專利名稱：：p38MAP激酶抑制劑及使用它的方法p38MAP激酶抑制劑及使用它的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及稠合吡唑并嘧啶衍生物及相關(guān)的化合物，它們的制備方法，包含它們的藥物制劑及使用它們的方法。促分裂原活化蛋白激酶(MAP)是脯氨酸-定向的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，它們通過雙重磷酸化激活它們的底物。所述激酶是通過多種信號(hào)活化的，這些信號(hào)包括營(yíng)養(yǎng)和滲透壓、UV光、生長(zhǎng)因子、內(nèi)毒素以及炎性細(xì)胞因子。一組MAP激酶是p38激酶組，包括多種同工型(例如p38a、p39p、p38Y和p38S)。p38激酶負(fù)責(zé)磷酸化和活化轉(zhuǎn)錄因子以及其它激酶，并且被物理和化學(xué)應(yīng)激、促炎細(xì)胞因子和細(xì)菌脂多糖激活。更為重要的是，據(jù)顯示p38磷酸化產(chǎn)物介導(dǎo)了炎性細(xì)胞因子，包括TNF和IL-1以及環(huán)加氧酶-2的產(chǎn)生。這些細(xì)胞因子的每一種都涉及多種疾病狀態(tài)和癥狀。例如，TNF-a是一種主要由激活的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。過量或不受控制地產(chǎn)生TNF-a己經(jīng)被認(rèn)為是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的起因之一。最近，已經(jīng)表明抑制TNF的產(chǎn)生在炎癥、炎性腸病、多發(fā)性硬化和哮喘的治療中有廣泛應(yīng)用。TNF還涉及病毒感染，例如HIV、流感病毒以及皰疹病毒，包括l型單純皰疹病毒(HSV-1)、2型單純皰疹病毒(HSV-2)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒、人皰疹病毒-6(HHV-6)、人皰疹病毒-7(HHV-7)、人皰疹病毒-8(HHV-8)、假狂犬病和鼻氣管炎等。類似地，IL-1也是由激活的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的，在許多病理生理響應(yīng)包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱和骨再吸收的減少中起作用。另外，p38的介入可能與中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、骨關(guān)節(jié)炎、肺損傷、膿毒性休克、血管發(fā)生、皮炎、牛皮癬和特異性皮炎有關(guān)。治療專利專家意見雜志C/(9—.7te尸她她)，2000,M(1)。p38MAP激酶作為腫瘤學(xué)中的治療靶的作用已經(jīng)綜述Podar等，治療革巴的專家意見C&c;eWo"Aerapew"c7^ge&)2005,9，359-381;Schultz，藥物研究進(jìn)展(尸ragmw/"Drag7e"^r/2)2003'60，59-92。通過抑制p38激酶而對(duì)這些細(xì)胞因子進(jìn)行抑制有益于控制、減輕和緩解許多這些疾病狀態(tài)。本發(fā)明提供式Ia或Ib的化合物或其藥用鹽，其中n為0至4;R'為任選取代的苯基；R2為雜芳基，雜環(huán)基，-C(=0)-Ra，-CN，-S(0)mRa，-NRbC(=0)-Ra，-0-C一0)-Ra或-NRbS02Ra，其中m是0至2，Ra是垸基，雜烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羥基或烷氧基，并且Rb是氫或烷基；R3為氫或烷基；R4為氫，烷基，羥基，氨基，雜烷基，雜烷氧基，雜烷基氨基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，羥基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷基磺酰基，烷基亞磺酰氨基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，烷氧基，雜芳烷氧基，-(CHRc)r-C(=0)-Rd，-(CHRc)r-0-C(=0)-Rd，-(CHRc)r-NH-C(=0)-Rd或-S02-Rd，其中Re是氫，烷基或雜垸基；Rd是烷基，羥基，氨基，雜烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜環(huán)基;r是0至4;每個(gè)R5獨(dú)立地是烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨基，雜烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，羥基環(huán)垸基，環(huán)烷基烷基，烷氧基垸基氧基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，芳垸氧基，雜芳烷氧基，氰基垸氧基，鏈烯基烷氧基，炔基烷氧基，羥基烷基氧基，羥基烷基炔基烷氧基，-(CHRe)s-C(=0)-Rf，-(CHRe)s-0-C(=0)-Rf，-(CHRe)s-NH-C(O)-Rf或-S02-Rf，其中Re是氫，垸基或雜烷基；Rf是烷基，羥基，氨基，烷基氨基，雜垸基，芳基，芳浣基，雜芳基或雜環(huán)基；和s是0至4;X和Y是氮，或X和Y中的一個(gè)是氮而另一個(gè)是CRg;其中Rg是氫，垸基，羥基，垸氧基，氨基，鹵代垸基，氰基，鹵素，雜烷基，C—0)-Rh或-S02-Rh，其中Rh是氫或垸基；D、E和G中的一個(gè)或兩個(gè)是氮，或D、E和G是碳；W為鍵，O，S(O)t，CH2或NRi;其中t是0至2，并且Ri是氫，烷基，雜烷基，雜環(huán)基，羥基環(huán)烷基，^(0)-1^或-802-^，其中Ri是烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜烷基或雜環(huán)基；或者W和W—起形成氰基；或者W和Ri與它們連接的原子一起可以形成雜環(huán)；A為O，CH2，S(O)u，C(=0)，NRk，或CH(ORk)，其中u是0至2，并且Rk是氫或垸基。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Ia或Ib的化合物，其中n為0至4;R1為任選取代的苯基；R2為雜芳基，雜環(huán)基，-C(=0)-Ra，-CN，-S(0)mRa，-NRbC(=0)-Ra，-0-C^O)-Ra或-NRbS02Ra，其中m是0至2，Ra是烷基，雜烷基，氨基，垸基氨基，二氨基，羥基或垸氧基，并且Rb是氫或烷基；R3為氫或烷基；R4為氫，烷基，羥基，氨基，雜烷基，雜烷氧基，雜烷基氨基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，羥基環(huán)垸基，環(huán)烷基垸基，垸基磺?；榛鶃喕酋０被?，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，烷氧基，雜芳垸氧基，-(CHRe)r-C(=0)-Rd，-(CHRc)r-0-C(=0)-Rd，-(CHRc)r-NH-C(=0)-Rd或-S(VRd，其中Re是氫，烷基或雜烷基；Rd是烷基，羥基，氨基，雜烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜環(huán)基；r是0至4;每個(gè)R5獨(dú)立地是烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨基，雜烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，羥基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，芳烷氧基，雜芳烷氧基，氰基垸氧基，炔基烷氧基，羥基烷基炔基烷氧基，-(CHRe)s-C(=0)-Rf，-(CHRe)s-0-C(=0)-Rf，-(0111、-麗-(:(=0)-1^或-802-1^，其中Re是氫，烷基或雜垸基；Rf是垸基，羥基，氨基，垸基氨基，雜垸基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜環(huán)基；和S是0至4;X和Y是氮，或X和Y中的一個(gè)是氮而另一個(gè)是CRg;其中Rg是氫，垸基，羥基，烷氧基，氨基，鹵代烷基，氰基，鹵素，雜烷基，C(O)-Rh或-S02-Rh，其中Rh是氫或烷基；D、E和G中的一個(gè)或兩個(gè)是氮，或D、E和G是碳；W為鍵，O，S(O)t，CH2或NRJ;其中t是0至2，并且Ri是氫，烷基，雜烷基，雜環(huán)基，羥基環(huán)烷基，《(=0)-^或-802-1^，其中RJ是烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜烷基或雜環(huán)基；或者W和Ri與它們連接的原子一起可以形成雜環(huán)；A為O，CH2，S(O)u，C(=0)，NRk，或CH(OR")，其中u是0至2，并且Rk是氫或烷基。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種藥物制劑，其包含一種或多種式I化合物和用于該藥物制劑的藥用載體、稀釋劑和/或賦形劑。本發(fā)朋的化合物是蛋白激酶的抑制劑，表現(xiàn)出有效的體內(nèi)抗p38活性。相對(duì)于細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶和酪氨酸激酶，它們對(duì)p38激酶具有選擇性。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療由促炎細(xì)胞因子例如TNF和IL-1介導(dǎo)的疾病。因而，本發(fā)明的另一個(gè)方面提供用于治療p38介導(dǎo)的疾病或癥狀的方法，其中將治療有效量的一種或多種式I化合物向患者給藥。在本公開內(nèi)容中引用的所有出版物都通過引用而將它們的全部?jī)?nèi)容結(jié)合在本文中。除非另外說明，本申請(qǐng)中，包括說明書和權(quán)利要求中使用的下列術(shù)語具有下面所給出的定義。必須注意的是，如在說明書和后附權(quán)利要求書中所用的，單數(shù)形式"一個(gè)"、"一種"或"所述的"包括多個(gè)所指對(duì)象，除非上下文清楚地表示有另外的含義。"烷基"是指1至6個(gè)碳原子的直鏈飽和一價(jià)烴部分或3至6個(gè)碳原子的支鏈飽和一價(jià)烴部分，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。"亞烷基"是指1至6個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴部分或3至6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴部分，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。"鏈烯基"是指2至6個(gè)碳原子的直鏈一價(jià)烴基或3至6個(gè)碳原子的支鏈一價(jià)烴基，其含有至少一個(gè)雙鍵，例如乙烯基，丙烯基等。"亞鏈烯基"是指二價(jià)鏈烯基。"炔基"是指2至6個(gè)碳原子的直鏈一價(jià)烴基或3至6個(gè)碳原子的支鏈一價(jià)烴基，其含有至少一個(gè)叁鍵，例如乙炔基，丙炔基等。"亞炔基"是指二價(jià)炔基。"烷氧基"是指式-OR的部分，其中R是如本文中所定義的烷基部分。烷氧基部分的實(shí)例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。9"烷氧基烷基"是指式Ra-O-Rb-的部分，其中Ra是烷基，并且Rb是亞烷基，垸基和亞烷基如本文所定義。示例性的垸氧基烷基包括，舉例而言，2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、l-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和l-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。"烷氧基烷基氧基"和"垸氧基烷氧基"，它們可以互換地使用，是指式-O-R-O-R'的基團(tuán)，其中R'是烷基，并且R是如本文定義的亞垸基。"烷基氨基"是指式-NR-R'的部分，其中R是氫或烷基，并且R'是如本文所定義的垸基。"垸氧基氨基"是指式-NR-OR'的部分，其中R是氫或垸基，并且R'是如本文所定義的烷基。"烷硫基"是指式-SR的部分，其中R是本文所定義的垸基。"烷基磺?；?是指式-S02R的部分，其中R是如本文定義的垸基。"烷基磺?；榛?是指式Ra-SCVRb-的部分，其中Ra是烷基，并且Rb是如本文定義的亞烷基。示例性烷基磺?；ɡ?-甲磺?；?，2-甲磺?；一?-甲磺?；?。"炔基烷氧基"是指式-O-R-R'的基團(tuán)，其中R是亞垸基，并且R'是如本文定義的炔基。"氨基"是指基團(tuán)-NR'R",其中R'和R"各自獨(dú)立地是氫或垸基。如本文使用的"氨基"包括"垸基氨基"和"二垸基氨基"。"烷基氨基垸基"是指基團(tuán)-R-NHR'，其中R是亞烷基，并且R'是垸基。烷基氨基烷基包括甲基氨基甲基，甲基氨基乙基，甲基氨基丙基，乙基氨基乙基等。"二烷基氨基烷基"是指基團(tuán)-R-NR'R"，其中R是亞烷基，并且R鄰R"是如本文定義的烷基。二垸基氨基垸基包括二甲基氨基甲基，二甲基氨基乙基，二甲基氨基丙基，N-甲基-N-乙基氨基乙基等。"氮基垸氧基"是指基團(tuán)-OR-R'，其中R'是氨基，并且R是如本文定義的亞烷基。"烷基磺?；０被?是指式-NR'S02-R的部分，其中R是垸基，并且R'是氫或烷基。"芳基"指一價(jià)單環(huán)或雙環(huán)芳香烴部分，其任選被一個(gè)或多個(gè)取代基，三個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基優(yōu)選選自烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、氰基、氨基、單-和二烷基氨基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、酰基、雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳垸基和任選取代的雜芳烷基。特別優(yōu)選的芳基取代基是鹵化物。更具體而言，術(shù)語芳基包括但不限于，苯基、l-萘基、2-萘基等，其每一個(gè)可以是取代或未取代的。"芳烷基"是指式-R-R'的部分，其中R是亞烷基，并且R'是如本文定義的芳基。"芳烷氧基"是指基團(tuán)-O-R-R'，其中R是亞垸基，并且R'是如本文定義的芳基。"取代的芳烷基"或"任選取代的芳垸基"是指芳浣基，其中芳基部分分別是取代的或任選取代的。"氰基垸氧基"是指式-O-R-CN的基團(tuán)，其中R是如本文定義的亞烷基。"環(huán)烷基"指的是3至7個(gè)環(huán)碳的飽和一價(jià)環(huán)狀烴部分，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、4-甲基-環(huán)己基等。環(huán)烷基可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代。優(yōu)選地，環(huán)垸基取代基選自垸基、羥基、垸氧基、鹵代垸基、鹵代烷氧基、鹵素、氨基、單-和二烷基氨基、雜烷基、?；?、芳基和雜芳基。"環(huán)烷基垸基"是指式R、Rd-的部分，其中Re是環(huán)垸基，并且Rd是如本文定義的亞烷基。"卣素(halo)"、"鹵素(halogen)"和"鹵化物，，在本文中可以互換地使用，并且指的是氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵化物是氟和氯，其中氟是特別優(yōu)選的鹵化物。"鹵代垸基"是指被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素原子取代的烷基，例如，-CH2C1、-CF3、-CH2CF3、畫CH2CCl3等。"雜烷基"是指如本文中所定義的烷基部分，其中一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子已經(jīng)被取代基所代替，所述的取代基獨(dú)立地選自-ORa，-NRbRe(其中如果Rb和Re都獨(dú)立地為烷基、環(huán)垸基或環(huán)烷基烷基，則n是0或1，而如果不是，則n為0，-S(O)nRd(其中n是0至2的整數(shù))，條件是，雜垸基部分的連接點(diǎn)是通過碳原子的，其中Ra是氫，?；檠趸驶?，烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，垸基磺?；?，氨基羰基，氨基磺?；被h(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基；W和Re彼此獨(dú)立地是氫，酰基，垸氧基羰基，氨基羰基，氨基羰基，氨基磺?；被?，羥基烷基，烷氧基烷基，烷基磺酰基，環(huán)垸基，環(huán)烷基垸基，烷基磺酰基，氨基磺?；?，單-或二-烷基氨基磺酰基，氨基烷基，單-或二-烷基氨基烷基，羥基烷基，烷氧基垸基，羥基烷基磺酰基或烷氧基烷基磺?；?；并且在n是0時(shí)，Rd是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)垸基烷基，或芳基，并且在n是1或2時(shí)，Rd是烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，羥基垸基，烷氧基烷基，烷基氨基，氨基羰基，氨基磺?；被?，垸基磺?；?，氨基，或任選取代的苯基。代表性實(shí)例包括但不限于2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-羥基-l-羥基甲基乙基，2，3-二羥基丙基，1-羥基甲基乙基，3-羥基丁基，2,3-二羥基丁基，2-羥基小甲基丙基，2-氮基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺?；一被酋；谆?，氨基磺?；一?，氨基磺酰基丙基，甲基氨基磺酰基甲基，甲基氨基磺?；一?，甲基氨基磺?；?。因而，羥基烷基和烷氧基烷基是雜垸基的子集。"雜芳基"是指5至12個(gè)環(huán)原子的一價(jià)單環(huán)或二環(huán)部分，具有至少一個(gè)芳環(huán)，所述芳環(huán)包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、O或S(優(yōu)選N或O)的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是C，條件是雜芳基部分的連接點(diǎn)將在芳環(huán)上。該雜芳環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立地取代，并且優(yōu)選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自垸基、鹵代垸基、羥基、烷氧基、鹵素、硝基和氰基。更具體而言，術(shù)語雜芳基包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[l,2-a]-吡啶基、咪唑并[2，l-b]噻唑基及它們的衍生物。"雜芳烷基"是指式-R-R'的部分，其中R是亞烷基，并且R'是如本文定的雜芳基。"雜芳烷氧基"是指基團(tuán)-O-R-R'，其中R是亞垸基，并且R'是如本文定的雜芳基。"雜環(huán)基"是指3至8個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和非芳香環(huán)狀部分，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子是選自N、O或S(0)n(其中n是0至2的整數(shù))的雜原子，優(yōu)選為N或O，余下的環(huán)原子是C，其中一個(gè)或兩個(gè)C原子可以任選地被羰基所代替。雜環(huán)基環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立地取代，優(yōu)選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、羥基垸基、鹵素、硝基、氰基、氰基烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-和二烷基氨基、芳烷基、-^-<:(0)116(其中乂是0或順、n是0或l，Re是氫、垸基、鹵代烷基、羥基(當(dāng)n是0時(shí))、烷氧基、氨基、單-和二烷基氨基或任選取代的苯基，并且W是H或垸基)、-亞烷基-C(O)Rg(其中Rg是烷基、-ORh或NRiRJ，并且Rh是氫、垸基或鹵代烷基，并且Ri和RJ獨(dú)立地是氫或垸基)和-S(O)nRk(其中n是0至2的整數(shù))，從而當(dāng)n是0時(shí)，Rk是氫、垸基、環(huán)垸基或環(huán)垸基烷基，并且當(dāng)n是l或2時(shí)，Rk是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、酰基氨基、單垸基氨基或二烷基氨基。雜環(huán)基取代基的特別優(yōu)選基團(tuán)包括烷基、鹵代垸基、羥基烷基、鹵素、羥基、烷氧基、氨基、單-和二烷基氨基、芳烷基和-S(O)nRk。具體地，術(shù)語雜環(huán)基包括但不限于，四氫呋喃基、吡啶基、四氫吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、嗎啉代、硫代嗎啉代、硫代嗎啉代-l-氧化物、硫代嗎啉代-l,l-二氧化物、4-(1，1-二氧代-四氫-2//-噻喃基)、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺?；?哌啶-4-基及它們的衍生物，其每一個(gè)都可以被任選取代。"雜環(huán)基垸基"是指式-R-R'的部分，其中R是亞垸基并且R'是雜環(huán)基，亞垸基和雜環(huán)基如本文所定義。"雜環(huán)基氧基"是式-OR的部分，其中R是如本文所定義的雜環(huán)基。"雜環(huán)基烷氧基"是指式-OR-R'的部分，其中R是亞烷基并且R'是雜環(huán)基，亞垸基和雜環(huán)基如本文所定義。"羥基垸氧基"是指式-OR的部分，其中R是如本文定義的羥基垸基。"羥基烷基氨基"是指式-NR-R'的部分，其中R是氫或烷基，并且R'是如本文定義的羥基垸基。"羥基垸基氨基烷基"是指式-R-NR'-R"的部分，其中R是亞垸基，R'是氫或垸基，并且R"是如本文定義的羥基烷基。"羥基烷基"指的是雜烷基的子集，并且具體指的是如本文中所定義的垸基部分，該烷基部分被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)羥基所取代，條件是同一碳原子帶有的羥基不超過一個(gè)。代表性的實(shí)例包括但不限于，羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、l-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、2-羥基畫1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。"羥基環(huán)烷基"指的是如本文所定義的環(huán)烷基部分的子集，并且具體指的是如本文所定義的環(huán)垸基部分，其中環(huán)烷基部分中的一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子被羥基取代基所代替。代表性的實(shí)例包括但不限于，2-、3-或4-羥基環(huán)己基等。"羥基烷基氧基"是指式-O-R-OH的基團(tuán)，其中R是如本文定義的亞烷基。"羥基烷基炔基垸氧基"是指式-O-R-R'-R"-OH的基團(tuán)，其中R和R"是亞垸基，并且R'是如本文定義的亞炔基。"離去基團(tuán)"具有合成有機(jī)化學(xué)中常規(guī)的含義，即能夠被親核試劑置換的原子或基團(tuán)，包括鹵素(如氯、溴和碘)、鏈烷磺酰氧基、芳烴磺酰氧基、垸基羰氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N,O-二甲基羥基氨基等。"任選取代的"，在與"芳基"，苯基"，"雜芳基"、"環(huán)烷基"或"雜環(huán)基"聯(lián)合使用時(shí)，是指獨(dú)立地被1至4個(gè)取代基，優(yōu)選1或2個(gè)取代基任選取代的芳基，苯基，雜芳基，環(huán)垸基或雜環(huán)基，所述的取代基選自烷基，環(huán)垸基，環(huán)垸基垸基，雜垸基，羥基烷基，鹵素，硝基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，?；被瑔?垸基氨基，二-烷基氨基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，雜烷基，-COR(其中R是氫，垸基，苯基或苯基烷基)，-(CR，R")n-COOR(其中n是0至5的整數(shù)，R，和R，，獨(dú)立地為氫或烷基，并且R是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)垸基垸基，苯基或苯基烷基)，或-(CR，R，，)n-CONRaRb(其中n為0至5的整數(shù)，R，和R"獨(dú)立地為氫或烷基，并且Ra和Rb彼此獨(dú)立地為氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)垸基垸基，苯基或苯基烷基)，或如本文其它地方提供的。"藥用賦形劑"是指用于制備藥物組合物的通常是安全、無毒并且既無生物學(xué)上的也無其它方面的不良作用的賦形劑，而且包括可用于獸醫(yī)用以及人類藥用的賦形劑。說明書和權(quán)利要求書中使用的"藥用賦形劑"包括一種或一種以上的這類賦形劑。化合物的"藥用鹽"是指藥學(xué)上可接受并具有所需的母體化合物的藥理學(xué)活性的鹽。此類鹽包括(l)與無機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊垸丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-l-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子代替或與有機(jī)堿配位時(shí)生成的鹽，所述的金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子，并且所述的有機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。"保護(hù)基團(tuán)"指的是當(dāng)連接到分子中活性基團(tuán)上時(shí)掩蔽、減少或防止所連接基團(tuán)的反應(yīng)性的一組原子。保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例可以參見T.W.Green和P.G.Futs，有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基CPra&c"ve/"Ogam'cC&w&^y)(Wiley，1991年第二版)；Harrison和Harrison等，合成有機(jī)化學(xué)概要(Cow/e"^wwq/\S;^/7"/cOgam'cMeAo^)，1-8巻(JohnWiley&Sons,1971-1996)。代表性的氨基保護(hù)基團(tuán)包括甲酰基、乙?；?、三氟乙?；?、芐基、芐氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅垸基(TMS)、2-三甲基甲硅垸基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、硝基-藜蘆基氧基-羰基(NVOC)等。代表性的羥基保護(hù)基團(tuán)包括羥基被?；虮煌榛幕鶊F(tuán)，例如芐基和三苯甲基醚以及烷基醚類、四氫吡喃基醚類、三烷基甲硅烷基醚類和烯丙基醚類。疾病的"治療，，或"療法"包括(l)預(yù)防疾病，也就是使疾病的臨床癥狀不會(huì)在哺乳動(dòng)物中發(fā)展，所述的哺乳動(dòng)物可能與該疾病接觸或易患有該疾病但還不曾經(jīng)歷或顯現(xiàn)出疾病癥狀，(2)抑制疾病，即，阻止或減輕該疾病或其臨床癥狀的發(fā)展，或(3)緩解疾病，也就是引起疾病或其臨床癥狀的減退。"治療有效量"指當(dāng)向哺乳動(dòng)物給藥以治療疾病時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)對(duì)該疾病的治療的化合物的量。"治療有效量"應(yīng)根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重性和被治療哺乳動(dòng)物的年齡、體重等來改變。如本文所用的，術(shù)語"如上所定義的那些"和"本文中所定義的那些"在本文中可以互換使用，并且當(dāng)涉及變量時(shí)，通過引用而結(jié)合該變量的廣義定義，以及優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的定義(如果有的話)。"調(diào)節(jié)劑"是指與目標(biāo)相互作用的分子。相互作用包括但不限于，如本文中所定義的激動(dòng)劑、拮抗劑等。"任選的"或"任選地"是指隨后描述的事件或情形可能而不是必須地發(fā)生，并且該描述包括其中所述事件或情形發(fā)生的情況，以及不發(fā)生的情況。"疾病狀態(tài)"是指任何疾病、狀態(tài)、癥狀或適應(yīng)癥。"惰性有機(jī)溶劑"或"惰性溶劑"是指溶劑在與其結(jié)合而描述的反應(yīng)的條件下是惰性的，包括，例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷或二氯代甲垸、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁垸、吡啶等。除非有相反的規(guī)定，在本發(fā)明的反應(yīng)中使用的溶劑都是惰性溶劑。"溶劑化物"是指含有化學(xué)計(jì)量比或非化學(xué)計(jì)量比量的溶劑的溶劑加成形式。某些化合物傾向于以晶體固態(tài)捕獲固定摩爾比率的溶劑分子，從而形成溶劑化物。如果溶劑是水，則形成的溶劑化物是水合物；當(dāng)溶劑是醇時(shí)，形成的溶劑化物是醇化物。水合物是通過將一個(gè)或多個(gè)水分子與一種物質(zhì)組合而形成的，在該物質(zhì)中水保持其作為H20的分子態(tài)，這種組合能夠形成一種或多種水合物。"對(duì)象"是指哺乳動(dòng)物或非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物是指哺乳綱的任何成員，包括但不限于，人類；非人的靈長(zhǎng)類如黑猩猩屬和其它猿，以及猴種;農(nóng)畜如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，包括嚙齒類如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥類等。術(shù)語"對(duì)象"不表示特定的年齡或性別。術(shù)語"上面定義的那些"和"本文中所定義的那些"，當(dāng)涉及變量時(shí)，通過引用而結(jié)合該變量的廣義定義，以及其優(yōu)選的、更優(yōu)選和最優(yōu)選的定義，如果有的話。術(shù)語"處理"、"接觸"和"反應(yīng)"，當(dāng)涉及化學(xué)反應(yīng)時(shí)，是指在適宜的條件下加入或混合兩種或更多種的試劑，以生成所示和/或所需要的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解的是，生成所示和/或所需產(chǎn)物的反應(yīng)可以不必直接由最初加入的兩種試劑的組合而得到，即，可以存在一種或多種在混合物中生成的中間體，所述的中間體最終導(dǎo)致所示和/或所需產(chǎn)物的形成。大體上，本申請(qǐng)中使用的命名法基于AUTONOMv.4.0，一種用于生成IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein研究所計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。本文中所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)是使用ISIS2.2版得到的。本文所示結(jié)構(gòu)中的碳、氧或氮原子上出現(xiàn)的任何空的價(jià)態(tài)表示氫的存在。在結(jié)構(gòu)中存在手性中心，但沒有示出具體的對(duì)映異構(gòu)體的情況下，所述的結(jié)構(gòu)同時(shí)包含與所述的手性中心相關(guān)的對(duì)映異構(gòu)體。在許多實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式Ia的化合物。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，W是氫。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，D是氮。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，E是氮。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，G是氮。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，D和G是氮。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，D，E和G是碳。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，D和E是碳和G是氮。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，X和Y是氮。在式Ia的其它實(shí)施方案中，X和Y中的一個(gè)是氮而另一個(gè)是CRe。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，X是氮和Y是CRe。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，X是CRe和Y是氮。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，A是0，S或NR、優(yōu)選地這樣的實(shí)施方案中，A是O。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，R'是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，W是NRf或O，并且W是雜烷基。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，W是NRf或O，并且W是羥基垸基，烷氧基烷基或烷基磺?；交?。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，W是NRf或O，并且R"是羥基烷基。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，W是鍵和W是氫。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，RS是-S(0)mRa。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，W是-S(0)mRa，并且m是2。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，W是-S(0)mRa，并且m是0。在其中Ra是雜垸基的式Ia的實(shí)施方案中，這樣的雜垸基優(yōu)選是羥基烷基，氨基垸基，垸氧基垸基，烷基磺?；榛榛鶃喕酋０被榛蛲榛被鶃喕酋０被榛?。更優(yōu)選這樣的雜烷基是羥基烷基，氨基垸基，垸氧基烷基或烷基磺酰基烷基。還更優(yōu)選這樣的雜烷基是羥基烷基或烷氧基院基o在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，n是l，115在它連接的苯環(huán)的2-位，并且RS是在它連接的苯環(huán)的5-位的-S(0)m-Ra。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，W是含有選自0、N和S中的1或2個(gè)雜原子的5或6元單環(huán)雜芳基。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，W是噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，異噁唑基或異噻唑基。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，W是吡啶基，嘧啶基或吡唑基。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，R2是含有選自O(shè)、N和S中的1或2個(gè)雜原子的5或6元單環(huán)雜芳基。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，W是四氫呋喃基，嗎啉基或吡咯基。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，W是哌啶基，哌嗪基，嗎啉基或四氫吡喃基，優(yōu)選嗎啉-4-基。在式Ia的一些實(shí)施方案中，R2是-C(-O)-Ra。在式Ia的-一些實(shí)施方案中，W是-NRbS02Ra。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，W是-CN。在式Ia或式lb的一些實(shí)施方案中，D，E和G是碳和W是氫。在式Ia的一些實(shí)施方案中，D，E和G是碳，W是氫和X和Y是氮。在式Ia的一些實(shí)施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，W是-S(0)m-Ra，Ra是烷基或羥基垸基，并且m是2。在式Ia的一些實(shí)施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，R2是-S(0)m-Ra,Ra是烷基或羥基垸基，m是2，并且A是O。在式Ia的一些實(shí)施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，R2是-S(0)m-R3，Ra是垸基或羥基烷基，m是2，A是O，并且R'是2-鹵代苯基或2，4-二卣代苯基。在式Ia的一些實(shí)施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，R2是-S(0)m-R3，Ra是垸基或羥基烷基，m是2，A是O，R'是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，并且n是0或l。在式Ia的一些實(shí)施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，R2是-S(O)m-Ra，Ra是垸基或羥基烷基，m是2，A是O，R'是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，n是0或l，并且RS是烷基，烷氧基，鹵素，烷氧基烷氧基或芐基氧基。在式Ia的一些實(shí)施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，W是-S(0)m-Ra，Ra是垸基或羥基烷基，m是2，A是O，R'是2-鹵代苯基或2,4-二卣代苯基，n是O或l,RS是垸基，垸氧基，鹵素，烷氧基烷氧基或芐基氧基，并且Ra是烷基。在式Ia的一些實(shí)施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，W是-S(0)nrRa，Ra是烷基或羥基垸基，m是2，A是O，R'是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，n是0或l，RS是烷基，垸氧基，鹵素，垸氧基烷氧基或芐基氧基，Ra是烷基，并且W是NRf或O，并且W是雜垸基。在這樣的實(shí)施方案中的優(yōu)選雜垸基包括羥基垸基，氨基烷基，烷氧基烷基，烷基磺?；?，垸基亞磺酰氨基垸基和垸基氨基亞磺酰氨基垸基。更優(yōu)選這樣的雜烷基是羥基垸基，氨基烷基，垸氧基烷基或烷基磺?；?。在式Ia的一些實(shí)施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，R2是-S(0)m-Ra，m是2，A是O，R1是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，n是0或1，RS是烷基，烷氧基，鹵素，烷氧基烷氧基或節(jié)基氧基，Ra是烷基或羥基烷基，W是鍵和W是氫。在式Ia的一些實(shí)施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，m是2，A是O，R'是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，n是O或l,115是位于它連接的苯環(huán)的2-位的烷基，烷氧基，鹵素，烷氧基烷氧基或節(jié)基氧基，W是位于它連接的苯環(huán)的5-位的-S(0)nrRa，m是2和Ra是垸基或羥基院基o在式Ia的一些實(shí)施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，m是2，A是O，R'是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，n是l，115是位于它連接的苯環(huán)的2-位的鹵素，W是位于它連接的苯環(huán)的5-位的-S(0)m-Ra，m是2和Ra是烷基或羥基烷基。在式Ia的一些實(shí)施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，m是2，A是O，R'是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，n是l，115是位于它連接的苯環(huán)的2-位的鹵素，W是位于它連接的苯環(huán)的5-位的-S(0)m-Ra，m是2，Ra是烷基，W是鍵，并且W是氫。在式Ia的一些實(shí)施方案中，D，E和G是碳，W是氫，X和Y是氮，m是2，A是O，Ri是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，n是l，R5是位于它連接的苯環(huán)的2-位的鹵素，W是位于它連接的苯環(huán)的5-位的-S(0)nrRa，m是2，Ra是垸基，W是O或NRf，并且W是羥基烷基，烷氧基烷基或烷基磺?；?，優(yōu)選羥基垸基。在式Ia的一些實(shí)施方案中，D和E是碳，G是氮，W是氫，X和Y是氮，m是2，A是O，W是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，n是l，R5是位于它連接的苯環(huán)的2-位的垸基，垸氧基，鹵素，垸氧基烷氧基或芐基氧基，W是位于它連接的苯環(huán)的5-位的-S(0;-Ra，m是2和Ra是烷基或羥基垸基。'在式Ia的一些實(shí)施方案中，D，E和G是碳，R是氫，X和Y是氮，m是2，A是O，R'是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，n是l，115是位于它連接的苯環(huán)的2-位的鹵素，W是位于它連接的苯環(huán)的5-位的-S(0)n^Ra，m是2和Ra是甲基。在式Ia的一些實(shí)施方案中，D和E是碳，G是氮，R是氫，X和Y是氮，m是2，A是O，R'是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，n是l，R5是位于它連接的苯環(huán)的2-位的烷基，烷氧基，鹵素，垸氧基烷氧基或節(jié)基氧基，W是位于它連接的苯環(huán)的5-位的-S(0)m-Ra，m是2和Ra是烷基。在式Ia的一些實(shí)施方案中，所述的化合物更具體地是下式II的化合物射p是0至4;每個(gè)W獨(dú)立地是鹵素，垸基，烷氧基，鹵代垸基，鹵代烷氧基或氰基；和n，m，W，Ra，R4和R5如本文中所定義。在式II的一些實(shí)施方案中，W是NRf或O，并且R"是雜垸基。在式II的一些實(shí)施方案中，W是鍵和W是氫。在式II的一些實(shí)施方案中，p是l或2和W是鹵素，優(yōu)選氟。在式II的一些實(shí)施方案中，n是0或l，并且RS是烷基，烷氧基，鹵素，烷氧基烷氧基或芐基氧基。在式II的一些實(shí)施方案中，p是l或2，W是鹵素，n是0或l，并且RS是烷基，烷氧基，鹵素，烷氧基烷氧基或芐基氧基。在式II的一些實(shí)施方案中，p是l或2，W是鹵素，n是0或l，并且RS是烷基，烷氧基，鹵素，烷氧基烷氧基或芐基氧基，并且Ra是垸基或羥基烷基。在式II的一些實(shí)施方案中，p是l或2，W是鹵素，n是0或l，并且RS是烷基，垸氧基，鹵素，烷氧基烷氧基或芐基氧基，并且Ra是雜烷基，優(yōu)選羥基垸基，垸氧基烷基或烷基磺?；榛?。在式II的一些實(shí)施方案中，p是l或2，W是鹵素，n是0或l，R5是烷基，垸氧基，鹵素，烷氧基烷氧基或芐基氧基，Ra是烷基或羥基烷基，在式II的一些實(shí)施方案中，p是l或2，W是鹵素，n是0或l，R5是位于它連接的苯環(huán)的2-位的烷基，烷氧基，鹵素，烷氧基烷氧基或節(jié)基氧基，Ra是烷基或羥基烷基，m是2，并且基團(tuán)Ra-S(O)m-位于它連接的苯環(huán)的5-位。在式II的一些實(shí)施方案中，p是l或2，W是鹵素，n是0或l，并且RS是烷基，垸氧基，鹵素，垸氧基烷氧基或節(jié)基氧基，Ra是烷基或羥基烷基，W是NRf或O，并且W是雜烷基。在這樣的實(shí)施方案中的優(yōu)選雜垸基包括羥基烷基，氨基烷基，烷氧基垸基，烷基磺?；榛?，烷基亞磺酰氨基烷基和烷基氮基亞磺酰氨基烷基。更優(yōu)選這樣的雜烷基是羥基烷基，氨基烷基，烷氧基垸基或烷基磺?；榛?。在式II的一些實(shí)施方案中，p是l或2，W是鹵素，n是0或l，并且W是烷基，烷氧基，鹵素，垸氧基垸氧基或芐基氧基，W是烷基，W是鍵和R"是氫。在式II的一些實(shí)施方案中，p是l或2，W是鹵素，n是l，W是鹵素，Ra是烷基或羥基垸基，W是NRf或O，并且W是羥基烷基，烷氧基烷基或烷基磺酰基烷基。在式II的一些實(shí)施方案中，p是l或2，W是鹵素，n是l，115是鹵素，Ra是烷基或羥基垸基，W是鍵，并且RA是氫。在式II的一些實(shí)施方案中，p是l或2，W是鹵素，n是l，W是鹵素，Ra是甲基，W是NR/或0，并且W是羥基烷基，烷氧基烷基或烷基磺?；?，優(yōu)選羥基垸基。在式II的一些實(shí)施方案中，p是l或2，W是鹵素，n是l,115是鹵素，Ra是甲基，W是鍵，并且R"是氫。在式Ia的一些實(shí)施方案中，所述的化合物更具體地是下式III的化合物其中W，Ra,尺4和115如本文中所定義。在式III的一些實(shí)施方案中，Ra是垸基或羥基烷基。在式III的一些實(shí)施方案中，Ra是雜垸基，優(yōu)選羥基垸基，垸氧基烷基或烷基磺?；榛?，并且再更優(yōu)選羥基烷基。在式ffl的一些實(shí)施方案中，W是NRf或O，并且W是雜烷基。在這樣的實(shí)施方案中的優(yōu)選雜垸基包括羥基烷基，氨基烷基，垸氧基垸基，烷基磺酰基烷基，烷基亞磺酰氨基垸基和垸基氨基亞磺酰氨基烷基。更優(yōu)選這樣的雜烷基是羥基烷基，氨基烷基，烷氧基烷基或烷基磺?；榛?。在式ffl的一些實(shí)施方案中，W是鍵和W是氫。在式m的一些實(shí)施方案中，rs是焼基，烷氧基，鹵素，垸氧基烷氧基或芐基氧基。在式III的一些實(shí)施方案中，Ra是烷基，并且RS是烷基，烷氧基，鹵素，垸氧基烷氧基或芐基氧基。在式III的一些實(shí)施方案中，Ra是烷基或羥基烷基，RS是烷基，垸氧基，鹵素，烷氧基烷氧基或芐基氧基，W是NRf或O，并且W是雜烷基。在式m的一些實(shí)施方案中，Ra是烷基或羥基烷基，rs是烷基，烷氧基，鹵素，烷氧基烷氧基或芐基氧基，W是鍵和W是氫。在式m的一些實(shí)施方案中，Ra是烷基，RS是鹵素，垸氧基烷氧基或節(jié)基氧基，W是NRf或O，并且R"是羥基烷基，烷氧基烷基或烷基磺酰基烷基。在式III的一些實(shí)施方案中，Ra是烷基，W是鹵素，垸氧基烷氧基或節(jié)基氧基，W是鍵，并且W是氫。在式III的一些實(shí)施方案中，Ra是甲基，Rs是鹵素，W是NRf或O，并且W是羥基烷基，烷氧基垸基或垸基磺?；榛?。在式III的一些實(shí)施方案中，Ra是甲基，Rs是鹵素，W是鍵和W是氫。在R1，R2，R3，R4，R5，R6，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，R、RJ或Rk中的任何一個(gè)是烷基或含有烷基部分的本發(fā)明實(shí)施方案中，這樣的烷基優(yōu)選是低級(jí)垸基，即C,-C6烷基，并且更優(yōu)選是C,-C4烷基。式I化合物的藥用酸加成鹽包括從無機(jī)酸衍生的鹽，所述的酸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸等；以及從有機(jī)酸衍生的鹽，所述的有機(jī)酸如脂肪族單-和二-羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二羧酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等。因此，這些鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、擰檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。還包括氨基酸的鹽如精氨酸鹽等，和葡糖酸鹽，半乳糖醛酸鹽[例如參見Berge等，藥物科學(xué)雜志0/0/P/wrwacew"ca/5We"ce)，1977，"，1-19)。堿性化合物的酸加成鹽可以通過以常規(guī)方式將游離堿形式與足夠量的所需的酸接觸來制備。通過以常規(guī)方式將該鹽形式與堿接觸并分離游離堿，可以再生出游離堿形式。該游離堿形式在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度方面有些不同于它們各自的鹽形式，但對(duì)于本發(fā)明的目的而言，這些鹽與它們各自的游離堿在其它方面是等價(jià)的。根據(jù)本發(fā)明的代表性化合物示于下表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>本發(fā)明的化合物可以由下面所示和所述的說明性合成反應(yīng)方案中所述的各種方法制備。在制備這些化合物中所用的原料和試劑通常或者可以從商業(yè)供應(yīng)商如奧爾德利?；瘜W(xué)公司(AldrichChemicalCo.)獲得，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，按照在參考文獻(xiàn)中規(guī)定的程序制備，所述參考文獻(xiàn)如有機(jī)合成費(fèi)爾舍禾卩費(fèi)爾舍氏試齊U(F/e"ra"dF/"^^/orOgam'cS"Ae^);Wiley&Sons:紐約，1991，巻1-15;羅德氏碳化合物化學(xué)(io必'sC/zem/^7o/0^6o"Compow"A)，Elsevier科學(xué)出版社，1989，巻1-5和增刊；和有機(jī)反應(yīng)(Ogaw'cWeac"o"力，Wiley&Sons:紐約，1991，巻1-40。下面的合成反應(yīng)方案僅僅是一些方法的舉例說明，通過所述的方法可以合成本發(fā)明的化合物，并且可以對(duì)這些合成反應(yīng)方案進(jìn)行各種修飾，而且本發(fā)明的技術(shù)人員在參考本申請(qǐng)中所包含的公開內(nèi)容后將受到啟示。如果需要，可以對(duì)合成反應(yīng)方案中的原料和中間體使用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離和純化，所述的常規(guī)技術(shù)包括但不限于，過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜等。這些物質(zhì)可以使用常規(guī)手段，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)，來表征。除非有相反的規(guī)定，本文中所述的反應(yīng)優(yōu)選在下面的條件下進(jìn)行惰性氣氛，大氣壓，反應(yīng)溫度約-78。C至約150°C、更優(yōu)選約0°C至約125°C，并且最優(yōu)選和適宜地為室溫(或環(huán)境溫度)(RT)附近，例如約20°C。用于制備本發(fā)明的吡唑并嘧啶化合物的具體方法之一示于下面的方案A中，其中R是烷基和p，n，D，E，G,W，X，Y，Ra，R4，R5和W如本文中所定義。方案A在方案A的步驟1中，將雙苯氧基化合物3_用格利雅試劑L處理，接著用苯甲醛(其中D，E和G是碳)化合物L(fēng)處理，提供醇化合物4。然后將醇?jí)m還原成相應(yīng)的酮化合物￡?；衔铩昱c肼反應(yīng)進(jìn)行環(huán)閉合，得到吡唑并-嘧啶化合物f。然后可以將化合物L(fēng)用溫和的氧化劑如過酸處理，得到烷基磺酰基化合物g，其是根據(jù)本發(fā)明的式Ia的化合物。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，可以由相應(yīng)的苯甲酰氯代替苯甲醛￡，直接得到酮化合物￡，因此不需要進(jìn)行步驟2的氧化。在方案A的另一變體中，R"可以是離去基團(tuán)如芐基，并且代替步驟4中的硫氧化，將化合物L(fēng)在酸性條件下用N-氯琥珀酰亞胺處理，形成苯磺酰氯。然后可以將苯磺酰基用氨、烷基胺或二烷基胺處理，提供其中w是氨基的化合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，考慮對(duì)上述方案的一些修改并且在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，當(dāng)w是需要保護(hù)的雜垸基(例如氨基烷基)時(shí)，一些步驟將包括使用與特殊反應(yīng)條件不相容的官能團(tuán)用的保護(hù)基團(tuán)。制備本發(fā)明化合物更具體的細(xì)節(jié)描述于下面的實(shí)施例部分。本發(fā)明包括藥物組合物，該藥物組合物包含本發(fā)明的至少一種化合物，或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非消旋混合物，或藥用鹽或溶劑化物，以及至少一種藥用載體，和任選的其它治療和/或預(yù)防成分。通常，本發(fā)明的化合物將以治療有效量，通過所接受的起類似效用的藥劑給藥方式中的任何一種給藥。適宜的劑量范圍典型地為每天1-500mg，優(yōu)選每天1-100mg，并且最優(yōu)選每天l-30mg，這取決于眾多因素，如待治療疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡和相對(duì)的健康，所使用化合物的效力，給藥的方案和形式，給藥針對(duì)的癥狀以及有關(guān)醫(yī)師的喜好和經(jīng)驗(yàn)。治療這種疾病的領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員將能夠在不經(jīng)過多實(shí)驗(yàn)并且依靠個(gè)人知識(shí)和本申請(qǐng)的公開內(nèi)容的情況下，確定本發(fā)明的化合物對(duì)于給定疾病的治療有效量。通常，本發(fā)明化合物將以藥物制劑形式給藥，所述的制劑包括適宜于下列的那些口服(包括含服和舌下服用)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或胃腸外(包括肌肉內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi))給藥；或以適宜于通過吸入或吹入給藥的形式給藥。優(yōu)選的給藥方式通常是口服，使用可以根據(jù)痛苦的程度而調(diào)節(jié)的方便的每日劑量服法?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物與一種或多種常規(guī)的輔劑、載體或稀釋劑放入藥物組合物或單位劑量形式中。藥物組合物和單位劑量形式可以包括常規(guī)比例的常規(guī)成分，具有或沒有另外的活性化合物或要素，并且單位劑量形式可以含有與將采用的預(yù)定每日劑量范圍相稱的任何適宜有效量的活性成分。藥物組合物的采用形式可以是固體如片劑或填充膠囊，半固體，粉劑，持續(xù)釋放制劑，或液體如溶液劑、懸浮劑、乳劑、酏劑，或口服用的填充膠囊；或者是直腸或陰道給藥的栓劑形式；或者是胃腸外用途的無菌注射性溶液形式。每片含有約一(l)毫克活性成分，或者更廣泛地，約O.Ol至一百(100)毫克活性成分的制劑相應(yīng)地是適宜的代表性單位劑量形式?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物配制成各種各樣的口服給藥劑量形式。藥物組合物和劑量形式可以包含本發(fā)明的一種或多種化合物或其藥用鹽作為活性組分。藥用載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和分散性顆粒。固體載體可以是一種或多種還可以用作以下的物質(zhì)稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。粉劑中，載體通常是細(xì)碎的固體，其是與細(xì)碎的活性組分的混合物。片劑中，活性組分通常與具有所需要粘合能力的載體以適宜比例混合并且壓制為所需要的形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選含有約一(1)至約七十(70)百分比的活性化合物。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語"制劑"意在包括活性化合物與作為載體的包封材料的制劑，以提供膠囊，其中有或沒有載體的活性組分被與它結(jié)合的載體包圍。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適宜于口服給藥的固體形式。適宜于口服給藥的其它形式包括液體形式制劑，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液劑、水懸浮劑，或旨在即將使用前轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液中制備，例如在丙二醇水溶液中制備，并且可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以通過將活性組分溶解于水中并且加入適宜的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。水分散劑可以通過將細(xì)碎的活性組分分散在具有粘性物質(zhì)的水中來制備，所述的粘性物質(zhì)如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它公知的懸浮劑。固體形式制劑包括溶液劑、懸浮劑和乳劑，并且除了活性組分外，還可以含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工或天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物用于腸胃外給藥(例如，通過注射如推注或連續(xù)輸注)，并且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預(yù)裝注射器或小體積輸注中，或者存在于加有防腐劑的多劑量容器中。該組合物可以采取的形式如在油性或水性賦形藥中的懸浮劑、溶液劑或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄欖油)以及可注射的有機(jī)酯類(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制劑如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。備選地，活性成分可以是粉末形式，其是通過滅菌固體的無菌分離或通過使用前用適宜賦形劑如無菌的無熱原水配制的溶液的凍干而得到的?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物用于給表皮的局部給藥，作為軟膏、乳膏或洗劑，或作為透皮貼片。軟膏和乳膏例如可以用水性或油性基質(zhì)，在加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑的情況下配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，并且通常也將含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適宜于口中局部給藥的制劑包括錠劑，其在調(diào)味基質(zhì)中包含活性成分，所述的調(diào)味基質(zhì)通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，其在惰性基質(zhì)中包含活性成分，所述的惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠；以及漱口藥，其在適宜液體載體中包含活性成分?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物作為栓劑用于給藥。將低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，并且將活性組分通過例如攪拌均勻地分散。然后，將熔融的均勻混合物傾倒入適宜大小的模具中，使其冷卻，并且固化?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物用于陰道給藥。本領(lǐng)域中已知適宜的是陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、膏劑、泡沬或噴霧劑，其除了活性成分外還含有例如載體?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物用于經(jīng)鼻給藥。由常規(guī)裝置例如用滴管、吸管或噴霧器將溶液劑或懸浮劑直接施用至鼻腔。制劑可以以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或吸管的后一種情況下，這可以通過患者給藥適宜的、預(yù)定體積的溶液劑或懸浮劑來實(shí)現(xiàn)。在噴霧器的情況下，這可以通過例如計(jì)量的噴霧泵來實(shí)現(xiàn)?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物用于氣霧劑給藥，特別是對(duì)呼吸道給藥，并且包括鼻內(nèi)給藥。該化合物通常具有小的粒子大小，例如約五(5)微米或更小。這樣的粒子大小可以通過本領(lǐng)域中已知的方式獲得，例如通過微粉化獲得。將活性成分提供在具有適宜推進(jìn)劑的加壓容器中，所述的推進(jìn)劑如氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑還可以方便地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計(jì)量閥來控制。備選地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在適宜粉末基質(zhì)中的粉末混合物，所述的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式存在，例如在如明膠的膠囊或藥筒中，或泡狀包裝中，這些包裝中的粉末劑可以通過吸入器給藥。需要時(shí)，可以用適宜于活性成分的持續(xù)或受控釋放給藥的腸溶衣制備制劑。例如，可以將本發(fā)明的化合物配制在透皮或皮下藥物輸送裝置中。當(dāng)需要化合物的持續(xù)釋放時(shí)，以及當(dāng)患者對(duì)治療方式的順從性是關(guān)鍵時(shí)，這些輸送系統(tǒng)是有利的。常常將透皮輸送系統(tǒng)中的化合物粘附至皮膚-粘合劑固體載體上。感興趣的化合物也可以與滲透增強(qiáng)劑例如Azone(l-十二烷基氮雜環(huán)庚垸-2-酮)組合。將持續(xù)釋放系統(tǒng)通過外科手術(shù)或注射皮下插入至皮下層。皮下植入物將該化合物封裝在脂溶性膜如硅橡膠或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在這種形式下，將制劑再分成含有適宜量的活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝制劑，該包裝含有離散量的制劑，如小包片劑、膠囊或在管瓶或安瓿中的粉劑。此外，單位劑量形式可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它可以是適宜數(shù)量的這些包裝形式中的任何一種。其它適宜的藥物載體以及它們的制劑描述于雷明頓藥物科學(xué)與實(shí)踐(/ew/wgfow.'772e5Wewcea"t/戶ra"/ceo/T/wrwaqy)1995，由E.W.Martin編輯，Mack出版公司，第19版，Eastern,賓夕法尼亞州。在下面的實(shí)施例中描述了含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑。本發(fā)明的化合物可以用于但不限于，治療人或其它哺乳動(dòng)物由于該哺乳動(dòng)物過量或未調(diào)節(jié)的TNF或p38激酶產(chǎn)生而加劇或?qū)е碌娜魏尾“Y和疾病狀況。因此，本發(fā)明提供一種治療p38介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括將有效量的本發(fā)明化合物、或其藥用鹽、溶劑化物或前藥向需要的患者或病人給藥。本發(fā)明的化合物可以用于但不限于，治療患者的炎癥，和用作治療發(fā)熱的退熱藥。本發(fā)明的化合物可用于治療關(guān)節(jié)炎，包括但不限于，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡和幼年型關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎疾病。這樣的化合物可用于治療肺病或肺炎癥，包括成人呼吸窘迫綜合征、肺肉瘤病、哮喘、矽肺病和慢性肺炎性疾病。該化合物還可用于治療病毒和細(xì)菌感染，包括膿毒病、膿毒性休克、革蘭氏陰性膿毒病、瘧疾、腦膜炎、感染繼發(fā)惡病質(zhì)或惡性腫瘤、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)繼發(fā)惡病質(zhì)、AIDS、ARC(AIDS相關(guān)并發(fā)癥)、肺炎和皰疹病毒。所述化合物還可以用于治療骨吸收疾病，例如骨質(zhì)疏松癥、內(nèi)毒素性休克、中毒性休克綜合征、再灌注損傷、自身免疫性疾病，包括移植物對(duì)宿主的反應(yīng)和同種異體移植排斥，心血管病，包括動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、充血性心力衰竭和心臟再灌注損傷，腎再灌注損傷、肝病和腎炎，以及感染引起的肌痛。該化合物還可以用于治療阿爾茨海默氏病、流感、多發(fā)性硬化、癌癥、糖尿病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚相關(guān)性疾病例如牛皮癬、濕疹、燒傷、皮炎、瘢痕形成和疤痕組織形成。此外，本發(fā)明的化合物還可以用于治療胃腸道疾病例如炎性腸病、局限性回腸炎、胃炎、腸易激綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎。該化合物還可以用于治療眼病，例如視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎、恐光癥和對(duì)眼組織的急性損傷。該化合物還可以用于治療血管生成，包括瘤形成；轉(zhuǎn)移；眼科疾病例如角膜移植排斥、眼新血管形成、視網(wǎng)膜新血管形成，包括損傷或感染后的新血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、晶狀體后纖維增生和新生血管性青光眼；潰瘍性疾病，例如胃潰瘍；病理性但非惡性病癥，例如血管瘤，包括新生兒血管瘤、鼻咽的血管纖維瘤和骨的無血管形成性壞死；糖尿病性腎病和心肌??；以及女性生殖系統(tǒng)疾病例如子宮內(nèi)膜異位。該化合物還可以用于預(yù)防環(huán)加氧酶-2的產(chǎn)生并且具有止痛性能。因此，式I的化合物可以用于治療疼痛。式I化合物的其它用途包括治療HCV、嚴(yán)重哮喘、銀屑病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌癥、多發(fā)性骨髓瘤以及其它可以用抗-TNF化合物治療的疾病。除了可以用于人類的治療，這些化合物還可以用于包括哺乳動(dòng)物、嚙齒動(dòng)物等的陪伴動(dòng)物(companionanimals)、外來動(dòng)物和農(nóng)畜的獸醫(yī)治療。更優(yōu)選的動(dòng)物包括馬、狗和貓。本發(fā)明化合物還可用于共同治療，部分地或完全地代替其它常規(guī)抗炎藥，例如與甾類、環(huán)加氧酶-2抑制劑、NSAIDs、DMARDS、免疫抑制劑、5-脂氧化酶抑制劑、LTB4拮抗劑和LTA4水解酶抑制劑共同給藥。如本文中使用的，術(shù)語"TNF介導(dǎo)的疾病"指TNF發(fā)揮作用的任何和所有病癥和疾病狀況，所述作用是通過TNF本身的控制，或者通過TNF導(dǎo)致另一種單核因子(例如但不限于IL-KIL-6或IL-8)被釋放而發(fā)揮的。例如，在一種疾病狀況中，IL-1是一種主要成分，它的產(chǎn)生或作用響應(yīng)于TNF而加劇或分泌，因此這種疾病被認(rèn)為是TNF介導(dǎo)的疾病。如本文中使用的，術(shù)語"p38介導(dǎo)的疾病"指通過p38本身的控制，或者通過p38導(dǎo)致另一種因子(例如但不限于IL-l、IL-6或IL-8)被釋放，而發(fā)揮作用的任何和所有病癥和疾病狀況。例如，在一種疾病狀況中，IL-1是一種主要成分，它的產(chǎn)生或作用響應(yīng)于p38而加劇或分泌，因此這種疾病被認(rèn)為是p38介導(dǎo)的疾病。因?yàn)門NF-(3與TNF-a(也稱為惡液質(zhì)素)存在密切的結(jié)構(gòu)同源性，并且因?yàn)樗鼈兏髯哉T導(dǎo)類似的生物反應(yīng)并結(jié)合相同的細(xì)胞受體，所以，TNF-a和TNF-p的合成都被本發(fā)明的化合物所抑制，因此在本發(fā)明中總稱為"TNF'，除非另有具體說明。實(shí)施例給出下面的制劑和實(shí)施例，以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)踐本發(fā)明。它們不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍，而僅是舉例說明和代表。除非另外指明，所有的溫度，包括熔點(diǎn)(即MP)都是攝氏度(。C)。應(yīng)當(dāng)理解，生產(chǎn)所示和/或所需產(chǎn)物的反應(yīng)不一定是由最初加入的兩種試劑的組合直接導(dǎo)致，即，可以存在在混合物中產(chǎn)生的一種或多種中間體，其最終導(dǎo)致所示和/或所需產(chǎn)物的形成。下列縮略語可以用于實(shí)施例中DCM:二氯甲烷；DMF:N,N-二甲基甲酰胺；DMAP:4-二甲基氨基吡喊；EtOAc:乙酸乙酯；EtOH:乙醇;gC:氣相色譜法；HMPA:六甲基磷酰胺；hplc:高效液相色譜法；mCPBA:m-氯過苯甲酸；MeCN:乙腈；MeOH:甲醇；TEA:三乙胺；THF:四氫呋喃；LDA:異丙基氨基鋰；TLC:薄層色譜法；min:分鐘。實(shí)施例1:3-(2-氯-5-甲磺?；?苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-111-吡唑并3，4-(1嘧啶實(shí)施例1的合成程序示于方案B中。方案B,##75-湊-2,^雙-(2,^二肅-苯裒萄-將氫化鈉(35.0g，875mmol)加入到400mL無水THF中，并且將混合物在攪拌下在冰浴中冷卻30min。在75min時(shí)間內(nèi)，將2,4-二氟苯酚(84.0mL，879mmoi)滴加到攪拌混合物中。移走冰浴，并且加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(50.23g，220mL)。將反應(yīng)混合物在攪拌下加熱至65°C3.5小時(shí)，然后冷卻至RT。將反應(yīng)混合物在750mL的EtOAc和400mL水之間分配。將有機(jī)層用MgS04干燥，過濾，并且在減壓下濃縮。將剩余物溶解于100mL的熱EtOAc中，并且加入300mL己烷。將混合物冷卻至RT，然后于5°C冷凍18小時(shí)。將得到的結(jié)晶沉積物通過過濾收集，用冷己烷/EtOAc(3:l)洗滌，并且干燥，得到63.66g(70。/。)的5-溴-2,4-雙-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶。MS(M+H)=416。,多f2./^-界卩>二霧苯禽萄-發(fā),5-基>(2-霧<5-伊疏基-求萄-伊厥于0。C，向在無水THF中的5-溴-2，4-雙-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶(3.83g，9.23mmol)中，加入異丙基鎂化氯(6.93mL的2.0M在THF中的溶液，13.85mmol)。將得到的混合物于0°C攪拌20min。滴加入2-氯-5-甲硫基-苯甲酰氯(4.27g，19.33mmol)在20mL無水THF中的溶液，其中將于0°C的攪拌繼續(xù)l小時(shí)。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，并且將有機(jī)層分離，用飽和鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾和在減壓下濃縮。將剩余物進(jìn)行通過硅膠(EtOAc/己烷5-25%)的色譜，得到3.015g的[2，4-雙-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(2-氯-5-甲硫基-苯基)-甲酮，MS(M+H)=521。,真f3.3-f2-伊藏基-來基;-(5-p,4-二肅-苯禽萄-;/7-凇挫并AU7發(fā)蛇向[2,4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(2-氯-5-甲硫基-苯基)-甲酮(3.0g，5.76mmol)在10mL的二噁烷/EtOH(10:l)中的溶液中，加入肼(0.19mL，5.76mmol)。將得到的混合物加熱回流24小時(shí)，然后冷卻至RT。將混合物在水和乙酸乙酯之間分配，并且將有機(jī)層分離，用1NHC1水溶液洗滌2次，并且用飽和鹽水洗滌1次，用MgS04干燥，過濾和在減壓下濃縮。將剩余物進(jìn)行通過硅膠(EtOAc/己烷5-20%)的色譜，得到180mg的3-(2-氯-5-甲硫基-苯基)-6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶，MS(M+H)=405。步驟4伊礴膽基-苯基>6-(2,^二肅-苯禽基>7//-膽挫#/3,^/艦向3-(2-氯-5-甲硫基-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶(158mg，0.39mmol)在30mLTHF和10mLMeOH中的溶液中，加入mCPBA(219mg的77%固體)。將反應(yīng)混合物于RT攪拌16小時(shí)，然后在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層分離，用飽和NaHC03水溶液洗滌3次，并且用飽和鹽水洗滌1次，用MgS04干燥，過濾和在減壓下濃縮。將剩余物進(jìn)行通過硅膠(EtOAc/己烷20-50%)的色譜，得到50.9mg的3-(2-氯-5-甲磺?；?苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶，mp.=251.6-252.2。C，MS(M+H)=437。由上面的程序制備的其它化合物示于表1中。實(shí)施例2:6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(5-甲磺?；?2-甲基-苯基)-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶實(shí)施例2的合成程序示于方案C中。方案C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>,羞f/2,界"^二嚴(yán)-苯禽萄-發(fā)^-5-基^2-伊基-5-伊疏基-苯萄-伊將5-溴-2,4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶(2.73g，6.587mmol)溶解在20mL的無水THF中，并且將溶液冷卻至0。C。滴加異丙基鎂化氯(3.62mL的-78。C。滴加入3-甲硫基(methanesulfanyl)-6-甲基-苯甲醛(l.lg，6.587mmol)在10mL無水THF中的溶液，并且將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，在此期間，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T。將反應(yīng)通過加入1NHC1而猝滅，并且將得到的溶液在水和乙酸乙酯之間分配，并且將有機(jī)層分離，用MgS04干燥，過濾和在減壓下濃縮，得到2.15g的粗制[2，4-雙-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-蜀-(2-甲基-5-甲硫基-苯基)-甲醇，其在沒有進(jìn)一步純化下用于下一步驟。,多f2./"2,雙丫"-二肅-苯禽萄一發(fā)淀-5-基7-卩扁伊基-5-伊藏基-苯萄-伊源將[2,4-雙-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(2-甲基-5-甲硫基-苯基)-甲醇(2.15g，4.281mmol)溶解在40mL二氯甲烷中，一起溶解的有10.0g的Mn02，并且將反應(yīng)混合物加熱回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻和過濾通過硅藻土。將濾液在減壓下濃縮，并且將得到的剩余物從二氯甲烷/己垸中重結(jié)晶，得到1.816g的[2，4-雙-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(2-甲基-5-甲硫基-苯基)-甲酮，MS(M+H)=501。步瀠3.6-(2,(二贏-苯禽萄-伊基-5-伊疏基-苯萄-艦采用實(shí)施例1步驟2的程序，將[2，4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(2-甲基-5-甲硫基-苯基)-甲酮(1.816g，3.67mmol)轉(zhuǎn)化為6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2-甲基-5-甲硫基-苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.59g，1.532mmol)，MS(M+H)=385。步,《(5-「么4-二嚴(yán)-;^禽基>3-0-伊緣糜基-2-伊基-孝萄-777-/^辟;^A釆用實(shí)施例1步驟3的程序，將6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-(2-甲基-5-甲硫基-苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.59g，1.532mmol)轉(zhuǎn)化為350mg的6-(2，4—二氟-苯氧基)-3-(5-甲磺酰基-2-甲基-苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶，MP=133-135。C，MS(M+H)=417。由上面的程序制備的其它化合物示于表1中。實(shí)施例3:4_氯-3-6-(2，4-二氟-苯氧基)-111-吡唑并3，4-司嘧啶-3-基-苯磺酰胺合成程序示于方案D中?！鯪H.方案D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>步,7(^-f疏基-2畫翥畫苯萄-/2,界(2,^二嚴(yán)-苯冑萄-發(fā),5-基>伊摩采用實(shí)施例2步驟1的程序，但是將3-甲硫基-6-甲基-苯甲醛用3-節(jié)硫基-6-甲基-苯甲醛代替，將5-溴-2,4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶(2.0g，4.96mmol)轉(zhuǎn)化為1.93g的(5-芐硫基-2-氯-苯基)-[2，4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-蜀-甲醇。2卩-節(jié)疏基-2-霧苯萄-A^-界(Z冬二肅匿苯裒萄-伊源采用實(shí)施例2步驟2的程序，將(5-芐硫基-2-氯-苯基)-[2，4-雙-(2,4畫二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-甲醇(1.93g,3.22mmol)轉(zhuǎn)化為2.27g的(5-芐硫基-2-氯-苯基)-[2，4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-甲酮，MS(M+H)=598。33Y5-，疏基-2-霧孝基人6-(2，冬二肅-苯奪基>///-膽嫂齊A^M/發(fā)蛇采用實(shí)施例1步驟2的程序，將(5-節(jié)硫基-2-氯-苯基)-[2,4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-甲酮(2.27g，3.976mmol)轉(zhuǎn)化為0.47g的3-(5-節(jié)硫基-2-氯-苯基)-6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶，MS(M+H)=482。步多f44-蕭-3-W-「2,4-二肅-苯奢基>///-^絲#/^,^贈(zèng)資-3-基7-苯薪激翥將3-(5-芐硫基-2-氯-苯基)-6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶(30mg,0.98mmo1)，N-氯琥珀酰亞胺(38mg)，NaCl(57mg)，甲酸(lmL)，水(1mL)加入到二氯甲垸(2mL)中，并且將得到的混合物于RT攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)通過加入1NNaHC03而猝滅，并且將得到的混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層分離，用飽和鹽水洗滌1次，用MgS04干燥，過濾和在減壓下濃縮。將剩余物由制備TLC(在己烷中的30MEtOAc)純化，得到34mg的4-氯-3-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-苯磺酰氯。,驟54-翥-3-/^-口'4-二嚴(yán)-苯賓萄"http://-/^挫并/3，4-^敏淀-3-基7-苯薪激嚴(yán)將4-氯-3-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-苯磺酰氯(34mg，0.735mmol)加入到2MNH3在MeOH(1mL)中的溶液中，并且將反應(yīng)混合物攪拌20min。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并且將剩余物由制備TLC(在己垸中的40%EtOAc)純化，得到15mg的4-氯-3-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-苯磺酰胺，MS(M+H)=418。由上面的程序制備的其它化合物示于表1中。實(shí)施例4:p38(MAP)激酶的體外試驗(yàn)本發(fā)明的化合物在體外的p-38MAP激酶抑制活性是使用對(duì)Ahn等在生物化學(xué)雜志(■/所o/.266:4220-4227(1991)中所述的方法進(jìn)行微小改進(jìn)的方法，通過測(cè)定p-38激酶將Y-33P-ATP中的Y-磷酸轉(zhuǎn)移給髓鞘堿性蛋白(MBP)而確定的。將重組p38MAP激酶的磷酸化形式與SEK-1和MEKK在大腸桿菌中共表達(dá)[參見Khokhlatchev等，生物化學(xué)雜志(J所o/.C&m.)272:11057-11062(1997)]，然后用鎳柱通過親和色譜純化。將磷酸化的p38MAP激酶在激酶緩沖液(20mM3-(N-嗎啉代)丙磺酸,pH7.2，25mM(3-磷酸甘油，5mM乙二醇-雙((3-氨基乙醚)-N,N,N',N'-四乙酸ImM正釩酸鈉，ImM二硫蘇糖醇，40mM氯化鎂)中稀釋。加入溶解于DMSO的實(shí)驗(yàn)化合物或僅DMSO(對(duì)照)，樣品在3(tc溫育IO分鐘。通過加入含有MBP和y-33P-ATP的底物混合物引發(fā)激酶反應(yīng)。在30"c下繼續(xù)溫育20分鐘后，加入0.75G/。磷酸終止該反應(yīng)。利用磷酸纖維素膜(Millipore,Bedford,MA)從殘余y，P-ATP分離出磷酸化MBP，并且利用閃爍計(jì)數(shù)器(Packard,Meriden,CT)定量測(cè)定。使用上述程序，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物為p38MAP激酶的抑制劑。例如，2-[3-(2-氯-5-甲磺?；?苯基)-6-(2,4-二氟-苯氧基)-111-吡唑并[3，4-(1]嘧啶-4-基氨基]-丙烷-l，3-二醇的p38IC5o(uM)為約0.002。實(shí)施例5:制劑如下表所示配制用于通過各種路線輸送的藥物制劑。表中所使用的"活性成分"或"活性化合物"是指一種或多種式I的化合物。用于口服給藥的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>將這些成分混合，并且分配在膠囊中，每個(gè)膠囊含有約100mg，一個(gè)膠囊接近于總的每日劑量。用于口服給藥的組合物成分%重量/重量活性成分20.0%硬脂酸鎂0.5%交聯(lián)羧甲纖維素鈉2.0%乳糖76.5%PVP(聚乙烯吡咯烷酮)1.0%將這些成分混合，并且使用溶劑如甲醇造粒。然后將制劑干燥，并且用合適的壓片機(jī)形成為片劑(含有約20mg的活性化合物)。用于口服給藥的組合物成分活性化合物富馬酸0.5g氯化鈉2.0g羥苯甲酸甲酯0.15g羥苯甲酸丙酯0.05g粒狀糖25.5g山梨糖醇(70%溶液)12.85gVeegumK(范德比爾特公司)1.0g調(diào)味劑0.035ml著色劑0,5mg蒸餾水適量至100ml將這些成分混合，形成口服給藥的懸浮液。腸胃外制劑成分%重量/重量活性成分0.25g氯化鈉適量以等滲注射用水100ml將活性成分溶解在部分注射用水中。然后在攪拌下加入足夠量的氯化鈉，以使溶液等滲。用剩余的注射用水將該溶液補(bǔ)足重量，用0.2微米膜過濾器過濾，并且在無菌條件下包裝。栓劑制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>在蒸氣浴上將這些成分一起熔化并且混合，傾倒入含有2.5g總重量的模具中。局部制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>將除水外的所有成分混合，并且在攪拌的情況下加熱至約60。C。然后，在強(qiáng)力攪拌的情況下加入足夠量的約60°C的水，以乳化成分，然后加入適量水至約100g。鼻噴霧制劑制備幾種含有約0.025-0.5%的活性化合物的水性懸浮液，作為鼻噴霧制劑。這些制劑任選含有例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等惰性成分?？梢约尤臌}酸以調(diào)節(jié)pH。鼻噴霧制劑可以通過鼻噴霧計(jì)量泵來輸送，該計(jì)量泵典型地每次啟動(dòng)輸送約50-100微升制劑。典型的劑量進(jìn)度是每4-12小時(shí)噴2-4次。雖然本發(fā)明已經(jīng)參考其具體實(shí)施方案進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，在不離開本發(fā)明的真實(shí)精神和范圍的條件下，可以進(jìn)行各種改變，并且可以等同替換。此外，可以進(jìn)行各種修飾，以使特別的情形、材料、物質(zhì)的組成、工藝、一個(gè)或多個(gè)工藝步驟適應(yīng)于本發(fā)明的目標(biāo)精神和范圍。所有這樣的修飾均在后附的權(quán)利要求范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.一種式Ia或Ib的化合物或其藥用鹽，其中n為0至4；R1為任選取代的苯基；R2為雜芳基，雜環(huán)基，-C(＝O)-Ra，-CN，-S(O)mRa，-NRbC(＝O)-Ra，-O-C(＝O)-Ra或-NRbSO2Ra，其中m是0至2，Ra是烷基，雜烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羥基或烷氧基，并且Rb是氫或烷基；R3為氫或烷基；R4為氫，烷基，羥基，氨基，雜烷基，雜烷氧基，雜烷基氨基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，羥基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷基磺?；?，烷基亞磺酰氨基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，烷氧基，雜芳烷氧基，-(CHRc)r-C(＝O)-Rd，-(CHRc)r-O-C(＝O)-Rd，-(CHRc)r-NH-C(＝O)-Rd或-SO2-Rd，其中Rc是氫，烷基或雜烷基；Rd是烷基，羥基，氨基，雜烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜環(huán)基；r是0至4；每個(gè)R5獨(dú)立地是烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氰基，硝基，羥基，氨基，雜烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，羥基環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷氧基烷基氧基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，芳烷氧基，雜芳烷氧基，氰基烷氧基，鏈烯基烷氧基，炔基烷氧基，羥基烷基氧基，羥基烷基炔基烷氧基，-(CHRe)s-C(＝O)-Rf，-(CHRe)s-O-C(＝O)-Rf，-(CHRe)s-NH-C(＝O)-Rf或-SO2-Rf，其中Re是氫，烷基或雜烷基；Rf是烷基，羥基，氨基，烷基氨基，雜烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜環(huán)基；和s是0至4；X和Y是氮，或X和Y中的一個(gè)是氮而另一個(gè)是CRg；其中Rg是氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，鹵代烷基，氰基，鹵素，雜烷基，C(＝O)-Rh或-SO2-Rh，其中Rh是氫或烷基；D、E和G中的一個(gè)或兩個(gè)是氮，或D、E和G是碳；W為鍵，O，S(O)t，CH2或NRi；其中t是0至2，并且Ri是氫，烷基，雜烷基，雜環(huán)基，羥基環(huán)烷基，-C(＝O)-Rj或-SO2-Rj，其中Rj是烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜烷基或雜環(huán)基；或者W和R4一起形成氰基；或者R4和Ri與它們連接的原子一起可以形成雜環(huán)；A為O，CH2，S(O)u，C(＝O)，NRk，或CH(ORk)，其中u是0至2，并且Rk是氫或烷基。2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下式II的化合物其中p是0至4;每個(gè)RS獨(dú)立地是^素，烷基，烷氧基，鹵代垸基，鹵代烷氧基或氰基；和m，n,W，Ra，R4和R5如權(quán)利要求2中定義。3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述的化合物是下式III的化合物:(III)其中W，Ra，R"和RS如權(quán)利要求2中定義。4.一種組合物，其包含藥用賦形劑和權(quán)利要求1的化合物。5.—種治療p38介導(dǎo)的疾病的方法，所述的p38介導(dǎo)的疾病選自關(guān)節(jié)炎、局限性回腸炎、腸易激綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、和慢性阻塞性肺病，該方法包括對(duì)患者給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。6.用于治療人或動(dòng)物體的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用于治療p38介導(dǎo)的疾病，該疾病特別是選自關(guān)節(jié)炎、局限性回腸炎、腸易激綜合征、成人呼吸窘迫綜合征和慢性阻塞性肺病。8.如上所述的本發(fā)明。全文摘要式Ia或Ib的化合物，其中X和Y是N，或X和Y中的一個(gè)是N而另一個(gè)是CR^g，并且A，D，E，G，W，R¹，R²，R³，R⁴和R⁵如本文中所定義。還公開了制備所述化合物的方法及將所述的化合物用于治療由p38MAP激酶介導(dǎo)的疾病的方法。文檔編號(hào)A61P11/00GK101243088SQ200680030304公開日2008年8月13日申請(qǐng)日期2006年8月16日優(yōu)先權(quán)日2005年8月25日發(fā)明者托比亞斯·加布里埃爾,羅蘭·J·比萊迪爾,諾蘭·詹姆斯·德沃丹尼申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司