專利名稱：藥物、藥物引導(dǎo)系統(tǒng)、磁性檢測(cè)系統(tǒng)和藥物設(shè)計(jì)方法
藥物、藥物引導(dǎo)系統(tǒng)、磁性檢測(cè)系統(tǒng)和藥物設(shè)計(jì)方法發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物、藥物引導(dǎo)系統(tǒng)、磁性檢測(cè)系統(tǒng)和藥物設(shè)計(jì)方法。本申請(qǐng)要求2005年8月31日提交的日本專利申請(qǐng)?zhí)?005-251190 和2006年6月28日提交的日本專利申請(qǐng)?zhí)?006-177971的優(yōu)先權(quán)，它 們的內(nèi)容在此被引入作為參考。相關(guān)領(lǐng)域的描述通常，給藥至生物體的藥物達(dá)到目標(biāo)位置并且通過(guò)在局部目標(biāo)位置 發(fā)揮藥理學(xué)作用而產(chǎn)生治療學(xué)效果。然而，如果藥物到達(dá)組織而不是目標(biāo)位置(即，正常的組織)，那么將不會(huì)有痊愈。因此，如何有效地引 導(dǎo)藥物達(dá)到目標(biāo)位置對(duì)于治療學(xué)策略而言是重要的。引導(dǎo)藥物到達(dá)目標(biāo) 位置的所述方法被稱為藥物遞送，近年來(lái)，其研究和開(kāi)發(fā)進(jìn)行地非?；?j民。這些藥物遞送方法具有至少兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)。 一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是在疾病組織中獲 得了充分高的藥物濃度。這是有利的，因?yàn)閮H僅當(dāng)目標(biāo)位置中的藥物濃 度高于某一值時(shí)，藥理學(xué)作用才能實(shí)現(xiàn)，而當(dāng)濃度較低時(shí)，不能得到預(yù) 期的治療學(xué)作用。第二個(gè)優(yōu)點(diǎn)是所述藥物遞送方法僅僅將藥物引導(dǎo)至疾 病組織，而不將藥物引導(dǎo)至不必.要的正常組織。由此，副作用可以得到 抑制。所述藥物遞送方法主要在使用抗癌劑進(jìn)行的癌癥治療中發(fā)揮它們 的作用。因?yàn)榇蠖鄶?shù)抗癌劑抑制分裂活躍的癌細(xì)胞的細(xì)胞生長(zhǎng)，它們還 抑制正常組織中細(xì)胞分裂活i 夭的細(xì)胞的生長(zhǎng)，例如骨髓、發(fā)根或者胃腸 道粘膜?；谏鲜鲈颍诮邮芸拱﹦┙o藥的癌癥患者中存在比如貧血、 脫發(fā)和嘔吐的副作用。因?yàn)檫@些副作用將使患者產(chǎn)生沉重的負(fù)擔(dān)，因此 必須限制劑量，由此，將產(chǎn)生不能充分獲得抗癌劑的藥理學(xué)作用的問(wèn)題。 此外，在最差的情形中，會(huì)產(chǎn)生由于副作用導(dǎo)致患者死亡的問(wèn)題。據(jù)此， 人們希望癌癥治療能夠有效地進(jìn)行，同時(shí)通過(guò)引導(dǎo)抗癌劑使它們通過(guò)藥 物遞送方法到達(dá)癌細(xì)刃包來(lái)抑制副作用和使得所述試劑特異性地對(duì)癌細(xì) 胞發(fā)揮它們的治療學(xué)作用。除了抗癌劑之外，還需要考慮，例如對(duì)治療雄性勃起功能障礙的試 劑應(yīng)用藥物遞送方法。當(dāng)與硝基制劑聯(lián)用時(shí)，存在通過(guò)應(yīng)用治療雄性勃 起功能障礙的試劑引起的導(dǎo)致死亡的顯著系統(tǒng)性低血壓的實(shí)例，由此， 對(duì)于患有心臟病的中老年男性，這是特別顯著的問(wèn)題。這是因?yàn)橹委煵?起功能障礙的試劑不必集中在目標(biāo)位置、作用于系統(tǒng)血管和由此升高硝 基制劑的血管舒張作用。據(jù)此，可以認(rèn)為，由聯(lián)用硝基制劑導(dǎo)致的副作 用可以通過(guò)藥物遞送方法引導(dǎo)治療雄性勃起功能障礙的試劑到達(dá)目標(biāo) 位置和使得試劑特異性地對(duì)目標(biāo)位置發(fā)揮它們的藥理學(xué)作用而得到抑 制。作為藥物遞送方法的具體方法，例如，當(dāng)前正在研究4吏用負(fù)載體(載 體)引導(dǎo)至目標(biāo)位置，該方法是將藥物負(fù)載在傾向于在目標(biāo)位置濃縮的 載體上并且從而使得載體將藥物運(yùn)送至所述目標(biāo)位置。作為載體，已經(jīng) 討論了多種類型抗體、微球或者磁性體的應(yīng)用。在它們之中，磁性體被 認(rèn)為是特別有潛力的載體，該方法是將作為磁性體的載體連接在藥物 上，以及使得它們通過(guò)已經(jīng)測(cè)定的磁場(chǎng)在目標(biāo)位置累積(例如，參考以 下專利文獻(xiàn)l)。因?yàn)樵撘龑?dǎo)方法簡(jiǎn)單易行，使得靶向目標(biāo)位置的治療 成為可能，因此認(rèn)為其是具有高細(xì)胞毒性的抗癌劑特別有效的方法。專利文獻(xiàn)1:日本公開(kāi)專利申請(qǐng)?zhí)?001-10978然而，當(dāng)作為磁性體的承載體按照如上所述被用作載體時(shí)，在口服給藥中存在困難，已經(jīng)指出，通常載體分子的尺寸較大或者與藥物分子 的鍵合強(qiáng)度和親合性方面的技術(shù)問(wèn)題，由此，其實(shí)際應(yīng)用存在困難。發(fā)明概述本發(fā)明致力于上述技術(shù)問(wèn)題，目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)能夠解決常規(guī)技術(shù)問(wèn)題并 且易于推廣進(jìn)行實(shí)際應(yīng)用的藥物遞送系統(tǒng)。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的第一方面對(duì)應(yīng)于藥物，其包含有機(jī)或 者無(wú)機(jī)化合物，以及通過(guò)修飾側(cè)鏈和/或側(cè)鏈之間的交聯(lián)使其具有磁性。 此外，本發(fā)明的第二方面對(duì)應(yīng)于第一方面中的藥物，所述有機(jī)化合物為 弗司扣林(forskolin )。此，本發(fā)明的第三方面對(duì)應(yīng)于第一方面中的藥物，其中有才幾化合 物是在雄性勃起功能障礙的治療中有效的組分。此外，本發(fā)明的第四方面對(duì)應(yīng)于第一方面中的藥物，所述無(wú)才幾化合物為金屬配合物。此外，本發(fā)明的第五方面對(duì)應(yīng)于第四方面中的藥物，所述金屬配合 物是具有抗癌性能的順式幾何異構(gòu)體。此外，本發(fā)明的第六方面對(duì)應(yīng)于第五方面中的藥物，所述順式幾何 異構(gòu)體為順氯氨鉑。此外，本發(fā)明的第一方面對(duì)應(yīng)于藥物引導(dǎo)系統(tǒng)，利用藥物的磁性將 給藥主體的上述第一至第六方面中任一方面中的藥物引導(dǎo)至預(yù)定的目 標(biāo)位置。此外，本發(fā)明的第一方面對(duì)應(yīng)于磁性檢測(cè)系統(tǒng)，通過(guò)檢測(cè)給藥至主 體的上述第 一至第六方面任一方面的藥物的磁性來(lái)對(duì)藥物的動(dòng)力學(xué)進(jìn) 行檢測(cè)。此外，本發(fā)明的第一方面對(duì)應(yīng)于藥物:沒(méi)計(jì)方法，包4舌針對(duì)用作藥物的有機(jī)或者無(wú)機(jī)化合物設(shè)定具有修飾的側(cè)鏈和/或交 聯(lián)的側(cè)鏈的分子模型；根據(jù)通過(guò)對(duì)分子模型進(jìn)行數(shù)值計(jì)算而獲得的自旋-電荷密度分布，來(lái) 確定所述分子模型是否是磁性的；和然后，基于已經(jīng)確定具有磁性的分子模型來(lái)設(shè)計(jì)有機(jī)化合物。此外，本發(fā)明的第二方面對(duì)應(yīng)于第一方面中的藥物設(shè)計(jì)方法，包括 基于自旋-電荷密度分布來(lái)確定分子模型是鐵磁性的還是亞鐵磁性的。此外，本發(fā)明的第三方面對(duì)應(yīng)于第一方面中的藥物i殳計(jì)方法，包括 基于自旋-電荷密度分布來(lái)確定分子模型的磁性強(qiáng)度。根據(jù)本發(fā)明，因?yàn)樗幬镒陨韺⒕哂写判裕虼丝梢酝ㄟ^(guò)利用藥物自 身的磁性將藥物引導(dǎo)至體內(nèi)的目標(biāo)位置，并不需要使用在常規(guī)情形中由 磁性體制造的承載體。從而，比如口服給藥中的難題、通常較大的載體 分子大小或者與藥物分子的鍵合強(qiáng)度和親合性方面的技術(shù)問(wèn)題的常規(guī) 問(wèn)題都可以得到解決。此外，可以獲得易于推廣實(shí)際應(yīng)用的藥物遞送系 統(tǒng)。附圖筒要說(shuō)明

圖1是在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，弗司扣林的基本分子結(jié)構(gòu)模型 的筒圖。圖2是在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，亞鐵磁性的弗司扣林衍生物A的基本分子結(jié)構(gòu)模型的簡(jiǎn)圖。圖3是表示在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，弗司扣林衍生物A的三維分子結(jié)構(gòu)模型及其自旋-電荷密度分布的簡(jiǎn)圖。圖4是在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，鐵磁性的弗司扣林衍生物B的 基本分子結(jié)構(gòu)模型的簡(jiǎn)圖。圖5是表示在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，弗司扣林衍生物B的三維 分子結(jié)構(gòu);漢型及其自旋-電荷密度分布的筒圖。圖6是本發(fā)明一種實(shí)施方案中的藥物設(shè)計(jì)方法的流程圖。圖7A是在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，具有標(biāo)準(zhǔn)組成的PDE5抑制劑的基本分子結(jié)構(gòu)模型的簡(jiǎn)圖，以及圖7B表示具有標(biāo)準(zhǔn)組成的PDE 5抑制劑的三維分子結(jié)構(gòu)和自旋-電荷密度分布。圖8A是在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，PDE5抑制劑衍生物的基本分子結(jié)構(gòu)模型的簡(jiǎn)圖，以及圖8B表示PDE 5抑制劑衍生物的三維分子結(jié)構(gòu)模型和自旋-電荷密度分布。圖9是在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，順氯氨鉑的基本分子結(jié)構(gòu)模型 的簡(jiǎn)圖。圖IOA是在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，順氯氨鉑衍生物(Cis-Pt-a3) 的基本分子結(jié)構(gòu)模型的簡(jiǎn)圖，以及圖10B表示順氯氨鉑衍生物 (Cis-Pt-a3 )的三維分子結(jié)構(gòu)模型和自旋-電荷密度分布。圖11是在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，順氯氨鉑衍生物和通過(guò)將順 氯氨鉑衍生物的鉑替換為另 一 種金屬元素而衍生得到的衍生物的自旋-電荷密度的分析結(jié)果。圖12是表示在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，順氯氨鉑衍生物NK121 的基本分子結(jié)構(gòu)模型的簡(jiǎn)圖以及它的三維分子結(jié)構(gòu)模型和自旋-電荷密 度分布。圖13是在本發(fā)明一種實(shí)施方案中，顯示順氯氨鉑在生物體中水解 過(guò)程的簡(jiǎn)圖。圖14是在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，順氯氨鉑水解產(chǎn)物[Pt(OH2)2 (dien);p+的三維分子結(jié)構(gòu)模型和自旋-電荷密度分布的簡(jiǎn)圖。發(fā)明詳述下面是本發(fā)明一種實(shí)施方案的說(shuō)明，參考附圖。[第一實(shí)施方案]首先，利用有機(jī)化合物，更具體而言，使用弗司扣林作為藥物候選 劑描述了第一實(shí)施方案。圖1是顯示弗司扣林的基本分子結(jié)構(gòu)模型的簡(jiǎn)圖。在該附圖中，R6、 R7和R13顯示為了改性弗司扣林的側(cè)鏈而與原子或者分子鍵接的位置。 取決于鍵接至這些位置上的原子或者分子的類型，弗司扣林的物理性能 發(fā)生變化。在該附圖中，具有鍵接至R6的H、鍵接至R7的CH3和鍵接 至Rn的CI^CH2的一種分子是天然存在的弗司扣林，以及將具有人工改變結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈，即為了修飾R6、 R7和R!3通過(guò)改變?cè)踊蛘叻肿有纬傻母ニ究哿址Q為弗司扣林衍生物。在圖1中，Q d3表示碳原子(C)。 圖2是顯示磁性(亞鐵磁性的)弗司扣林衍生物A的基本分子結(jié)構(gòu) 模型的簡(jiǎn)圖。如該附圖中所示，弗司扣林衍生物A是其中上述天然存在 的弗司扣林的R^皮改變?yōu)镃〇CH2CH2NCH3, R 為CH3， R!3一皮改變?yōu)?CH-CH=CH2,以及鍵接至C9的氧原子(O )與鍵接至C13的碳原子交聯(lián) 的一種分子。圖3顯示了弗司扣林衍生物A的三維分子結(jié)構(gòu)及其通過(guò)基于熟知的 第一原理分子動(dòng)力學(xué)法的計(jì)算機(jī)模擬獲得的自旋-電荷密度分布。在圖3 中，區(qū)域1表示向下的自旋-電荷密度，以及區(qū)域2 5表示向上的自旋-電荷密度。由此，如圖2中所示，由于在弗司扣林々T生物A中，向下的 自旋態(tài)l'和向上的自旋態(tài)2' 5'是混合的，因此發(fā)現(xiàn)它是亞鐵磁性體。另一方面，圖是顯示磁性(亞鐵磁性的)弗司扣林衍生物B的基本 分子結(jié)構(gòu)模型的簡(jiǎn)圖。如該附圖中所示，弗司扣林衍生物B是其中上述 天然存在的弗司扣林的RJ皮改變?yōu)镃OCH2CH2NCH3， R7為CH3, R13 被改變?yōu)镃H-CH-CH3，以及鍵接至C9的氧原子(O )與鍵接至C13的碳 原子交聯(lián)的一種分子。與上述類似，圖5顯示了弗司扣林衍生物B的三維分子結(jié)構(gòu)及其通 過(guò)基于第 一原理分子動(dòng)力學(xué)法的計(jì)算機(jī)模擬獲得的自旋-電荷密度分布。 在圖5中，區(qū)域10~ 12表示向上的自旋-電荷密度。由此，如圖4中所 示，因?yàn)閧又<又向上的自^t態(tài)10'~ 12'存在于弗司扣刺"汙生物B中，因此 發(fā)現(xiàn)它是鐵磁性體。按照這種方式，通過(guò)用預(yù)定的原子或者分子改性弗司扣林的側(cè)鏈和 使存在于預(yù)定位置的側(cè)鏈之間進(jìn)行交if關(guān)，》茲性弗司扣林書f生物，即藥物可以得到形成。下文是所述》茲性藥物的設(shè)計(jì)方法的i兌明。圖6是顯示本 發(fā)明藥物設(shè)計(jì)方法的工藝過(guò)程的流程圖。下文所述的方法在基于第 一原 理分子動(dòng)力學(xué)法的計(jì)算機(jī)^t擬中進(jìn)行。首先，因?yàn)榇嬖?00多種用作藥物的弗司扣林衍生物，因此充當(dāng)評(píng) 價(jià)目標(biāo)的弗司扣林衍生物從這些中間選擇，并且將它的化學(xué)式輸入到計(jì) 算機(jī)模擬中(步驟S1)。在此，設(shè)定將上述弗司扣林衍生物A選作弗 司扣林衍生物的情形，并且在下文中進(jìn)行闡述。隨后，基于弗司扣林衍生物A的化學(xué)式，設(shè)置向上的自旋(自旋向 上的)波函數(shù)Ot (r)、向下的自旋(自旋向下的)波函數(shù)(^ (r)、自 旋向上的有效電勢(shì)VT (r)、自旋向下的有效電勢(shì)Vi (r)、自旋向上的 電荷密度PT (r)和自旋向下的電荷密度pj (r)的初始值(步驟S2)。 在此，r是表示在三維空間中的坐標(biāo)的變量。在其中構(gòu)成弗司扣林衍生物A的相應(yīng)原子在三維空間中作為孤立 的原子存在的情形中，對(duì)于每個(gè)相應(yīng)原子，荻得其自旋向上波函數(shù)Ot (r)。自旋向上波函數(shù)①t (r)的初始值是已經(jīng)按照這種方式獲得的所 有自旋向上波函數(shù)Ot (r)的總和。類似地，在其中相應(yīng)的原子在三維 空間中作為孤立原子存在的情形中，自旋向下波函數(shù)^ (r)的初始值 是每個(gè)相應(yīng)原子的自旋向下波函數(shù)(r)的總和。此外，基于自旋向 上波函數(shù)<^ (r),在其中構(gòu)成弗司扣林衍生物A的相應(yīng)原子在三維空 間中作為孤立的原子存在的情形中，對(duì)于每個(gè)相應(yīng)原子，獲得其自旋向上有效電勢(shì)VT(r)。自旋向上有效電勢(shì)VT (r)的初始值是對(duì)于各個(gè)相 應(yīng)原子已經(jīng)獲得的所有自旋向上有效電勢(shì)VT (r)的總和。類似地，在 其中相應(yīng)的原子在三維空間中作為孤立原子存在的情形中，有效電勢(shì)V丄(r)的初始值是基于自旋向下波函數(shù)(D！ (r)獲得的所有相應(yīng)原子的有 效電勢(shì)(r)的總和。此外，通過(guò)將已經(jīng)如上所述對(duì)于每個(gè)相應(yīng)原子獲得的自旋向上波函 數(shù)Ot (r)替換成以下運(yùn)算表達(dá)式(1)，得到了自旋向上電荷密度pT(r)的初始值。此外，通過(guò)將已經(jīng)如上所述對(duì)于每個(gè)相應(yīng)原子獲得的自 旋向下波函數(shù)^ (r)替換成以下運(yùn)算表達(dá)式(2)，得到了自旋向下電 荷密度Pi (r)的初始值。在下文運(yùn)算表達(dá)式(1 )中，(DT* (r)是自旋 向上波函數(shù)①T (r)的共軛復(fù)數(shù)。在下文運(yùn)算表達(dá)式(2)中，04* (r) 是自旋向下波函數(shù)Oi (r)的共軛復(fù)數(shù)。8[方程1](1)(2)其次，基于自旋向上有效電勢(shì)^ (r)和自旋向下有效電勢(shì)^ (r) 的初始值以及自旋向上電荷密度pT (r)和自"走向下電荷密度pi (r)的 初始值，求解了以下Kohn-Sham方程(3)和(4)，從而可以計(jì)算弗司 扣林衍生物A的自旋向上波函數(shù)d>T (r)、自旋向下波函數(shù)0>丄(r)、 自旋向上能量本征值ST和自旋向下能量本征值q (步驟S3)。[方程2]<formula>formula see original document page 9</formula>(3)(4)然后，基于在步驟S3中獲得的弗司扣林衍生物A的自旋向上波函 數(shù)(DT (r)和自旋向下波函數(shù)(r),對(duì)弗司扣林衍生物A的自旋向 上電荷密度PT(r)、自旋向下電荷密度p！ (r)、自旋向上有效電勢(shì)VT(r)和自旋向下有效電勢(shì)V！ (r)進(jìn)行計(jì)算(步驟S4)。然后，確定這 些自旋向上電荷密度PT (r)和自旋向下電荷密度pj (r)是否與作為該 情形中初始值的先前自旋向上電荷密度pT (r)和自旋向下電荷密度p丄(r)的值相同(步驟S5)。在該步驟S5中，如果確定為"否"，即自旋 向上電荷密度PT (r)和自旋向下電荷密度^ (r)的先前值(初始值) 與步驟S4中獲得的當(dāng)前值不相同，那么將在步驟S4中獲得的自旋向上 有效電勢(shì)VT( r)、自旋向下有效電勢(shì)Vi( r)、自旋向上電荷密度p卞(r)和自旋向下電荷密度Pi (r)設(shè)置為新的初始值(S6)。然后，流 程前進(jìn)到步驟S3,并且再次對(duì)Kohn-Sham方程(3 )和(4 )進(jìn)行求解， /人而計(jì)算新的自旋向上波函數(shù)(DT ( r)、自旋向下波函數(shù)^ (r)、自旋向上能量本征值^和自旋向下能量本征值q。也就是說(shuō)，在步驟S5中， 重復(fù)步驟S3至S6的過(guò)程，直至自旋向上電荷密度pT (r)和自旋向下 電荷密度p！ ( r )的先前值等于其當(dāng)前值為止，從而獲得滿足Kohn-Sham 方程(3)和(4)的自旋向上波函數(shù)①t (r)、自旋向下波函數(shù)d^ (r)、 自旋向上能量本征值q和自旋向下能量本征值q。另一方面，在步驟S5中，如果確定為"是"，即自旋向上電荷密度pt (r)和自旋向下電荷密度pi (r)的先前值與當(dāng)前值相等，那么如上所 述，基于滿足Kohn-Sham方程(3)和(4)的自旋向上波函數(shù)(^ (r)、 自旋向下波函數(shù)(Di (r)、自旋向上能量本征值st和自旋向下能量本征 值q，對(duì)原子間作用力進(jìn)行計(jì)算，以及對(duì)弗司扣林衍生物A的結(jié)構(gòu)進(jìn) 行最優(yōu)化(步驟S7 )。也就是說(shuō)，已經(jīng)通過(guò)重復(fù)步驟S3 ~ S6而獲得的 自旋向上波函數(shù)^ (r)和自旋向下波函數(shù)A (r)等等僅僅是在如圖2 所示的二維平面內(nèi)的模型的最佳值，并且在實(shí)踐中需要在三維空間中考 慮弗司扣林衍生物A的結(jié)構(gòu)。具體地，在步驟S7中，構(gòu)成弗司扣林衍生物A的相應(yīng)原子在三維 空間中在根據(jù)自旋向上波函數(shù)d)t (r)和自旋向下波函數(shù)^ (r)設(shè)定的 最優(yōu)方向上移動(dòng)預(yù)定的距離，此時(shí)對(duì)相應(yīng)的原子間的原子間作用力進(jìn)行 計(jì)算。如果此時(shí)的原子間力為0并且相應(yīng)的原子沒(méi)有移動(dòng)，可以確定弗 司扣林衍生物A的結(jié)構(gòu)得到了最優(yōu)化。由此，在移動(dòng)之后對(duì)相應(yīng)的原子 之間的原子間作用力進(jìn)行計(jì)算，由此確定原子間力是否為0(步驟S8)。 在該步驟S8中，如果確定為"否"，即原子間力不是0并且結(jié)構(gòu)未得到 最優(yōu)化，那么在移動(dòng)之后獲得相應(yīng)原子結(jié)構(gòu)的自旋向上波函數(shù)cDT (r) 和自^走向下波函數(shù)①i (r)。然后，將由自^走向上波函數(shù)。T (r)和自旋 向下波函數(shù)O工(r)獲得的自旋向上有效電勢(shì)VT ( r)、自旋向下有效 電勢(shì)V丄(r)、自旋向上電荷密度pt (r)和自旋向下電荷密度p丄(r) 設(shè)置為新的初始值(S9)，并且重復(fù)進(jìn)行從步驟S3至S8的過(guò)程。在此， 返回至步驟S3的原因是，在移動(dòng)之后，根據(jù)相應(yīng)原子的結(jié)構(gòu)變化，自 旋向上波函數(shù)Ot (r)和自旋向下波函數(shù)^ (r)發(fā)生了變化。此外，在 移動(dòng)之后對(duì)相應(yīng)的原子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行記錄，并且當(dāng)再次進(jìn)^t步驟S7時(shí)， 使相應(yīng)的原子從先前結(jié)構(gòu)再移開(kāi)預(yù)定的距離。當(dāng)所述弗司扣林衍生物A的結(jié)構(gòu)得到最優(yōu)化時(shí)，那么如圖2所示， 其三維結(jié)構(gòu)被強(qiáng)制改變，從而使得鍵接至C9的氧原子和鍵接至C! 3的碳原子進(jìn)行交聯(lián)?？梢匀芜x地改變選^^進(jìn)行所述交聯(lián)的原子。另一方面，在步驟S8中，如果確定為"是"，即相應(yīng)原子之間的原子間作用力為0并且弗司扣林衍生物A的結(jié)構(gòu)得到了最優(yōu)化，那么基于 優(yōu)化結(jié)構(gòu)中的自旋向上波函數(shù)①T (r)和自旋向下波函數(shù)^ (r),如圖 3所示獲得了自旋-電荷密度分布(步驟SIO)。在此，取決于選擇作為評(píng)價(jià)目標(biāo)的弗司扣林衍生物，不會(huì)產(chǎn)生比如 圖3中所示的區(qū)域1 ~5的自旋-電荷密度分布，或者如果自旋-電荷密度 分布得到形成時(shí)，存在僅僅具有非常低的自旋-電荷密度(即磁性強(qiáng)度) 的區(qū)域。不能將所述弗司扣林衍生物確定為磁性化合物。從而，基于自 旋-電荷密度分布，首先確定選擇作為評(píng)價(jià)目標(biāo)的弗司扣林衍生物是否是 磁性的(步驟Sll )。在步驟S11中，如果確定為"否"，即選擇作為評(píng)價(jià)目標(biāo)的弗司扣林 衍生物不是磁性化合物，則流程前進(jìn)到步驟S1，并且重新選擇另一種弗 司扣林書f生物和再次對(duì)磁性進(jìn)行測(cè)定。另一方面，在步驟S11中，如果 確定為"是，，，即選擇作為評(píng)價(jià)目標(biāo)的弗司扣林衍生物是磁性化合物，那 么基于自旋-電荷密度分布確定它是鐵磁性的還是亞鐵磁性的(步驟 S12)。如上所述，因?yàn)樽孕?電荷密度分布顯示了自旋向上電荷密度和 自旋向下電荷密度的分布，因此當(dāng)這些自旋向上和自旋向下電荷密度是 混合的時(shí)，可以確定為亞鐵磁性的。如果存在自旋向上電荷密度和自旋 向下電荷密度中的一種，可以確定為4失^1性的。如圖3所示，在弗司扣 林衍生物A中，由于自旋向上電荷密度(區(qū)域2~5)和自旋向下電荷 密度(區(qū)域1)是混合的，可以將其確定為亞鐵磁性的弗司扣林衍生物 (步驟S13)。另一方面，例如，如果選擇的弗司扣林衍生物是弗司扣 林衍生物B,如圖5所示，僅僅存在自旋向上電荷密度(區(qū)域10 ~ 12 )。 由此，可以將其確定為鐵磁性的弗司扣林書f生物(步驟S14)。還可以 基于自旋-電荷密度分布獲得磁性強(qiáng)度。如上所述，根據(jù)本發(fā)明的藥物設(shè)計(jì)方法，具有被多種原子或者分子 修飾的側(cè)鏈和任選交耳關(guān)的側(cè)鏈的弗司扣林纟汙生物的》茲性可以得到確定。 此外，通過(guò)基于被確定為磁性化合物的分子模型生產(chǎn)弗司扣林衍生物， 可以制造磁性藥物。因此，可以通過(guò)利用藥物自身的磁性將藥物引導(dǎo)至 體內(nèi)的目標(biāo)位置，并不需要使用在常規(guī)情形中由磁性體制造的承載體 (載體)。從而，比如口服給藥中的難題、通常較大的載體分子大小或者與藥物分子的結(jié)合強(qiáng)度和親合性中的技術(shù)問(wèn)題的常規(guī)問(wèn)題都可以得 到解決。此外，可以獲得易于推廣實(shí)際應(yīng)用的藥物遞送系統(tǒng)。在上述第一實(shí)施方案中，在弗司扣林衍生物A和B中，對(duì)三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行了強(qiáng)制改變，從而使得鍵接至c9的氧原子和鍵接至c13的碳原子進(jìn) 行了交聯(lián)。然而，并不限于此，可以選擇其它原子進(jìn)行交聯(lián)。此外，不 進(jìn)行交聯(lián)，而僅僅通過(guò)改變?cè)踊蛘叻肿觼?lái)》務(wù)飾側(cè)鏈，可以確定其是否 為；茲性的。此外，在上述第一實(shí)施方案中，將弗司扣林用作了用于說(shuō)明的有機(jī) 化合物。然而，并不限于此，可以使用其它有機(jī)化合物。下文是作為其 它有機(jī)化合物的有效用于雄性勃起功能障礙的治療中的組分的說(shuō)明，更具體而言，抑制磷酸二酯酶5 (PDE5)形成的組分，在下文中將^L稱為 "PDE 5抑制劑"。具有該P(yáng)DE 5抑制劑作為活性成分的藥物4皮用作;維性 勃起功能障礙的治療劑，比如，所謂的偉哥⑧。圖7A是具有標(biāo)準(zhǔn)組成的PDE5抑制劑的基本分子結(jié)構(gòu)模型的筒圖， 而圖7B表示通過(guò)上述藥物設(shè)計(jì)方法中的計(jì)算機(jī)模擬獲得的具有標(biāo)準(zhǔn)組 成的PDE 5抑制劑的三維分子結(jié)構(gòu)和自旋-電荷密度分布。另一方面， 圖8A是通過(guò)使具有標(biāo)準(zhǔn)組成的PDE 5抑制劑進(jìn)行側(cè)鏈修飾而衍生得到 的PDE 5抑制劑衍生物的基本分子結(jié)構(gòu)模型的簡(jiǎn)圖。圖8B顯示了通過(guò) 上述計(jì)算機(jī)模擬獲得的PDE 5抑制劑衍生物的三維分子結(jié)構(gòu)和自旋-電 荷密度分布。在圖8B中，區(qū)域20~23表示向上的自旋-電荷密度，而 區(qū)域24~26表示向下的自旋-電荷密度。由此，5抑制劑衍生物是亞鐵 磁性體，其中向上的自旋態(tài)20' 23'和向下的自旋態(tài)24'~26'共存，如圖 8A中所示。也就是說(shuō)，如這些圖7和8中所示，雖然具有標(biāo)準(zhǔn)組成的PDE5抑 制劑不具有磁性，但是通過(guò)側(cè)鏈修飾而產(chǎn)生的PDE5抑制劑衍生物被確 定具有磁性。由此，通過(guò)使用具有所述磁性的PDE5抑制劑衍生物作為 活性成分的用于雄性勃起功能障礙的治療劑，藥物的藥理學(xué)作用可以在 目標(biāo)位置特異性的產(chǎn)生，并且由于與硝基制劑聯(lián)用產(chǎn)生的副作用可以得 到抑制。[第二實(shí)施方案]其次，利用無(wú)機(jī)化合物更具體而言，利用順氯氨鉑作為抗癌劑描述 了第二實(shí)施方案。順氯氨鉑為金屬配合物(鉑配合物)并且被歸類為抗癌劑中的鉑制劑。圖9是具有標(biāo)準(zhǔn)組成的順氯氨鉑的基本分子結(jié)構(gòu)模型的簡(jiǎn)圖。利用在第一實(shí)施方案中所述的藥物設(shè)計(jì)方法中的計(jì)算機(jī)模擬，具有標(biāo)準(zhǔn)組成的該順氯氨鉑被確定為不具有磁性。另一方面，圖IOA是通過(guò)使具有標(biāo) 準(zhǔn)組成的順氯氨鉑進(jìn)行側(cè)鏈修飾而衍生得到的順氯氨鉑衍生物 (Cis-Pt-a3)的基本分子結(jié)構(gòu)模型的筒圖。另外，圖10B顯示了通過(guò)上 述計(jì)算機(jī)模擬獲得的順氯氨鉑衍生物(Cis-Pt-a3)的三維分子結(jié)構(gòu)和自 旋-電荷密度分布。在10B中，區(qū)域30 - 32表示向上的自旋-電荷密度。因此，發(fā)現(xiàn)順 氯氨鉑衍生物(Cis-Pt-a3)是一種鐵磁性體，其中如圖IOA所示存在向 上的自旋態(tài)30'-32'。也就是說(shuō)，利用本發(fā)明藥物設(shè)計(jì)方法的計(jì)算機(jī)模 擬，順氯氨鉑衍生物(Cis-Pt-a3)被確定具有鐵磁性。由此，通過(guò)使用 具有所述磁性順氯氨鉑衍生物(Cis-Pt-a3)作為活性成分的治療劑，藥 物的藥理學(xué)作用可以在癌癥組織特定產(chǎn)生，并且副作用可以得到抑制。藥物的磁性越強(qiáng)，就可以更為有效地將藥物引導(dǎo)至目標(biāo)位置，并且 由此就可以預(yù)期更強(qiáng)的藥理學(xué)作用和更強(qiáng)的對(duì)副作用的抑制作用。據(jù) 此，利用本發(fā)明藥物設(shè)計(jì)方法的計(jì)算機(jī)模擬，本發(fā)明的發(fā)明人對(duì)多種順 氯氨鉑衍生物進(jìn)行了磁性強(qiáng)度分析。分析結(jié)果描述如下。因?yàn)榇判詮?qiáng)度 與自旋-電荷密度存在線性關(guān)系，因此在本實(shí)施方案中，對(duì)多種順氯氨鉑 衍生物的自旋-電荷密度進(jìn)行了分析。首先，作為參比，將總數(shù)為101個(gè)原子并且大約為8A的顆粒從磁 鐵礦(Fe304 )晶體的一側(cè)切除并且將其設(shè)定為分子模型，并且通過(guò)上述 計(jì)算機(jī)模擬對(duì)電子態(tài)和結(jié)構(gòu)進(jìn)行最優(yōu)化之后，進(jìn)行自旋-電荷密度的分 析。然后，通過(guò)將上述磁鐵礦顆粒的自旋-電荷密度選定為標(biāo)準(zhǔn)，類似地 對(duì)多種順氯氨鉑衍生物的自旋-電荷密度進(jìn)行分析。此外，除了順氯氨賴衍生物之外，類似地對(duì)其中順氯氨鉑衍生物中 的鉑被替換為鈀(Pd)、銠(Rh)、銥(Ir)、金(Au)、鎳(Ni)、 銀(Ag)、銅(Cu)或者鈷(Co)的多種衍生物的自旋-電荷密度進(jìn)行 分析。通過(guò)用上述金屬元素替換順氯氨鉑衍生物中鉑產(chǎn)生的衍生物，如 上所述，已知在抑制伴隨有癌細(xì)胞繁殖的DNA的復(fù)制中具有作用，與 順氯氨鉑或者順氯氨鉑衍生物類似。圖11顯示了當(dāng)磁鐵礦顆粒的自旋-電荷密度被設(shè)定為標(biāo)準(zhǔn)"1"時(shí)，多種順氯氨鉑衍生物和多種其中順氯氨鉑衍生物中的鉑被替換為鈀(Pd)、銠(Rh)、銥(Ir)、金(Au)、 鎳(Ni)、銀(Ag)、銅(Cu)或者鈷(Co)的衍生物的自旋-電荷密 度分析結(jié)果。如圖11所示，在順氯氨鉑衍生物之中，發(fā)現(xiàn)同磁鐵礦顆粒相比， NK121的自旋-電荷密度大約為60%,并且同其它順氯氨鉑衍生物相比， 其可以作為有效的磁性藥物。該順氯氨鉑書f生物N幻21是一種在安全 試驗(yàn)之后曾經(jīng)設(shè)法進(jìn)行臨床研究的藥物。然而，由于其抗癌作用同順氯 氨鉑相當(dāng)，確定其沒(méi)有優(yōu)于順氯氨鉑的優(yōu)點(diǎn)，因此對(duì)其進(jìn)行的研究被暫 停。因此，如果服用該順氯氨鉑衍生物NK121和通過(guò)磁場(chǎng)將該藥物引 導(dǎo)至目標(biāo)位置，藥物作用將升高并且副作用還可以被顯著程度地抑制。 圖12顯示了順氯氨鉑衍生物NK121的基本分子結(jié)構(gòu)模型的簡(jiǎn)圖。如該 筒圖中所示，順氯氨鉬衍生物NK1 21是一種鐵磁體，其中存在向上的 自旋態(tài)40' 42'。此外，其中順氯氨鉑衍生物的鉑(Pt)被替換為鈀(Pd)的衍生物 還被確定具有一定程度的自旋-電荷密度，由此為磁性體。此外，在其中 順氯氨鉑衍生物的鉑(Pt)被替換為銠(Rh)的衍生物中，發(fā)現(xiàn)同磁鐵 礦顆粒相比，Cis-Rh-a3具有大約50%的自旋-電荷密度，可以有效作為 一種磁性藥物。此外，其中順氯氨鉑衍生物的鉑(Pt)被替換為銥(Ir) 的衍生物被確定具有非常小的自旋-電荷密度，由此不具有磁性藥物的多 種作用。另外，其中順氯氨鉑衍生物的鉑(Pt)被替換為金(Au)的衍 生物還確定具有一定程度的自旋-電荷密度，由此為；茲性體。此外，同磁鐵礦顆粒相比，在其中順氯氨柏衍生物的柏(Pt)被替 換為鎳(Ni)的衍生物通常具有大約50%的自旋-電荷密度，發(fā)現(xiàn)可以 有效作為一種磁性藥物。另外，其中順氯氨鉬衍生物的翁(Pt)被替換 為銀(Ag)的衍生物還確定具有一定程度的自旋-電荷密度，由此為磁 性體。此外，其中順氯氨鉑衍生物的鉑(Pt)被替換為銅(Cu)的衍生 物還被確定具有一定程度的自旋-電荷密度，由此為磁性體。此外，發(fā)現(xiàn) 同磁鐵礦顆粒相比，其中順氯氨鉑衍生物的賴(Pt)被替換為鈷(Co) 的衍生物具有較高的大約95%的自旋-電荷密度，并且還通常具有顯著 的高自旋-電荷密度，并且可以非常有效地作為》茲性藥物。如上所述，才艮據(jù)本實(shí)施方案中的藥物設(shè)計(jì)方法，不僅對(duì)于包含有才幾 化合物的藥物，而且對(duì)于包括無(wú)機(jī)化合物的藥物，可以根據(jù)其分子^f莫型分析它們是否具有磁性。此外，通過(guò)預(yù)先測(cè)定具有高磁性強(qiáng)度(即，具 有高藥物作用)的藥物，將可以設(shè)計(jì)具有顯著高效率的有效藥物。上述順氯氨鉑衍生物和其中順氯氨鉑衍生物的鉑被替換為其它金 屬元素的衍生物是順式幾何異構(gòu)體。將所述順式幾何異構(gòu)體用作抗癌 劑，這是因?yàn)橥切┓词綆缀萎悩?gòu)體相比，它們?cè)谝种瓢殡S有癌細(xì)胞繁殖的DNA的復(fù)制中具有更強(qiáng)的作用。然而，根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案中的藥物設(shè)計(jì)方法，不僅當(dāng)它們是抗癌劑等等的順式幾何異構(gòu)體時(shí)，而且當(dāng) 它們是由反式幾何異構(gòu)體組成的金屬配合物時(shí)或者當(dāng)它們是其它化合 物時(shí)，都可以分析目標(biāo)藥物是否為,茲性化合物。因此，還可以設(shè)計(jì)含有 由反式幾何異構(gòu)體組成的金屬配合物或者其它無(wú)機(jī)化合物的磁性藥物。 隨后是用于將上述;茲性藥物引導(dǎo)至目標(biāo)位置的引導(dǎo)系統(tǒng)的描述。 該引導(dǎo)系統(tǒng)可以為任何系統(tǒng)，只要它產(chǎn)生磁場(chǎng)即可，并且可以考慮多種形式的系統(tǒng)。例如，作為一種實(shí)例，考慮應(yīng)用核磁共振成像(MRI), 并且其構(gòu)造可以是使得磁場(chǎng)輻照在人體上和對(duì)磁場(chǎng)進(jìn)行控制以引導(dǎo)藥物至目標(biāo)位置的構(gòu)造。此外，例如，可以將比如^茲體的》茲性材料粘附在 目標(biāo)位置的皮膚表面。從而，已經(jīng)達(dá)到目標(biāo)位置附近的藥物;陂引導(dǎo)至目 標(biāo)位置，并且特異性地停留在目標(biāo)位置，不對(duì)其它正常細(xì)胞產(chǎn)生副作用。 根據(jù)上述引導(dǎo)系統(tǒng)，可以有選擇性和明確地將磁性藥物引導(dǎo)至目標(biāo)位置。此外，利用給藥至體內(nèi)的藥物的磁性，還可以檢測(cè)藥物在體內(nèi)的動(dòng) 力學(xué)。更具體而言，利用磁性藥物作為示蹤劑，通過(guò)利用磁性檢測(cè)器追 蹤藥物產(chǎn)生的磁性，對(duì)藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)進(jìn)行檢測(cè)。利用所述磁性檢 測(cè)器，可以檢測(cè)藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)，比如藥物在給藥之后到達(dá)體內(nèi)目 標(biāo)位置所花費(fèi)的時(shí)間，由此，本發(fā)明可以有助于藥物的研究與開(kāi)發(fā)。已知當(dāng)示于圖9中的具有標(biāo)準(zhǔn)組成的順氯氨鉑被給藥至體內(nèi)時(shí)，通 過(guò)圖13中所示的反應(yīng)1 ~3所表示的水解方法進(jìn)行水解，并且最終產(chǎn)生 水解產(chǎn)物順氯氨鉑[Pt(OH2)2(二烯)f+。如上所述，圖9中所示的具有標(biāo) 準(zhǔn)組成的順氯氨賴是非磁性化合物。然而，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，基于 本發(fā)明的藥物設(shè)計(jì)方法，該水解產(chǎn)物順氯氨鉑[Pt(OH2)2 (dien)產(chǎn)是磁性 化合物。圖14顯示了順氯氨鉑水解產(chǎn)物[Pt(OH2)2(dien)產(chǎn)的三維分子結(jié) 構(gòu)和自旋-電荷密度分布。如該簡(jiǎn)圖中所示，因?yàn)轫樎劝便K水解產(chǎn)物 [Pt(OH2)2 (dien)]"具有向上的自旋-電荷密度的區(qū)域50和51,發(fā)現(xiàn)它是一種鐵磁體。因此，即使是服用具有標(biāo)準(zhǔn)組成的順氯氨鉑，因?yàn)樗诮o藥至體內(nèi) 之后變?yōu)榇判曰衔?，因此可以通過(guò)上述引導(dǎo)系統(tǒng)將其引導(dǎo)至目標(biāo)位 置，還可以利用磁性檢測(cè)器檢測(cè)其在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)。雖然以上已經(jīng)對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行了描述和說(shuō)明，但是應(yīng) 當(dāng)理解，它們是本發(fā)明的例證并不能將其視為是對(duì)本發(fā)明的限制?？梢?對(duì)其進(jìn)行增補(bǔ)、刪減、替換和其它變型，這并不背離本發(fā)明的精神或者 范圍。據(jù)此，不能認(rèn)為本發(fā)明受上述說(shuō)明書的限制，其僅僅由附加的權(quán) 利要求的范圍限制。
權(quán)利要求
1、一種藥物，包含有機(jī)或者無(wú)機(jī)化合物，并且通過(guò)修飾側(cè)鏈和/或側(cè)鏈之間的交聯(lián)而使其具有磁性。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l的藥物，其中所述有機(jī)化合物為弗司扣林。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，其中所述有機(jī)化合物是能有效地治療 雄性勃起功能障礙的組分。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l的藥物，其中所述無(wú)機(jī)化合物是金屬配合物。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4的藥物，其中所述金屬配合物是具有抗癌性能 的順式幾何異構(gòu)體。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5的藥物，其中所述順式幾何異構(gòu)體是順氯氨鈿。
7、 一種藥物引導(dǎo)系統(tǒng)，其中利用所述藥物的磁性將給藥至體內(nèi)的 根據(jù)權(quán)利要求1 ~ 6中任一項(xiàng)的藥物引導(dǎo)至預(yù)定的目標(biāo)位置。
8、 一種磁性檢測(cè)系統(tǒng)，其中通過(guò)檢測(cè)給藥至體內(nèi)的根據(jù)權(quán)利要求 1 ~6中任一項(xiàng)的藥物的磁性來(lái)對(duì)藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)進(jìn)行檢測(cè)。
9、 一種藥物設(shè)計(jì)方法，包括針對(duì)用作藥物的有機(jī)或者無(wú)機(jī)化合 物，設(shè)置具有修飾的側(cè)鏈和/或交聯(lián)的側(cè)鏈的分子模型；根據(jù)通過(guò)對(duì)所述 分子模型進(jìn)行數(shù)值計(jì)算獲得的自旋-電荷密度分布來(lái)確定所述分子模型 是否是磁性的；以及然后，基于已經(jīng)確定具有磁性的分子模型來(lái)設(shè)計(jì)所 述有機(jī)化合物。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9的藥物設(shè)計(jì)方法，包括基于所述自旋-電荷密度 分布來(lái)確定所述分子模型是鐵磁性的還是亞鐵磁性的。
11、 根據(jù)權(quán)利要求9的藥物設(shè)計(jì)方法，包括基于所述自旋-電荷密度 分布來(lái)確定所述分子模型的磁性強(qiáng)度。
全文摘要
一種包含有機(jī)或者無(wú)機(jī)化合物的藥物，并且通過(guò)修飾側(cè)鏈和/或側(cè)鏈之間的交聯(lián)使其具有磁性。
文檔編號(hào)A61K31/352GK101253502SQ20068003138
公開(kāi)日2008年8月27日 申請(qǐng)日期2006年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月31日
發(fā)明者江口晴樹(shù), 石川義弘 申請(qǐng)人:株式會(huì)社Ihi;石川義弘