專(zhuān)利名稱(chēng)：：治療睡眠-清醒病癥的制作方法治療睡眠-清醒病癥發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明總體上涉及藥物學(xué)、神經(jīng)學(xué)和精神病學(xué)領(lǐng)域，以及涉及治療睡眠-清醒病癥的方法。更具體地，本發(fā)明提供了利用某種氨基甲酸酯化合物來(lái)治療包括白天睡眠過(guò)多和病理性嗜睡在內(nèi)的睡眠-清醒病癥的方法。相關(guān)技術(shù)的描述白天睡眠過(guò)多(EDS)或病理性嗜睡指與各種睡眠和清醒病癥相關(guān)的白天睡眠過(guò)多。這些病癥可以是基礎(chǔ)睡眠病癥例(primarysleepdisorder)如發(fā)作性睡病，或者它們可以是對(duì)睡眠型式有副作用的一些其它醫(yī)學(xué)病癥所致。白天睡眠過(guò)多(EDS)是睡眠診所中所見(jiàn)的主要患者疾病，其影響占普通人群的12%。EDS的影響可使人衰弱，甚至威脅生命。EDS患者可能會(huì)表現(xiàn)為精神苦惱、工作或?qū)W習(xí)表現(xiàn)欠佳和發(fā)生事故的風(fēng)險(xiǎn)增加。鑒別診斷EDS需要客觀評(píng)估，例如多導(dǎo)睡眠描記法和多重睡眠潛伏期試驗(yàn)。EDS有4種主要的致病原因(l)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病理性異常，例如發(fā)作性睡病和原發(fā)性CNS型睡眠過(guò)度；(2)由例如各種醫(yī)學(xué)病癥包括帕金森氏癥、尿失禁、多發(fā)性硬化癥、疲倦、ADHD、阿爾茨海默氏病、嚴(yán)重抑郁、雙相型精神障礙和心肌缺血導(dǎo)致的慢性和急性疼痛所引起的睡眠缺乏質(zhì)量或數(shù)量，例如睡眠性呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停和夜間睡眠不足；(3)人體晝夜節(jié)律起搏點(diǎn)隨環(huán)境失調(diào)(例如時(shí)差綜合征或輪班工作)；和(4)可以治療性地或因副作用而增加睡眠的藥物。根據(jù)病因?qū)W，EDS的治療對(duì)策包括延長(zhǎng)床上時(shí)間、小憩、外科手術(shù)、各種醫(yī)療裝置(例如口腔矯正器、連續(xù)氣道正壓通氣)和藥物治療。疲勞和過(guò)度睡眠是嚴(yán)重抑郁癥和其它心境障礙例如雙相型精神障礙的共同癥狀，還可以是抗抑郁藥物治療相關(guān)的不良副作用或者可能是抗抑郁治療不當(dāng)?shù)暮筮z癥。此外，有些時(shí)候在抗抑郁治療停藥后患者也要遭受睡眠相關(guān)的副作用。發(fā)作性睡病通常會(huì)引起EDS，它是118年前G犯ne叫J.B.首次發(fā)現(xiàn)的功能喪失性神經(jīng)障礙(DeIanarcolepsy(發(fā)作性睡病)，GazettedesHopitauxParis(1880)53:626-628)。發(fā)作性睡病是一種慢性障礙，其特點(diǎn)是間歇性睡眠發(fā)作、持續(xù)的白天過(guò)度睡眠和異常的快速眼動(dòng)("REM")睡眠現(xiàn)象，例如入睡REM時(shí)段、猝倒、睡眠麻痹和入睡前幻覺(jué)，或同時(shí)發(fā)生其中的兩種。大部分發(fā)作性睡病患者還會(huì)發(fā)生夜間睡眠中斷(disruptednocturnalsleep)。發(fā)作性睡病的綜述，通常參見(jiàn)Chokroverty，S.(編)的《睡眠障礙醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)科學(xué)，技術(shù)思考禾口臨床方面(SleepDisordersMedicine:BasicScience,TechnicalConsiderations,andClinicalAspects)》，第22版,ButterworthHeinemann，波士屯頁(yè)，美國(guó)馬薩諸塞州1999;Aldrich,M.,《睡眠醫(yī)學(xué)(SleepMedicine)》，牛津大學(xué)出版社，紐約，美國(guó)紐約州1999;Vgnotzas,A.N.等，Annu.Rev.Med.(1999)50:387-400;和Guillenminault,C,發(fā)作性睡病綜合征(NarcolepsySyndrome)刊于《睡眠醫(yī)學(xué)的應(yīng)用和原理》(PrinciplesandPracticeofSleepMedicine),第2版(Kryger,M.H.,等(編)，(W.B.Saunders費(fèi)城，美國(guó)賓夕法尼亞州，1989),第338-246頁(yè))。發(fā)作性睡病的癥狀包括白天過(guò)度睡眠(EDS)、入睡前和半醒前幻覺(jué)(分別在入睡和醒來(lái)的過(guò)渡時(shí)段中產(chǎn)生的幻覺(jué))、猝倒(突然和可逆的肌肉緊張度喪失)、睡眠麻痹(在入睡或醒來(lái)時(shí)無(wú)法移動(dòng))和入睡時(shí)的REM睡眠(Guilleminault，C.1989)。發(fā)作性睡病情況下，會(huì)在不恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間和危險(xiǎn)和尷尬的場(chǎng)合發(fā)生睡眠。盡管其總睡眠時(shí)間接近正常，夜間睡眠卻會(huì)因頻繁地醒來(lái)而打斷(Mitler,M.等，PsychClin.N.Amer.(1987)10:593-606)。猝倒是一種由肌肉緊張度突然喪失所致的臨時(shí)、部分或完全的麻痹，但意識(shí)未受損，其通常由突發(fā)的強(qiáng)烈情緒所觸發(fā)，例如伴隨大笑、生氣和窘迫的那些情緒。一些患者會(huì)發(fā)生猝倒?fàn)顟B(tài)或肌緊張反復(fù)喪失，這些情況可以持續(xù)幾小時(shí)或幾天。據(jù)報(bào)道發(fā)作性睡病還會(huì)在其它動(dòng)物中發(fā)生，對(duì)犬類(lèi)集中進(jìn)行了研究(Foutz,A.S.等,(1979)Sleep1:413-421;Nishino，S.和Mignot，E.(1997)Prog.Neurobiol.52:27-78;Cederberg,R.,等，(1998)Vet.Rec.142,31-36)。杜賓犬(Dobermanpinschers)和拉布拉多犬(LabradorRetrievers)的犬類(lèi)發(fā)作性睡病以具有完全外顯率的明顯單基因常染色體隱性性狀canarc-l進(jìn)行遺傳(Foutz,A.S.等，(1979)Sleep1:413-421;Baker，T丄.和Dement,W.C.(1985),犬類(lèi)發(fā)作性睡病-猝倒綜合征遺傳性單胺能-膽堿能失衡的證據(jù)(Caninenarcolepsy-cataplexysyndrome:evidenceforaninheritedmonoaminergic-cholinergicimbalance)干U于《腦睡目民豐幾帝iJ(BrainMechanismsofSleep)》,D.J.McGinty，R.Drucker-Colin，A.Morrison和P.L.Parmeggiani編(紐約雷文出版社(RavenPress)),第199-233頁(yè))。許多生理學(xué)和藥理學(xué)研究已經(jīng)證明了人和犬的發(fā)作性睡病之間的緊密相似性(Baker,T.L和Dement,W.C.(1985)和Nishino,S,和Mignot,E.(1997))。這些動(dòng)物具有確診人發(fā)作性睡病的所有主要癥狀，包括猝倒事件。犬發(fā)作性睡病還顯示白天睡眠過(guò)多和睡眠時(shí)段間斷(Kaitin,K.I.等，Electroenceph.Clin.Neurophysio1.(1986)64:447-454)。膽堿能拮抗劑能阻斷犬和人患發(fā)作性睡病(Delashaw等，(1979)Exp.Neurology66:745-757)。al阻斷劑(例如哌唑嗪)會(huì)加劇犬和人發(fā)生猝倒，會(huì)使兩物種均產(chǎn)生猝倒?fàn)顟B(tài)(Mignot等，(1988)BrainRes.444:184-188;Guilleminault等，(1988)Lancet2:511)。用于治療人猝倒和過(guò)度嗜睡的藥物對(duì)患發(fā)作性睡病的狗也有效(Baker和Dement，1985)。人通常直到青春期才會(huì)發(fā)生發(fā)作性睡病，但最早在3歲-最晚在45歲或更年長(zhǎng)的患者中也可見(jiàn)(Yoss和Daly,(1960)Pediatrics25:1025-1033;Billiard,(1985)Ann.Clin.Res17:220-226)。猝倒的出現(xiàn)代表了發(fā)作性睡病/猝倒的無(wú)常發(fā)作，在犬發(fā)作性睡病中，其在4-24周齡之間發(fā)生。約250,000美國(guó)人患有發(fā)作性睡病(Aldrich,M.S.，NewEng.JMed.(1990)323:389-394)。盡管發(fā)作性睡病的家族性病例已見(jiàn)報(bào)道，多數(shù)人還是偶發(fā)性的，普遍認(rèn)為該病癥是受多基因和環(huán)境影響的(Honda,Y.和Matsuki,K.,發(fā)作性睡病的遺傳方面(GeneticAspectsofNarcolepsy)，刊于《睡眠病癥手冊(cè)》(HandbookofSleepDisorder)M.Thorpy(編)(馬司戴克(有限)公司(MarcelDekker,Inc.),紐約，紐約.州1990),第217-234頁(yè))。一種素因性遺傳因子(predisposinggeneticfactor)是特異性HLA-DQ等位基因，HLA-DQB1*0602(Matsuki,K.等，(1992)Lancet339:1052.Mignot,E.等,(1994)Sleep17:S60-S67;Mignot，E.(1998)Neurology50:S16-S22)。與總?cè)巳褐袃H有30%相比，約95%的發(fā)作性睡病(患者)具有這種HLA單倍型(Aldrich,M.S.,NewEng.JMed.(19卯)323:389-394)。已報(bào)道了一些HLA相關(guān)疾病例如青少年糖尿病、乳糜瀉、全身性紅斑狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的自身免疫機(jī)制(Sinha,A.等，Science(1990)248:1380-1388);然而，目前為止所有檢驗(yàn)發(fā)作性睡病的自身免疫假說(shuō)的嘗試都失敗了(Mignot，E.等，Adv.Neuroimmunol.(1995)5:23-37)。最近報(bào)道了發(fā)作性睡病與新發(fā)現(xiàn)的下丘泌素(Hcrt)(增食因子(orexin))肽系統(tǒng)的機(jī)能障礙有關(guān)。該報(bào)道是基于發(fā)作性睡病的杜賓和拉布拉多犬中下丘泌素受體2(Hcrtr2)基因的轉(zhuǎn)錄缺失(Lin,L.等，細(xì)胞(Cell)(1999)97:365-376)。Chemelli等還創(chuàng)建了具有與發(fā)作性睡病方面類(lèi)似的睡眠控制異常的Hcrt敲除小鼠(Chemelli,R.M.等，Cell(1999)98:437-451)。發(fā)作性睡病需要長(zhǎng)期的癥狀控制(Fry，J.，Neurology(1998)50(2增刊1):S8-15)?？梢杂梅撬幚韺W(xué)干預(yù)例如生活方式的改變和藥理學(xué)干預(yù)來(lái)緩解白天嗜睡、猝倒、睡眠麻痹、入睡前幻覺(jué)和/或半醒前幻覺(jué)。發(fā)作性睡病的藥理學(xué)治療基于利用中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)刺激劑來(lái)提高清醒狀態(tài)或減少猝倒發(fā)作或入睡前幻覺(jué)的次數(shù)和嚴(yán)重性。CNS刺激劑可以有效地緩解發(fā)作性睡病的嗜睡狀態(tài)，然而，需要極高劑量才能將警醒度修復(fù)到正常水平(Mitier，M.等，Sleep(1993)16:306-317)。這類(lèi)劑量可以具有非常危險(xiǎn)的副作用。由于這些副作用，大部分發(fā)作性睡病患者僅在絕對(duì)需要時(shí)才使用刺激劑或連續(xù)使用無(wú)法將警醒度修復(fù)到正常水平的低水平劑量。有時(shí)可以采用周期性"休藥期"來(lái)維持刺激劑的效力(Mitler，M.S.Sleep(1994)17:S103-S106)。經(jīng)常小睡可以有效獲得警醒時(shí)段(AWrich，M.S.，Neurology(1992)42(S6):34-43)。有時(shí)還可以用三環(huán)抗抑郁劑或選擇性血清素重?cái)z取抑制劑(SSRI)等其它藥物來(lái)成功地治療猝倒。三環(huán)抗抑郁劑和SSRI看起來(lái)都是通過(guò)產(chǎn)生能活化去甲腎上腺素能受體的代謝產(chǎn)物而起作用(Nishino,S.等,Sleep(1993)16:706-712;Mignot,E.等，Psychopharmacology(1993)113:76-82)。即使有這些治療手段，嗜睡和猝倒引發(fā)的事故還是很普遍，發(fā)作性睡病患者在專(zhuān)業(yè)和教育上的成就顯著降低(Broughton，W.A.和Broughton,R.J.，Sleep(1994)17:S45-S49)。無(wú)論是否由發(fā)作性睡病或其它原因引起，白天睡眠過(guò)多(EDS)或病理性嗜睡會(huì)使人衰弱并具有潛在危險(xiǎn)性，因?yàn)樗鼤?huì)引起無(wú)意識(shí)睡眠發(fā)作、降低注意力和行為出錯(cuò)。不管什么原因所致的EDS均與各種運(yùn)輸和工業(yè)事故有關(guān)，導(dǎo)致工作表現(xiàn)降低和相當(dāng)大的主觀痛苦。緩解或消除EDS的治療劑不僅對(duì)各體患者，也對(duì)公眾健康和安全具有重要意義。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及治療對(duì)象的睡眠病癥，包括白天睡眠過(guò)多(EDS)或病理性嗜睡的方法，包括給予需要此類(lèi)治療的對(duì)象治療有效量的式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Rx選自氫、l-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、選自F、Cl、Br和I的鹵素、含有1-3個(gè)碳原子的垸氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含有l(wèi)-3個(gè)碳原子的硫代垸氧基；x是l-3的整數(shù)，只要當(dāng)x是2或3時(shí)，R可以相同或不同；R,和R2可以彼此相同或不同，分別選自氫、l-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳基、芳基烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；&和R2可以結(jié)合以形成用選自氫、垸基和芳基中的基團(tuán)取代的5-7元雜環(huán)，其中所述環(huán)狀化合物可以包含1-2個(gè)氮原子和0-1個(gè)氧原子，其中所述氮原子彼此間或與氧原子間不直接相連。本發(fā)明實(shí)施方式包括治療對(duì)象白天睡眠過(guò)多(EDS)的方法，包括給予需要此類(lèi)治療的患者治療有效量的以下物質(zhì)基本上不含其它對(duì)映異構(gòu)體的式I所示對(duì)映異構(gòu)體或式I所示一種對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映異構(gòu)體混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的步驟；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)其中Rx選自氫、l-8個(gè)碳原子的低級(jí)垸基、選自F、Cl、Br和I的鹵素、含有1-3個(gè)碳原子的垸氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含有l(wèi)-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基；x是l-3的整數(shù)，只要當(dāng)x是2或3時(shí)，R可以相同或不同；Ri和R2可以彼此相同或不同，分別選自氫、l-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳基、芳基烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；A和R2可以結(jié)合以形成用選自氫、垸基和芳基中的基團(tuán)取代的5-7元雜環(huán)，其中所述環(huán)狀化合物可以包含1-2個(gè)氮原子和0-1個(gè)氧原子，其中所述氮原子彼此間或與氧原子間不直接相連。優(yōu)選RX、R!和R2均選自氫。優(yōu)選其中選自式1所示一種映異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)的程度為約90%或更多。更優(yōu)選，其中選自式I所示一種映異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)的程度為約98%或更多。本發(fā)明實(shí)施方式包括利用選自式I所示一種對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯來(lái)制備治療EDS的藥物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(I)其中Rx選自氫、l-8個(gè)碳原子的低級(jí)垸基、選自F、Cl、Br和I的鹵素、含有1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含有l(wèi)-3個(gè)碳原子的硫代垸氧基；x是l-3的整數(shù)，只要當(dāng)x是2或3時(shí)，R可以相同或不同；R1和R2可以彼此相同或不同，分別選自氫、l-8個(gè)碳原子的低級(jí)垸基、芳基、芳基烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)垸基；R,和R2可以結(jié)合以形成用選自氫、烷基和芳基中的基團(tuán)取代的5-7元雜環(huán)，其中所述環(huán)狀化合物可以包含1-2個(gè)氮原子和0-1個(gè)氧原子，其中所述氮原子彼此間或與氧原子間不直接相連。本發(fā)明實(shí)施方式的方法，包括利用基本上不含其它對(duì)映異構(gòu)體的式I所示一種對(duì)映異構(gòu)體，該對(duì)映異構(gòu)體是式Ib所示(R)-(e-氨基-苯丙基)-氨基甲酸酯或(O-氨甲?；?(D)-苯丙氨醇)對(duì)映異構(gòu)體或其中式Ib所示(R)-(e-氨基-苯丙基)-氨基甲酸酯或(O-氨甲?；?(D)-苯丙氨醇)占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映異構(gòu)體混合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式lbIb所示(R)-(P-氨基-苯丙基)-氨基甲酸酯或(O-氨甲?；?(D)-苯丙氨醇)中，Ib所示(R)-(e-氨基-苯丙基)-氨基甲酸酯或(O-氨甲?；?(D)-苯丙氨醇)異構(gòu)體約占90%或更多。更優(yōu)選Ib所示(R)-(e-氨基-苯丙基)-氨基甲酸酯或(O-氨甲?；?(D)-苯丙氨醇)異構(gòu)體約占98%或更多。本發(fā)明實(shí)施方式包括一種方法，其中EDS的病因選自中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病理性異常、中風(fēng)、發(fā)作性睡病、原發(fā)性CNS睡眠過(guò)度、睡眠不足、睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、夜間睡眠不足、慢性疼痛、急性疼痛、帕金森癥、尿失禁、多發(fā)性硬化癥、疲倦、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)、阿爾茨海默病、嚴(yán)重抑郁、雙相型精神障礙、心肌缺血；人體晝夜節(jié)律起搏點(diǎn)隨環(huán)境失調(diào)、時(shí)差綜合征、輪班工作；和鎮(zhèn)靜藥物。發(fā)明詳述本發(fā)明部分基于發(fā)現(xiàn)式I所示苯垸基氨基氨基甲酸酯(phenylalkylaminocarbamate)所具有的新而獨(dú)特的藥理學(xué)特性。這些化合物在動(dòng)物模型和人類(lèi)研究中均顯示具有活化或激勵(lì)作用。盡管尚未完全掌握其精確的作用機(jī)制，但相信這些化合物的作用機(jī)制與大部分其它已知刺激劑藥物產(chǎn)生其活化或激勵(lì)類(lèi)作用的機(jī)制不同。然而，在動(dòng)物中，用30mg/kg的式I所示苯垸基氨基氨基甲酸酯進(jìn)行治療可以在給予后的最初3-4小時(shí)內(nèi)強(qiáng)烈提高清醒程度而損害淺睡、深睡和REM睡眠所花的時(shí)間。給予化合物4-10小時(shí)可觀察到回彈作用，即深睡時(shí)間延長(zhǎng)并在隨后數(shù)小時(shí)內(nèi)逐漸減少。而且，式I所示化合物影響其它睡眠-清醒參數(shù)；尤其顯著增加了從淺睡和REM睡眠進(jìn)入清醒階段的變換次數(shù)，以及延長(zhǎng)REM睡眠開(kāi)始的潛伏期。因這兩個(gè)原因，式I所述化合物尤其適用于治療EDS和需要增加對(duì)象清醒時(shí)間量的其它病癥。因此，出于這個(gè)目的，可安全地使用這些化合物來(lái)有效治療EDS，而無(wú)需考慮睡眠紊亂潛在的精確病因。通常，式I所示化合物的劑量從10-25毫克/天開(kāi)始，每周以約10-25毫克/天的增量增加直到出現(xiàn)副作用或獲得足夠的反應(yīng)，最大劑量范圍為500-2000毫克/天。一種式I所示化合物由以下結(jié)構(gòu)所示的(D)對(duì)映異構(gòu)體組成，其中Rx二I^二R2=氫，在以下所示的結(jié)構(gòu)中氨基從紙平面指向下，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>如果以其結(jié)構(gòu)命名，則該化合物是(R)對(duì)映異構(gòu)體，因此，也就是(R)-(P-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯。該化合物是右旋對(duì)映異構(gòu)體，因此也可以稱(chēng)之為O-氨甲酰基-(D)-苯丙氨醇，本文中指"測(cè)試化合物"。本說(shuō)明書(shū)中可互換使用這兩個(gè)化學(xué)名稱(chēng)。該化合物已經(jīng)在許多動(dòng)物模型和人中進(jìn)行了檢測(cè)，證明其作用包括在給予后的最初3-4小時(shí)內(nèi)強(qiáng)烈提高清醒程度而損害淺睡、深睡和REM睡眠所花的時(shí)間。此外，該化合物顯著增加了從淺睡和REM睡眠進(jìn)入清醒階段的變換次數(shù)，以及延長(zhǎng)REM睡眠開(kāi)始的潛伏期。在自發(fā)運(yùn)動(dòng)活力(spontaneouslocomotoractivity)的小鼠和大鼠模型中該化合物還顯示刺激或激勵(lì)作用。因此在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及預(yù)防或緩解EDS嚴(yán)重性的方法。該方法包括給予有此需要的對(duì)象治療有效量的選自下式I所示苯垸基氨基氨基甲酸酯的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體、外消旋物或混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>式其中:Rx選自氫、l-8個(gè)碳原子的低級(jí)垸基、選自F、Cl、Br和I的鹵素、含有1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含有l(wèi)-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基；X是l-3的整數(shù)，只要x是2或3時(shí)，R可以相同或不同；Ri和R2可以彼此相同或不同，分別選自氫、l-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳基、芳基烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)垸基；R,和R2可以結(jié)合以形成用選自氫、烷基和芳基中的基團(tuán)取代的5-7元雜環(huán)，其中所述環(huán)狀化合物可以包含0-2個(gè)氮原子和0-1個(gè)氧原子，其中所述氮原子彼此間或與氧原子間不直接相連。(和其藥學(xué)上可接受的鹽和酯)本方法還包括利用選自式I所示的化合物，其中Rx、&和R2優(yōu)選氫，即下式Ia;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>本方法還包括利用選自式I所示的D對(duì)映異構(gòu)體或選自式Ia所示的D對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中Rx、R,和R2優(yōu)選氫，即0-氨甲?；?(D)-苯丙氨醇。式Ib如下所示；(注意在式Ib，即所示的D對(duì)映異構(gòu)體中，氨基指向紙平面內(nèi))<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>式lb就選自式I所示的一種對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映異構(gòu)體混合物而言，選自式I所示的一種對(duì)映異構(gòu)體優(yōu)選約占90%或更多。更優(yōu)選，選自式I的一種對(duì)映異構(gòu)體約占98%或更多?？捎眉夹g(shù)人員已知的方法合成式I所示化合物?？梢栽谶m當(dāng)溶劑中用合適的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸(HX)處理所述化合物或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它方法來(lái)產(chǎn)生式(I)所示化合物的鹽和酯。合成式(I)所示化合物的上述反應(yīng)方案的細(xì)節(jié)以及制備所述化合物的代表性實(shí)施例如美國(guó)專(zhuān)利5705640、美國(guó)專(zhuān)利5756817、美國(guó)專(zhuān)利5955499、美國(guó)專(zhuān)利6140532所述，這些專(zhuān)利均全文納入本文作參考。從式I可明顯看出本發(fā)明的一些化合物具有至少一個(gè)，可能更多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子。本發(fā)明范圍應(yīng)包括這些化合物的立體化學(xué)純的同分異構(gòu)形式以及它們的外消旋物?？梢赃\(yùn)用本領(lǐng)域已知原理獲得立體化學(xué)純的同分異構(gòu)形式?？梢酝ㄟ^(guò)物理分離方法例如分步結(jié)晶和層析技術(shù)來(lái)分離非對(duì)映異構(gòu)體，可以通過(guò)用光學(xué)活性酸或堿選擇性結(jié)晶非對(duì)映異構(gòu)體鹽或通過(guò)手性層析來(lái)將對(duì)映異構(gòu)體彼此分離。還可以用合適的立體化學(xué)純的起始材料合成或利用立體選擇性反應(yīng)來(lái)制備純的立體異構(gòu)體。在制備本發(fā)明化合物的任何方法中，都需要和/或優(yōu)選保護(hù)任何有關(guān)分子上敏感的性或反應(yīng)性基團(tuán)?？梢岳贸Ｒ?guī)保護(hù)基團(tuán)，例如描述于《有機(jī)化學(xué)的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)》，J.F.W.McOmie編，Plenum出版社，1973;和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有機(jī)合成的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)》，第三版，約翰父子公司(JohnWiley&Sons),1999中的那些來(lái)實(shí)現(xiàn)該目的。本發(fā)明的其它實(shí)施方式包括為了制備治療EDS的藥物而利用上述化合物或?qū)τ钞悩?gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯中的一種。所有與本發(fā)明使用的化合物有關(guān)的上述美國(guó)專(zhuān)利均納入本文作參考。定義為了方便，這里總結(jié)了說(shuō)明書(shū)、實(shí)施例和隨附權(quán)利要求書(shū)中采用的某些術(shù)語(yǔ)。應(yīng)該理解，本發(fā)明并不局限于所述的具體方法、方案、動(dòng)物種或?qū)?，和試劑，因?yàn)檫@些可能改變。還應(yīng)該理解本文所用術(shù)語(yǔ)的目的僅是為了描述具體的實(shí)施方式，而并非打算限制僅由隨附的權(quán)利要求書(shū)所限定的本發(fā)明范圍。本文采用的術(shù)語(yǔ)"白天睡眠過(guò)多"(EDS)與術(shù)語(yǔ)"病理性嗜睡"可相互交換使用，指?jìng)€(gè)體在白天感覺(jué)非常嗜睡而難以抵抗地進(jìn)入沉睡，而不論該個(gè)體是否有足夠的夜間睡眠。過(guò)度嗜睡被定義為個(gè)體在應(yīng)當(dāng)清醒和警覺(jué)的情況下發(fā)生的嗜睡?？梢远繙y(cè)定EDS的臨床癥狀，可用各種方法，包括但不限于多重睡眠潛伏期試驗(yàn)(MultipleSleepLatencyTest,MSLT)(參見(jiàn)CarskadonMA和DementWC，S/eep1982;5增刊2:S67-72)、清醒維持試驗(yàn)(MaintenanceofWakefbllnessTest,MWT)(參見(jiàn)MitlerMM等五/e"rae"c印/za/oyC//"A^wwp/z;w'o/，1982;53(6):658-61)或標(biāo)準(zhǔn)睡眠量表(theStanfordSleepinessScale,SSS)(參見(jiàn)，HoddesE等，P^c/w/j/^fo/o^,1973;10(4):431-6)(還參見(jiàn)，ArandD等S/e印，2005;28(1):123-144)來(lái)測(cè)量。EDS有多種病因，本文釆用術(shù)語(yǔ)EDS并不打算暗示任何特定病因或病原。EDS患者常常在需要或要求他們完全清醒和警覺(jué)的情況下打盹、小睡或睡覺(jué)。當(dāng)EDS癥狀顯著干擾此人集中注意進(jìn)行曰常任務(wù)和常規(guī)事務(wù)例如工作、家務(wù)、開(kāi)車(chē)或操作其它危險(xiǎn)機(jī)械或生活總質(zhì)量時(shí)，可以確診。本文采用的術(shù)語(yǔ)"精神障礙"和"精神疾病"指《診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(DiagnosticandStatisticalManual)》(DSMIV)，美國(guó)心理學(xué)協(xié)會(huì)(APA)中提供的那些。這些精神障礙包括但不限于情感障礙、嚴(yán)重抑郁和相關(guān)抑郁癥。情感障礙的例子包括心境障礙、狂躁癥、嚴(yán)重抑郁性障礙和雙相情感障礙。心境障礙包括但不限于抑郁癥包括具有或沒(méi)有精神疾病特點(diǎn)的嚴(yán)重抑郁、心境惡劣障礙、雙相性精神障礙(I和II)和循環(huán)情感性障礙。本文采用的術(shù)語(yǔ)"對(duì)象"指是作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)客體的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。本文采用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其他臨床醫(yī)生在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中發(fā)現(xiàn)的能引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)，包括所治療疾病或病癥的一種或多種體征或癥狀緩解的活性化合物或藥劑的用量。術(shù)語(yǔ)"預(yù)防有效量"指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其他臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)的在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中能預(yù)防或降低生物學(xué)或醫(yī)學(xué)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物的用量。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽或酯"指本發(fā)明所用化合物的無(wú)毒鹽或酯，一般通過(guò)將游離酸與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)堿，或?qū)⒂坞x堿與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)來(lái)制備。合適鹽的例子包括但不限于醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、檸檬酸鹽、二氫氯化物(dihydrochloride)、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、對(duì)a-羥乙酰氨基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異蘇氨酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)、甲基溴化物(methylbromide)、甲基硝酸鹽(methylnitrate)、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamaote)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物(teoclate)、戊酸鹽。本文可互換使用的術(shù)語(yǔ)"對(duì)象"或"患者"在本文中指任何哺乳動(dòng)物，包括但不限于人類(lèi)包括可以給予本發(fā)明組合物的人類(lèi)患者或?qū)ο蟆Ｐg(shù)語(yǔ)哺乳動(dòng)物包括人類(lèi)患者和非人靈長(zhǎng)類(lèi)，以及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物例如家兔、大鼠和小鼠及其它動(dòng)物。本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)"需要治療的患者"指目前正患有或可能發(fā)生任何上述綜合征或病癥的任何對(duì)象或患者，所述綜合征或病癥包括對(duì)象花過(guò)量時(shí)間睡覺(jué)或在一天當(dāng)中需要或想要保持清醒的時(shí)候不能維持程度令人滿意的清醒的任何病癥或疾病，或患者目前的臨床狀況或預(yù)后可以從單獨(dú)給予一種或多種式(I)所示化合物或與另一種治療性干預(yù)，包括但不限于另一種藥物的聯(lián)合給予中獲益的任何其它疾病。本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療的"或"治療"指預(yù)防或改善損傷、疾病或病癥的任何成功跡象，包括任何客觀或主觀參數(shù)，例如癥狀的減輕；緩和；降低或患者對(duì)損傷、疾病或病癥更耐受；減慢退化或衰弱或惡化的速率；使惡化終末點(diǎn)時(shí)(患者)更加強(qiáng)壯；或增進(jìn)對(duì)象的身心健康?？筛鶕?jù)客觀或主觀參數(shù)，包括體檢的結(jié)果、睡眠研究、神經(jīng)系統(tǒng)檢査和/或神經(jīng)病學(xué)評(píng)估計(jì)來(lái)判定癥狀的治療或改善。因此，術(shù)語(yǔ)"治療的"或"治療"包括給予本發(fā)明化合物或藥劑來(lái)增加警醒性或降低睡眠的需求或渴望。一些例子中，聯(lián)用本發(fā)明化合物與其它化合物進(jìn)行治療來(lái)增加警醒性或降低睡眠的需求或渴望或預(yù)防、抑制或阻止EDS發(fā)展。本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療有效的"指有效地提供上述行為。本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"指足以在需要此類(lèi)神經(jīng)保護(hù)治療的對(duì)象或患者中產(chǎn)生上述療效的一種或多種本發(fā)明化合物的用量。本文所用的術(shù)語(yǔ)"伴隨給予"或"聯(lián)合給予"化合物、治療劑或已知藥物與本發(fā)明化合物指給予已知藥物和另外的一種或多種本發(fā)明化合物，這時(shí)已知藥物和該化合物將具有療效。一些情況中，這種療效是協(xié)同性的。此類(lèi)伴隨給予可包括在給予本發(fā)明化合物同時(shí)(即在同一時(shí)間)、之前或之后給予已知藥物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不難確定給予具體藥物和本發(fā)明化合物的合適時(shí)間、順序和劑量。此外，一些實(shí)施方式中，為治療有此需要的患者或?qū)ο蟮腅DS或相關(guān)病癥，本發(fā)明化合物可單獨(dú)使用或彼此聯(lián)用或與上述一種或多種其它治療性藥物或它們的鹽或酯聯(lián)用來(lái)制備藥物。本文所用的術(shù)語(yǔ)"C,-Q烷基"指具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的取代或未取代脂族烴。"烷基"定義范圍內(nèi)具體包括那些任選取代的脂族烴。本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式中，Q-C4烷基可以是未取代的或以苯基取代。本文所用的術(shù)語(yǔ)"測(cè)試化合物"(tc)或"測(cè)試化合物"(TC)指(R)-(e-氨基--苯丙基)-氨基甲酸酯(也稱(chēng)為O-氨甲?；?(D)-苯丙氨醇)的鹽酸鹽。該化合物結(jié)構(gòu)上是如式Ib所示的(R)對(duì)映異構(gòu)體，也是右旋對(duì)映異構(gòu)體。測(cè)試化合物還指表l-4的圖例中的R228060。本文所用的術(shù)語(yǔ)"苯基"，無(wú)論是單用或作為另一基團(tuán)的部分而使用，均定義為具有6個(gè)碳原子的取代或未取代芳族烴環(huán)基團(tuán)。在"苯基"定義范圍內(nèi)具體包括那些任選取代的苯基。例如，本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式中，"苯基"是未取代的或用鹵素、CrQ垸基、d-CV烷氧基、氨基、硝基或氰基取代。本領(lǐng)域已知確定本發(fā)明藥物組合物的治療性或預(yù)防性有效劑量的方法。例如，對(duì)于用來(lái)治療EDS，本發(fā)明化合物的普通成人日常劑量約O.l-lOOOmg，一般每天服用1-3次。然而，有效量可依據(jù)所采用的具體化合物、給藥方式、制品強(qiáng)度、給藥方式和疾病的進(jìn)展而不同。此外，與所治療具體患者有關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間均會(huì)導(dǎo)致需要調(diào)整劑量?？赏ㄟ^(guò)任何常規(guī)給藥途徑，包括但不限于靜脈內(nèi)、口腔、皮下、肌肉內(nèi)、真皮內(nèi)和胃腸外，將化合物給予對(duì)象。根據(jù)給藥途徑，可將式(I)所示化合物構(gòu)建成任何形式。例如，適于口腔給藥的形式，包括固體形式例如丸劑、軟膠囊劑、片劑、小膠囊、膠囊(各包括即時(shí)釋放、定時(shí)釋放和持續(xù)釋放制劑)、粒劑和粉劑。適于口腔給藥的形式還包括液體形式，例如溶液、糖漿、酏劑、乳劑和懸液。此外，適用于胃腸外給藥的形式包括無(wú)菌溶液、乳劑和懸液。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，可根據(jù)常規(guī)藥物配制技術(shù)將一種或多種式(I)所示化合物或其鹽作為活性劑與藥物運(yùn)載體緊密混合。需要運(yùn)載體，其可以是惰性藥物賦形劑，包括但不限于粘合劑、懸浮劑、潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑、甜味劑、防腐劑、色素和糖衣。在制備口服劑型的組合物時(shí)，可以采用任何有用的藥物運(yùn)載體。例如，就液體口服制品而言，合適的運(yùn)載體和添加劑包括水、乙二醇、油脂、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等；就固體口服制品而言，合適的運(yùn)載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、?；瘎?、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。就胃腸外給藥而言，運(yùn)載體通常包含無(wú)菌水或鹽水溶液，盡管還可以包含其它成分，例如為幫助溶解或保存。還可制備注射懸液，這種情況下可采用合適的液體運(yùn)載體、懸浮劑等。由于它們易于給予，片劑和膠囊代表了最有利的口服單位劑型，這種情況下明顯要采用固體藥物運(yùn)載體。如果需要，片劑可以采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)用糖衣包裹或腸衣包裹。在制備栓劑的情況下，可可油可以用作運(yùn)載體。片劑或丸劑可以是包衣的或以其它方式配制來(lái)提供具有長(zhǎng)效作用優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可以包括內(nèi)劑量和外劑量組分，后者是在覆蓋前者的包裹物?？梢杂媚c衣層將這兩個(gè)組分隔開(kāi)，該層能抵抗胃部的崩解作用從而讓內(nèi)部組分完整地進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。各種材料可用作此類(lèi)腸衣層或包衣，此類(lèi)材料包括許多聚合酸，例如紫膠、十六垸醇和乙酸纖維素。還可以利用單克隆抗體作為單個(gè)運(yùn)載體而與化合物分子偶聯(lián)來(lái)遞送活性藥物?；钚运幬镞€可以與作為可靶向的藥物運(yùn)載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。此類(lèi)聚合物可以包括聚乙烯基-吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基-丙基-甲基丙烯酰胺-酚、聚羥基-乙基-天冬酰胺-酚、或用棕櫚?；鶜埢〈木郗h(huán)氧乙烷-聚賴(lài)氨酸。此外，活性藥物可與一類(lèi)生物可降解的聚合物偶聯(lián)用于實(shí)現(xiàn)藥物控釋?zhuān)?，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚e己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮酲、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。對(duì)于口腔、胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥或通過(guò)吸入或吹入給藥，優(yōu)選這些組合物為單位劑型，例如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、粒劑、無(wú)菌胃腸外溶液或懸液、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動(dòng)注射裝置或栓劑?；蛘?，組合物可以是適于每周一次或每月一次給藥的形式；例如，可利用活性化合物的不可溶鹽例如癸酸鹽來(lái)提供用于肌肉內(nèi)注射的長(zhǎng)效制品。每劑量單位的本文所述藥物組合物，例如藥片、膠囊、粉劑、注射劑、(一)茶匙、栓劑等均包含遞送上述有效劑量所需的活性成分含量。例如，每劑量單位的本文所述藥物組合物包含約10-1000mg的活性成分?；钚猿煞址秶鷥?yōu)選約25-200mg。本發(fā)明一些實(shí)施方式中，適用于實(shí)施本發(fā)明的氨基甲酸酯化合物可以單獨(dú)給予或與至少一種或多種其它化合物或治療劑共同給予，例如與能增加覺(jué)醒或警醒度的其它藥劑(共同給予)。在這些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防患者EDS的方法。所述方法包括以下步驟聯(lián)合給予需要治療的患者有效量的本文所述氨基甲酸酯化合物之一與一種或多種其它化合物或治療劑，所述其它化合物或治療劑能夠提供有利的聯(lián)合作用，例如能夠提高本發(fā)明化合物的活化作用。應(yīng)該理解本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以選擇本發(fā)明化合物的取代基和取代模式，以提供化學(xué)上穩(wěn)定而且用本領(lǐng)域已知技術(shù)和本文提供的方法不難合成的化合物。本發(fā)明包括利用式I所示分離的對(duì)映異構(gòu)體。一優(yōu)選實(shí)施方式中，利用包含式I所示分離的S-對(duì)映異構(gòu)體的藥物組合物來(lái)治療對(duì)象。另一優(yōu)選實(shí)施方式中，利用包括式I所示分離的R-對(duì)映異構(gòu)體的藥物組合物來(lái)治療對(duì)象。本發(fā)明還包括利用式I所示對(duì)映異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的一個(gè)方面，一種對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)?；旌衔镏姓純?yōu)勢(shì)的對(duì)映異構(gòu)體在混合物中的含量高于混合物中存在的任何其它對(duì)映異構(gòu)體，例如，其含量高于50%。在一個(gè)方面，一種對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)的程度達(dá)到90%或達(dá)到91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%或98%或更高。一優(yōu)選實(shí)施方式中，在包含式I所示化合物的組合物中占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映異構(gòu)體是式I所示S-對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明提供了利用式I所示化合物的對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體混合物的方法。式I所示氨基甲酸酯對(duì)映異構(gòu)體在芐基型位置(即毗連苯環(huán)的第二個(gè)脂族碳)含有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)的手性碳。分離的對(duì)映異構(gòu)體基本上不含相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體。因此，分離的對(duì)映異構(gòu)體指通過(guò)分離技術(shù)分離或制備的不含相應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體的化合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)"基本上不含"指所述化合物由比例顯著較高的一種對(duì)映異構(gòu)體組成。在優(yōu)選實(shí)施方式中，以重量計(jì)，所述化合物包括至少約90%的優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體。在本發(fā)明其它實(shí)施方式中，以重量計(jì)，所述化合物包括至少約99%的優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法，包括高效液相層析(HPLC)和形成與結(jié)晶手性鹽從外消旋混合物中分離優(yōu)選的對(duì)映異構(gòu)體，或者可以用本文所述方法制備優(yōu)選的對(duì)映異構(gòu)體。作為藥物的氨基甲酸酯化合物本發(fā)明提供了作為藥物的外消旋R混合物、對(duì)映異構(gòu)體混合物和分離的式I所示對(duì)映異構(gòu)體。將所述氨基甲酸酯化合物配制成藥物來(lái)治療對(duì)象的EDS和相關(guān)病癥。通常，可通過(guò)本領(lǐng)域已知的給予治療性藥物的任何方法，包括口服、含服、局部、全身(如透皮、鼻內(nèi)或通過(guò)栓劑)或胃腸外(如肌肉內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)注射)將本發(fā)明的氨基甲酸酯化合物以藥物組合物的形式給予。將所述化合物直接給予神經(jīng)系統(tǒng)可以包括，例如，借助顱內(nèi)或脊柱內(nèi)針管或?qū)Ч苁褂没虿皇褂帽醚b置遞送給予到腦內(nèi)、心室內(nèi)、腦室內(nèi)、腦膜內(nèi)、腦池內(nèi)、脊柱內(nèi)或脊柱周?chē)o藥路徑。組合物可采取片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉劑、緩釋制劑、溶液、懸液、乳劑、糖漿劑、酏劑、氣霧劑的形式或任何其它合適的組合物；組合物包含與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑組合的至少一種本發(fā)明化合物。合適的賦形劑為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知，它們和配制所述組合物的方法參見(jiàn)如AlfonsoAR:《雷明頓藥物科學(xué)(Remington'sPharmaceuticalSciences)》，第17版，馬克出版公司(MackPublishingCompany),伊斯頓，賓夕法尼亞州，1985這類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)參考書(shū)，該書(shū)的內(nèi)容出于所有目的全文納入本文作為參考。合適的液體運(yùn)載體，特別是用于可注射溶液的，包括水、鹽水溶液、葡萄糖水溶液和乙二醇。所述氨基甲酸酯化合物可以是水性懸液。本發(fā)明水性懸液可以包含與適于制備水性懸液的賦形劑混合的氨基甲酸酯化合物。此類(lèi)賦形劑可以包括，例如，懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪樹(shù)膠和阿拉伯膠，和分散劑或濕潤(rùn)劑如天然產(chǎn)生的磷脂(如卵磷脂)、烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)，環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(如十七亞乙基氧鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，環(huán)氧乙垸與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯)。所述水性懸液還可以包含一種或多種防腐劑如乙基或正丙基、對(duì)-羥基苯甲酸鹽、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑和一種或多種甜味劑，如蔗糖、阿斯巴甜或糖精?？梢哉{(diào)節(jié)制劑的克分子滲透壓濃度?？梢酝ㄟ^(guò)將氨基甲酸酯化合物懸于植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰油，或懸于礦物油如液體石蠟；或這些油的混合物中來(lái)配制本發(fā)明方法所用的油性懸液。所述油性懸液可含有增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以加入甜味劑如甘油，山梨糖醇或蔗糖制成適口的口服制品。可以通過(guò)加入抗氧化劑如抗壞血酸來(lái)保存這些制劑?？勺⑸溆托赃\(yùn)載體的例子參見(jiàn)Minto，J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102，1997。本發(fā)明的藥物制劑還可以是水包油乳劑的形式。油相可以是上述植物油或礦物油或這些油的混合物。合適的乳化劑包括天然產(chǎn)生的樹(shù)膠，如阿拉伯膠和黃芪樹(shù)膠，天然產(chǎn)生的磷脂，如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇的酯或偏酯，如失水山梨糖醇單油酸酯和這些偏酯與環(huán)氧乙垸的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯。乳劑還可以含有甜味劑和調(diào)味劑，例如糖漿和酏劑的制劑。這種制劑中還可以含有緩和劑、防腐劑或著色劑?？梢詥斡盟x化合物或與其它合適的組分聯(lián)用制成氣霧劑制劑(即，它們可以被"霧化")而通過(guò)吸入給予。氣霧劑制劑可以置于加壓的可接受的推進(jìn)劑例如二氯二氟甲垸、丙垸、氮?dú)獾犬?dāng)中。適于胃腸外如，例如，通過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)(關(guān)節(jié)以內(nèi))、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下途徑給予的本發(fā)明制劑可以包括水性和非水性等滲無(wú)菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑和能使制劑與預(yù)期受者的血液等滲的溶質(zhì)，以及水性和非水性無(wú)菌懸液，其可包含懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑?？刹捎玫目山邮苓\(yùn)載體和溶劑是水和林格溶液(Ringer'ssolution,—種等滲氯化鈉)。此外，常規(guī)可采用無(wú)菌非揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。出于這個(gè)目的，可采用任何溫和的非揮發(fā)油包括合成單酸甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同樣可以用于制備血管注射劑(injectable)。這些溶液均是無(wú)菌的，大體上不含不需要的物質(zhì)。當(dāng)所述化合物溶解性足夠時(shí)，可以使用或不使用合適的有機(jī)溶劑如丙二醇或聚乙二醇而將它們直接溶于普通鹽水?？梢杂盟缘矸刍螋燃谆w維素鈉溶液，或合適的油如花生油將磨碎的化合物制成分散液?？梢杂贸Ｒ?guī)熟知的滅菌技術(shù)對(duì)這些制劑進(jìn)行滅菌。根據(jù)需要，所述制劑可以含有藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)以使該制劑接近生理?xiàng)l件，如pH調(diào)節(jié)和緩沖劑、毒性調(diào)節(jié)劑如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。這些制劑中氨基甲酸酯化合物的濃度變化很大，按照所選的具體給藥模式和患者的需求主要根據(jù)液體體積、粘性、體重等進(jìn)行選擇。對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，所述制劑可以是無(wú)菌可注射制品，例如無(wú)菌可注射水性或油性懸液。所述懸液可以按照現(xiàn)有技術(shù)用那些合適的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑來(lái)配制。所述無(wú)菌可注射制品還可以是無(wú)毒性的胃腸外可接受稀釋劑或溶劑如1，3-丁二醇溶液配制的無(wú)菌注射溶液或懸液。推薦的制劑可以存在于單位劑量或多劑量封閉容器中，例如安瓿和小瓶。注射溶液和懸液可由上述類(lèi)型的無(wú)菌粉末、粒劑和片劑制成。適用于實(shí)施本發(fā)明的氨基甲酸酯化合物可以且優(yōu)選口服給藥。組合物中本發(fā)明化合物的含量可以隨組合物類(lèi)型、單位劑量的大小、賦形劑類(lèi)型和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的其它因素而極為不同。通常，最終組合物可以包含例如，以重量計(jì)(％)，0.00000lw。/。-50w。/o的氨基甲酸酯化合物，優(yōu)選為0.00001w%-25wQ/。，其余是一種或多種賦形劑?？梢岳帽绢I(lǐng)域熟知的藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體將口服給藥的藥物制劑配制成適合口服給藥的劑量。此類(lèi)運(yùn)載體可以將藥物制劑配制成適合患者吸收的單位劑型，如片劑、丸劑、粉劑、糖錠、膠囊、液體、錠劑、凝膠、糖漿、膏劑、懸液等的。適合口服給藥的制劑可以包括(a)液體溶液，如懸浮于稀釋劑如水、鹽水或PEG400中的有效量的藥物制劑；(b)各含有預(yù)定量的活性成分，例如液體、固體、顆?；蛎髂z的膠囊、藥囊或片劑；(c)合適液體配制的懸液；和(d)合適的乳劑?？梢酝ㄟ^(guò)將本發(fā)明化合物與固體賦形劑組合，在加入合適的添加化合物后(如果需要)，研磨得到的混合物并處理顆?；旌衔铽@得片劑或糖錠核心從而制得用于口服的藥物制品。合適的固體賦形劑是碳水化合物或蛋白質(zhì)填充劑，包括但不限于糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；來(lái)自玉米、小麥、大米、馬鈴薯或其它植物的淀粉；纖維素，如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素或羧甲基纖維素鈉；和樹(shù)膠包括阿拉伯膠和黃芪膠；以及蛋白質(zhì)如明膠和膠原。如果需要，可以加入崩解劑或增溶劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽，如藻酸鈉。片劑形式可以包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、磷酸鈣、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、微晶纖維素、明膠、二氧化硅膠體、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸和其它賦形劑、著色劑、填充劑、粘合劑、稀釋劑、緩沖劑、濕潤(rùn)劑、防腐劑、調(diào)味劑、色素、崩解劑和藥學(xué)上相容的運(yùn)載體中的一種或多種。錠劑形式可以包含用調(diào)味劑，例如蔗糖配制的活性成分，以及軟錠劑可以包含用惰性基料，例如明膠和甘油配制的活性成分，或者蔗糖和阿拉伯膠乳劑、凝膠中含有除活性成分外的本領(lǐng)域已知運(yùn)載體。本發(fā)明化合物還可以直腸給藥的栓劑形式給予。可以將藥物與合適的無(wú)刺激賦形劑混合來(lái)制備這些制劑，所述賦形劑在常溫下為固體而在直腸溫度下為液體從而能在直腸中會(huì)溶化并釋放藥物。此類(lèi)材料是可可油和聚乙二醇。本發(fā)明化合物還可以通過(guò)鼻內(nèi)、眼內(nèi)、陰道內(nèi)和直腸內(nèi)等的途徑給予，包括栓劑、吹入劑、粉劑和氣霧劑(類(lèi)固醇類(lèi)吸入劑的例子參見(jiàn)Rohatagi,J.Clin.Pharmacol.35:1187-1193,1995;Tjwa,Ann.AllergyAsthmaImmunol.75:107-111,1995)。本發(fā)明化合物可以配制成敷藥棒、溶液、懸液、乳劑、凝膠、乳膏、軟膏、糊劑、凝膠劑、涂布劑、粉劑和氣霧劑通過(guò)局部路徑透皮遞送。本發(fā)明化合物還可以采用包裹材料，術(shù)語(yǔ)"組合物"可以包括活性成分與包裹材料相混合，含或不含其它運(yùn)載體的制劑。例如，本發(fā)明化合物還可以微球遞送從而能在體內(nèi)緩釋。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以通過(guò)真皮內(nèi)注射會(huì)在皮下緩慢釋放的含藥(如米非司酮)微球來(lái)給予微球(參見(jiàn)Rao,J.BiomaterSci.Polym.Ed.7:623-645，1995);例如生物可降解和可注射的凝膠制劑(參見(jiàn)例如，Gao，Pharm.Res.l2:857-863,1995);或例如口服給藥的微球(參見(jiàn)例如，Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。透皮和真皮內(nèi)途徑均能提供數(shù)周或數(shù)月的持續(xù)遞送。還可以用扁囊劑來(lái)遞送本發(fā)明化合物。在另一實(shí)施方式中，可以用與細(xì)胞膜融合的或可以被胞吞的脂質(zhì)體來(lái)遞送本發(fā)明化合物，即通過(guò)采用與脂質(zhì)體相連的配體，這些配體與細(xì)胞表面膜蛋白受體結(jié)合從而引起胞吞。還可以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式，如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡給予活性藥物。脂質(zhì)體可由各種磷脂如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿所形成。通過(guò)采用脂質(zhì)體，特別是表面攜帶靶細(xì)胞特異性配體的脂質(zhì)體，或者優(yōu)選靶向特定器官的脂質(zhì)體，可以在體內(nèi)將氨基甲酸酯化合物定向遞送進(jìn)靶細(xì)胞內(nèi)。(參見(jiàn)例如，Al-Muhammed，J.Microencapsul.13:293-306，1996;Cho皿，Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708，1995;Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587，1989)。本發(fā)明藥物制劑可以是鹽，可以用許多酸形成，包括但不限于鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸等。鹽更易溶于水性或相應(yīng)的游離堿形式的其它質(zhì)子溶劑。其它情況中，優(yōu)選制品可以是凍干粉末，它可以含有例如以下物質(zhì)的任一種或所有l(wèi)-50mM的組氨酸、0.1-2。/。蔗糖、2-7。/。甘露糖醇、pH范圍為4.5-5.5，使用前將該凍干粉末與緩沖液混合。藥學(xué)上可接受的鹽和酯指藥學(xué)上可接受并具有所需藥理學(xué)特性的鹽和酯。這類(lèi)鹽包括化合物中存在的酸性質(zhì)子能與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)而形成的鹽。合適的無(wú)機(jī)鹽包括與堿金屬如鈉和鉀、鎂、鈣和鋁所形成的那些無(wú)機(jī)鹽。合適的有機(jī)鹽包括與有機(jī)堿如胺堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N甲基葡萄糖胺等所形成的那些鹽。藥學(xué)上可接受的鹽還可以包括由母體化合物中的胺部與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸和氫溴酸)和有機(jī)酸(例如乙酸、擰檬酸、馬來(lái)酸和鏈垸-和芳烴-磺酸如甲磺酸和苯磺酸)反應(yīng)形成的酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酯包括由化合物中存在的羧基、磺酰氧基和膦酰氧基(phosphonoxy)所形成的酯。當(dāng)存在兩種酸性基團(tuán)時(shí)，藥學(xué)上可接受的鹽或酯可能是單酸單鹽或酯或二鹽或二酯；和類(lèi)似地，當(dāng)存在超過(guò)兩種酸性基團(tuán)時(shí)，這類(lèi)基團(tuán)中一些或所有基團(tuán)成鹽或成酯。本發(fā)明所稱(chēng)的化合物可以未成鹽或未成酯的形式存在，或以成鹽和/或成酯的形式存在，和此類(lèi)化合物的名稱(chēng)要同時(shí)包括原始(未成鹽和未成酯)化合物和它的藥學(xué)上可接受的鹽和酯。本發(fā)明包括式(I)所示藥學(xué)上可接受的鹽和酯形式。式I所示對(duì)映異構(gòu)體可存在l種以上晶體形式，這些均被本發(fā)明所涵蓋。除氨基甲酸酯化合物外，本發(fā)明藥物組合物可以任選包含至少一種可用于治療EDS的其它治療劑。例如，可將式I所示氨基甲酸酯化合物與其它活化或刺激性化合物物理混合成固定的劑量組合從而簡(jiǎn)化其給藥。很多出版物己描述了配制藥物組合物的方法，例如《藥物劑型:片劑(PharmaceuticalDosageForms:Tablets)》.第二版.經(jīng)修訂和擴(kuò)展.第1-3巻，Lieberman等編；《藥物劑型胃腸外藥物(PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications))).第1-2巻，Avis等編；和《藥物劑型.-分散系統(tǒng)(PharmaceuticalDosageForms:DisperseSystems)》.第l-2巻，Lieberman等編；馬瑟德克(有限)公司(MarcelDekker，Inc.)出版，這些出版物的內(nèi)容出于所有目的全文納入本文作為參考。通常將所述藥物組合物配制成無(wú)菌、基本上等滲并完全依從美國(guó)食品與藥品管理局制定的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)的制劑。劑量方案本發(fā)明提供了用氨基甲酸酯化合物治療哺乳動(dòng)物EDS和相關(guān)病癥的方法。治療EDS和相關(guān)病癥所需的氨基甲酸酯化合物用量定義為治療或藥學(xué)有效劑量。所述劑量方案和該應(yīng)用的有效用量，即給藥或劑量方案，取決于包括疾病階段、患者身體狀態(tài)、年齡等在內(nèi)的各種因素。計(jì)算患者的劑量方案時(shí)，還要考慮給藥模式。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員借鑒該技術(shù)和本文內(nèi)容無(wú)需進(jìn)行過(guò)多實(shí)驗(yàn)就能確定實(shí)施本發(fā)明的具體取代氨基甲酸酯化合物的治療有效量(參見(jiàn)例如，Lieberman,《藥物劑型》(PharmaceuticalDosageForms)(第1-3巻，1992);Lloyd，1999，《藥物配制的手段、禾斗學(xué)禾口技術(shù)》(Theart,ScienceandTechnologyofPharmaceuticalcompounding);禾口Pickar，1999，《劑量計(jì)算》(DosageCalculations》。以臨床術(shù)語(yǔ)而言，治療有效劑量也即該劑量的活性成分的治療有益作用勝過(guò)它的任何有毒或有害副作用。還應(yīng)該注意到，對(duì)每個(gè)具體對(duì)象而言，應(yīng)該根據(jù)個(gè)體需要和給予或監(jiān)督化合物給藥的人的專(zhuān)業(yè)判斷而隨時(shí)評(píng)估和調(diào)整具體劑量方案。為了治療的目的，可以將本文公開(kāi)的組合物或化合物以單次推注遞送(singlebolusdelivery)、長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)遞送、或重復(fù)給藥方法(如，按小時(shí)、按天或按周的重復(fù)給藥方法)而給予對(duì)象。本發(fā)明藥物制劑可以例如每天給予一次或多次，每周給予三次或每周給予一次。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，每天口服給予本發(fā)明藥物制劑一次或兩次。本文中，生物活性劑的治療有效劑量可以包括在長(zhǎng)期治療方案內(nèi)可產(chǎn)生顯著臨床結(jié)果的重復(fù)劑量，從而能治療EDS和相關(guān)病癥。本文中有效劑量的確定常根據(jù)動(dòng)物模型研究和隨后的人類(lèi)臨床試驗(yàn)并由能顯著降低個(gè)體中定向表現(xiàn)癥狀(targetedexposuresymptom)或病癥的發(fā)生或嚴(yán)重性的有效劑量和給藥方法所指導(dǎo)。在這點(diǎn)上，合適的模型包括例如鼠科、大鼠、豬、貓、非人靈長(zhǎng)類(lèi)和其它本領(lǐng)域已知可接受的動(dòng)物模型對(duì)象?；蛘撸梢杂皿w外模型來(lái)確定有效劑量(如，免疫學(xué)和組織病理學(xué)試驗(yàn))。用這類(lèi)模型，通常只需要普通的計(jì)算和調(diào)節(jié)就可以確定給予治療有效量的一種或多種生物活性劑的合適濃度和劑量(如，能引起所需反應(yīng)的鼻內(nèi)有效、透皮有效、靜脈內(nèi)有效或肌肉內(nèi)有效用量)。本發(fā)明示例性實(shí)施方式中，制備出標(biāo)準(zhǔn)給藥方案的單位劑型化合物。這樣，可以在醫(yī)生的指導(dǎo)下將所述組合物簡(jiǎn)單地再分成更小的劑量。例如，可以將單位劑量裝配成包裝粉劑、小瓶或安瓿中，優(yōu)選膠囊或片劑形式。根據(jù)患者的具體需要，對(duì)于每日給藥一次或多次，組合物的這些單位劑型中存在的活性化合物的含量可以是例如約10mg-lg或更多。通過(guò)以約lg的最小日劑量開(kāi)始治療方案，可以用氨基甲酸酯化合物的血液水平來(lái)確定是否需要加大或減小劑量?？梢岳缂s0.01-150毫克/千克/劑的口服或胃腸外劑量來(lái)有效給予本發(fā)明氨基甲酸酯化合物。優(yōu)選給予約0.1-25毫克/千克/劑，更優(yōu)選約0.2-18毫克/千克/劑。因此，對(duì)于平均體重為70kg的對(duì)象，本文所述每劑量單位所含活性成分的治療有效量可以是例如約1-7000毫克/天。本發(fā)明方法還提供用于治療EDS和相關(guān)病癥的試劑盒。用合適的運(yùn)載體配制包含一種或多種本發(fā)明氨基甲酸酯化合物和可能加入的一種或多種有治療益處的其它化合物的藥物組合物后，可以將其置于合適的容器中，貼上治療EDS和相關(guān)病癥的標(biāo)簽。此外，將另一種含有至少一種其它治療劑的藥物也置于容器中，貼上治療標(biāo)示疾病的標(biāo)簽。此類(lèi)標(biāo)簽可以包括例如有關(guān)每種藥物的用量、給藥頻率和方法的使用說(shuō)明書(shū)。盡管己為清晰理解的目的而通過(guò)實(shí)例詳細(xì)描述了上述發(fā)明，但技術(shù)人員明顯知道在隨附的說(shuō)明性而非限制性的權(quán)利要求書(shū)范圍內(nèi)，本
發(fā)明內(nèi)容可以有某些改變和改進(jìn)，這些改變和改進(jìn)無(wú)需過(guò)多實(shí)驗(yàn)即可實(shí)施。提供以下實(shí)施例來(lái)說(shuō)明而非限制本發(fā)明的具體方面。實(shí)施例研究目的進(jìn)行本次研究來(lái)確定與安非他明和古柯堿直接相比，本文中稱(chēng)為"測(cè)試化合物"的式I所示苯烷基氨基氨基甲酸酯的(D)或(R)對(duì)映異構(gòu)體，特別是如式Ib所示的0-氨甲?；?(D)-苯丙氨醇(也可稱(chēng)為(R)-(e-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯)在短期給予(acuteadministration)測(cè)試化合物后對(duì)大鼠的睡眠-清醒構(gòu)成(sleep-wakeorganization)的作用。為了表征測(cè)試化合物對(duì)大鼠的睡眠-清醒構(gòu)成的活性情況，將電極長(zhǎng)期植入動(dòng)物體內(nèi)來(lái)記錄皮層腦電圖、頸部肌肉電活性和眼運(yùn)動(dòng)，同時(shí)記錄全身活動(dòng)水平。接下來(lái)，比較其效果與兩種參照神經(jīng)興奮藥，古柯堿和安非他明所能達(dá)到的效果。根據(jù)這類(lèi)多導(dǎo)睡眠描計(jì)法的記錄能可靠地檢測(cè)睡眠-清醒構(gòu)成的變化。已經(jīng)證實(shí)變化模式的后續(xù)分析能夠預(yù)測(cè)所研究的化合物與哪類(lèi)影響神經(jīng)劑最像。(參見(jiàn)Ruigt，GS等.(1993)A^歸"c/zo6油gy，28(3):138-153)材料和方法動(dòng)物用購(gòu)自德國(guó)波琛市(Borchen)的哈蘭公司(Harlan)的雄性成年SpragueDawley大鼠進(jìn)行本實(shí)驗(yàn)，手術(shù)時(shí)這些大鼠體重240-260g。動(dòng)物詞養(yǎng)在消音室(sound-attenuatedchamber)中裝在IVC-架子上的全視樹(shù)脂玻璃籠(25x33xl8cm)中(單獨(dú)透氣的籠子)。為鑒別目的給大鼠裝上微芯片，其在研究過(guò)程中處于受控環(huán)境條件下室溫22i2X:、相對(duì)濕度60%、12:12白天-黑夜循環(huán)(白天為12:00-00:00點(diǎn)鐘；光線強(qiáng)度約為100勒克斯)、無(wú)限制供應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室食物和自來(lái)水。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理和使用委員會(huì)(Theinstitutionalanimalcareandusecommittee)已批準(zhǔn)所有動(dòng)物方》去。外科手術(shù)在異氟垸吸入麻醉下，將大鼠固定于腦立體定位器內(nèi)。剝?nèi)ヮ^皮的卵圓區(qū)，清除無(wú)覆蓋頭骨的骨膜。向顱骨內(nèi)鉆3個(gè)小洞但不穿透硬腦膜，放入3個(gè)固定用不銹鋼螺絲(直徑lmm)來(lái)多導(dǎo)描記前額和顱頂腦電圖(EEG)。將兩個(gè)電極立體定位地放在矢狀縫的各側(cè)(離開(kāi)前囟點(diǎn)AP+2mm、L-2mm;禾卩AP-6mm、L3mm)，而第三個(gè)(參照)電極螺旋擰到小腦上方。根據(jù)PaxinosG.禾QWatsonC.《腦立體定位坐標(biāo)中的大鼠腦》(T7zeia/6ra/"iS^ereoto;/cCooW"ato)，學(xué)院出版社(AcademicPress),美國(guó)加利福尼亞州圣地亞哥(1998)的腦立體定位圖，門(mén)牙棒(incisorbar)比耳棒中心低5mm。為了記錄眼電圖(EOG)和肌電圖(EMG)，將不銹鋼絲分別放在眼眶周?chē)?，和插入頸背肌肉(nuckalmuscle)中。將電極(不銹鋼絲，7N51465T5TLT，51/46，德國(guó)特氟隆白蘭尼公司(TeflonBilaney))與具有適合8孔連接器的小電極頭(insert)(跟蹤插銷(xiāo)(trackpin);數(shù)據(jù)線公司(Dataflex):TRP-1558-0000)的插銷(xiāo)(pin)(未來(lái)電子公司(FutureElectronics):0672-2-15-15-30-27-10-0)連接。最后，用牙科粘固粉將電極固定到顱骨上。使動(dòng)物分開(kāi)飼養(yǎng)，讓它們至少恢復(fù)一周。睡眠記錄方法和藥理學(xué)試驗(yàn)手術(shù)10天后，使動(dòng)物在它們的窩籠內(nèi)習(xí)慣記錄方法兩周。以固定間隔用繩索將大鼠系在旋轉(zhuǎn)軸上使得它們能自由行動(dòng)，同時(shí)能監(jiān)測(cè)EEG、EOG和EMG活動(dòng)。試驗(yàn)時(shí)只使用符合所需標(biāo)準(zhǔn)的大鼠，即動(dòng)物體重為300-700g，多導(dǎo)描記信號(hào)良好，如果對(duì)象再次使用，間歇期至少有14天，和在兩次連續(xù)試驗(yàn)期間未失敗。對(duì)于每種化合物，將32只進(jìn)行過(guò)手術(shù)的動(dòng)物隨機(jī)分配成4個(gè)治療條件組(每種條件下n=8只大鼠)，進(jìn)行兩次EEG記錄。第一記錄時(shí)段在給予鹽水后開(kāi)始于14:00點(diǎn)鐘，并持續(xù)16個(gè)小時(shí)(11=32只大鼠)。第二記錄時(shí)段在給予鹽水和各種劑量的測(cè)試化合物(l、3禾B10mg/kg)、古柯堿(3、10和30mg/kg，腹膜內(nèi)注射)或安非他明(3、10、30mg/kg,腹膜內(nèi)注射)后的相同時(shí)間段進(jìn)行。所有化合物均溶于鹽水，每千克體重施用10毫升體積。對(duì)照條件組給予等體積的鹽水。監(jiān)測(cè)16個(gè)小時(shí)的EEG、EOG、EMG信號(hào)和身體活動(dòng)。以200Hz的采樣速率進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。所有信號(hào)都通過(guò)瑪?shù)聞P公司(MedCare，冰島)研發(fā)的兩極記錄儀系統(tǒng)(Embla)輸入計(jì)算機(jī)，由將計(jì)算機(jī)轉(zhuǎn)變?yōu)橛涗浶盘?hào)的多導(dǎo)描記工作站的軟件包(Somnologica，瑪?shù)聞P公司，冰島)控制。睡眠-清醒構(gòu)成分析在注射化合物后的連續(xù)應(yīng)用自動(dòng)化大鼠睡眠分析系統(tǒng)16個(gè)小時(shí)。根據(jù)5個(gè)EEG頻域值(S:0.4-4Hz，9:4.2-8Hz，a:8.2-12Hz，cj:12.2-14Hz，(3:14.2-30Hz)，整合的EMG、EOG和身體活動(dòng)水平，離線的睡眠-清醒分級(jí)(staging)是以自動(dòng)模式每2秒鐘執(zhí)行一次，并計(jì)算了30分鐘期間的平均值。區(qū)別分析采用分類(lèi)規(guī)則對(duì)每個(gè)具體的EEG時(shí)期進(jìn)行最終睡眠階段分配。分成6個(gè)睡眠階段(sleepstage),表示為主動(dòng)清醒(AW)、被動(dòng)清醒(PW)、淺慢波睡眠(ISWS)、深慢波睡眠(dSWS)、中間階段(IS)或快眼動(dòng)睡眠(REMS)。簡(jiǎn)言之，不同清醒階段vigilancestage)的特征如下AW，低壓快EEG活動(dòng)、高EMG活動(dòng)、多種眼活動(dòng)和高身體活動(dòng)；PW，低壓快EEG活動(dòng)、高度-中度EMG活動(dòng)、多種眼活動(dòng)和缺乏身體活動(dòng)；ISWS，低壓快波打斷高壓慢皮質(zhì)波和EMG活動(dòng)減少；dSWS，EEG持續(xù)高振幅慢波活動(dòng)，缺乏EMG、EOG和身體活動(dòng)；IS:瞬間e節(jié)律的梭形波活動(dòng)，缺乏EOG和身體活動(dòng)；REMS:具有規(guī)律的e節(jié)律的低壓快皮層波，發(fā)生快眼動(dòng)和缺乏肌肉和身體活動(dòng)。評(píng)分在時(shí)間上與EEG信號(hào)同步，該系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算不同的睡眠-清醒參數(shù)，例如每個(gè)階段所花的時(shí)間量、每個(gè)清醒階段事件的數(shù)量和持續(xù)時(shí)間、ISWS、dSWS和REMS潛伏期、和從一個(gè)階段到另一個(gè)階段的轉(zhuǎn)換次數(shù)。對(duì)每個(gè)睡眠階段而言，潛伏期定義為記錄開(kāi)始時(shí)與首次出現(xiàn)至少持續(xù)30秒的睡眠階段之間的時(shí)間。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析將每個(gè)清醒階段(AW、PW、ISWS、dSWS、IS和REMS)所花時(shí)間表示成記錄期間的百分比。每30分鐘期間通過(guò)變量的非參數(shù)分析(nonparametricanalysisofvariance)對(duì)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，然后進(jìn)行Wilcoxon-Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)與對(duì)照組進(jìn)行比較。測(cè)試化合物的作用給予測(cè)試化合物能使睡眠-清醒階段的分布發(fā)生顯著變化。給予最低劑量化合物(3mg/kg，腹膜內(nèi)注射)后，在整個(gè)16個(gè)小時(shí)的記錄期內(nèi)觀察到睡眠-清醒構(gòu)成有略微改變。觀察到總淺睡眠增加(+26%，pO.05)和從淺睡眠以及深睡眠中醒來(lái)的驅(qū)動(dòng)力增加(分別為+46%，p〈0.001;+15%，p<0.05)，表明了給予該劑量化合物后睡眠被打斷的各方面(pO.05)(見(jiàn)表4)。在10mg/kg，腹膜內(nèi)注射的劑量下，測(cè)試化合物能使睡眠-清醒構(gòu)成發(fā)生以下變化淺睡眠的總持續(xù)期顯著增加(+24%，pO.05)和從REM睡眠到主動(dòng)清醒間的轉(zhuǎn)換次數(shù)顯著增加(+16%，pO.05)(見(jiàn)表2和4)。在記錄期間內(nèi)的最初90分鐘期間，觀察到深睡眠階段顯著減少?gòu)亩欣谠黾又鲃?dòng)清醒所花的時(shí)間(p0.05)。最高劑量(30mg/kg，腹膜內(nèi)注射)測(cè)試化合物能使睡眠-清醒循環(huán)分布發(fā)生顯著變化。在所記錄的注射后16小時(shí)期間，主動(dòng)清醒所花的總時(shí)間顯著增加(+19y。，p0.05)，被動(dòng)清醒(-290/0，p<0.05)、淺睡眠(-20%，pO.05)以及REM睡眠(-25。/。，p〈0.05)所花的總時(shí)間減少(見(jiàn)表2)。此外，與睡眠總時(shí)間相比，測(cè)試化合物能誘導(dǎo)深睡眠時(shí)間增加和REM睡眠時(shí)間減少(pO.05)(見(jiàn)表4)。給予測(cè)試化合物后的最初3小時(shí)內(nèi)觀察到主動(dòng)清醒顯著增強(qiáng)(p0.01)。同時(shí)，睡眠，例如淺睡眠(pO.Ol)、深睡眠(pO.01)和REM睡眠(pO.01)所花的時(shí)間大大減少，接著會(huì)有回彈作用，特別是給予測(cè)試化合物3小時(shí)后深睡眠增加。后一作用在記錄的白天期間(lightperiod)內(nèi)持續(xù)約7小時(shí)。應(yīng)該注意到測(cè)試化合物的活性幾乎是立即發(fā)生的，即約在給藥后的最初30分鐘。主動(dòng)清醒所花的總時(shí)間大大增加和被動(dòng)清醒、淺睡眠和REM睡眠的減少分別是因這些睡眠-清醒各階段的時(shí)期(epoch)數(shù)增加(+19。/。，？<0.05)和減少(-30%，pO.05;-23%，pO.05;-24%，pO.01)所致。然而，這些睡眠-清醒各階段的平均持續(xù)時(shí)間沒(méi)有改變。30mg/kg的所述(見(jiàn)表4)測(cè)試化合物能增加從淺睡眠和REM睡眠到覺(jué)醒的轉(zhuǎn)換次數(shù)(p0.05)，因此提示了睡眠被打斷的跡象。睡眠潛伏期檢測(cè)揭示了給予測(cè)試化合物后的顯著變化(見(jiàn)表1)。10和30mg/kg的測(cè)試化合物能顯著延長(zhǎng)發(fā)生REM睡眠的潛伏期。古柯堿的作用給予最高測(cè)試劑量的古柯堿后觀察到睡眠構(gòu)成明顯改變，即處理后的整個(gè)16個(gè)小時(shí)記錄期內(nèi)，REM睡眠所花的總時(shí)間減少(-18%)，即有利于主動(dòng)清醒總時(shí)期增加(+14%)。此外，未觀察到不同檢測(cè)劑量的古柯堿對(duì)睡眠總時(shí)間以及對(duì)睡眠到清醒的轉(zhuǎn)換次數(shù)有影響。處理后3小時(shí)內(nèi)，劑量為10mg/kg的古柯堿能顯著增加主動(dòng)清醒持續(xù)時(shí)間(0.5h:+111%，p〈0.001;lh:+500%，pO週；1.5hr:+312%,p〈0扁；2h:+120%，pO.001;2.5hr:+166%，p〈0.001;3hr:+77%，pO.OOl)。同時(shí)，在記錄時(shí)間的最初2小時(shí)內(nèi)，淺睡眠以及深睡眠所花的時(shí)間減少(分別為0.5h:-100。/。和90%，p<0.001;lh:-99%和-100%，p〈0.001;1.5hr:-87%和-99%，p〈0.001;2h:-25%和-70%，p<0.05和p<0.001)。此夕卜，給藥后最初3小時(shí)內(nèi)，REM睡眠的持續(xù)時(shí)間顯著減少(0.5hr，lhr，L5hr:均-100%，p〈0.001;2hr:-87%,pO.001;-2.5hr:-47%，pO.00;3hr:-78%,pO.OOl)。給予劑量為10mg/kg古柯堿后，時(shí)期數(shù)增加導(dǎo)致主動(dòng)清醒量增加(0.5h:+111%,p〈0.001;lh:+500%，pO.001;1.5hr:+312%，p〈0.001;2h:+119%，p〈0.001;2.5hr:+166%，pO.05;3hr:+77%，pO.OOl)，而該階段的平均持續(xù)時(shí)間不受影響。記錄期間的最初2小時(shí)內(nèi)，淺睡眠和深睡眠所花時(shí)間減少是因這些階段的時(shí)期數(shù)減少所致(分別為0.5h:-100%和-100%，p<0.001;lhr:-99%和-100%，p<0.001;1.5h:-87%和-100%，p<0.001;2hr:-22%和-38%，p<0.05)。同樣，在最初3小時(shí)內(nèi)，REM睡眠所花時(shí)間減少也是因該階段的時(shí)期數(shù)減少所致(分別為0.5hr，lhr，1.5hr:均-100%，p〈0.001;2hr:-87%，p〈0，001;-2.5hr:-47%,p〈0.00;3hr:-78%,pO.OOl)。如表1所示，REM睡眠發(fā)生的潛伏期受到劑量依賴(lài)性影響(p0.05)。安非他明的作用在16個(gè)小時(shí)的總記錄期間，1、3和10mg/kg的安非他明能使睡眠-清醒構(gòu)成發(fā)生顯著改變。安非他明劑量依賴(lài)性地分別增加了主動(dòng)清醒(+27°/。，p<0.05;+47%，p〈0.001;+66%，pO.OOl)、深(回彈)睡眠(+73%，p〈0.05;+91%，p〈0.05;+66%，pO.001)所花的總時(shí)間，并減少了淺睡眠(-35%，pO.05;-49%，pO.05;-51%，pO.OOl)和REM睡眠(-4。/。；-22%，pO.05;-41%，pO.001)所花的總時(shí)間(見(jiàn)表2)。而且，當(dāng)與運(yùn)載體比較時(shí)，3和10mg/kg的安非他明按比例減少了總睡眠時(shí)間(pO.OOl)和淺睡眠所花的時(shí)間，而與睡眠所花的總時(shí)間相比，所述化合物增加了深睡眠的時(shí)間(p《.05)(見(jiàn)表3)。給予l、3和10mg/kg安非他明后，主動(dòng)清醒時(shí)期數(shù)(分別為+270/。，p〈0.05;+47%，p〈0.001;+66%，pO.001)和深睡眠時(shí)期數(shù)(+730/。，p〈0.001;+91%，pO.001;+66%,pO.001)的增加引起了主動(dòng)清醒和深睡眠大大增加。雖然不同劑量化合物未改變主動(dòng)清醒平均持續(xù)時(shí)間，但給予3和10mg/kg所述化合物后的深睡眠階段的平均持續(xù)時(shí)間減少(-19%，pO.05;-30%，p<0.05)。給予l、3和10mg/kg安非他明后，淺睡眠時(shí)期數(shù)(分別為-35%，pO.05;-49%，p〈0.001;-51%'p〈0.001)和REM睡眠時(shí)期數(shù)(分別為-4%;-22%，p<0.05;-41%，pO.001)的減少引起了淺SWS和REM睡眠總時(shí)間的減少。REM睡眠階段的平均持續(xù)時(shí)間減少(分別為-16%，pO.05;-23%，pO.05;-36%,p<0.05)，而淺睡眠的該參數(shù)未顯著改變。安非他明在3、4和6小時(shí)期間內(nèi)以明顯的劑量依賴(lài)模式增加了主動(dòng)清醒(分別為1、3和10mg/kg;p<0.05)。同時(shí)，給藥后3、4、6小時(shí)期間內(nèi)觀察到淺、深和REM睡眠階段間的劑量依賴(lài)性減少(分別為p<0.05)。安非他明對(duì)淺睡眠階段所花的時(shí)間具有二相性作用，即在注射后3-6小時(shí)內(nèi)大大減少，然后在記錄的白天時(shí)段中增加，例如可能的回彈作用。如表1所述，安非他明通過(guò)延長(zhǎng)睡眠階段發(fā)生的潛伏期而顯著影響了睡眠參數(shù)(p〈0細(xì))。結(jié)果給予劑量為3和10mg/kg的測(cè)試化合物后，觀察到清醒階段的變化較小。然而，用30mg/kg的測(cè)試化合物處理則在給藥后的最初3-4小時(shí)內(nèi)，大大增加了主動(dòng)清醒同時(shí)降低了淺睡眠、深睡眠和REM睡眠所花時(shí)間。給予所述化合物后4-10小時(shí)間可見(jiàn)到回彈作用，例如深睡眠所花時(shí)間的增加，在這之后的數(shù)小時(shí)內(nèi)逐漸減少。此外，測(cè)試化合物還影響其它睡眠-清醒參數(shù)；更具體地說(shuō)，它顯著增加淺睡眠和REM睡眠進(jìn)入清醒的轉(zhuǎn)換次數(shù)，以及延長(zhǎng)了REM睡眠發(fā)生的潛伏期。以1和3mg/kg劑量給予的古柯堿僅稍微影響了睡眠-清醒構(gòu)成。相反，10mg/kg的古柯堿在注射該化合物后的最初3-4小時(shí)內(nèi)，顯著增加了主動(dòng)清醒，并減少了慢波睡眠和REM睡眠。所有睡眠潛伏期均增加。安非他明在給予后3-8小時(shí)內(nèi)劑量依賴(lài)性地增加了清醒醒并減少了所有睡眠階段。觀察到深睡眠的明顯的劑量依賴(lài)性回彈作用。此外，顯著增加了所有睡眠階段的潛伏期。結(jié)論本發(fā)明顯示，在腹膜內(nèi)注射后，測(cè)試化合物幾乎立即具有神經(jīng)中樞活性，給予后該活性持續(xù)4小時(shí)，在約2小時(shí)出現(xiàn)作用峰值。以3mg/kg最低測(cè)試劑量時(shí)，僅可觀察到對(duì)睡眠-清醒構(gòu)成產(chǎn)生次要作用。使用中等劑量(10mg/kg)，更具體說(shuō)使用30mg/kg的較高測(cè)試劑量時(shí)可觀察到睡眠參數(shù)的改變。在記錄期間的最初3小時(shí)內(nèi)最明顯的睡眠-清醒分布的改變表征為主動(dòng)清醒所花的時(shí)間大大增加，而被動(dòng)清醒、淺睡眠、深睡眠和REM睡眠所花的時(shí)間減少。有趣的是，測(cè)試化合物產(chǎn)生的回彈作用恢復(fù)了與該階段所花時(shí)間顯著增加有關(guān)的深睡眠，持續(xù)達(dá)7小時(shí)。比較研究中觀察到的作用清楚地表明30mg/kg測(cè)試化合物在給藥開(kāi)始時(shí)具有類(lèi)神經(jīng)興奮藥特性，隨后如深睡眠增加對(duì)睡眠內(nèi)穩(wěn)態(tài)有潛在的間接影響所示，睡眠傾向增加。30mg/kg的測(cè)試化合物的全部作用情況在作用模式、范圍和持續(xù)時(shí)間各方面均與給予最低測(cè)試劑量lmg/kg的安非他明后觀察到的情況極為相似。因此，在大鼠中注射后，測(cè)試化合物立即顯現(xiàn)中樞神經(jīng)活性，腹膜內(nèi)給予后約2小時(shí)出現(xiàn)功能峰值，表現(xiàn)為睡眠-清醒構(gòu)成的改變。這些發(fā)現(xiàn)顯示測(cè)試化合物能產(chǎn)生二相性作用，即首先增加清醒度并減少睡眠，隨后增加(深)睡眠，很可能是持續(xù)4-10小時(shí)的回彈作用。這些發(fā)現(xiàn)極其類(lèi)似于以最低測(cè)試劑量(即lmg/kg，腹膜內(nèi)注射)給予神經(jīng)興奮藥，最具體說(shuō)是安非他明后所觀察到的對(duì)睡眠-清醒構(gòu)成的影響。因而，這些結(jié)果說(shuō)明測(cè)試化合物可能在給予后馬上具有類(lèi)興奮劑特性。表1:R228060(3、10、30mg/kg，腹膜內(nèi)注射)、古柯堿(l、3、10mg/kg，腹膜內(nèi)注射)和安非他明(l、3、10mg/kg，腹膜內(nèi)注射)在給予后的16小時(shí)記錄期內(nèi)對(duì)不同睡眠<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>數(shù)值為8只大鼠的平均值士s.e.m。*p<0.05:Wilcoxon-Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)表明藥物和運(yùn)載體間在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著。表2:R228060(3、10、30mg/kg，腹膜內(nèi)注射)、古柯堿(l、3、10mg/kg，腹膜內(nèi)注射)和安非他明(l、3、10mg/kg，腹膜內(nèi)注射)在給予后的16小時(shí)記錄期內(nèi)對(duì)不同睡眠階段的持續(xù)時(shí)間的作用。持續(xù)時(shí)間(分鐘)主動(dòng)清醒被動(dòng)清中間階段淺睡眠深睡眠REM睡醒眠運(yùn)載體(腹膜內(nèi)注射)313.0±80.5±5.1±1.0295.7±152.7±96.4±4.517.28.021.524.3R22806032卯.0土79.5±2.9±0.7*374.7±125.0±84.0±5.4(mg/kg，腹膜內(nèi)注射)11.210.716.6*24.6R22806010305.5±73.4±5.2±0.7366.6±104.0±102.3±(mg/kg，腹膜內(nèi)注射)15.113.221.2*19.34.6R22806030371.6±57.3±4.0±1.0235.8±214.9±72.9±(mg/kg,腹膜內(nèi)注射)7.7*4.7*14.3*15.67.3*運(yùn)載體(腹膜內(nèi)注射)304,3±54.1±5.9±1,0317.1±181.4±91.2±5.127.511.526.320,1古柯堿1331.5±69.8±6.7±1.0293.2±162.9±84.2±8.1(mg/kg,腹膜內(nèi)注射)41.511.026,326.3古柯堿3324.8±66.7±5.7±0.6303.2±172.6±76.7±6.3(mg/kg'腹膜內(nèi)注射)18.38,942.534.3古柯堿10347.3±55.0±6.3±1.1294.6±171.9±74.7±7.5(mg/kg，腹膜內(nèi)注射)16.510.424,423.8運(yùn)載體(腹膜內(nèi)注射)301.0±74,4±5.7士1.0371,7±108.9±91.5±7.818.712.020.623.7安非他明1382.4±50.0±4.0±242.7±188.0±88.6±(mg/kg，腹膜內(nèi)注射)19.6*19.6*19.6*19.6*19,6*19.6安非他明3441.8±43.5±4.0±1.0*187.9±207.6±71.4±(mg/kg，腹膜內(nèi)注射)15.7*4.4*23.9*17.7*4.1*安非他明10498.7±35.6±4.0±1.0*182.0±181.2±53.6±(mg/kg，腹膜內(nèi)注射)19.0*4,7*26.3*22.0*5.0*數(shù)值為8只大鼠的平均值士s.e.m。*p<0.05:Wilcoxon-Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)表明藥物和運(yùn)載體間在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著。表3:R228060(3、10、30mg/kg，腹膜內(nèi)注射)、古柯堿(l、3、10mg/kg，腹膜內(nèi)注射)和安非他明(l、3、10mg/kg，腹膜內(nèi)注射)和運(yùn)載體在給予后的16小時(shí)記錄期內(nèi)對(duì)睡眠參數(shù)的作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>表4:R228060(3、10、30mg/kg，腹膜內(nèi)注射)、古柯堿(l、3、10mg/kg，腹膜內(nèi)注射)和安非他明(l、3、10mg/kg，腹膜內(nèi)注射)和運(yùn)載體在給予后的16小時(shí)記錄期內(nèi)對(duì)從不同睡眠階段向清醒轉(zhuǎn)換的次數(shù)的作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>數(shù)值為8只大鼠的平均值土s.e.m。*p<0.05:Wilcoxon-Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)表明藥物和運(yùn)載體間在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著。引用的參考文獻(xiàn)如同每種出版物或?qū)＠驅(qū)＠暾?qǐng)專(zhuān)門(mén)且單獨(dú)表示出于所有目的全文納入本文作為參考的程度一樣，本文引用的所有參考文獻(xiàn)出于所有目的全文納入本文作為參考。本文對(duì)參考文獻(xiàn)的討論目的僅僅是總結(jié)它們作者的主張，并非承認(rèn)任何參考文獻(xiàn)構(gòu)成了現(xiàn)有技術(shù)。本申請(qǐng)人保留質(zhì)疑所引用參考文獻(xiàn)的精確性和適當(dāng)性的權(quán)利。本發(fā)明不限于本申請(qǐng)所述的具體實(shí)施方式，這些實(shí)施方式只是對(duì)本發(fā)明各個(gè)方面的說(shuō)明?？梢栽诓槐畴x其精神和范圍的情況下對(duì)本發(fā)明作出本領(lǐng)域技術(shù)人員顯見(jiàn)的行動(dòng)改進(jìn)和改變。除了本文中列舉的那些，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以從前文描述和附圖中明顯可知屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的功能上等效的方法和設(shè)備。此類(lèi)改進(jìn)和改變也應(yīng)該屬于所附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。本發(fā)明不僅限于所附權(quán)利要求書(shū)，還包括此類(lèi)權(quán)利要求書(shū)所授權(quán)的全部范圍內(nèi)的等效物。權(quán)利要求1.一種治療對(duì)象白天睡眠過(guò)多(EDS)的方法，包括給予需要此類(lèi)治療的對(duì)象治療有效量的式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯其中R選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、選自F、Cl、Br和I的鹵素、含有1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含有1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基；x是1-3的整數(shù)，前提是當(dāng)x是2或3時(shí)，R可以相同或不同；R1和R2可以彼此相同或不同且獨(dú)立選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳基、芳基烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R1和R2可以結(jié)合以形成用選自氫、烷基和芳基中的基團(tuán)取代的5-7元雜環(huán)，其中所述環(huán)狀化合物可以包含1-2個(gè)氮原子和0-1個(gè)氧原子，其中所述氮原子彼此間或與氧原子間不直接相連。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R是氫并且x二l。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述R、Rl和R2均選自氫并且x二1。4.一種治療對(duì)象白天睡眠過(guò)多(EDS)的方法，包括給予需要此類(lèi)治療的對(duì)象治療有效量的基本上不含其它對(duì)映異構(gòu)體的式I所示一種對(duì)映異構(gòu)體或式I所示一種對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映異構(gòu)混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(I)R選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)垸基、選自F、Cl、Br禾BI的卣素、含有1-3個(gè)碳原子的垸氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含有l(wèi)-3個(gè)碳原子的硫代垸氧基；x是l-3的整數(shù)，前提是當(dāng)x是2或3時(shí)，R可以相同或不同；P^和R2可以彼此相同或不同且獨(dú)立選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳基、芳基垸基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；A和R2可以結(jié)合以形成用選自氫、烷基和芳基中的基團(tuán)取代的5-7元雜環(huán)，其中所述環(huán)狀化合物可以包含1-2個(gè)氮原子和0-1個(gè)氧原子，其中所述氮原子彼此間或與氧原子間不直接相連。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述Rx是氫。6.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述Rx、R1和R2均選自氫。7.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述選自式I所示一種對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)的程度為約90%或更高。8.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述選自式I所示一種對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)的程度為約98%或更高。9.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述選自式I所示的對(duì)映異構(gòu)體是選自式Ia所示的一種對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式Ia10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述選自式Ia所示的對(duì)映異構(gòu)體是(R)或(D)對(duì)映異構(gòu)體。11.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述選自式Ia所示的對(duì)映異構(gòu)體是(S)或(L)對(duì)映異構(gòu)體。12.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述選自式Ia所示的一種對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)的程度為約90%或更高。13.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述選自式Ia所示的一種對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)的程度為約98%或更高。14.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述基本上不含其它對(duì)映異構(gòu)體的式Ia所示對(duì)映異構(gòu)體是式Ib所示的(D)或(R)對(duì)映異構(gòu)體或式Ib所示的(D)或(R)對(duì)映異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)的對(duì)映異構(gòu)體混合物。NH2式Ib(R)-(P-氨基-苯丙基廣基甲酸酯(O-氨甲?；?(D)-苯丙氨醇)15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述式Ib所示對(duì)映異構(gòu)體(R)-(e-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯(0-氨甲酰基-(0)-苯丙氨醇)占優(yōu)勢(shì)的程度約為90%或更高。16.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述式Ib所示對(duì)映異構(gòu)體(R)-(e-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯(0-氨甲?；?(D)-苯丙氨醇)占優(yōu)勢(shì)的程度約為98。/?；蚋?。17.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述EDS的病因選自中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病理性異常、中風(fēng)、發(fā)作性睡病、原發(fā)性CNS睡眠過(guò)度；睡眠不足、睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、夜間睡眠不足、慢性疼痛、急性疼痛、帕金森氏癥、尿失禁、多發(fā)性硬化癥、疲倦、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)、阿爾茨海默病、嚴(yán)重抑郁、雙相型精神障礙、心肌缺血、人體晝夜節(jié)律起搏點(diǎn)隨環(huán)境失調(diào)、時(shí)差綜合征、輪班工作和鎮(zhèn)靜藥物。18.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述EDS的病因是發(fā)作性睡病。19.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述(R)-(e-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯或(O-氨甲?；?(D)-苯丙氨醇)對(duì)映異構(gòu)體的治療有效量為約0.01-300毫克/千克/劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療對(duì)象的白天睡眠過(guò)多(EDS)的方法，包括給予治療有效量的式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的步驟式(I)中的Rx選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、選自F、Cl、Br和I的鹵素、含有1-3個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羥基、三氟甲基和含有1-3個(gè)碳原子的硫代烷氧基；x是1-3的整數(shù)，只要當(dāng)x是2或3時(shí)，R可以相同或不同；R₁和R₂可以彼此相同或不同，分別選自氫、1-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳基、芳基烷基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R₁和R₂可以結(jié)合以形成用選自氫、烷基和芳基中的基團(tuán)取代的5-7元雜環(huán)，其中所述環(huán)狀化合物可以包含1-2個(gè)氮原子和0-1個(gè)氧原子，其中所述氮原子彼此間或與氧原子間不直接相連。文檔編號(hào)A61K31/165GK101217949SQ200680025354公開(kāi)日2008年7月9日申請(qǐng)日期2006年6月7日優(yōu)先權(quán)日2005年6月8日發(fā)明者A·阿納奧,J·帕倫博,J·斯波恩,W·H·I·M·德林肯博格申請(qǐng)人:Sk株式會(huì)社