰胺N-([5-((4-[(2,4,6-三甲苯基甲基)氨基]-l-哌啶基〉磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-氯芐基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-乙基芐基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-U5-({4-[(4-戊基芐基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2」瘞吩基]甲基}苯甲酰胺3-甲氧基-仏[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-U5-(H-[(4-甲基芐基)氨基]-l-哌啶基》磺?；?-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺N-([5-((4-[(4-丁基芐基)氨基]-l-哌啶基)磺酰基)-2-噻吩基]甲基〉-3-甲氧基苯甲酰胺N-([5-((4-[(4-異丙基芐基)氨基]-l-哌啶基》磺?；?-2-噻吩基]甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-異丁基芐基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-((5-[(4-U(l-羥基-R5-吡啶-4-基)甲基]氨基)-l-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)—3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2,3-二氫-1，4-苯并二噁烯-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-1瞎吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-{[5-({4-[(2,3-二氫-l-苯并呋喃-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯->4-{[5-({4-[(4-丙基芐基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺4-氯->4-({5-[(4-{[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺4-氯^-({5-[(4-{[4-(二氟甲氧基)芐基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-{[5-({4-[(4-丙氧基芐基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺N-{[5-({4-[(4-丁氧基芐基)氨基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}-4-氯苯甲酰胺4-氯-N-U5-((4-[(4-喹啉基甲基)氨基]-l-哌啶基)磺?；?-2-噻吩基]甲基)苯甲酰胺N-([5-(H-[(4-叔丁基芐基)氨基]-l-哌啶基〉磺?；?-2-噻吩基]甲基M-氯苯甲酰胺4-氯-1^{[5-({4-[(4-苯氧基芐基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺4-氯-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)硫垸基]芐基}氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯^-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺3-甲氧基-^({5-[(4-{[2-(三氟甲基)芐基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺3-甲氧基-化[(5-{[4-({[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺N-[(5《4《節(jié)基氨基)-l-哌啶基]磺?；?-2-噻吩基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺3-甲氧基-N-[(5-U4-((l-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰難)-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺3-甲氧基-N-l(5-{[4-({1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4—氯-化[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-[(5-U4-(0-甲基-l-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4_氯-,[(5-{[2-({[4-(三氟甲基)芐基]氨基}甲基)-1-吡咯垸基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺4-氯—N-[(5-{[(3R)-3-({[4-(三氟甲基)芐基]氨基}甲基)吡咯垸基]磺酰基}-2-噻吩基:)甲基]苯甲酰胺4-氯-N-({5-[(3-{[4-(三氟甲基)節(jié)基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺4-氯—N-U5-({3-[(己基氨基)甲基]-1-哌啶基}磺?；?-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺4-氯^-({5-[(3-{[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-1-吡咯烷基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺4-氯-N-U5-(((3R)-3-[(己基氨基)甲基]吡咯烷基〉磺?；?-2-噻吩基]甲基〉苯甲酰胺4-氯—N—[(5—{[3-({[4-(三氟甲基)芐基]氨基}甲基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺2-氧->^({5-[(4-{[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基H,2-二氫-3-吡啶甲酰胺^[(5-{[4-(己基氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]-2-氧-1,2-二氫-3-吡啶甲酰胺化[(5-{[4-(己基氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]-2-羥基苯甲酰胺2-羥基->4-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺N-[(5-{[4-(己基氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]-2-硫代-l,2-二氫-3-口比啶甲酰胺2-硫代-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-l,2-二氫-3-吡啶甲酰胺N-[(5-{[4-(丁基氨基)-1-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]-2-氧-l,2-二氫-3-吡啶甲酰胺N-({5-[(4-{乙基[4-(三氟甲基)芐基]氨基}-1-哌啶基)磺?；鵠-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺4-氯-N-[(5-([4-((亞胺基[4-(三氟甲基)苯基]甲基》氨基)-l-哌啶基]磺?；鶀-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺1-[(5-{[(4-氯苯甲?；?氨基]甲基}-2-噻吩基)磺?；鵠-4-(己基氨基)脯氨酸2-{[4-(己基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}-5-{[(3-甲氧基苯甲?；鶑V基]甲基}噻吩-3-羧酸乙酯1{[5-{[4-(己基氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀-4-(三甲基硅基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺N-((5-U4-(己基氨基)哌啶-l-基]磺?；鶀-4-[羥基(苯基)甲基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺5-[(3-甲氧基-苯甲?；被?-甲基]-2-[4-(4-三氣甲基-芐基氨基)-哌啶-1-磺?；鵠-噻吩-3-羧酸乙酯,[(4-氯-5-{[4-(己基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺。式(III)化合物可以按照WO01/23378、WO02/28856和WO02/26733任何一篇中描述的方法獲得。另一個(gè)具體實(shí)施方式中，JNK抑制劑可以是式(C)所示吡唑并蒽酮衍生物(WO01/12609):另一個(gè)具體實(shí)施方式中，JNK抑制劑可以具有式(IV)(WO03/018022):下面，本發(fā)明將通過(guò)實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明，其目的不是以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例l:子宮內(nèi)膜異位癥模型在子宮內(nèi)膜異位癥體外和體內(nèi)模型上評(píng)估JNK抑制劑的效果。在兩個(gè)體內(nèi)模型((O裸小鼠模型；(2)大鼠模型)和體外增殖器官培養(yǎng)模型上測(cè)試了藥物治療抑制子宮內(nèi)膜異位的效力。實(shí)施例1.1:N-鈣粘蛋白表達(dá)對(duì)于體外實(shí)驗(yàn)，采用人子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞(12Z)(Zeitvogel等2001)。這些細(xì)胞是侵襲性的并表達(dá)N-鈣粘蛋白，而侵襲性少的細(xì)胞其N-鈣粘蛋白水平低。用JNK抑制劑處理這些細(xì)胞，將細(xì)胞固定于多聚甲醛中。用抗N-鈣粘蛋白和細(xì)胞角蛋白的特異性抗體、然后用連接AlexafluOT(—種熒光染料)的第二抗體將這些已固定的細(xì)胞染色。在熒光顯微鏡下觀察細(xì)胞，攝取相差和熒光照片。圖1代表在這些細(xì)胞中細(xì)胞角蛋白和N-鈣粘蛋白的表達(dá)模式。用JNK抑制劑處理細(xì)胞減少了N-鈣粘蛋白的表達(dá)(圖1)，表明此途徑涉及N-鈣粘蛋白的表達(dá)和子宮內(nèi)膜異位癥的侵襲活性。另一方面，細(xì)胞角蛋白的表達(dá)(上皮細(xì)胞的標(biāo)記)在用化合物處理后并未改變'(圖1)。這表明，只有子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞受JNK抑制劑處理的影響，而上皮細(xì)胞不受影響。因此，阻斷JNK途徑，子宮內(nèi)膜異位癥所伴隨的侵襲性質(zhì)可被特異性地抑制，這對(duì)治療子宮內(nèi)膜異位癥非常有用。實(shí)施例1.2:裸小鼠模型給卵巢切除的裸小鼠注射人子宮內(nèi)膜組織以建立疾病模型(Bruner-Tran等2002)。簡(jiǎn)言之，將從正常志愿者或子宮內(nèi)膜異位癥患者獲得的子宮內(nèi)膜活檢樣本切成小塊，在雌二醇存在下培養(yǎng)24小時(shí)。將經(jīng)處理的組織皮下或腹腔注射入植入了雌二醇的卵巢切除裸小鼠。注射的2-4天內(nèi)，動(dòng)物出現(xiàn)異位的子宮內(nèi)膜異位損傷。注射組織后10-12天，用黃體酮或JNK抑制劑治療?；衔锏慕o藥劑量是每個(gè)動(dòng)物10mg/kg禾Q30mg/kg，治療30天。采用此模型的初期工作確定了黃體酮治療可預(yù)防疾病的進(jìn)展，因此將其用作對(duì)照。治療完成后，將動(dòng)物處死，測(cè)量在皮下和腹腔內(nèi)部位所見(jiàn)的由移植組織發(fā)展的損傷(其大小和數(shù)量)。下面的表1顯示如上所述的研究結(jié)果。與黃體酮治療相比，.TNK抑制劑(劑量30mg/kg)在50%動(dòng)物中對(duì)已確立疾病的復(fù)原有效。治療使平均損傷部位的大小減少20%。在另一個(gè)用TBP進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，觀察到有病動(dòng)物的數(shù)目比陽(yáng)性對(duì)照黃體酮減少60%，但對(duì)損傷部位的大小無(wú)任何影響。這些結(jié)果是非常重要的，因?yàn)樵撃Ｐ蜏y(cè)量了人子宮內(nèi)膜組織的生長(zhǎng)/復(fù)原，因此對(duì)于人類疾病的治療具有直接的相關(guān)性。表1:JNK抑制劑(式I所示JNK抑制劑)和蛋白免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)裸小鼠異種移植物模型中子宮內(nèi)膜異位損傷復(fù)原的效果<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>在另一個(gè)裸小鼠實(shí)驗(yàn)中，從子宮內(nèi)膜異位癥患者獲得人子宮內(nèi)膜組織，在只存在雌二醇、存在雌二醇+甲孕酮(MPA)或JNK抑制劑的條件下培養(yǎng)24小時(shí)。然后將經(jīng)處理的組織皮下或腹腔注射到植入有雌二醇的卵巢切除裸小鼠。注射的2-4天內(nèi)，動(dòng)物出現(xiàn)異位的子宮內(nèi)膜異位損傷。注射組織后10-12天，開(kāi)始用MPA(單獨(dú))、JNK抑制劑(單獨(dú))或MPA+JNK抑制劑進(jìn)行治療。JNK抑制劑劑量為每個(gè)動(dòng)物30mg/kg，治療30天。治療完成后，將動(dòng)物處死，p量在皮下和腹腔內(nèi)部位所見(jiàn)的由移植組織發(fā)展的損傷(其大小和數(shù)量)。MPA和式1所示JNK抑制劑的聯(lián)合治療使損傷荷載減少約50%，損傷部位大小減小約15-30%(與單用雌二醇治療小鼠的損傷荷載和損傷部位大小相比)。這些結(jié)果表明，式1所示JNK抑制劑與妊娠素的合用在治療和/或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥上是有效的。實(shí)施例1.3:大鼠模型如早些時(shí)候所描述的(D'Antonioeta12000)，在大鼠上引起子宮內(nèi)膜異位癥。簡(jiǎn)言之，將自體子宮角片段移植到大鼠腹腔內(nèi)面。移植三周后，測(cè)量移入物組織的大小和存活力。確認(rèn)組織附著后一周開(kāi)始治療。對(duì)照組只接受賦形劑?？诜o予(po)JNK抑制劑，每天劑量10mg/kg禾Q30mg/kg。用JNK抑制劑治療進(jìn)行9天，在最后一次治療后2小時(shí)將動(dòng)物麻醉，收集血樣。測(cè)量子宮內(nèi)膜異位樣病灶的表面積，用PBS沖洗子宮內(nèi)膜異位樣病灶，同時(shí)收集對(duì)側(cè)子宮沖洗液，用于測(cè)定細(xì)胞因子。摘除子宮內(nèi)膜異位樣病灶和脾臟，分別用于組織學(xué)和NK細(xì)胞活性測(cè)定。在此模型中，JNK抑制劑劑量為10mg/kg時(shí)其效果與賦形劑無(wú)差別，但在30mg/kg禾口60mg/kg時(shí)觀察到已建立的子宮內(nèi)膜異位損傷明顯復(fù)原(圖2)。用安肽(用于比較)治療顯示約85%復(fù)原(資料未顯示)。實(shí)施例1.4:大鼠模型/細(xì)胞因子水平的測(cè)定從這些最新研究中顯示的另外的意義是子宮內(nèi)膜異位病灶中或無(wú)任何損傷的對(duì)側(cè)子宮角中測(cè)得的細(xì)胞因子水平改變。在大鼠模型中測(cè)量JNK抑制劑對(duì)細(xì)胞因子水平的影響(見(jiàn)實(shí)施例1.3)。結(jié)果證明，用JNK抑制劑治療降低了子宮內(nèi)膜異位病灶中炎癥細(xì)胞因子(IL-12,INF-,IL-10和MCP-)的水70平(圖3)?；疾D女腹水中這些細(xì)胞因子水平提高以前有過(guò)報(bào)道。對(duì)側(cè)角JNK抑制劑對(duì)細(xì)胞因子的表達(dá)無(wú)影響(圖4)。此外，抑制劑處理比賦形劑處理組NK細(xì)胞活性提高(圖5)。患子宮內(nèi)膜異位癥的婦女可見(jiàn)淋巴細(xì)胞的溶細(xì)胞活性降低。因此，這些結(jié)果提示，因JNK抑制劑治療產(chǎn)生的NK細(xì)胞溶細(xì)胞活性的增加可促成異位子宮內(nèi)膜的消除。此外，關(guān)于JNK抑制劑的這些結(jié)果提示，抑制劑的作用可治療患病組織而不影響無(wú)病子宮或腹膜腔的部分。此模型中大鼠的免疫系統(tǒng)是完整的，提示如果分子的主要機(jī)制只影響宿主免疫調(diào)節(jié)途徑，該分子在此模型中的效應(yīng)應(yīng)當(dāng)比裸小鼠上觀察到的強(qiáng)。事實(shí)上，從裸小鼠和大鼠模型得到的這些結(jié)果提示該分子直接針對(duì)子宮內(nèi)膜異位組織或裸小鼠中保留的免疫細(xì)胞群的重要活性。大鼠模型的另一重要特征是完整子宮肌層和子宮內(nèi)膜組織是手術(shù)切除植入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的。綜合起來(lái)，從這兩個(gè)模型系統(tǒng)得到的結(jié)果顯示靶向JNK途徑的激酶抑制劑與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)，可以是該疾病的有效治療劑。實(shí)施例1.5:增殖器官培養(yǎng)模型從供體群(無(wú)子宮內(nèi)膜異位癥歷史)和手術(shù)確診子宮內(nèi)膜異位癥婦女活檢取得排卵前正常子宮內(nèi)膜組織。在活檢前征得知情同意，人體組織的使用得到萬(wàn)德比爾特大學(xué)學(xué)院考察委員會(huì)(VanderbiltUniversity'sInstitutionalReviewBoard)和受試人保護(hù)委員會(huì)(CommitteefortheProtectionofHumanSubjects)的批準(zhǔn)。將子宮內(nèi)膜活檢樣本分成小塊(約lXlmm3)，每個(gè)處理組8-10塊組織懸浮在組織培養(yǎng)嵌入物中。器官培養(yǎng)維持在含血清DME/F-12中，37°C，共72小時(shí)。組織處理包括1713-雌二醇(E)、E+黃體酮(P)或E+甲孕酮(MPA),有或無(wú)JNK抑制劑。培養(yǎng)物只維持在E中24小時(shí)，直至實(shí)驗(yàn)條件開(kāi)始。JNK抑制劑的使用濃度是5或15pM，MPA的使用濃度是50、100或250pM。從器官培養(yǎng)物收集培養(yǎng)基，用考馬斯+蛋白試驗(yàn)(CoomassiePlusProteinAssay)(皮爾斯(Pierce))對(duì)分泌的蛋白質(zhì)進(jìn)行定量分析，將20叱總蛋白加到10%SDS-PAGE上。將蛋白轉(zhuǎn)移到PBDF膜上，在含10%脫脂乳和0.05%吐溫-20的PBS中進(jìn)行封閉。在含識(shí)別人MMP-3的第一抗體(子宮內(nèi)膜組織的標(biāo)記物)的PBS/脫脂乳/吐溫中4t:培養(yǎng)過(guò)夜，洗滌，用第二抗體培養(yǎng)1小時(shí)。用化學(xué)發(fā)光(Amersham)和放射自顯影顯示蛋白質(zhì)。同樣的斑點(diǎn)在無(wú)第一抗體的條件下進(jìn)行培養(yǎng)作為陰性對(duì)照。結(jié)果顯示，與得自子宮內(nèi)膜異位癥患者的子宮內(nèi)膜培養(yǎng)物(單用MPA不能恢復(fù))相反，正常人子宮內(nèi)膜培養(yǎng)物對(duì)MPA敏感。當(dāng)式1所示JNK抑制劑和MPA處理合用時(shí)，從子宮內(nèi)膜異位癥患者得到的培養(yǎng)物對(duì)MPA的敏感性恢復(fù)，從正常志愿者得到的培養(yǎng)物仍維持對(duì)MPA的敏感性。這些結(jié)果表明，妊娠素和式1所示JNK抑制劑合并用藥可治療和預(yù)防子宮內(nèi)膜異位的重建。參考文獻(xiàn)Barcz等，(2000)Med.Sci.Monit6,1042-46Bmner-Tran等，AnnNYAcadSci.,955:328-339(2002)Bulun等，Mol.AndCell.Endocrinol.,248:94-103(2006)D，Antonioetal"J.ReprodImmunol.48:81-98(2000)D，Hooghe等，ASRM(2001)Dawood,M.Y等，(1993)Int.J.Gynaecol.Obstet.40(Suppl.),29-42Dent等，(2003)Oncogene,22,5885-96Gupta,S.等，(1996)EMBOJ.15:2760-2770Frixen等，J.CellBiology(1991)113,173-85Giudice等，(2004)Lancet364,1789-99Kyama等，(2003)ReprodBiolEndocrinol.1,123Waller等，(1993)Fertil.Steril.59,511-515Yoshino等，(2004)AmJReprodImmunol.52，306-11Zeitvogel等，(2001)Am.JPathol.1591839-52EP160,699EP211,894EP322,438WO92/13095WO00/35卯9WO00/75118WO00/35906WO00/35920WO00/64872WO01/47920WO01/12621WO01/12609WO01/23378WO01/23379WO01/23382W〇02/28856WO02/26733WO03/01802權(quán)利要求1.一種治療和/或預(yù)防個(gè)體子宮內(nèi)膜異位癥的方法，包括給予治療有效量的JNK抑制劑。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述JNK抑制劑與激素抑制劑聯(lián)合給藥。3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述激素抑制劑選自GnRH拮抗劑、GnRH激動(dòng)劑、芳香酶抑制劑、孕酮受體調(diào)控劑和雌激素受體調(diào)控劑。4.如權(quán)利要求l-3之一所述的方法，其中，JNK抑制劑單獨(dú)給藥或與治療子宮內(nèi)膜異位相關(guān)性不育癥的其它生育藥品合用。5.如權(quán)利要求l-4之一所述的方法，其中，JNK抑制劑是式(I)所示苯并噻唑衍生物及其互變異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其光學(xué)活性形式，如對(duì)映體、非對(duì)映體和外消旋形式，以及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中G是嘧啶基；L是C,-CV烷氧基，或氨基，或3-8元雜環(huán)垸基，包含至少一個(gè)選自N、O、S的雜原子；R1選自由氫、磺酰基、氨基、C,-CV垸基、C2-CV烯基、C2-CV炔基或C,-CV垸氧基、芳基、鹵素、氰基和羥基組成的組。6.如權(quán)利要求l-5之一所述的方法，其中，R"是H或C,-CV烷基。7.如權(quán)利要求l-6之一所述的方法，其中，JNK抑制劑具有式(Ia),(Ia')或(Ia"):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，R'選自由氫、磺?；被?、C廣C6-烷基、C2-CV烯基、C2-CV炔基或C,-C6-垸氧基、芳基、鹵素、氰基和羥基組成的組；L是式-NFei^所示氨基，其中RS和]^相互獨(dú)立地是H、C,-CV烷基、C2-CV烯基、(22-(:6-炔基、C,-CV烷氧基、芳基、雜芳基、飽和或不飽和3-8-元環(huán)烷基、3-8-元雜環(huán)烷基(其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基可再與1-2個(gè)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基稠合)、c,-cv烷基芳基、c,-cv垸基雜芳基、C2-Q-烯基芳基、C2-C6-烯基雜芳基、CVC6-炔基芳基、C2-C6-炔基雜芳基、C,-CV烷基環(huán)烷基、CpCV垸基雜環(huán)垸基、C2-C6-烯基環(huán)烷基、C2-CV烯基雜環(huán)垸基、C2-CV炔基環(huán)烷基、C2-CV炔基雜環(huán)垸基，或W和W可以和它們所連接的氮一起成環(huán)。8.如權(quán)利要求l-7之一所述的方法，其中，W是氫或甲基或乙基或丙基，以及R"選自(C'-C6)-烷基、d-C6垸基-芳基、Q-CV烷基-雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基和4-8元飽和或不飽和環(huán)烷基。9.如權(quán)利要求l-8之一所述的方法，其中，R和R"和它們所連接的氮一起形成可任選取代的哌嗪或哌啶或嗎啉或吡咯烷環(huán)，其中所述任選的取代基選自C,-C6-烷基、C2-CV烯基、C2-(V炔基、C,-CV垸氧基、芳基、雜芳基、飽和或不飽和3-8-元環(huán)烷基、3-8-元雜環(huán)烷基(其中所述環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基可再與1-2個(gè)環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基稠合)、C,-C6-垸基芳基、C,-CV烷基雜芳基、CVCV烯基芳基、C2-CV烯基雜芳基、C2-C6-炔基芳基、cvcv炔基雜芳基、C,-CV烷基環(huán)垸基、C,-CV烷基雜環(huán)烷基、C2-C6-烯基環(huán)烷基、C2-CV烯基雜環(huán)烷基、CVC6-炔基環(huán)烷基、C2-C6-炔基雜環(huán)烷基。10.如權(quán)利要求l-9之一所述的方法，其中，L選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(d)(e)其中n是1-10，優(yōu)選1-6;115和RS'相互獨(dú)立地選自H、C,-C6烷基、芳基或雜芳基、CrC6垸基-芳基和CVCV烷基-雜芳基。11.如權(quán)利要求l-10之一所述的方法，其中，L選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中n是1-10，優(yōu)選1-6;115和R"'相互獨(dú)立地選自H、d-C,o垸基、芳基或雜芳基、<:1^6垸基-芳基和c,cv烷基-雜芳基。12.如前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中，JNK抑制劑是1,3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(嗎啉-4-基甲基)芐基]氧}嘧啶-4-基)乙腈。13.如權(quán)利要求1-3之一所述的方法，其中，JNK抑制劑是式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>及其幾何異構(gòu)體、其光學(xué)活性形式，如對(duì)映體、非對(duì)映體和外消旋形式，及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y是含有至少一個(gè)氮原子的4-12-元飽和環(huán)或雙環(huán)烷基，其中所述環(huán)中的一個(gè)氮原子與式m所示磺?；涉I，生成磺酰胺；R'選自由氫、C,-CV垸氧基、C,-CV烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氨基、硫垸基、亞磺酰基、磺酰基、磺?；趸?、磺酰胺、?；被?、氨基羰基、CVCV烷氧基羰基、芳基、雜芳基、羧基、氰基、鹵素、羥基、硝基和酰肼組成的組；R2選自由氫、COOR3、-CONR3R3'、OH、被OH或氨基取代的d-C4烷基、酰肼基羰基、硫酸鹽、磺酸鹽、胺或銨鹽組成的組，其中R3、W獨(dú)立地選自H、C,-CV垸基、C2-CV烯基、芳基、雜芳基、芳基-C「CV烷基和雜芳基-C廣C6-院基。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，R'選自氫、鹵素、C,-C6垸基和C,-CV烷氧基組成的組。15.如權(quán)利要求13或14所述的方法，其中，Y是具有通式(a)-(d)之一的環(huán)胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，L'和I^相互獨(dú)立地選自C,-C6-垸基、C2-CV烯基、C2-CV炔基、任選地含有1-3個(gè)雜原子及任選地與芳基或雜芳基稠合的C4-CV環(huán)垸基；或者，L1和1」2獨(dú)立地選自芳基、雜芳基、芳基-Q-CV烷基、雜芳基-C,-C6-垸基、-C(O)-OR3、-C(O)-R3、-C(0)-NR3'R3、-NR3'R3、-NR3'C(0)R3、-NR3'C(0)NR3'R3、-(SO)R3、-(S02)R3、-NS02R4P-S02NR3'R3，其中R3、R'獨(dú)立地選自H、C廣CV烷基、C2-C6-烯基、芳基、雜芳基、芳基-CVCV垸基和雜芳基-d-C6-烷基；或者，L'和lJ一起可形成4-8-元飽和環(huán)烷基或雜烷基環(huán)；及R6選自氫、C,-CV烷基、C,-CV烷氧基、OH、鹵素、硝基、氰基、磺?；?、氧(=0)，并且n'是0-4的整數(shù)，優(yōu)選1或2。16.如權(quán)利要求13-15之一所述的方法，其中，RS是H，L^是H，L'是-NR3'R3;其中113'和]13中至少一個(gè)不是氫，而是一個(gè)取代基，選自直鏈或支鏈C4-C,r烷基、芳基-C,-C,8-烷基、雜芳基-C2-dr烷基、被(:3-(:12-環(huán)烷基或-雙環(huán)或-三環(huán)烷基取代的C,-C,4-烷基，其中所述垸基鏈可含有1-3個(gè)或S原子。17.如權(quán)利要求13-6之一所述的方法，其中，L'是-NHR;其中R是直鏈或支鏈Q(jìng)-C,2-烷基，優(yōu)選被環(huán)己基或芐基任選取代的CVC,2-烷基。18.如權(quán)利要求13-17之一所述的方法，其中，Y是哌啶基團(tuán)L'是-NHR、其中R是直鏈或支鏈C4-C12-烷基，優(yōu)選Q-d2-垸基或芐基。19.如權(quán)利要求13-18之一所述的方法，其中，JNK抑制劑選自如下化合物組成的組1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈4-氯—N-[(5-{[4-(丁基氨基)哌啶-1-基]磺?；鶀噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺乙腈。20.包含JNK抑制劑、激素抑制劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。21.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中，所述激素抑制劑選自GnRH拮抗劑、GnRH激動(dòng)劑、芳香酶抑制劑、孕酮受體調(diào)控劑和雌激素受體調(diào)控22.如權(quán)利要求20或21所述的藥物組合物，其中，所述JNK抑制劑為權(quán)利要求5-12中所定義的式(I)所示苯并噻唑衍生物，或權(quán)利要求13-19中所定義的式(III〉所示化合物。23.如權(quán)利要求20-22之一所述的藥物組合物，其中，所述苯并噻唑衍生物是1，3-苯并噻唑-2-基(2-{[4-(嗎啉-4-基甲基)芐基]氧}嘧啶-4-基)乙腈。全文摘要本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防個(gè)體子宮內(nèi)膜異位癥的方法，包括給予JNK抑制劑。JNK抑制劑也可與激素抑制劑聯(lián)合給藥。本發(fā)明還涉及子宮內(nèi)膜異位相關(guān)性不育癥的治療。文檔編號(hào)A61K31/506GK101262906SQ200680033592公開(kāi)日2008年9月10日申請(qǐng)日期2006年7月12日優(yōu)先權(quán)日2005年7月15日發(fā)明者S·S·帕爾馬,S·納塔拉加申請(qǐng)人:雪蘭諾實(shí)驗(yàn)室有限公司