專利名稱：：包含頭孢菌素的毫微粒和控制釋放組合物的制作方法包含頭孢菌素的毫微粒和控制釋放組合物發(fā)明領域本發(fā)明涉及用于預防和治療細菌感染的組合物和方法。特別地，本發(fā)明涉及包含頭孢菌素，例如頭孢泊肟或其前藥的組合物，及制備和使用該組合物的方法。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述頭孢菌素或其前藥是毫微粒的形式。本發(fā)明也涉及控制遞送頭孢菌素或其前藥的新劑型。
背景技術：
：抗生素是用于治療人和其他哺乳動物的細菌感染的強大殺菌藥。當前有數(shù)以百計的抗生素在使用，其中大多數(shù)適合治療特定種類的細菌感染。P-內(nèi)酰胺類抗生素由它們化學結構中的P-內(nèi)酰胺環(huán)而得名，包括青霉素類、頭孢菌素類和相關化合物。這些試劑對于很多革蘭氏陽性、革蘭氏陰性菌和厭氧性有機體都具有活性。P-內(nèi)酰胺類抗生素通過干擾細菌細胞壁中肽聚糖的結構性交聯(lián)而發(fā)揮其作用。由于很多這類藥物在口服后吸收良好，因此它們在門診病人中是臨床上有用的。p-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢菌素是一類頭孢菌素c的半合成衍生物，其中頭孢菌素c是一種來源于真菌的抗微生物劑。在結構上和藥理學上它們與青霉素類相關。頭孢菌素環(huán)結構來自7-氨基-頭孢菌烷酸(7-ACA)，而青霉素來自6-氨基青霉素烷酸(6-APA)。這兩種結構都包含堿性P-內(nèi)酰胺環(huán)，但與青霉素類和aminocillins相比頭孢菌素結構對革蘭氏陰性菌具有更大的活性。在頭孢菌素環(huán)上的不同側鏈的取代可以改變活性語和作用的持續(xù)時間。頭孢菌素根據(jù)它們的抗菌性質而分"代，，。第一種頭孢菌素類命名為笫一代，而其后更廣譜的頭孢菌素歸類為第二代頭孢菌素。當前，認定了三代的頭孢菌素，并提出了第四代。顯著地，與前代相比，每一種更新代的頭孢菌素對于革蘭氏陰性菌都具有更大的抗菌性質。相反，與"新一"代相比，"老一"代的頭孢菌素對于革蘭氏陽性菌的覆蓋度更大。頭孢菌素用于治療身體上很多不同部分的感染。它們有時也與其他抗生素給藥。一些通過注射給藥的頭孢菌素也用于在手術前、中和后預防感染。頭孢泊肟是一種第三代的頭孢菌素抗生素。頭孢泊將普塞酯是一種前藥，在施用后它可以生物轉化為其活性代謝產(chǎn)物頭孢泊將。頭孢泊肟普塞酯的化學名稱是(RS)-1(異丙氧基羰基氧基)乙基(+)-(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-((Z)曱氧亞氨基)乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.O]辛-2-烯-2-羧酸酯。它的經(jīng)驗式是CnlNAS2，分子量是557.6。頭孢泊肟普塞酯的結構式是頭孢泊肟普塞酯是一種白色至淺黃色的粉末，基本上不溶于水。頭孢泊肟普塞酯可以作為注冊商品名BANAN⑧(SankyoCo.Ltd.ofJapan)和VANT腦和0RE匿⑧(Pharmacia&UpjohnCo.ofKalamazoo,MI)提供的劑型的一部分來施用。頭孢泊肟普塞酯作為包衣膜片劑或口服混懸液用的顆?？诜?。根據(jù)感染的類型而推薦劑量各異；但是，典型的成人劑量范圍是每日200到800mg。常規(guī)的頭孢泊將普塞酯片劑是每日施用兩次。在下列文獻里描述了頭孢泊肟普塞酯，例如，U.S.6，489，470,題為"ProcessforthePreparationofCefpodoximeProxetilDiastereoisomers，，；U.S.6，602，999，題為"AmorphousFormofCefpodoximeProxetil";和6，639,068,題為"MethodofPreparingHighlyPureCefpodoximeProxetil"。將這些專利通過參考引入本文。頭孢菌素或其前藥例如頭孢泊肟普塞酯在治療細菌感染中具有很高的治療價值。由于頭孢菌素和其前藥例如頭孢泊將普塞酯需要每日口服兩次，因此，在頭孢菌素治療細菌感染的效力中，嚴格的患者順應性是一個關鍵因素。此外，如此頻繁的施用通常需要衛(wèi)生護理人員的關注，并因此導致了與頭孢菌素治療有關的花費非常高昂。因此，本領域需要新的頭孢菌素組合物，其克服了在治療細菌感染時與使用頭孢菌素有關的這些和其它問題。B.關于活性劑毫微粒組合物的背景在U.S.5，145，684("'684專利")中首次描述的毫微粒組合物是由非交聯(lián)表面穩(wěn)定劑吸附到其表面的難溶的治療或診斷劑組成的顆粒。'684專利沒有描述頭孢菌素的毫微粒組合物。在下列文獻中描述了制備毫微粒組合物的方法，例如U.S.5,518,187和5,862,999，均題為"MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances";U.S.5,718,388，題為"ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances";和U.S.5,510,118，題為"ProcessofPreparingTherapeuticcompositionsContainingNanoparticles，，。在下列文獻中也描述了毫微粒組合物，例如U.S.5，298，262，題為"UseofIonicCloudPointModifierstoPreventParticleAggregationDuringSterilization";5,302,401，題為"MethodtoReduceParticleSizeGrowthDuringLyophi1ization";5,318,767，題為"X-RayContrastcompositionsUsefulinMedicalImaging";5,326,552，題為"NovelFormulationForNanoparticulateX-RayBloodPoolContrastAgentsUsingHighMolecularWeightNon-ionicSurfactants";5，328，404，題為"MethodofX-RayImagingUsingIodinatedAromaticPropanedioates";5,336,507，題為"UseofChargedPhospholipidstoReduceNanoparticleAggregation";5,340,564,題為"FormulationsComprisingOlin10_GtoPreventParticleAggregationandIncreaseStability";5,346,702，題為"UseofNon-IonicCloudPointModifierstoMinimizeNanoparticulateAggregationDuringSterilization";5,349,957，題為"PreparationandMagneticPropertiesofVerySmallMagnetic-DextranParticles";5,352,459，題為"UseofPurifiedSurfaceModifierstoPreventParticleAggregationDuringSterilization";5，399，363和5，494，683，均題為"SurfaceModifiedAnticancerNanoparticles";5,401,492，題為"WaterInsolubleNon-MagneticManganeseParticlesasMagneticResonanceEnhancementAgents";5,429,824，題為"UseofTyloxapolasaNanoparticulateStabilizer";5，447，710,題為"MethodforMakingNanoparticulateX-RayBloodPoolContrastAgentsUsingHighMolecularWeightNon-ionicSurfactants";5，451，393，題為"X-RayContrastcompositionsUsefulinMedicalImaging";5,466,440，題為"FormulationsofOralGastrointestinalDiagnosticX-RayContrastAgentsinCombinationwithPharmaceuticallyAcceptableClays";5，470，583，題為"MethodofPreparingNanoparticlecompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation";5,472，683，題為"NanoparticulateDiagnosticMixedCarbamicAnhydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging";5,500,204,題為"NanoparticulateDiagnosticDimersasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging";5,518,738，題為"NanoparticulateNSAIDFormulations";5,521,218，題為"NanoparticulateIododipamideDerivativesforUseasX-RayContrastAgents";5,525,328，題為"NanoparticulateDiagnosticDiatrizoxyEsterX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging";5，543，133，題為"ProcessofPreparingX-RayContrastcompositionsContainingNanoparticles";5,552,160，題為"SurfaceModifiedNSAIDNanoparticles";5,560,931，題為"FormulationsofCompoundsasNanoparticulateDispersionsinDigestibleOilsorFattyAcids";5,565,188，題為"PolyalkyleneBlockCopolymersasSurfaceModifiersforNanoparticles";5,569,448，題為"SulfatedNon-ionicBlockCopolymerSurfactantasStabilizerCoatingsforNanoparticlecomposUions";5,571,536,題為"FormulationsofCompoundsasNanoparticulateDispersionsinDigestibleOilsorFattyAcids";5，573，749，題為"NanoparticulateDiagnosticMixedcarboxylicAnydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging";5,573,750,題為"DiagnosticImagingX-RayContrastAgents，，；5,573,783，題為"RedispersibleNanoparticulateFilmMatricesWithProtectiveOvercoats";5,580,579,題為"Site-specificAdhesionWithintheGITractUsingNanoparticlesStabi1izedbyHighMolecularWeight,LinearPoly(ethyleneOxide)Polymers";5,585,108，題為"FormulationsofOralGastrointestinalTherapeuticAgentsinCombinationwithPha醒ceuticallyAcceptableClays";5,587,143，題為"ButyleneOxide-EthyleneOxideBlockCopolymersSurfactantsasStabilizerCoatingsforNanoparticulatecompositions，，；5,591,456，題為"MilledNaproxenwithHydroxypropylCelluloseasDispersionStabilizer"'，5,593,657，題為"NovelBariumSaltFormulationsStabi1izedbyNon-ionicandAnionicStabi1izers";5,622,938,題為"SugarBasedSurfactantforNanocrystals"'，5,628，981，題為"ImprovedFormulationsofOralGastrointestinalDiagnosticX-RayContrastAgentsandOralGastrointestinalTherapeuticAgents";5,643,552，題為"NanoparticulateDiagnosticMixedCarbonicAnhydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging";5,718,388,題為"ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances";5，718，919，題為"NanoparticlesContainingtheR(-)EnantiomerofIbuprofen，，；5,747,001,題為"AerosolsContainingBeclomethasoneNanoparticleDispersions";5,834,025,題為"ReductionofIntravenouslyAdministeredNanoparticulateFormulationInducedAdversePhysiologicalReactions";6,045,829"Nanocrystal1ineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVirus(HIV)ProteaseInhibitorsUsingCellulosicSurfaceStabilizers";6,068,858，題為"MethodsofMakingNanocrystal1ineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVirus(HIV)ProteaseInhibitorsUsingCellulosicSurfaceStabilizers";6,153,225，題為"InjectableFormulationsofNanoparticulateNaproxen";6,165，506，題為"NewSolidDoseFormofNa卿articulateNaproxen";6,221,400，題為"MethodsofTreatingMammalsUsingNanocrysta11ineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVirus(HIV)ProteaseInhibitors";6,264,922，題為"NebulizedAerosolsContainingNanoparticleDispersions";6,267,989，題為"MethodsforPreventingCrystalGrowthandParticleAggregationinNanoparticlecompositions";6，270，806，題為"UseofPEG-DerivatizedLipidsasSurfaceStabilizersforNa卿articulatecompositions";6,316,029,題為"RapidlyDisintegratingSolidOralDosageForm";6,375,986，題為"SolidDoseNanoparticulatecompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate，，；6,428,814，題為"BioadhesiveNanoparticulatecompositionsHavingCationicSurfaceStabilizers";6,431,478，題為"Smal1ScaleMill";6,432，381,題為"MethodsforTargetingDrugDeliverytotheUpperand/orLowerGastrointestinalTract";U.S.6,582,285，題為"ApparatusforSanitaryWetMilling";和U.S.6，592，903，題為"NanopartculateDispersionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate";6,656,504，題為"NanopartculateCommpositionsComprisingAmorphousCyclosporine";6,742,734，題為"SystemandMethodforMillingMaterials";6，745，962，題為"Smal1ScaleMi11andMethodThereof"，6,811,767,題為"LiquidDropletaerosolsofnanoparticulateDrugs";6，908，62，題為"Compositionshavingacombinationofimmediatereleaseandcontrolledreleasecharacteristics，，，6,969,529，題為"NanopartculateCommpositionsComprisingcopolymersofvinylpyrrolidoneandvinylacetateassurfacestabilizers";6，976，647，題為"SystemandMethodforMillingMaterials";和6,991，191，題為"MethodofusingaSmallScaleMill";通過參考將它們?nèi)刻貏e地引入本文。此外，U.S.專利7^開20020012675Al，題為"ControlledReleaseNa,articulatecompositions";U.S.專利/>開20050276974，題為"Na卿articulateFibrateFormulations";U.S.專利公開200200238725，題為"Nanoparticulatecompositionshavingapeptideasasurfacestabilizer";U.S.專利乂>開20050233001，題為"Nanoparticulatemegestrolformulations";U.S.專利公開20050147664，題為"Compositionscomprisingantibodiesandmethodsofusingthesame,fortargetingnanoparticulateactiveagentdelivery";U.S.專利公開20050063913，題為"Novelmetaxalonecompositions";U.S.專利公開20050042177，題為"Novelcompositionsofsildenafilfreebase";U.S.專利z>開20050031691，題為"Gelstabi1izednanoparticulateactiveagentcompositions";U.S.專利公開20050019412，題為"Novelglipizidecompositions";U.S.專利公開20050004049，題為"Novelgriseofalvincompositions";U.S.專利/>開20040258758，題為"Nanoparticulatetopiramateformulations";U.S.專利公開20040258757，題為"Liquiddosagecompositionsofstablenanoparticulateactiveagents";U.S.專利公開20040229038，題為"Nanoparticulatemeloxicamformulations";U.S.專利公開20040208833，題為"Novelfluticasoneformulations";U.S.專利/>開20040195413，題為"Compositionsandmethodformi11ingmaterials";U.S.專利公開20040156895，題為"Soliddosageformscomprisingpullulan，，;U.S.專利公開20040156872，題為"Novelnimesulidecompositions";U.S.專利公開20040141925，題為"Noveltriamcinolonecompositions";U.S.專利^^開20040115134,題為"Novelnifedipinecompositions";U.S.專利/>開20040105889，題為"Lowviscosityliquiddosageforms";U.S.專利乂>開20040105778，題為"Gammairradiationofsolidnanoparticulateactiveagents";U.S.專利公開20040101566，題為"Novelbenzoylperoxidecompositions";U.S.專利乂>開20040057905，題為"Nanoparticulatebeclomethasonedipropionatecompositions";U.S.專利乂>開20040033267，題為"Nanoparticulatecompositionsofangiogenesisinhibitors";U.S.專利/>開20040033202，題為"Nanoparticulatesterolformulationsandnovelsterolcombinations";U.S.專利/^開20040018242，題為"Nanoparticulatenystatinformulations";U.S.專利公開20040015134，題為"Drugdeliverysystemsandmethods";U.S.專利7^開20030232796,題為"Nanoparticulatepolycosanolformulations&novelpolycosanolcombinations";U.S.專利/〉開20030215502，題為"Fastdissolvingdosageformshavingreducedfriability";U.S.專利7>開20030185869，題為"Nanoparticulatecompositionshavinglysozymeasasurfacestabilizer";U.S.專利/〉開20030181411，題為"Nanoparticulatecompositionsofmitogen-activatedprotein(MAP)kinaseinhibitors";U.S.專利乂/^開20030137067，題為"Compositionshavingacombinationofimmediatereleaseandcontrolledreleasecharacteristics";U.S.專利公開20030108616，題為"Nanoparticulatecompositionscomprisingcopolymersofvinylpyrrolidoneandvinylacetateassurfacestabilizers"'，U.S.專利公開20030095928，題為"Nanoparticulateinsulin";U.S.專利/>開20030087308，題為"Methodforhighthroughputscreeningusingasmallscalemillormicrofluidics";U.S.專利公開20030023203，題為"Drugdeliverysystems&methods";U.S.專利公開20020179758，題為"Systemandmethodformillingmaterials;andU.S.專利公開20010053664,題為"Apparatusforsanitarywetmilling，，描述了毫微粒組合物，將其明確地通過參考引入本文。但這些文獻都沒有描述毫微粒頭孢菌素的組合物。在下列文獻中描述了無定形小顆粒組合物，例如U.S.4，783，484，題為"ParticulateCompositionandUseThereofasAntimicrobialAgent";4,826,689，題為"MethodforMakingUniformlySizedParticlesfromWater-InsolubleOrganicCompounds";4,997,454，題為"MethodforMakingUniformly-SizedParticlesFromInsolubleCompounds，，；5，741，522，題為"Ultrasmall，Non-aggregatedPorousParticlesofUniformSizeforEntrappingGasBubblesWithinandMethods";和5，776，496，，題為"UltrasmallPorousParticlesforEnhancingUltrasoundBackScatter"。由于頭孢菌素例如頭孢泊肟基本上不溶于水，因此難以達到顯著的生物利用度。因此，本領域需要毫微粒的頭孢菌素制劑，其克服了在治療細菌感染時與使用頭孢菌素有關的這些和其它問題。本發(fā)明滿足了這種需要。發(fā)明簡述下文中，術語"頭孢菌素"都是指頭孢菌素及其前藥。頭孢菌素例如頭孢泊肟普塞酯由于僅微溶于水而生物利用度較差。如本文所述，本發(fā)明涉及一種包含頭孢菌素的毫微粒組合物，具有改善的生物利用度。本發(fā)明也涉及一種控制釋放的頭孢菌素組合物(下文作"控釋頭孢菌素"組合物)。特別地，本發(fā)明涉及一種組合物，在實施時其以脈沖或連續(xù)的方式遞送活性頭孢菌素，例如頭孢泊肝普塞酯或其鹽或衍生物。本發(fā)明進一步涉及包含該控釋組合物的固體口服劑型。本發(fā)明的控釋組合物將會消除每日兩次施用頭孢菌素例如頭孢泊肟普塞酯的需要。本發(fā)明也涉及包含頭孢菌素的毫微粒組合物(下文作"毫微粒的頭孢菌素"顆粒)。該組合物包含毫微粒的頭孢菌素顆粒和至少一種吸附在毫微粒表面上的表面穩(wěn)定劑。該毫微粒的頭孢菌素顆粒有效的平均氺立徑為小于約2,000nm。盡管可以使用任意的藥學可接受的劑型，本發(fā)明的一種優(yōu)選劑型是固體劑型。本發(fā)明的另一個方面涉及一種藥物組合物，包含毫微粒頭孢菌素顆粒和至少一種表面穩(wěn)定劑、藥學可接受的載體、以及任何希望的賦形劑。本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種毫微粒的頭孢菌素組合物，包含一種或多種可以用于治療細菌感染的附加化合物。本發(fā)明進一步公開了一種制備本發(fā)明的毫微粒的頭孢菌素組合物的方法。該方法包括在足以形成穩(wěn)定的毫微粒的頭孢菌素組合物的條件下將所述毫微粒的頭孢菌素與至少一種表面穩(wěn)定劑接觸一段時間。本發(fā)明也涉及用本文公開的新的毫微粒的頭孢菌素組合物治療的方法包括但不限于治療細菌感染。該方法包括給患者施用治療有效量的毫微粒的頭孢菌素。使用本發(fā)明的毫微粒組合物治療的其他方法是本領域技術人員已知的。本發(fā)明進一步涉及頭孢菌素的控釋組合物，在實施時其產(chǎn)生的血漿曲線基本上類似于連續(xù)施用兩次或更多次IR劑型產(chǎn)生的血漿曲線。在該控釋組合物中的頭孢菌素可以是毫微粒的形式。其中以周期性間隔施用即時釋放(IR)劑型的常規(guī)頻繁給藥方案典型地會產(chǎn)生脈沖性血漿曲線。在該情況中，在施用每次IR劑量后觀測到血漿藥物濃度的峰，而在相鄰的施用時間點之間產(chǎn)生谷(藥物濃度較低的區(qū)域)。這種給藥方案(和它們所得到的脈沖性血漿曲線)具有與之相關的特別的藥理學和治療效果。例如，據(jù)認為，峰之間的活性劑的血漿濃度降低而產(chǎn)生的間歇期是降低或防止患者對各種類型的藥物耐受性的一個起作用的因素。本發(fā)明進一步涉及一種頭孢菌素的控制釋放組合物，在實施時其會產(chǎn)生一種血漿曲線，如果該性質是有益的，那么它就消除了連續(xù)施用兩次或更多次IR劑型而產(chǎn)生的"峰"和"谷"。使用允許連續(xù)遞送的控制釋放機制可以得到這種類型的曲線。在Devane等人的美國專利6，228，398和6，730，325中公開并要求保護與本文類似的多顆粒修飾的控制釋放組合物；將這兩篇文獻通過參考引入本文。也可以在本文中發(fā)現(xiàn)本領域所有的相關現(xiàn)有技術。本發(fā)明的一個進一步的目的是提供一種控制釋放組合物，在實施時其以脈沖方式或連續(xù)方式遞送頭孢菌素，包括毫微粒的頭孢菌素。本發(fā)明的另一個目的是提供一種控制釋放組合物，其基本上模擬連續(xù)施用兩次或更多次IR劑型而產(chǎn)生的藥理學和治療效果。本發(fā)明的另一個目的是提供一種控制釋放組合物，其基本上減少或消除了患者對組合物中頭孢菌素產(chǎn)生的耐受性。本發(fā)明的另一個目的是提供一種控制釋放組合物，其中該組合物的第一部分，即頭孢菌素包括毫微粒的頭孢菌素在施用后立即釋放，活性成分的第二部分在起始延遲期后以雙峰方式迅速釋放。本發(fā)明的另一個目的是配制可溶蝕制劑、擴散控制制劑或滲透控制制劑形式的劑型。本發(fā)明的另一個目的是提供能以雙峰或多峰方式釋放頭孢菌素的控制釋放組合物，其中活性物的第一部分立即或在延遲時間后釋放，以提供藥物釋放的脈沖，在各自的延遲時間后釋放一個或多個附加部分的頭孢菌素，以在高達24小時的時間里提供藥物釋放的附加脈沖。本發(fā)明的另一個目的是提供包含控制釋放組合物的固體口服劑型，其中該控制釋放組合物包含頭孢菌素，包括毫微粒的頭孢菌素。本發(fā)明的其他目的包括提供一種每日一次的抗生素例如頭孢菌素的劑型，其中在實施時其產(chǎn)生的血漿曲線基本上與連續(xù)施用兩次立即釋放的劑型所產(chǎn)生的血漿曲線類似，以及提供一種基于施用該劑型治療細菌感染的方法。通過控制釋放組合物可以實現(xiàn)上述目的，其中該組合物的第一組分包含第一部分的抗生素例如頭孢菌素和一種包含第二部分的頭孢菌素的第二組分或制劑。第二組分的包含成分的顆粒進一步包含緩釋成分，其中該緩釋成分包含釋放包衣或釋放基質物質或兩者兼有。在口腔遞送后，在實施時該組合物以脈沖或連續(xù)方式遞送頭孢菌素。本發(fā)明利用了頭孢菌素從固體口服劑型中控制釋放地遞送，以使得給藥頻率比以前低，優(yōu)選一日一次施用，增強了患者的便利性和順應性。所利用的控制釋放機制優(yōu)選但不限于可溶蝕制劑、擴散控制制劑和滲透控制制劑?？倓┝康囊徊糠挚梢粤⒓瘁尫?，以迅速開始作用。本發(fā)明可以用于改善便利性，因此，可以用于所有需要頭孢菌素治療的治療結果，包括但不限于治療細菌感染。該途徑可以取代常規(guī)的頭孢菌素片劑和溶液，后兩者在治療細菌感染的輔助療法中以每日兩次施用。本發(fā)明也涉及控制釋放頭孢菌素的可控的釋放改變組合物。特別地，本發(fā)明涉及一種控制釋放組合物，在實施時優(yōu)選在高達24小時的時間里以脈沖或零級方式釋放頭孢菌素。本發(fā)明進一步涉及包含控制釋放組合物的固體口服劑型。優(yōu)選的控制釋放制劑是可溶蝕制劑、擴散控制制劑和滲透控制制劑。根據(jù)本發(fā)明，總劑量的一部分立即釋放，以迅速開始作用，總劑量的剩余部分在較長的時間里釋放。本發(fā)明可以用于改善便利性，因此，可以用于所有需要頭孢菌素治療的治療結果，包括但不限于治療細菌感染。上述的一般性描述和下面的詳述是舉例性和解釋性的，是試圖為所要求保護的本發(fā)明提供進一步的解釋。根據(jù)下面本發(fā)明的詳述，其他的目的、優(yōu)點和新的特征對于本領域技術人員將是顯而易見的。發(fā)明詳述如上所述，在本部分和權利要求中使用的術語"頭孢菌素"都是指頭孢菌素及其前藥。I.毫微粒的頭孢菌素組合物本發(fā)明涉及包含抗生素例如頭孢菌素，優(yōu)選頭孢泊將的毫微粒組合物。該組合物包含頭孢菌素和優(yōu)選至少一種吸附或連接到藥物表面的表面穩(wěn)定劑。該頭孢菌素顆粒的有效平均粒徑小于約2000nm。如"84專利教導和如下文的實施例所例舉，不是表面穩(wěn)定劑和活性劑的每種組合都會產(chǎn)生穩(wěn)定的毫微粒組合物。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，可以制備出穩(wěn)定的、毫微粒的頭孢菌素的制劑。本發(fā)明的毫微粒的頭孢菌素，優(yōu)選頭孢泊肟或其鹽或衍生物的制劑的優(yōu)點包括但不限于(1)片劑或其他固體劑型的大小較??；(2)與常規(guī)的頭孢菌素的微晶形式相比獲得相同的藥理學效果所需的藥物劑量較??；(3)與常規(guī)的頭孢菌素的微晶形式相比生物利用度提高；和(4)與常規(guī)的相同頭孢菌素的微晶形式相比，頭孢菌素組合物的溶解速率增加。此外，該頭孢菌素組合物可以與其他用于治療細菌感染的活性劑聯(lián)合使用。本發(fā)明也包括毫微粒的頭孢菌素，優(yōu)選頭孢泊肟或其鹽或衍生物的組合物與一種或多種非毒性的生理可接受的載體、佐劑或賦形物(三者統(tǒng)稱為載體)一起。該組合物可以配制成用于胃腸外注射(例如，靜脈、肌內(nèi)或皮下)，以固體、液體或氣霧劑形式口服，陰道、鼻內(nèi)、直腸、眼部、局部(粉末、軟骨或滴劑)、含化、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、或局部施用等等。盡管可以使用任何藥學可接受的劑型，本發(fā)明的優(yōu)選劑型是固體劑型。示例性的固體劑型包括但不限于，片劑、膠嚢、囊劑、錠劑、粉末、小丸、或顆粒，固體劑型可以是例如快速熔化劑型、控制釋放劑型、凍干劑型、延遲釋放劑型、延長釋放劑型、脈沖釋放劑型、混合型立即釋放和控制釋放劑型，或其組合。優(yōu)選固體片劑。A.定義在本文中使用幾個定義來描述本發(fā)明，如下文和全文所列。本文使用的"約"是本領域普通技術人員可以理解的，在其使用的上下文中會有某種程度的不同。如果在其所使用的上下文中給出對于本領域普通技術人員是不清楚的，那么"約"就是指最大為該特定術語加減10%。在本文中用于頭孢菌素的顆粒時，"穩(wěn)定"是指頭孢菌素顆粒不會由于顆粒間的吸引力或粒徑的自發(fā)增長而可察覺地絮凝或聚集。本文使用的術語"有效平均粒徑小于約2000nm"是指當通過例如沉降場流分級法、光子相關光鐠、光散射法、盤離心和本領域技術人員已知的其他的方法測定時，至少50%(重量或其他適當?shù)臏y量值(即，體積、數(shù)量等))的頭孢菌素顆粒的大小小于約2000nm。術語"常規(guī)"或"非-毫微粒"頭孢菌素是指可溶或有效平均粒徑大于約2000mn的頭孢菌素。本文定義的毫微?；钚詣┑挠行骄叫∮诩s2000nm。本文使用的短語"治療有效量，，是指提供了特定的藥理學應答的劑量，在該劑量下藥物以足夠的量施用于需要此治療的患者。應當強調的是，將治療有效量施用于特定情況下的特定患者不一定對于治療本文所述的病癥/疾病總是有效的，盡管本領域技術人員認為該劑量是"治療有效量"。本文使用的術語"顆粒"是指一種物質的狀態(tài)，其特征在于為離散顆粒、小丸、珠或顆粒，而不論其大小、形狀或形態(tài)。本文使用的術語"多顆粒，，是指多個離散或團聚的顆粒、小丸、珠、顆粒或其混合物，而不論其大小、形狀或形態(tài)。B.本發(fā)明的毫微粒的頭孢菌素組合物的優(yōu)選性質1.生物利用度提高本發(fā)明的毫微粒的頭孢菌素例如頭孢泊肟或其鹽或衍生物的制劑是意欲顯示與現(xiàn)有的常規(guī)頭孢菌素制劑相比生物利用度增強，并且需要的劑量較小。2.改善的Pk曲線本發(fā)明也優(yōu)選提供組合物，包含毫微粒頭孢菌素例如頭孢泊lf或其鹽或衍生物，當施用于哺乳動物患者時其具有期望的藥代動力學曲線。包含頭孢菌素的組合物的期望的藥代動力學曲線包括但不限于(1)當施用后分析哺乳動物患者的血漿時，優(yōu)選Cx大于施用相同劑量的相同頭孢菌素的非毫微粒制劑的C]和/或(2)當施用后分析哺乳動物患者的血漿時，優(yōu)選AUC大于施用相同劑量的相同頭孢菌素的非毫微粒制劑的AUC;和/或(3)當施用后分析哺乳動物患者的血漿時，優(yōu)選乙x小于施用相同劑量的相同頭孢菌素的非毫微粒制劑的Tmax。本文使用的期望的藥代動力學曲線是在初始劑量的頭孢菌素后測定的藥代動力學曲線。在一個實施方案中，在與相同劑量的相同頭孢菌素的非毫微粒制劑的對照藥代動力學實驗中，包含毫微粒頭孢菌素的組合物顯示的Tmax不超過非毫微粒頭孢菌素制劑顯示的T^約90°/。，不超過約80%，不超過約70°/。，不超過約60%,不超過約50%,不超過約30%，不超過約25%,不超過約20%，不超過約15%,不超過約10%，或不超過約5%。在另一個實施方案中，在與相同劑量的相同頭孢菌素的非毫微粒制劑的對照藥代動力學實驗中，相對于非毫微粒頭孢菌素制劑顯示的Cmax，包含毫微粒頭孢菌素的組合物顯示的Cx比其大至少約50%，至少約100%，至少約200%，至少約300%，至少約400%，至少約500%，至少約600%,至少約700%,至少約800%,至少約900°/。，至少約1000%,至少約1100%,至少約1200%，至少約1300%,至少約1400°/。，至少約1500%,至少約1600%,至少約1700%,至少約1800%，至少約1900%。在另一個實施方案中，在與相同劑量的相同頭孢菌素的非毫微粒制劑的對照藥代動力學實驗中，相對于非毫微粒頭孢菌素制劑顯示的AUC，包含毫微粒頭孢菌素的組合物顯示的AUC比其大至少約25%,至少約50%，至少約75%，至少約100%，至少約125%，至少約150%，至少約175%，至少約200%，至少約225%，至少約250%，至少約275%,至少約300%，至少約350%，至少約400%，至少約450%,至少約500%，至少約550%，至少約600%，至少約650%，至少約700%,至少約750%，至少約800%,至少約850%,至少約900%,至少約950°/。，至少約1000%,至少約1050%,至少約1100%，至少約1150%，或至少約1200%。3.本發(fā)明的頭孢菌素組合物的藥代動力學曲線不受攝取該組合物的患者的進食或禁食狀態(tài)的影響本發(fā)明包括頭孢菌素組合物，其中，頭孢菌素的藥代動力學曲線基本不受攝取該組合物的患者的進食或禁食狀態(tài)的影響。這意味著，當在進食和禁食狀態(tài)下施用毫微粒頭孢菌素組合物時，藥物吸收的量或藥物吸收的速率基本上沒有差異。對于常規(guī)的頭孢菌素制劑，當與食物施用時，頭孢菌素的吸收增加。在常規(guī)的頭孢菌素制劑中觀測到的這種吸收差異是不想有的。本發(fā)明的頭孢菌素制劑克服了這個問題，因為與禁食狀態(tài)相比，在進食相施用時該頭孢菌素制劑減少或優(yōu)選基本消除了吸收水平的顯著差異。基本上消除了食物效應的劑型優(yōu)點包括患者便利性增強，因此增強了患者的順應性，因為患者不需要確保他們在進食或不進食時服用該劑量。這是很重要的，因為患者的順應性較差的話，會觀測到藥物要治療的醫(yī)學病癥增強，即，患者對頭孢菌素的順應性較差時延長了感染或細菌的藥物耐受性。4.當在進食和禁食狀態(tài)下施用時本發(fā)明的頭孢菌素組合物的生物等效性本發(fā)明還包括提供毫微粒頭孢菌素組合物，其中將組合物施用于禁食狀態(tài)下的患者等效于將組合物施用于進食狀態(tài)下患者。當在禁食和進食狀態(tài)下施用時，本發(fā)明的頭孢菌素組合物的吸收差異小于約60%，小于約55%,小于約50%，小于約45%，小于約40%,小于約35%,小于約30%,小于約25%，小于約20%,小于約15%，小于約10%,小于約5%，或小于約3%。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明包括包含毫微粒頭孢菌素的組合物，其中將組合物施用于禁食狀態(tài)下的患者等效于將組合物施用于進食狀態(tài)下患者，特別是美國食品和藥品管理局和相應的歐洲管理機構(EMEA)指南的C,和AUC所定義。在美國FDA指南，如果AUC和C,的9(T/。置信區(qū)間(CI)在0.80到1.25之間則兩種產(chǎn)品或方法是等效的(出于調節(jié)的目的，乙x測量值與生物等效性無關)。根據(jù)歐洲EMEA的指南顯示兩種化合物或施用條件之間的生物等效性，AUC的90%CI必須在0.80到L25之間，Cx的90%CI必須在0.70到1.43之間。5.本發(fā)明的頭孢菌素組合物的溶解曲線本發(fā)明的毫微粒的頭孢菌素例如頭孢泊肟或其鹽或衍生物組合物是意欲具有出人意料的、引人注目的溶解曲線。優(yōu)選所施用的活性劑是快速溶解的，因為溶解的越快，一般開始作用越迅速，生物利用度越高。為了改善頭孢菌素的溶解曲線和生物利用度，增強藥物的溶解是有用的，以使得它可以達到接近100%的水平。本發(fā)明的頭孢菌素組合物優(yōu)選具有的溶解曲線為在約5分鐘內(nèi)至少約20%的組合物溶解。在本發(fā)明的其他實施方案中，至少約30%或約40%的頭孢菌素組合物在約5分鐘內(nèi)溶解。在本發(fā)明的其他實施方案中，優(yōu)選至少約40%，至少約50%,至少約60%，至少約70°/。，或至少約80%的頭孢菌素組合物在約IO分鐘內(nèi)溶解。最后，在本發(fā)明的另一個實施方案中，優(yōu)選至少約70%，至少約80%,至少約90%，或至少約100%的頭孢菌素組合物在約20分鐘內(nèi)溶解。優(yōu)選在可鑒別的介質中測定溶解。對于兩種在胃液中溶解曲線非常不同的產(chǎn)品，該溶解介質將會產(chǎn)生兩條非常不同的溶解曲線；即，該溶解介質可以預測組合物的體內(nèi)溶解。一種示例性的溶解介質是包含0.025M的表面活性劑月桂疏酸鈉的水性介質。可以通過分光光度法來進行已溶解量的確定。可以用旋轉葉法(歐洲藥典)測定溶解。6.本發(fā)明的頭孢菌素組合物的再分散性本發(fā)明的頭孢菌素例如頭孢泊肟或其鹽或衍生物組合物的另一個特征是，該組合物可以再分散，以使得再分散的頭孢菌素顆粒的有效平均粒徑小于約2微米。這是很重要的，因為如果在施用后本發(fā)明的頭孢菌素組合物不能再分散成基本上為毫微粒的粒徑，那么該劑型就會喪失由于將頭孢菌素配制成毫微粒大小而獲得的益處。這是因為毫微粒的活性劑組合物受益于活性劑的小粒徑；如果活性劑不能在施用后分散成較小的粒徑，由于毫微粒系統(tǒng)很高的表面自由能和熱力學推力會導致自由能總體降低，因此它們會"成塊"或形成團聚的活性劑顆粒。在這些團聚顆粒形成時，該劑型的生物利用度會極大地降低到在毫微粒的活性劑的液體分散形式中觀測到的生物利用度以下。此外，本發(fā)明的毫微粒頭孢菌素組合物在施用于哺乳動物例如人或動物后，毫微粒的頭孢菌素顆粒顯示了引人注目的再分散性，這可以通過在生物相關性水性介質中的重建/再分散得到證明，以使得再分散的頭孢菌素顆粒的有效平均粒徑小于約2微米。該生物相關性水性介質可以是顯示期望的離子強度和PH的任意水性介質，其形成了介質的生物相關性的基礎。期望的pH和離子強度是代表人體中的生理條件的那些。這些生物相關性水性介質可以是顯示期望的pH和離子強度的例如水性電解質溶液或任何鹽、酸或堿的水性溶液或其組合。在生物相關性介質中的這種再分散性可以預測頭孢菌素劑型的體內(nèi)效力。生物相關性pH是本領域公知的。例如，在胃中pH的范圍是從略小于2(但通常大于l)高至4或5。在小腸中，pH的范圍是4到6，在結腸中，其范圍是6到8。生物相關性離子強度也是本領域公知的。禁食狀態(tài)下胃液的離子強度是約0.1M而禁食狀態(tài)下腸液的離子強度是約O.14。參見，例如Lindahl等人，"CharacterizationofFluidfrimtheStomachandProximalJejumuminMenandWomen",尸/纖細.，14(4):497-502(1997)。據(jù)信，受試溶液的pH和離子強度比特別的化學內(nèi)容物更為關鍵。因此，通過強酸、強堿、鹽、單個或多個共軛酸-堿對(即，弱酸和該酸的相應鹽)、一元和多元電解質等等的很多組合可以獲得適當?shù)腜H和離子強度值。代表性的電解質溶液可以是，但不限于，濃度范圍約0.001到約0.IN的HC1溶液，和濃度范圍約0.001到約0.1M的NaCl溶液，或其混合物。例如，電解質溶液可以是，但不限于，約0.1N或更小的HC1，約0.01N或更小的HC1，約0.001N或更小的HC1,約O.1M或更小的NaCl,約0.OIM或更小的NaCl或者約0.OOIM或更小的NaCl，及其混合物。在這些電解質溶液中，由于pH和離子強度條件接近胃腸道，0.01NHC1和/或0.1MNaCl是禁食的人生理條件最有代表性的例子。0.001NHC1、0.01NHC1和0.INHC1的電解質濃度分別對應于pH3，pH2和pHl。因此，0.01NHC1溶液模擬了典型的胃酸性條件。O.lMNaCl的溶液合理地近似于全身，包括胃腸液的離子強度條件，盡管可以用超過O.1M的濃度模擬人GI道內(nèi)的禁食條件。示例性的顯示期望的pH和離子強度的鹽、酸、堿或其組合的溶液包括但不限于，磷酸/磷酸鹽+氯的鈉、鉀和4丐鹽，乙酸/乙酸鹽+氯的鈉、鉀和鉀鹽，碳酸鹽/碳酸氫鹽+氯的鈉、鉀和鉤鹽，和檸檬酸/檸檬酸鹽+氯的鈉、鉀和鉤鹽。在本發(fā)明的另一個實施方案中，當通過光散射法、顯微鏡術或其他適當?shù)姆椒y定時，本發(fā)明的再分散頭孢菌素顆粒(在水性、生物相nm，小于約1900nm，小于約1800nm,小于約1700nm，小于約1600nm，小于約1500nra，小于約1400nm，小于約1300nm,小于約1200nm,小于約1100nm，小于約1000認，小于約900nm，小于約800nm，小于約700nm，小于約650nm,小于約600nm,小于約550nm，小于約500nm，小于約450nm，小于約400nm,小于約350nm，小于約300nm，小于約250nm，小于約200nm，小于約150nm，小于約100nm,小于約75nm,或小于約50nm。適合測定有效平均粒徑的方法是本領域普通技術人員已知的?？梢杂帽绢I域已知的任何適當方法測定再分散性。參見例如，題為"SolidDoseNanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate"的U.S.6，375，986的實施例部分。7.頭孢菌素組合物與其他活性劑聯(lián)合使用本發(fā)明的頭孢菌素例如頭孢泊坊或其鹽或衍生物的組合物還可以包含一種或多種用于治療細菌感染的化合物，或者可以將該頭孢菌素組合物與該化合物聯(lián)合施用。這些化合物的例子包括但不限于，其他抗生素例如其他頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類、喹諾酮類、氨苯磺胺及相關化合物、和四環(huán)素類。c.毫微粒頭孢菌素組合物本發(fā)明提供組合物，包含頭孢菌素例如頭孢泊將或其鹽或衍生物、顆粒和至少一種表面穩(wěn)定劑。該表面穩(wěn)定劑優(yōu)選是吸附，或連接到頭孢菌素顆粒的表面。在本發(fā)明中特別有用的表面穩(wěn)定劑優(yōu)選是物理吸附或連接到毫微粒的頭孢菌素顆粒的表面，而不是與頭孢菌素顆?；蚱浔旧戆l(fā)生化學反應。該表面穩(wěn)定劑的每個吸附的分子基本上不具有分子間的交叉連接。本發(fā)明也包括頭孢菌素組合物與一種或多種非毒性的生理可接受的栽體、佐劑或賦形物(統(tǒng)稱為栽體)。這些組合物可以配制成用于胃腸外注射(例如，靜脈、肌內(nèi)或皮下)，以固體、液體或氣霧劑形式口服，陰道、鼻內(nèi)、直腸、眼部、局部(粉末、軟骨或滴劑)、含化、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、或局部施用等等。l.頭孢菌素存在于本發(fā)明的的組合物中的頭孢菌素顆?？梢允蔷w相、無定形相、半晶體相、半無定形相或其混合物。本發(fā)明包括的頭孢菌素包含堿性的頭孢菌素環(huán)結構，但化合物可以根據(jù)頭孢菌素環(huán)上的不同側鏈的取代而不同。本發(fā)明包括的一種示例性的頭孢菌素是頭孢泊肟。頭孢泊肟普塞酯是一種前藥，在施用于患者后它可以生物轉化為其活性代謝產(chǎn)物頭孢泊肟。頭孢泊肟普塞酯的化學名稱是(RS)-1(異丙氧基羰基氧基)乙基(+)-(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-{(Z)甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-甲氧曱基-8-氧-5-硫-l-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。它的經(jīng)驗式是(:112晶0932,分子量是557.6。頭孢泊肟普塞酯的結構式是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>2.表面穩(wěn)定劑在本發(fā)明中可以使用一種以上的表面穩(wěn)定劑的組合?？梢栽诒景l(fā)明中使用的有用的表面穩(wěn)定劑包括但不限于，已知的有機和無機藥物賦形劑。這些賦形劑包括各種聚合物，低分子量低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。示例性表面穩(wěn)定劑包括非離子、離子陰離子、陽離子和兩性離子表面活性劑或化合物。表面穩(wěn)定劑的代表性例子包括羥丙基甲基纖維素(現(xiàn)稱作羥丙基甲基纖維素)、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、月桂硫酸鈉、二辛基磺基丁二酸鹽、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、阿拉伯膠、膽固醇、西黃蓍膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇、聚西托醇乳化蠟、山梨坦酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚例如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，可商購的丁^^6118@例如，7雙66112(^和Tween80(ICISpecialityChemicals));聚乙二醇(例如，Carbowaxs3550和934(UnionCarbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、二氧化硅膠體、磷酸酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基鄰苯二曱酸纖維素、非微晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-酚與環(huán)氧乙烷和曱醛的聚合物(也稱作泰洛沙、泊、superione和triton)、泊洛沙、姆(例^(口，Pluronics68@和F108,它們是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxamines(例如，Tetronic908，也稱作Poloxamine908，是向氨茶堿連續(xù)加入環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷而得到的四官能團嵌段共聚物(BASFWyandotteCorporation,Parsippany，NJ.))，Tetronic1508(T-1508)(BASFWyandotteCorporation)、TritonsX—200,它們是烷芳基聚醚磺酸鹽(Rohm和Haas);CrodestasF-110,它是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.);對-異壬基苯氧基聚-(縮水甘油)，也稱作01in-10G⑧或Surfactant10-G(0HnChemicals,Stamford,CT);CrodestasSL-40(Croda，Inc.);和SA90HC0，它是dsH37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2(EastmanKodakCo.);癸?；?N-甲基葡萄糖酰胺；正癸基P-D-吡喃葡萄糖苷；正癸基P-D-吡喃麥芽糖苷；正月桂基P-D-吡喃葡萄糖苷；正月桂基p-D-麥芽糖苷；庚?；?N-曱基葡萄糖酰胺；正庚基-p-D-吡喃葡萄糖苷；正庚基P-D-硫糖苷；正己基P-D-吡喃葡萄糖苷；壬?；?N-甲基葡萄糖酰胺；壬?；鵓-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正辛基-P-D-吡喃葡萄糖苷；辛基P-D-吡喃硫糖苷；PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E、溶菌酶、乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯的隨機共聚物等等。有用的陽離子表面穩(wěn)定劑的離子包括但不限于，聚合物、生物聚合物、多糖、纖維素類、海藻酸鹽、磷脂和非聚合性化合物，例如兩性離子型穩(wěn)定劑，聚-n-甲基吡啶銀、氯化蒽基吡啶鏘、陽離子型磷脂、殼聚糖、聚賴氨酸、聚乙烯咪唑、聚凝胺、溴化曱基丙烯酸聚甲酯三甲基溴化銨(PMMTMABr)、己基二苯乙酮基三甲基溴化銨(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-2-甲基丙烯酸二甲胺乙酯硫酸二曱酯。其他有用的陽離子穩(wěn)定劑包括但不限于，陽離子脂類、锍、鑄和季銨化合物，例如硬脂酰三曱基氯化銨、千基-二(2-氯乙基)乙基溴化銨、椰子三甲基氯或溴化銨、椰子曱基二羥乙基氯或溴化銨、癸基三乙基氯化銨、癸基二甲基羥基乙基氯或溴化銨、dw二甲基羥基乙基氯或溴化銨、椰子二甲基羥基乙基氯或溴化銨、肉豆蔻基三甲基銨甲基硫酸酯、月桂基二甲基千基氯或溴化銨、月桂基二曱基(乙烯氧基h氯或溴化銨、N-烷基(Cu-J二甲基節(jié)基氯化銨、N-烷基(CH—18)二甲基_節(jié)基氯化銨、N-十四烷基二甲基芐基氯化銨一水合物、二曱基二癸基氯化銨、N-烷基和(dH,)二甲基1-萘基曱基氯化銨、三甲基卣化銨、烷基-三甲基銨鹽和二烷基-二甲基銨鹽、月桂基三曱基氯化銨、乙氧基化烷基酰氨基烷基二烷基銨鹽和/或乙氧基化三烷基銨鹽、二烷基苯二烷基氯化銨、N-二癸基二曱基氯化銨、N-十四烷基二甲基千基氯化銨一水合物、N-烷基(C12—14)二曱基1-萘基曱基氯化銨和月桂基二甲基千基氯化銨、二烷基苯烷基氯化銨、月桂基三甲基氯化銨、烷基千基曱基氯化銨、烷基節(jié)基二甲基溴化銨、C12，C15，Cn三甲基溴化銨、月桂基芐基三乙基氯化銨、聚-二烯丙基二甲基氯化銨(DADMAC)、二曱基氯化銨、烷基二甲基卣化銨、三十六烷基甲基氯化銨、癸基三甲基溴化銨、月桂基三乙基溴化銨、四癸基三曱基溴化銨、甲基三辛基氯化銨(ALIQUAT336)、POLYQUAT10、四丁基溴化銨，千基三甲基溴化銨、膽堿酯(例如脂肪酸的膽堿酯)、苯扎氯銨、氯化硬脂烷銨化合物(例如石更脂酰三monium氯和二石更脂酰二monium氯)、溴或氯化十六烷基處啶銪，四聚氧乙基烷基胺的卣代鹽、MIRAP0I/m和ALKAQUATTM(AlkarilChemicalCompany)、烷基吡咬鎮(zhèn)鹽；胺，例如烷基胺、二烷基胺、烷酰基胺、聚乙烯聚胺、N，N-二烷基氨烷基丙烯酸酯和乙烯吡啶，胺鹽例如乙酸月桂基胺、乙酸硬脂酰胺、烷基吡啶銀鹽和烷基咪唑鏘鹽和氧化胺；酰亞胺azolinium鹽；質子化的四丙烯酰胺；甲基化的四價聚合物，例如聚[二烯丙基二曱基氯化銨]和聚_[N-曱基乙烯基吡啶銀氯];和陽離子瓜爾膠。這些示例性的陽離子表面穩(wěn)定劑和其他有用的陽離子表面穩(wěn)定劑在J.Cross和E.Singer,CationicSurfactants:AnalyticalandBiologicalEvaluation(MarcelDekker，1994)'，P.和D.Rubingh(Editor)，CationicSurfactants:PhysicalChemistry(MarcelDekker，1991);和J.Richmond,CationicSurfactants:OrganicChemistry,(MarcelDekker,1990)中進行了描述。非聚合性表面穩(wěn)定劑是任意的非聚合型化合物，例如苯扎氯銨、帶正電的有機化合物、錛化合物、氧総化合物、鹵銀化合物、陽離子有機金屬化合物、四價磷化合物、吡啶錯化合物、苯胺鎮(zhèn)化合物、銨化合物、羥基銨化合物、伯銨化合物、仲銨化合物、叔銨化合物和結構式NHIU4(+)的季銨化合物。對于結構式歸211311/+)的化合物:(i)R「R4都不是CH3;(ii)中的一個是CH3;(iii)R廣R4中的三個是CH3;(iv)R廣l都是CH3;(v)R「R4中的兩個是CH3，R「R4中的一個是C6H5CH2，和R「R4中的一個是7個或更少個碳原子的烷基鏈；(vi)R「R4中的兩個是CH"R「^中的一個是CsH5CH2，和H中的一個是19個或更多個碳原子的烷基鏈；(vii)R「R4中的兩個是CH3，R「R4中的一個是基團C6H5(CH2)n，其中n>l;(viii)R廣R4中的兩個是CH3，R「R4中的一個是CACH2和R廣R,中的一個包含至少一個雜原子；(ix)R「R4中的兩個是CH3，R「R,中的一個是C晶CH2和R「R4中的一個包含至少一個卣素；(x)R廣R,中的兩個是CH3，R廣!^中的一個是CJl5CH2和R「It中的一個包含至少一個環(huán)片段；(xi)R廣R4中的兩個是CH3，R「R4中的一個是苯環(huán)；或(xii)R廣R4中的兩個是CH"R廣R4中的兩個是純粹的脂肪片段。這些化合物包括但不限于，山沓基節(jié)基二甲基氯化銨、節(jié)索氯銨、西吡氯銨、崳氯化三胺、勞拉氯銨、西他氯銨、西曲溴銨、西曲氯銨、cethylaminehydrofluoride、chlorallylmethenaminechloride(Quateraium-15)、二硬月旨基三甲基氯化銨(Quaternium-5)、月桂基二甲基乙基芐基氯化銨(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18hectorite、鹽酸二甲基氨基乙基氯、鹽酸半胱氨酸、二乙醇銨POE(10)油醚磷酸酯、二乙醇銨P0E(3)油醚磷酸酯、氯化動物脂苯二曱烴銨、二甲基二辛癸基銨膨潤土、硬脂酰氯、溴化度米芬、苯甲地那銨、十四烷基二甲基芐基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、二鹽酸乙二胺、鹽酸胍、鹽酸吡哆醇、鹽酸碘非他胺、鹽酸葡甲胺、甲千索氯銨、肉豆蔻基三曱基溴化銨、油基三曱基氯化銨、聚季銨鹽-1、鹽酸普魯卡因、椰子甜菜堿、司拉氯銨膨潤土、司拉氯銨水輝石、二氫氟化硬脂酰三羥基乙基亞丙基二胺、牛脂基三甲基氯化銨和六癸基三曱基溴化銨。表面穩(wěn)定劑是可商購的和/或可以通過本領域已知的技術制備出來。大多數(shù)的表面穩(wěn)定劑是已知的藥物賦形劑，并在theAmericanPharmaceuticalAssociation和ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain(ThePharmaceuticalPress,2000)共同出版的theHandbookofPharmaceuticalExcipients中進行了詳細的描述，特別通過參考引入本文。3.其他藥物賦形劑根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物也可以包含一種或多種粘合劑、填充劑、潤滑劑、懸浮劑、增甜劑、調味劑、防腐劑、緩沖劑、濕潤劑、崩解劑、發(fā)泡劑和其他賦形劑。這些賦形劑是本領域已知的。填充劑的例子是乳糖一水合物、無水乳糖和各種淀粉；粘合劑的例子是各種淀粉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素例如AvicelPH101和AvicelPH102、微晶纖維素和硅化的微晶纖維素(ProSolvSMCC)。適當?shù)臐櫥瑒?，包括影響要壓制粉末的流動性的試劑，是二氧化硅例如Aerosi^200、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硅膠。增甜劑的例子是任何天然或人造的調味劑，例如蔗糖、木糖醇、糖精鈉、環(huán)己氨磺酸鹽、阿司帕坦和乙酰舒泛。調味劑的例子是Magnasweet⑧(商標為MAFC0)、泡泡糖香料、水果調味劑等。防腐劑的例子是山梨酸鉀、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸及其鹽、對羥基苯甲酸的其他酯例如尼泊金丁酯、醇例如乙或芐醇、酚類化合物例如酚，或季銨化合物例如苯扎氯銨.適當?shù)南♂寗┌ㄋ帉W可接受的填充劑，例如微晶纖維素、乳糖、二堿式磷酸鈞、糖、和/或任意上述物質的混合物。稀釋劑的例子包括微晶纖維素例如AvicelPH101和AvicelPH102;乳糖例如乳糖一水合物、無水乳糖和PharmatoseDCL21;二堿式磷酸鈣例如Emcompress;甘露醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖；和葡萄糖。適當?shù)谋澜鈩┌ㄝp微交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和變性淀粉、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、交聚維酮、淀粉羥乙酸鈉和它們的混合物。發(fā)泡劑的例子是發(fā)泡對例如有機酸和碳酸鹽或碳酸氫鹽。適當?shù)挠袡C酸包括，例如乳酸、酒石酸、蘋果酸、延胡索酸、己二酸、琥珀酸和海藻酸和酸酐和酸鹽。適當?shù)奶妓猁}和碳酸氬鹽包括，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘氨酸碳酸鈉、L-賴氨酸碳酸鹽和精氨酸碳酸鹽?？商娲兀梢灾淮嬖诎l(fā)泡對的碳酸氫鈉組分。4.毫微粒的頭孢菌素的粒徑本發(fā)明的組合物包含毫微粒的頭孢菌素例如頭孢泊肟或其鹽或衍生物的顆粒，當通過光散射法、顯微鏡術或其他適當?shù)姆椒y定時，其具有的有效平均粒徑小于約2000nm(即2-敞米)，小于約1900nm，小于約1800nm,小于約1700nm,小于約1600nm，小于約1500nm，小于約1400nm,小于約1300nm,小于約1200nm,小于約1100nm，小于約1000nm,小于約900nm，小于約800nm，小于約700nm，小于約600nm,小于約500nm，小于約400謂，小于約300nm,小于約250nm，小于約200nm，小于約150nm，小于約100nm，小于約75nm或小于約50nm。"有效平均粒徑小于2000nm"是指當通過上述技術測定時，至少50%重量(或另一個適當?shù)臏y定值，例如體積、數(shù)量等)的頭孢菌素顆粒的粒徑小于該有效平均值，即小于約2000nm，1900mn，1800nm等等。在本發(fā)明的其他實施方案中，至少約60%，至少約70%，至少約80%，至少約90%，至少約95°/。或約9H的頭孢菌素顆粒的粒徑小于該有效平均值，即小于約2000nm，1900認，1800nm，1700nm等。在本發(fā)明中，毫微粒的頭孢菌素組合物的D50值是50%重量(或另一個適當?shù)臏y定值，例如體積、數(shù)量等)的頭孢菌素顆粒落在該粒徑之下。類似的，D90是90%重量(或另一個適當?shù)臏y定值，例如體積、數(shù)量等)的頭孢菌素顆粒落在該粒徑之下。5.頭孢菌素和表面穩(wěn)定劑的濃度頭孢菌素例如頭孢泊肟或其鹽或衍生物和一種或多種表面穩(wěn)定劑的相對量是廣泛不同的。各個組分的最佳量可以取決于，例如所選擇的具體頭孢菌素、親水親脂平衡(HLB)、熔點和穩(wěn)定劑的水溶液的表面張力等等?；陬^孢菌素和至少一種表面穩(wěn)定劑的總混合量，而不包括其他賦形劑，頭孢菌素的濃度可以不同，從約99.5%到約0.001%,約95%到約0.1%或約90%到約0.5重量％?；陬^孢菌素和至少一種表面穩(wěn)定劑的總混合量，而不包括其他賦形劑，至少一種表面穩(wěn)定劑的濃度可以不同，從約0.5%到約99.999%，約5.0%到約99.9%或約10%到約99.5重量％。6.示例性的毫微粒的頭孢泊將普塞酯(CefpodoximeProtexil)片劑下面給出了幾種示例性的頭孢泊將普塞酯片劑。這些例子并不是意欲以任何方面限制權利要求，而是提供可以在本發(fā)明的方法中使用的示例性的頭孢泊將普塞酯片劑。這些示例性的片劑也可以包含包衣劑。片劑1:示例性的毫微粒頭孢泊肟普塞酯片劑#1<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>片劑4:示例性的毫微粒頭孢泊肝普塞酯片劑#4<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>D.制備毫微粒的頭孢菌素組合物的方法可以用例如，研磨、勻化、沉淀、凍干、超臨界液化技術或板乳化技術制備該毫微粒的頭孢菌素例如頭孢泊肟或其鹽或衍生物的組合物。制備毫微粒組合物的示例性方法在'684專利中進行了描述。制備毫微粒組合物的示例性方法也在下列文獻中進行了描述U.S.5,518，187，題為"MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances";U.S.5,718,388，題為"ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances";U.S.5,862,999，題為"MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances";U.S.5,665,331，題為"Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers";U.S.5,662,883，題為"Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers";U.S.5，560,932,題為"MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgents";U.S.5，543，133，題為"ProcessofPreparingX-RayContrastcompositionsContainingNanoparticles，，；U.S.5，534，270,題為"MethodofPreparingStableDrugNanoparticles";U.S.5,510,118，題為"ProcessofPreparingTherapeuticcompositionsContainingNanoparticles";和U.S.5,470,583，題為"MethodofPreparingNanoparticlecompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation"，特另寸將它們?nèi)客ㄟ^引入本文?？梢詫⑺煤廖⒘５念^孢菌素組合物或分散體以固體或液體劑型使用，例如液體分散體、凝膠、氣霧劑、軟骨、乳骨、控制釋放制劑、快速熔化制劑、凍干制劑、片劑、膠囊、延遲釋放制劑、延長釋放制劑、脈沖式釋放制劑、混合型立即釋放和控制釋放制劑等等。1.研磨，得到毫微粒的頭孢菌素分散體研磨頭孢菌素得到毫微粒分散體，包括將頭孢菌素顆粒分散在頭孢菌素難溶的液體分散介質中，然后在研磨介質存在下使用機械方法將頭孢菌素的粒徑減小至需要的有效平均粒徑。分散介質可以是，例如，水、紅花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。優(yōu)選的分散介質是水?？梢栽谥辽僖环N表面穩(wěn)定劑存在下減小頭孢菌素顆粒的大小?？商娲?，可以在研磨后將頭孢菌素顆粒與一種或多種表面穩(wěn)定劑接觸。在減小其粒徑的過程中，可以向頭孢菌素/表面穩(wěn)定劑組合物中加入其他化合物，例如稀釋劑。可以連續(xù)或以批次方式制備分散體。本領域技術人員將會理解，在該情況下，在研磨后，不是所有的顆粒都會減小至需要的大小。在該事件中，具有所需大小的顆?？梢苑蛛x并在本發(fā)明的實施中使用。2.沉淀，得到毫微粒的頭孢菌素組合物形成需要的毫微粒的頭孢菌素組合物的其他方法是微量沉淀法。這是一種在一種或多種表面穩(wěn)定劑和一種或多種膠體穩(wěn)定增強表面活性劑存在下而不包含任何微量的毒性溶劑或可溶的重金屬雜質時制備難溶性活性劑的穩(wěn)定分散體的方法。該方法包括，例如(l)將頭孢菌素溶解于適當?shù)娜軇┲校?2)向包含至少一種表面穩(wěn)定劑的溶液中加入步驟(l)的制劑；和(3)用適當?shù)姆侨軇┏恋聿襟E(2)的制劑。如果存在，可以在該方法后通過透析或透析過濾及通過常規(guī)方法濃縮該分散體來除去所形成的任意鹽。3.勻化，得到毫微粒的頭孢菌素組合物制備活性劑毫微粒的組合物的示例性勻化法在U.S.5，510，118，題為"ProcessofPreparingTherapeuticcompositionsContainingNanoparticles"中進行了描述。這種方法包括將頭孢菌素的顆粒分散于液體分散介質中，然后勻化該分散體，將頭孢菌素的粒徑減小至需要的有效平均粒徑?？梢栽谥辽僖环N表面穩(wěn)定劑存在下減小頭孢菌素顆粒的大小。可替代地，可以在研磨前或后將頭孢菌素顆粒與一種或多種表面穩(wěn)定劑接觸。在減小其粒徑的過程前、中或后，可以向頭孢菌素/表面穩(wěn)定劑組合物中加入其他化合物，例如稀釋劑?？梢赃B續(xù)或以批次方式制備分散體。4.降溫方法，得到毫微粒的頭孢菌素組合物形成需要的毫微粒的組合物的另一種方法是噴霧凍干成液體(SFL)。該方法包括將頭孢菌素和穩(wěn)定劑的有機或有機水性溶液注射到降溫液體例如液氮中。以足以使結晶和顆粒生長最小的速率凍結該頭孢菌素溶液的微滴，這樣形成了毫微結構的頭孢菌素顆粒。根據(jù)所選擇的溶劑系統(tǒng)和處理條件，該毫微粒頭孢菌素顆?？梢跃哂胁煌念w粒形態(tài)。在分離步驟中，在避免頭孢菌素顆粒凝聚或成熟的條件下除去氮和溶劑。作為SFL的補充方法，也可以用超快凍千法(URF)來形成具有極度增大的表面積的等效毫微結構的頭孢菌素顆粒。URF包括取用頭孢菌素的與水可混溶的、無水、有機或有機水性溶液和穩(wěn)定劑，將其應用于降溫底物上。然后通過例如凍千或大氣凍干法除去溶劑，剩下所得到的毫微粒結構的頭孢菌素。5.乳化法，得到毫微粒的頭孢菌素組合物形成需要的毫微粒的組合物的另一種方法是板乳化法。板乳化法制備出具有可控的粒徑分布和快速溶解性質的毫微結構的頭孢菌素顆粒。該方法包括制備出水包油型乳劑，然后用包含頭孢菌素和穩(wěn)定劑的非水性溶液溶脹。該頭孢菌素顆粒的粒徑分布是在載入頭孢菌素前乳劑微滴大小的直接結果，該性質是可控的并在該過程中進行了優(yōu)化。此外，在溶劑和穩(wěn)定劑的選擇使用中，在沒有或抑制奧斯特瓦爾德熟化下達到乳劑的穩(wěn)定性。隨后，除去溶劑和水，恢復穩(wěn)定的毫微結構的頭孢菌素顆粒。通過適當?shù)乜刂铺幚項l件可以實現(xiàn)不同的頭孢菌素顆粒形態(tài)。E.使用本發(fā)明的毫微粒的頭孢菌素組合物的方法本發(fā)明提供一種在患者中提高頭孢菌素例如頭孢泊肟或其鹽或衍生物的生物利用度的方法。該方法包括給患者口服有效量的包含頭孢菌素的組合物。根據(jù)標準的藥代動力學試驗，該頭孢菌素組合物具有的生物利用度比常規(guī)的頭孢菌素劑型高約50%,高約40%，高約30%,高約20%或高約10%。本發(fā)明的組合物可以用于治療細菌感染。該組合物可以有效地對抗廣譜的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌林，可以用于治療很多類型的細菌感染包括但不限于支氣管炎、肺炎、扁桃體炎、耳部感染、竇感染、皮膚感染、淋病和尿路感染。本發(fā)明的頭孢菌素化合物可以通過任意的常規(guī)方法施用于患者，包括但不限于，口服、直腸、眼部、耳部、胃腸外(例如，靜脈、肌內(nèi)或皮下)、腦池內(nèi)、肺、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(粉末、軟骨或滴劑)或作為含化劑或鼻腔噴霧劑。在本文中使用的術語"患者，，是指動物，優(yōu)選哺乳動物，包括人或非人類。術語患者和病人可以互換使用。適合胃腸外注射的組合物可以包含生理可接受的無菌水性或非水性溶液、分散液、混懸液或乳劑，和可重制成無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。適當?shù)乃曰蚍撬栽泽w、稀釋劑、溶劑或賦形物的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等等)、其適當?shù)幕旌衔?、植物?例如橄欖油)和可注射有機酯例如油酸乙酯?？梢岳缤ㄟ^使用包衣例如卵磷脂，通過在分散液中維持需要的粒徑和通過使用表面活性劑來保持適當?shù)牧鲃有?。該毫微粒的頭孢菌素組合物也可以包含佐劑，例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。通過各種抗菌和抗真菌劑例如尼泊金類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等等可以確保阻止微生物的生長。也希望它包含等張劑例如糖、氯化鈉等等。可注射藥物劑型的延長吸收可以通過使用延遲吸收的試劑例如單硬脂酸鋁和明膠來實現(xiàn)。口服的固體劑型包括但不限于，膠嚢、片劑、丸劑、粉末和顆粒。在這些固體劑型中，活性劑與至少一種下列物質混合(a)—種或多種惰性賦形劑(或栽體)，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；(b)填充劑或膨脹劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(d)濕潤劑，例如甘油；(e)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些復合硅酸鹽和碳酸鈉；(f)溶液緩凝劑例如石蠟；(g)吸收增強劑，例如季銨化合物；(h)濕潤劑，例如十六醇和單硬脂酸甘油酯；(i)吸附劑，例如高呤土和膨潤土；和(j)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂硫酸鈉或其混合物。對于膠嚢、片劑和丸劑，該劑型也可以包含緩沖劑?？诜囊后w劑型包括藥學可接受的乳劑、溶液、混懸液、糖漿和酏劑。除了頭孢菌素，液體劑型可以包含本領域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑。示例性的乳化劑是乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、千醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油例如棉籽油，花生油，玉米胚油，橄欖油，蓖麻油和芝麻油、甘油、四氫糠基醇、聚乙二醇、山梨聚糖的脂肪酸酯、或這些物質的混合物等等。除了惰性稀釋劑，該組合物也可以包括佐劑，例如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、增甜劑、調味劑和芳香劑。在涉及頭孢菌素、劑量時，本文使用的"治療有效量"是指提供了特定的藥理學應答的劑量，在該劑量下頭孢菌素以足夠的量施用于需要治療的患者。應當強調的是，將"治療有效量，，施用于特定情況下的特定患者不一定對于治療本文所述的疾病總是有效的，盡管本領域技術人員認為該劑量是"治療有效量"?？梢赃M一步這樣理解，在特定情況下，頭孢菌素的劑量可以測定為口服劑量，或參考血中測定的藥物水平。普通技術人員將會理解，頭孢菌素的有效量可以根據(jù)經(jīng)驗來確定，其可以以純凈的形式或其他形式使用，其中其他形式是以藥學可接受的鹽、酯或前藥的形式存在。在本發(fā)明的毫微粒組合物中頭孢菌素的實際劑量水平可以不同，以使獲得的頭孢菌素的量可以對于具體的組合物和施用方法有效地獲得需要的治療應答。所選擇的劑量水平取決于需要的治療效果、給藥途徑、所施用的頭孢菌素的效力、所需的治療持續(xù)時間和其他因素。單位劑量組合物可以包含這些其約數(shù)的量，可以用于構成每日劑量。但是，應當理解的是，任何具體患者的具體劑量水平取決于各種因素要達到的細胞或生理應答的類型和程度；所施用的具體試劑或組合物的活性；所施用的具體試劑或組合物；患者的年齡、體重、一般健康、性別和飲食；使用的時間，給藥途徑和試劑的排泄率；治療的持續(xù)時間；與具體試劑聯(lián)合或同時使用的藥物；及醫(yī)藥領域公知的類似因素。II.控制釋放的頭孢菌素組合物在本發(fā)明中藥學化合物的有效性和疾病的治療狀態(tài)取決于很多因素，包括從劑型向患者遞送化合物的速率和持續(xù)時間。在患者中給定劑型顯示的遞送速率和持續(xù)時間的組合可以描述為其體內(nèi)釋放曲線，并根據(jù)所施用的藥學化合物，其與血漿中的藥學化合物的濃度和持續(xù)時間(即血漿曲線)有關。由于藥學化合物改變了它們的藥代動力學性質例如生物利用度、吸收和消除的速率，因此釋放曲線和所得到的血漿曲線變成了認為對所設計的有效治療很重要的因素。劑型的釋放曲線可以顯示出不同的釋放速率和持續(xù)時間，可以是連續(xù)或脈沖的。連續(xù)的釋放曲線包括的釋放曲線是，其中在整個給藥間隔期間一定量的一種或多種藥學化合物以恒定或可變的速率連續(xù)釋放。脈沖釋放曲線包括的釋放曲線是，其中至少兩個不連續(xù)量的一種或多種藥學化合物以不同的速率和/或在不同時幀內(nèi)釋放。對于任何給定的藥學化合物或這些化合物的組合，給定劑型的釋放曲線在患者中引起了相關的血漿曲線。當劑型的兩種或多種組分具有不同的釋放曲線時，該劑型的釋放曲線作為一個整體是個體釋放曲線的組合，可以描述為"多峰"。其中每種組分具有不同的釋放曲線的兩-組分劑型的釋放曲線可以描述為"雙峰"，其中每種組分具有不同的釋放曲線的三-組分劑型的釋放曲線可以描述為"三峰"。與可應用于釋放曲線的變量類似，患者的相關血漿曲線在作用的持續(xù)時間里顯示了藥學化合物恒定或可變的血漿濃度水平，可以是連續(xù)或脈沖的。連續(xù)的釋放曲線包括所有顯示單個血漿濃度最大值的速率和持續(xù)時間的血漿曲線。脈沖血漿曲線包括的血漿曲線是，其中藥學化合物至少兩個較高的血漿濃度水平被較低的血漿濃度水平所分開，可以描述為"多峰，，。顯示兩個峰的脈沖血漿曲線可以描述為"雙峰，，，顯示三個峰的脈沖血漿曲線可以描述為"三峰"。根據(jù)，至少部分根據(jù)劑型中包括的藥學化合物的藥代動力學和劑型中個體組分的釋放曲線，多峰釋放曲線可以在患者施用后導致連續(xù)或脈沖的血漿曲線。在一個實施方案中，本發(fā)明提供多顆粒的改變釋放組合物，其以脈沖方式遞送頭孢菌素，例如頭孢泊肟普塞酯。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供多顆粒的改變釋放組合物，其以連續(xù)方式遞送頭孢菌素，例如頭孢泊肟普塞酯。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種多顆粒的改變釋放組合物，其中第一部分的頭孢菌素，例如頭孢泊肟普塞酯在施用后立即釋放，一個或多個后續(xù)部分的頭孢菌素在初始時間延遲后釋放。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種每日施用1次或每日施用2次的固體口服劑型，包括本發(fā)明的多顆粒的改變釋放組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種多顆粒的改變釋放組合物，其中該顆粒包含上述類型的包含頭孢菌素的毫微粒。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種預防和/或治療細菌感染的方法，包括施用本發(fā)明的組合物。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種藥物組合物，具有包含含活性成分的顆粒的第一組分和包含含活性成分的顆粒的后續(xù)組分，每種后續(xù)組分具有與第一組分不同的釋放速率和/或持續(xù)時間，其中至少一種所述組分包含含活性成分的顆粒。含頭孢菌素的顆?？梢杂酶淖冡尫诺陌聛戆?。可替代地或附加地，包含頭孢菌素顆粒可以包含改變釋放的基質物質。在口腔遞送后，在實施時該組合物以脈沖方式遞送頭孢菌素，例如頭孢泊肟普塞酯。在一個實施方案中，第一組分提供了立即釋放的頭孢菌素，一個或多個后續(xù)組分提供了改變釋放的頭孢菌素。在這些實施方案中，立即釋放組分通過使從施用到治療有效的血漿濃度水平之間的時間最短而促進了作用的開始，一種或多種后續(xù)組分可以用于使血漿濃度水平的改變最小，和/或在整個給藥間隔里維持治療有效的血漿濃度。改變釋放包衣和/或改變釋放的基質物質會導致第一部分包含活性成分的顆粒的活性成分釋放和后續(xù)部分的包含活性成分的顆粒的活性成分釋放之間有一個延遲時間。當一個部分以上的包含活性成分的顆粒提供了改變釋放時，改變釋放包衣和/或改變釋放的基質物質導致了在不同部分的包含活性成分的顆粒的活性成分的釋放之間有一個延遲時間。通過改變組合物和/或改變釋放包衣的量和/或改變組合物和/或所使用的緩釋基質物質的量來改變這些延遲時間的持續(xù)長度。因此，延遲時間的持續(xù)長度可以設計用于模擬所需的血漿曲線。由于在施用后改變釋放組合物產(chǎn)生的血漿曲線基本上類似于連續(xù)施用兩次或多次IR劑型產(chǎn)生的血漿曲線，因此本發(fā)明的改變釋放組合物對于施用頭孢菌素是特別有用的。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，該組合物可以設計用于產(chǎn)生血漿曲線，其使得與連續(xù)施用兩次或多次IR劑型有關的血漿濃度水平有關的改變最小或消失。在這些實施方案中，該組合物可以具有立即釋放組分以通過使從施用到治療有效的血漿濃度水平之間的時間最短而促進了作用的開始，并具有至少一種改變釋放組分以在整個給藥間隔里維持治療有效的血漿濃度水平。本文使用的術語"顆粒"是指一種物質的狀態(tài)，其特征在于以離散顆粒、小丸、珠或顆粒存在，而不論其大小、形狀或形態(tài)。本文使用的術語"多顆粒"是指多個離散或團聚的顆粒、小丸、珠、顆?；蚱浠旌衔?，而不論其大小、形狀或形態(tài)。本文使用的術語"改變釋放"是指非立即的釋放，包括控制釋放、延長釋放、持續(xù)釋放和延遲釋放。本文使用的術語"延遲時間"是指在施用包含本發(fā)明的組合物的劑型到活性成分從特定組分中釋放之間的時間。本文使用的術語"延滯時間"是指從活性成分從組合物的一個組分中釋放到活性成分從組合物的另一個組分中釋放之間的時間。本文使用的術語"可溶蝕"是指可以通過體內(nèi)的物質作用磨損、減少或變質的制劑。本文使用的術語"擴散控制，，是指可以由于自發(fā)運動例如從高濃度區(qū)向低濃度區(qū)運動而擴散的制劑。本文使用的術語"滲透控制"是指可以由于移動通過半滲透膜擴散進入較高濃度溶液的制劑，這種移動可以使膜兩側制劑的濃度平衡。每種組分中的活性成分可以是相同或不同的。例如，組合物可以包含僅含有頭孢菌素作為活性成分的組分?？商娲兀M合物可以包含含有頭孢菌素的第一組分，和至少一種含有頭孢菌素以外的適合與頭孢菌素聯(lián)合施用的活性成分的后續(xù)組分，或者含有頭孢菌素以外的活性成分的第一組分和至少一種含有頭孢菌素的后續(xù)組分。確實，當活性成分之間互相相容時，兩種或多種活性成分可以摻入到相同組分中。在該組合物的一個組分中存在的活性成分可以伴隨有，該組合物的另一個組分中的例如增強性化合物或增敏性化合物，以改變其生物利用度或治療效果。本文使用的術語"增強劑"是指一種能通過促進在動物例如人中通過GIT的凈輸出而增強活性成分的吸收和/或生物利用度的化合物。增強劑包括但不限于中鏈脂肪酸；其鹽、酯、醚和衍生物，包括甘油酯和甘油三酯；非離子型表面活性劑，例如通過環(huán)氧乙烷和脂肪酸、脂肪醇、烷基酚或山梨聚糖或甘油脂肪酸酯反應制備的那些；細胞色素P450抑制劑、P-糖蛋白抑制劑等等；及這些試劑中兩種或多種的混合物。在其中存在包含一種以上頭孢菌素的組分的那些實施方案中，根據(jù)需要的給藥方案，在每種組分中包含的頭孢菌素的比例可以相同或不同。在第一組分和后續(xù)組分中存在的頭孢菌素可以是足以產(chǎn)生治療有效的血漿濃度水平的任意量。當可用時，頭孢菌素可以以基本上光學純立體異構體或作為兩種或多種立體異構體的混合物、外消旋混合物存在。頭孢菌素在組合物中優(yōu)選的存在量是約0.1到約500mg，優(yōu)選量是約l到約100mg。在第一組分中頭孢菌素的存在量優(yōu)選是約0.5到約60mg;更優(yōu)選地，在第一組分中頭孢菌素的存在量是約2.5到約30mg。在后續(xù)組分中頭孢菌素的存在量在與第一組分所述類似的范圍內(nèi)。在每個組分中遞送頭孢菌素的時間釋放特征可以通過改變每種組分的組成來改變，包括改變?nèi)我獾乃嬖诘馁x形劑和/或包衣。特別地，如果存在包衣，可以通過改變顆粒上的改變釋放包衣的組成和/或量來控制頭孢菌素的釋放。如果存在不止一種改變釋放組分，這些組分中的每一種的改變釋放包衣可以相同或不同。類似地，當通過包埋改變釋放基質物質促進改變釋放時，可以通過所施用的改變釋放基質物質的選擇和量來控制活性成分的釋放。在每種組分中存在的改變釋放包衣可以是任意的量，只要其足以使每種具體組分得到需要的延遲時間即可。在每種組分中存在的改變釋放包衣可以是任意的量，只要其足以使組分之間得到需要的延滯時間即可。從每種組分中釋放頭孢菌素的延滯時間和/或延遲時間也可以通過改變每種組分的組成來改變，包括改變可能存在的賦形劑和包衣。例如，第一組分可以是立即釋放組分，其中在施用后頭孢菌素立即釋放?？商娲?，第一組分可以是例如時間延遲的立即釋放組分，其中在延遲一段時間后頭孢菌素立即基本上全部釋放出來。第二和后續(xù)組分可以是例如如所述的延遲時間的立即釋放組分，或可替代地，時間延遲的持續(xù)釋放或延長釋放組分，其中頭孢菌素以可控的方式在較長的時間釋放出來。本領域技術人員將會理解，血漿濃度曲線的準確性質會受到所有上述的因素的組合的影響。特別地，每個組分中的頭孢菌素的遞送(和因此也開始作用)之間的延遲時間可以通過改變每種組分的組成和包衣(如果存在)來控制。因此，通過改變每種組分的組成(包括活性成分的量和性質)和通過改變延滯時間，可以得到很多的釋放和血漿曲線。根據(jù)從每種組分中釋放頭孢菌素之間的延滯時間長度和頭孢菌素從每種組分中釋放的性質(即立即釋放、持續(xù)釋放等等)，血漿曲線可以是連續(xù)的(即，具有單個最大值)或可以良好地在血漿曲線中分離和清楚定義(例如，當延遲時間較長時)或高度重疊(例如，當延遲時間較短時)的脈沖。劑量單元時，施用包含本發(fā)明的組合物的單個劑量單元而產(chǎn)生的血漿曲線是有利的?？梢允褂靡运璺绞礁淖冾^孢菌素釋放的任意包衣物質。特別地，適合在實施本發(fā)明中使用的包衣物質包括但不限于聚合包衣物質，例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸三馬來酸纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二曱酸酯、甲基丙烯酸銨共聚物，例如以商標￡11(1^§"@RS和RL銷售的那些，聚丙烯酸和聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物例如以商標EudragU②S和L銷售的那些，聚乙烯乙縮醛二乙氨乙酸酯，羥丙基曱基乙酸琥珀酸纖維素，蟲膠；水凝膠和成膠物質，例如羧乙烯聚合物、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鉤、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯醇、羥基乙基纖維素、曱基纖維素、明膠、淀粉和基于纖維素的交聯(lián)聚合物-其中交聯(lián)度是如此之低以致于可以促進水的吸收和聚合物基質的膨脹，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)淀粉、微晶纖維素、殼多糖、氨?；?甲基丙烯酸共聚物(EudragURS-PM,Rohra&Haas)、芽霉菌糖、膠原、酪蛋白、瓊脂、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、(可溶脹親水聚合物)聚(羥烷基甲基丙烯酸)On.wt.約5k-5，000k)、聚乙烯吡咯烷酮(raol.wt,約10k-360k)、陰離子和陽離子水凝膠、具有低級乙酸殘基的聚乙烯醇、瓊脂和羧甲基纖維素的可溶脹混合物、馬來酸酐和苯乙烯、乙烯、丙烯或異丁烯的共聚物、果膠(mol.wt.約30k-30Qk)、多糖例如瓊脂、阿拉伯膠、卡拉牙膠、西黃蓍膠、藻膠和瓜爾膠、聚丙烯酰胺、Polyox⑧聚環(huán)氧乙烷(mo1.wt.約100k-5，000k)、AquaKeep.丙烯酸鹽聚合物、葡聚糖的二酯、交聯(lián)聚乙烯醇和聚N-乙烯基-2-吡咯烷g同、葡萄糖淀粉鈉(例如Explotab;EdwardMandel1C.Ltd.);親水聚合物，例如多糖、曱基纖維素、羧基甲基纖維素鈉或鉤、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素、硝基纖維素、羧基甲基纖維素、纖維素醚、聚環(huán)氧乙烷(例如，Polyox,UnionCarbide)、甲基乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、乙酸纖維素、丁酸纖維素、丙酸纖維素、明膠、膠原、淀粉、麥芽糊精、芽霉菌糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、曱基丙烯酸的共聚物或曱基丙烯酸(例如，Eudragit,Rohm和Haas)、其他的丙烯酸衍生物、山梨坦酯、天然樹膠、卵磷脂、果膠、海藻酸鹽、藻酸銨、海藻酸鈉、鈣、鉀、藻酸丙二醇、瓊脂和樹膠例如阿拉伯膠、卡拉牙膠、洋槐豆、西黃蓍膠、角叉菜膠、瓜爾膠、黃色素、硬葡聚糖及它們的混合物和摻合物。本領域技術人員將會意識到，可以向包衣中加入賦形劑例如增塑劑、潤滑劑、溶劑等等。適當?shù)脑鏊軇┌ɡ缫阴胃视王?；丁基鄰苯二甲?；掖妓岫□?；酒石酸二丁酯；鄰苯二曱酸二乙酯；鄰苯二甲酸二甲酯；羥乙酸乙基鄰苯二甲酸乙酯；甘油；丙二醇；三醋精；檸檬酸酯；tripropioin;二乙酸甘油酯；鄰苯二甲酸二丁酯；乙酰甘油一酯；聚乙二醇；蓖麻油；檸檬酸三乙酯；多元醇，甘油、乙酸酯、三乙酸甘油酯、檸檬酸乙酰三乙酯、鄰苯二曱酸二節(jié)酯、鄰苯二甲酸二己酯、鄰苯二甲酸丁基辛酯、鄰苯二曱酸二異壬酯、鄰苯二甲酸丁基辛酯、壬二酸二辛酯、妥爾油酸環(huán)氧酯、偏苯三酸三異辛酯、己基鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二曱酸二正辛酯、鄰苯二曱酸二異辛酯、鄰苯二甲酸二異癸酯、鄰苯二甲酸二正十一烷基酯、鄰苯二甲酸二正十三烷酯、己基偏苯三酸三-2-乙酯、己基己二酸二-2-乙酯、己基癸二酸二-2-乙酯、己基壬二酸二-2-乙酯、癸二酸二丁酯。當改變釋放組分包含改變釋放基質物質時，可以使用任何適當?shù)母淖冡尫呕|物質或適當?shù)母淖冡尫呕|物質的組合。這些物質是本領域技術人員已知的。本文使用的術語"改變釋放基質物質，，包括能夠改變分散在體外或體內(nèi)的頭孢菌素釋放的親水聚合物、疏水聚合物及其混合物。適合實施本發(fā)明的改變釋放基質物質包括但不限于，微晶纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥烷基纖維素例如羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、烷基纖維素例如甲基纖維素和乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二曱酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、鄰苯二甲酸聚乙烯乙酸酯、聚烷基甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯及其混合物。根據(jù)本發(fā)明的控制釋放組合物可以摻入到任何適當?shù)膭┬椭?，其中該劑型促進活性成分以脈沖方式釋放。在一個實施方案中，該劑型包括不同部分的包含活性成分的顆粒的混合物，其構成立即釋放和改變釋放組分，將該混合物填入到適當?shù)哪z嚢，例如硬或軟膠囊中?？商娲兀钚猿煞值念w粒的不同的各個部分可以壓制(任選與其他的賦形劑)成小片劑，然后將其以適當?shù)谋壤钊氲侥z嚢中。另一種適當?shù)膭┬褪嵌鄬悠瑒?。在這種情況中，控制釋放組合物的第一組分可以壓制成一層，隨后加入第二組分作為多層片的第二層。構成本發(fā)明的組合物的包含頭孢菌素的部分可以進一步包括在快速溶解劑型，例如發(fā)泡劑型或快速熔化劑型中。在一個實施方案中，該組合物包含至少兩種頭孢菌素組分第一頭孢菌素組分和一種或多種后續(xù)頭孢菌素組分。在該實施方案中，組合物的第一頭孢菌素組分可以顯示不同的釋放曲線，包括其中在施用劑型后第一組分中包含的幾乎所有頭孢菌素立即釋放，在延遲一段時間后立即釋放(延遲釋放)，或在一段時間緩慢釋放。在一個這樣的實施方案中，在施用于患者后在第一組分中包含的頭孢菌素迅速釋放。本文使用的"迅速釋放"包括這樣的釋放曲線，其中組分中至少約80%的活性成分在施用后約1小時釋放，術語"延遲釋放"包括這樣的釋放曲線，其中組分的活性成分在延遲一段時間后釋放(快速或緩慢)，術語"控制釋放"和"延長釋放"包括這樣的釋放曲線，其中組分中所含的活性成分至少約80%緩慢釋放。這些實施方案的第二頭孢菌素組分也顯示很多的釋放曲線，包括立即釋放曲線、延遲釋放曲線和控制釋放曲線。在一個這樣的實施方案中，第二頭孢菌素組分顯示延遲釋放曲線，其中在延遲一段時候后頭孢菌素釋放。本發(fā)明的劑型包含立即釋放的頭孢菌素組分和至少一種改變釋放的頭孢菌素組分，施用該劑型產(chǎn)生的血漿曲線基本上類似于連續(xù)施用兩次或多次IR劑型產(chǎn)生的血漿曲線，或類似于分別施用IR和改變釋放劑型產(chǎn)生的血漿曲線。因此，需要維持藥物動力學參數(shù)，但是是有疑問的情況下，本發(fā)明的劑型對于施用頭孢菌素是特別有用的。在一個實施方案中，所述組合物和包含該組合物的固體口服劑型釋放出頭孢菌素，以使得在頭孢菌素從至少一種第二組分中釋放前包含在第一組分中的基本上全部頭孢菌素都釋放出來。當?shù)谝唤M分包含IR組分時，例如優(yōu)選頭孢菌素從至少一種第二組分中的釋放延遲，直至基本上IR組分中的全部頭孢菌素都已經(jīng)釋放出來。如所詳述，通過使用改變釋放包衣和/或改變釋放基質物質可以延遲頭孢菌素從至少一種第二組分中的釋放。當需要使患者對所提供的促進患者全身對頭孢菌素的第一劑量中停藥的給藥方案耐受性最小時，頭孢菌素從后續(xù)組分中的釋放延遲，直至第一組分中的基本上全部頭孢菌素都已經(jīng)釋放出來，并進一步延遲，直至從第一組分中釋放的至少部分頭孢菌素已經(jīng)從患者的全身中清除。在一個實施方案中，頭孢菌素從組合物的后續(xù)組分中的釋放即使不是完全，也是基本上延遲至施用該組合物后至少約2小時。在另一個實施方案中，頭孢菌素從組合物的后續(xù)組分中的釋放即使不是完全，也是基本上延遲至施用該組合物后至少約4小時。如下所述，本發(fā)明也包括各種類型的改變釋放系統(tǒng)，通過該系統(tǒng)頭孢菌素可以以脈沖或連續(xù)方式釋放。這些系統(tǒng)包括但不限于在聚合物基質中含頭孢菌素的膜(骨架給藥器)；頭孢菌素包含在聚合物中(貯藥裝置)；貯藥和基質裝置形式的聚合膠?；蛭?微粒、微球或毫微粒)；頭孢菌素包含在含有親水和/或可過濾添加劑例如第二聚合物、表面活性劑或增塑劑的聚合物中，以得到多孔裝置或其中藥物可以通過滲透"控制，，的裝置(貯藥和基質裝置)；腸溶包衣(離子化并在適當pH下溶解)；含有(共價)結合的"下垂"藥物分子的(可溶的)聚合物；和動態(tài)控制釋放速率的裝置例如滲透泵。本發(fā)明的遞送機制能控制藥物的釋放速率。盡管一些機制以恒定的速率釋放頭孢菌素，但其他則是不同的，是依賴于各種因素例如改變濃度梯度或過濾添加劑導致多孔等等的時間的函數(shù)。在持續(xù)釋放包衣中使用的聚合物必須是生物相容性的，理論上是生物可降解的。天然聚合物的例子例如Aquacoat(FMCCorporation,Food&PharmaceuticalProductsDivision,Philadelphia,USA)(機械球化成亞微米大小的乙基纖維素，水基，偽-膠乳分散體)，和合成聚合物例如聚(丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯)共聚物范圍內(nèi)的Eudragit(RmimPharma，Weiterstadt.)是本領域已知的。貯藥裝置改變釋放的一個典型途徑是裝入膠嚢或藥物完全包含在聚合物膜或包衣中(例如，作為核)(即，微囊或噴霧/盤包衣核)?？梢杂绊憯U散過程的各種因素可以容易地應用于貯藥裝置(例如添加劑的作用，聚合物的功能性(和由此產(chǎn)生的滲透-溶液PH)、孔隙率、薄膜流延條件等等)，因此，選擇聚合物是研制貯藥裝置時必須認真考慮的。建立其中藥物的運輸是通過溶液擴散機制的貯藥裝置(和骨架給藥器)的釋放性質的模型典型地包括相關的邊界條件的菲克第二定律(不穩(wěn)定狀態(tài)條件；濃度依賴性通量)的溶液。當該裝置包括溶解的活性劑時，由于該裝置內(nèi)的試劑的濃度(活性)(即釋放的驅動力)下降(即一級釋放)，釋放速率隨時間呈指數(shù)型增加。但是，如果活性劑在飽和的混懸液中時，那么釋放的驅動力保持恒定直至該裝置不再飽和?？商娲?，釋放速率的動力學可以是脫附可控的，并且是時間的平方根的函數(shù)。與不含聚合物的薄膜相比，由于能夠在內(nèi)部形成滲透壓(其然后作用于從片劑中滲透出來的動力)的包衣核的封閉性質(滲透性)，包衣片的運輸性質會增強。已經(jīng)研究了去離子水對于由包含聚(乙二醇)(PEG)的硅酮彈性體包被的包含鹽的片劑的作用，也研究了水對于游離膜的作用。發(fā)現(xiàn)鹽從片劑中的釋放是由包衣的水合作用和滲透泵形成的擴散通過水填充的孔的混合物。KC1運輸通過僅包含10%PEG的膜可以忽略不計，盡管在類似的游離膜中觀測到廣泛的膨脹，表明多孔性對于KC1的釋放是必須的，然后發(fā)生跨孔擴散。發(fā)現(xiàn)盤狀的包衣鹽片在去離子水中溶脹，由于內(nèi)靜水壓力的產(chǎn)生而改變成扁圓球狀形狀的改變提供了測定所產(chǎn)生的"力，，的方法。如所期望，滲透力隨著PEG含量的水平提高而降低。較低的PEG水平可以使水滲透通過水合聚合物；同時，在PEG含量為較高水平(20到40W時溶解的包衣產(chǎn)生的孔隙使得通過KC1的流動可以緩解壓力。已經(jīng)研制出了方法和方程式，通過監(jiān)測(非依賴性地)兩種不同鹽(例如KC1和NaCl)的釋放可以用于計算由于鹽從片劑中釋放而產(chǎn)生的滲透泵和跨孔分散的相對值。在較低的PEG水平時，滲透流與由于產(chǎn)生僅較低的孔數(shù)密度的跨膜擴散相比，以較大的程度增加在負載20%時，兩種機制對釋放的貢獻約相等。但是，靜水壓力的產(chǎn)生降低了滲透流入和滲透泵。在PEG負載較高時，水合膜的孔更多，對鹽流出的抵抗力較小。因此，盡管滲透泵增強(與較低負載時相比)，跨膜擴散是支配式釋放機制。也報道了滲透釋放機制可以用于包含水溶性核的微嚢。骨架給藥器(基質裝置)骨架(基質)裝置是控制藥物的最常用裝置。這可能是由于與貯藥裝置相比，它們相對易于制造，也沒有貯藥裝置的膜破裂導致的意外高劑量的危險。在該裝置中，活性劑在聚合物基質中以分散體形式存在，它們典型地是由壓制聚合物/藥物混合物或通過溶解或熔化形成的。骨架給藥器的給藥釋放性質取決于藥物在聚合物基質中的溶解度，或者在多孔基質的情況中，在顆粒的孔網(wǎng)絡中的滲透溶液的溶解性和該網(wǎng)絡的曲率(比膜的滲透性有較大程度的提高)取決于藥物是否分散在聚合物中或溶解在聚合物中。對于藥物的較低負栽(O到5%W/V)，藥物通過溶液分散機制(沒有孔)釋放。在較高負栽(5到10%W/V)時，由于藥物損失，通過裝置表面附近形成的洞的存在而與釋放機制并發(fā)這些洞用環(huán)境中液體填充從而提高了藥物的釋放速率。通常，向基質裝置(和貯藥裝置)加入增塑劑(例如聚(乙二醇))，或表面活性劑或佐劑(即增加有效性的成分)可以作為增強滲透性的方法(盡管，相反地，增塑劑可以是暫時的，只是有助于膜形成，因此，降低了滲透性一一種通常在聚合物涂布的包衣中更需要的性質)。應當注意的是，浸取PEG的作用使得(乙基纖維素)膜的滲透性線性增加，其通過增加孔隙作為PEG負載的函數(shù)，但是，該膜保持了它們的屏蔽性質，不允許電解質傳遞?？梢酝普?，滲透性的增強是PEG浸取導致的厚度有效較低的結果。在負載50%的PEG時，這表現(xiàn)為每單位面積的蓄積滲透流作為時間和膜厚度的倒數(shù)的函數(shù)的圖表如所期望(菲克)在均質膜中溶液擴散型運輸機制，該圖表明了滲透速率和膜厚度的倒數(shù)之間是線性關系。該圖的線性區(qū)到時間軸的延長線在時間軸上得到了正截距隨著膜厚度的減小，其大小降低到0。這些改變的延遲時間有助于在實驗的早期階段發(fā)生兩種擴散流("藥物"流和PEG流)，同時在確立膜中的滲透劑濃度時有助于更通常的延遲時間。當使用咖啡因作為滲透劑時，顯示了負的延遲時間。還無法對此做出解釋，但需要注意的是，咖啡因在該系統(tǒng)中顯示了較低的分配系數(shù)，這也是苯胺滲透通過聚乙烯膜的特征，其顯示了類似的負延遲時間。研究所加入的表面活性劑對于(疏水)基質裝置的作用。據(jù)認為，表面活性劑通過三種可能的基質增加藥物釋放速率(i)增溶，(ii)改善對溶解介質的"潤濕性"和(iii)由于浸取表面活性劑，形成了孔。對于所研究的系統(tǒng)(通過山梨糖醇增塑的EudragitRL100和RS100，氟比洛芬作為藥物，一定范圍的表面活性劑)，可以推斷片劑的潤濕改善導致藥物釋放僅有部分的改善(暗示釋放是擴散，而不是溶解，可控地)，盡管該效果是EudragitRS大于EudragitRL，同時對釋放最大的影響是那些表面活性劑，它們由于在基質中產(chǎn)生破裂而更易于溶解，這使得可以在基質中使用溶解介質。由于與不含表面活性劑時相反，可以容易地用表面活性劑制備聚合物膠乳，這與適合作為藥物包衣的膠乳膜的研究顯然是相關的。發(fā)現(xiàn)了這兩種聚合物之間的不同一只有EudragitRS顯示陰離子〃曰離子表面活性劑和藥物之間的相互關系。這是由于在聚合物上季銨離子的水平不同。也存在不包含藥物的在聚合物中包被的聚合物/藥物基質組成的復合裝置。該裝置是由水性￡11(1^&"@乳液構成的，發(fā)現(xiàn)藥物通過外殼從核中擴散會產(chǎn)生連續(xù)釋放。類似地，也制成了包含藥物的聚合物核，但是用胃液可侵蝕的外殼包被該核。發(fā)現(xiàn)藥物的釋放速率是相對線性的(通過外殼的速率限制擴散過程的函數(shù))，與外殼的厚度成反比例，反之發(fā)現(xiàn)僅僅從核中釋放會隨著時間而減慢。微球已經(jīng)描述了制備空心微球的方法。通過制備包含藥物和聚合物的乙醇/二氯曱烷溶液來形成空心微球。在倒入水中后，通過凝聚型過程形成了包含分散的聚合物/藥物/溶劑顆粒的乳化劑，由此乙醇在微滴的表面快速擴散沉淀的聚合物，得到包封溶解在二氯甲烷中的藥物的硬殼顆粒。在顆粒中產(chǎn)生了二氯甲烷的氣相，在通過外殼擴散后，觀測到向水相的表面冒出氣泡。在減壓下空心球填充了水，可以通過一段時間的干燥除去水。在水中沒有發(fā)現(xiàn)藥物。也描述了高孔隙率基質型微球。通過將藥物和聚合物溶解于乙醇中來制備基質型微球。除了水，乙醇從乳劑微滴中分散，剩下高孔隙率的顆粒。所述微球的一個建議的用途是在胃中使用的漂浮藥物遞送裝置。下垂裝置發(fā)展出了一種在一定程度上通過水性乳劑聚合制備的聚(丙烯酸)酯乳膠顆粒的酯鏈附著藥物例如鎮(zhèn)痛藥和抗抑郁藥等等的方法。當通過離子交換樹脂以使得聚合物末端基團轉變成它們的強酸形式時，這些乳膠可以自催化地通過酯鏈的水解釋放藥物。已經(jīng)將藥物附著到聚合物上，同時用附著的下垂藥物合成單體。也制備出了劑型，其中藥物通過不穩(wěn)定的化學鍵結合到生物相容性的聚合物上，例如由取代的酐制備的聚酐(通過酰基氯與藥物的反應制備它本身甲基丙烯酰氯和甲氧基苯甲酸的鈉鹽)可以用于與笫二聚合物(EudragitRL)形成基質，其中第二聚合物在胃液中水解釋放出藥物。也描述了適合用作藥物胺的載體的聚合Schiff堿的用途。腸溶膜腸溶衣包括pH敏感性聚合物。典型地，聚合物是羧基化的，并且在低pH下與水之間的作用非常小，同時在高pH下，聚合物離子化，導致聚合物的溶脹或溶解。因此，包衣可以設計用于在胃的酸性環(huán)境中保持完整(保護藥物免受該環(huán)境或保護胃免受該藥物的破壞)，但是可以在腸的更為堿性的環(huán)境中溶解。滲透控制裝置滲透泵類似于貯藥裝置，但包含通過半滲透膜將水滲透到周圍介質的滲透劑(例如鹽形式的活性劑)。也描述了這種稱作"基本滲透泵"的裝置。在裝置內(nèi)產(chǎn)生了壓力，該裝置通過孔口使活性劑從裝置中出來，孔口的大小設計使溶液擴散最小，同時防止了靜水壓力頭的增長，該靜水壓力頭具有降低滲透壓和改變裝置的大小體積的作用。同時，裝置的內(nèi)體積保持恒定，并在裝置中有過量的固體或飽和溶液，那么釋放速率保持恒定，遞送的體積等于所吸收的溶劑的體積。電刺激的釋放裝置已經(jīng)用聚電解質凝膠制備出骨架給藥器，當例如使用外部電刺激時所述凝膠溶脹，導致pH改變?？梢酝ㄟ^改變所應用的電流來調節(jié)釋放，得到恒定或脈沖式釋放曲線。水凝膠除了將它們用于藥物基質外，發(fā)現(xiàn)水凝膠可以用于很多生化用途，例如軟隱形眼鏡和各種軟植入劑等等。使用改變釋放的頭孢菌素組合物的方法根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種治療患疼痛和/或炎癥的患者的方法，包括施用治療有效量的固體劑型形式的本發(fā)明的頭孢菌素組合物的步驟。本發(fā)明的方法的優(yōu)點包括減少常規(guī)多次IR給藥方案需要的給藥頻率，同時仍然保持了脈沖式血漿曲線得到的益處或者消除或使血漿濃度水平的變化最小。減少給藥頻率對于患者的順應性是有益的，通過使用本發(fā)明降低給藥頻率將可能在施用藥物后有助于通過減少衛(wèi)生護理人員所花費的時間來控制健康護理費用。在下列的實施例中，除非另有說明所有的百分比是重量百分比。在整個實施例中使用的術語"純凈水"是指將其通過水過濾系統(tǒng)純化的水。應當理解的是，實施例僅僅是用于解釋說明的目的，而不應當解釋為對本發(fā)明的精神和范圍進行限制，所述精神和范圍如下文的權利要求的范圍來定義。實施例1包含頭孢泊肟普塞酯的多顆粒改變釋放組合物如下制備根據(jù)本發(fā)明的多顆粒改變釋放組合物，其包含含頭孢泊肟普塞酯的立即釋放組分和改變釋放組分。(a)立即釋放組分根據(jù)表5給出的任意制劑制備頭孢泊肟普塞酯(50:50外消旋混合物)的溶液。然后用例如GlattGPCG3(Glatt，ProtechLtd.Leicester,UK)流化床包衣裝置將哌甲酯溶液包被到優(yōu)良的種子上，達到約16.9°/的固體增重水平，形成了立即釋放組分的IR顆粒。表5立即釋放組分溶液量，％(w/w)成分頭孢泊肟普塞酯聚乙二醇6000聚乙烯吡咯烷酮純凈水(i)0.53.583,513.0(ii)0.586.513.0(b)改變釋放組分制備含頭孢泊肟普塞酯的延遲釋放顆粒，通過用在表6中詳述的改變釋放包衣溶液包被根據(jù)上述實施例1(a)制備的立即釋放顆粒。用例如流化床裝置以不同水平包被該立即釋放顆粒，最高達約30%增重。表2改變釋放組分包衣溶液量，成分(i)(ii)(iii)(iv)(v)(vi)(vii)(viii)Eudragit49.742.047.153.240.6——25.0RS12.5Eudragit——————54.3546.5—S12.5Eudragit———一——25,0L12.5聚乙烯吡咯———0.350.3——烷酮鄰苯二甲酸0.50.50.61.350.61.31.1一二乙酯檸檬酸三乙酯———一———1.25異丙醇39.833.137.245.133.844,3549.646.5丙酮10.08.39.3—8.4—一一一滑石1—16.05.9—16.3—2.82,25i在列(i)、(iv)和(vi)的制劑中，滑石是在包衣的同時使用。(C)立即釋放和延遲釋放顆粒的膠嚢使用例如BoschGKF4000S包囊裝置，用2號硬膠嚢將根據(jù)上述實施例l(a)和(b)制備的立即和延遲釋放顆粒包嚢成總共20mg劑量強度。20mg頭孢泊將普塞酯的總劑量強度包括在立即釋放組分中的10mg和在改變釋》文組分中的10mg。實施例2包含頭孢泊肝普塞酯的多顆粒改變釋放組合物根據(jù)表7(a)和(b)中的制劑制備根據(jù)本發(fā)明的多顆粒改變釋放頭孢泊將普塞酯組合物，其具有立即釋放組分和含有改變釋放基質物質的改變釋放組分。表7(a)用100mg的改變釋放(MR)組分將100mg的IR組分包嚢，得到20mg劑量強度的產(chǎn)品%(w/w)IR組分頭孢泊肟普塞酯微晶纖維素40乳糖45聚維酮5MR組分頭孢泊肟普塞酯微晶纖維素40EudragitRS45聚維酮5表7(b)用50mg的改變釋放(MR)組分將50mg的IR組分包嚢，得到20mg劑量強度的產(chǎn)品%(w/w)IR組分頭孢泊將普塞酯微晶纖維素50乳糖28聚維酮2MR組分頭孢泊將普塞酯微晶纖維素50EudragitS28聚維酮2本領域技術人員顯而易見地，在本發(fā)明的方法和組合物中可以做出各種改變和變更，而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。因此，本發(fā)明覆蓋本發(fā)明的改變和變更，只要它們在附屬的權利要求的范圍和它們的等效范圍內(nèi)即可。權利要求1.一種穩(wěn)定的毫微粒的頭孢菌素組合物，包含(a)有效平均粒徑小于約2000nm的頭孢菌素的顆粒；和(b)至少一種表面穩(wěn)定劑。2.權利要求l的組合物，其中頭孢菌素是頭孢泊將或其鹽或衍生物。3.權利要求2的組合物，其中頭孢菌素是頭孢泊肟普塞酯。4.權利要求l的組合物，其中頭孢菌素顆粒選自晶體相、無定形相、半晶體相、半無定形相及其混合物。5.權利要求l的組合物，其中頭孢菌素顆粒的有效平均粒徑選自小于約1900nm，小于約1800nm，小于約1700nm,小于約1600nm,小于約1500nm，小于約1400nm，小于約1300nm,小于約1200nm，小于約1100nm，小于約1000nm，小于約900nm，小于約800nm，小于約700nm，小于約600nm,小于約500nm，小于約400nm,小于約300mn,小于約250nm,小于約200nm,小于約100nm,小于約75nm，和小于約50nm。6.權利要求l的組合物，其中與常規(guī)的頭孢菌素組合物相比，該頭孢菌素顆粒具有增強的生物利用度。7.權利要求l的組合物，其中該組合物(a)形成了一種劑型，選自口服片劑、膠嚢、嚢劑、溶液、液體分散體、凝膠、氣霧劑、軟骨、乳骨和其混合物；(b)形成了一種劑型，選自控制釋放劑型、快速熔化劑型、凍干劑型、延遲釋放劑型、延長釋放劑型、脈沖釋放劑型、混合型立即釋放和控制釋放劑型；或(c)(a)和(b)的組合。8.權利要求l的組合物，其中該組合物進一步包含一種或多種藥學可接受的賦形劑、載體或其組合。9.權利要求l的組合物，其中(a)基于頭孢菌素和至少一種表面穩(wěn)定劑的總混合量，而不包括其他賦形劑，頭孢菌素的存在量是從約99.5%到約0.001%，約95°/。到約0.l線約90%到約0.5重量％;(b)基于頭孢菌素和至少一種表面穩(wěn)定劑的總混合干重量，而不包括其他賦形劑，至少一種表面穩(wěn)定劑的存在量是從約0.5%到約99.999%，約5.0%到約99.9線約10%到約99.5重量％;或(c)(a)和(b)的組合。10.權利要求1的組合物，其中表面穩(wěn)定劑選自非離子型表面穩(wěn)定劑、陰離子表面穩(wěn)定劑、陽離子表面穩(wěn)定劑、兩性離子表面穩(wěn)定劑和離子型表面穩(wěn)定劑。11.權利要求1的組合物，其中表面穩(wěn)定劑選自氯化十六烷基吡啶総、明膠、酪蛋白、磷脂、葡聚糖、甘油、阿拉伯膠、膽固醇、西黃蓍膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇、聚西托醇乳化蠟、山梨坦酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基三甲基溴化銨、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽、月桂硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙曱纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲鄰苯二曱酸纖維素、非微晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-酚與環(huán)氧乙烷和甲醛的聚合物、泊洛沙姆；poloxamines、帶電磷脂、二辛基磺基琥珀酸酯、磺基琥珀酸鈉的二烷基酯、月桂硫酸鈉、烷芳基聚醚磺酸鹽、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、對-異壬基苯氧基聚-(縮水甘油)、癸?；?N-甲基葡萄糖酰胺；正癸基p-D-吡喃葡萄糖苷；正癸基P-D-吡喃麥芽糖苷；正月桂基P-D-吡喃葡萄糖苷；正月桂基l3-D-麥芽糖苷；庚?；?N-甲基葡萄糖酰胺；正庚基-|3-D-吡喃葡萄糖苷；正庚基^-D-硫糖苷；正己基吡喃葡萄糖苷；壬?；?N-甲基葡萄糖胺；壬?；鵳-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲基葡萄糖胺；正辛基-p-D-吡喃葡萄糖苷；辛基P-D-吡喃硫糖苷；溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E、溶菌酶、醋酸乙烯和乙烯吡咯烷酮的隨機共聚物、陽離子聚合物、陽離子生物聚合物、陽離子多糖、陽離子纖維素類、陽離子海藻酸鹽、陽離子非聚合性化合物、陽離子磷脂、陽離子脂類、聚甲基甲基丙烯酸三甲基溴化銨、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲基氨基乙基曱基丙烯酸二曱硫酸酯、十六烷基三甲基溴化銨、磷化合物、季銨化合物、爺基-二(2-氯乙基)乙基溴化銨、椰子三甲基氯化銨、椰子三甲基溴化銨、椰子曱基二羥乙基氯化銨、椰子甲基二羥乙基溴化銨、癸基三乙基氯化銨、癸基二曱基羥基乙基氯化銨、癸基二甲基羥基乙基溴氯化銨、dH5二甲基羥基乙基氯化銨、CW5二甲基羥基乙基溴氯化銨、椰子二甲基幾基乙基氯化銨、椰子二曱基羥基乙基溴化銨、肉豆蔻基三曱基銨甲基硫酸酯、月桂基二甲基千基氯化銨、月桂基二甲基千基溴化銨、月桂基二甲基(乙烯氧基h氯化銨、月桂基二甲基(乙烯氧基h溴化銨、N-烷基(dws)二曱基芐基氯化銨、N-烷基(C"-J二甲基-芐基氯化銨、N-十四烷基二甲基千基氯化銨一水合物、二曱基二癸基氯化銨、N-烷基和(Cu—14)二曱基l-萘基曱基氯化銨、三甲基卣化銨、烷基-三甲基銨鹽、二烷基-二曱基銨鹽、月桂基三甲基氯化銨、乙氧基化烷基酰氨基烷基二烷基銨鹽、乙氧基化三烷基銨鹽、二烷基苯二烷基氯化銨、N-二癸基二甲基氯化銨、N-十四烷基二曱基千基氯化銨一水合物、N-烷基(C12—14)二甲基l-萘基甲基氯化銨、月桂基二甲基千基氯化銨、二烷基苯烷基氯化銨、月桂基三甲基氯化銨、烷基千基甲基氯化銨、烷基節(jié)基二甲基溴化銨、Cu三甲基溴化銨、ds三甲基溴化銨、Cu三甲基溴化銨、月桂基芐基三乙基氯化銨、聚-二烯丙基二曱基氯化銨(DADMAC)、二甲基氯化銨、烷基二曱基鹵化銨、三鯨蠟基甲基氯化銨、癸基三甲基溴化銨、月桂基三乙基溴化銨、十四烷基三曱基溴化銨、甲基三辛基氯化銨、P0LYQUAT10、四丁基溴化銨，節(jié)基三曱基溴化銨、膽堿酯、苯扎氯銨、硬脂酰氯化合物、溴化十六烷基吡啶銪、氯化十六烷基吡啶錯、四聚氧乙基烷基胺的卣代鹽、MIRAP0LTM、ALKAQUATTM、烷基吡咬絲、鹽；胺、胺鹽、氧化胺、酰亞胺azolinium鹽、質子化的季丙烯酰胺、甲基化的四價聚合物和陽離子瓜爾膠。12.權利要求1的組合物，另外還包含一種或多種用于治療細菌感染的活性劑。13.權利要求12的組合物，其中該一種或多種活性劑是抗生素。14.權利要求1的組合物，其中與禁食條件相比，在進食條件下施用時該組合物不會產(chǎn)生顯著不同的吸收水平。15.權利要求1的組合物，其中該組合物的藥代動力學曲線不會受到攝取所述組合物的患者的進食或禁食狀態(tài)的顯著影響。16.權利要求1的組合物，其中將組合物施用于進食狀態(tài)的患者與施用于禁食狀態(tài)的患者是生物等效的。17.—種制備毫微粒的頭孢菌素的方法，包括在足以提供具有有效平均粒徑小于約2000nm的毫微粒的頭孢菌素組合物的條件下，將頭孢菌素的顆粒與至少一種表面穩(wěn)定劑接觸一段時間。18.權利要求17的方法，其中頭孢菌素是頭孢泊肟或其鹽或衍生物。19.權利要求18的方法，其中頭孢菌素是頭孢泊肟普塞酯。20.權利要求17的方法，其中該接觸包括研磨、濕法研磨、勻化、冷凍、板乳化或沉淀。21.—種治療細菌疾病的方法，包括施用毫微粒頭孢菌素組合物，其包含(a)有效平均粒徑小于約2000nm的頭孢菌素的顆粒；和(b)至少一種表面穩(wěn)定劑。22.權利要求21的方法，其中頭孢菌素是頭孢泊肟或其鹽或衍生物。23.權利要求22的方法，其中頭孢菌素是頭孢泊肟普塞酯。24.權利要求21的方法，其中頭孢菌素顆粒的有效平均粒徑選自小于約1900nm，小于約1800nm，小于約1700nm,小于約1600nra，小于約1500nm,小于約1400nm，小于約1300nm，小于約1200nm，小于約1100nm，小于約1000nm，小于約900nm，小于約800nm，小于約700nm，小于約600nm，小于約500nm，小于約400nm，小于約300nm，小于約250nm，小于約200nm，小于約100nm，小于約75nm，和小于約50nm。25.—種控制釋放的組合物，包括一部分含頭孢菌素的顆粒，其中該顆粒包含改變釋放的包衣或可替代地或附加地，改變釋放的基質物質，以使得在給患者口服遞送該組合物后，該組合物以脈沖或連續(xù)方式遞送頭孢菌素。26.根據(jù)權利要求25的組合物，其中所述部分是可溶蝕制劑。27.根據(jù)權利要求25的組合物，其中所述顆粒包含改變釋放的包衣。28.根據(jù)權利要求25的組合物，其中所述顆粒包含改變釋放的基質物質。29.根據(jù)權利要求27或28的組合物，其中所述顆粒與一種制劑組合，其中所述制劑通過溶蝕到周圍環(huán)境中來釋放所述頭孢菌素。30.根據(jù)權利要求25的組合物，其也包含增強劑。31.根據(jù)權利要求25的組合物，其中所述顆粒包含在硬明膠或軟明膠膠嚢中。32.根據(jù)權利要求25的組合物，其中所述顆粒是小片劑的形式。33.根據(jù)權利要求25的片劑形式的組合物，其中壓制顆粒以形成所述片劑的一個層。34.根據(jù)權利要求25的組合物，其中所述顆粒以快速溶解的劑型供給。35.根據(jù)權利要求25的組合物，是快速熔化的片劑的形式。36.根據(jù)權利要求25的組合物，其中所述顆粒包含pH-依賴性聚合物包衣，其在時間延遲6到12小時后在釋放出頭孢菌素的脈沖中是有效的。37.根據(jù)權利要求36的組合物，其中所述聚合物包衣包含甲基丙烯酸共聚物。38.根據(jù)權利要求36的組合物，其中所述聚合物包含曱基丙烯酸酯和季胺基甲基丙烯酸酯的共聚物的混合物，其比例足以在延遲時間后達到頭孢菌素的脈沖。39.根據(jù)權利要求38的組合物，其中所述比例是約l:1。40.根據(jù)權利要求25的組合物，其中所述頭孢菌素是毫微粒形式。41.根據(jù)權利要求40的組合物，其中與禁食條件相比，在進食條件下施用時所述組合物不會產(chǎn)生顯著不同的吸收水平。42.根據(jù)權利要求40的組合物，其中所述組合物的藥代動力學曲線不會受到攝取所述組合物的患者的進食或禁食狀態(tài)的顯著影響。43.根據(jù)權利要求40的組合物，其中將組合物施用于進食狀態(tài)的患者與施用于禁食狀態(tài)的患者是生物等效的。44.一種控制釋放組合物，包含(A)第一組分，包含第一部分的頭孢菌素；和(B)后續(xù)組分，包含后續(xù)部分的頭孢菌素；所述組合物能夠以脈沖或連續(xù)方式遞送頭孢菌素。45.根據(jù)權利要求44的組合物，其中所述第一組分允許立即釋放頭孢菌素。46.根據(jù)權利要求44的組合物，其中所述第一組分是時間延遲的立即釋》支組分。47.根據(jù)權利要求44的組合物，其中所述后續(xù)組分包含改變釋放的包衣，或可替代地或附加地，改變釋放的基質物質。48.根據(jù)權利要求44的組合物，其中所述后續(xù)組分是時間延遲的立即釋放組分。49.根據(jù)權利要求44的組合物，其中所述第一組分是時間延遲的立即釋i文組分。50.根據(jù)權利要求44的組合物，其以脈沖方式遞送頭孢菌素。51.根據(jù)權利要求44的組合物，其以連續(xù)方式遞送頭孢菌素。52.根據(jù)權利要求44的組合物，其中在至少一個所述組分中頭孢菌素是毫微粒頭孢菌素。53.—種預防和/或治療骨質疏;^癥的方法，包括施用治療有效量的根據(jù)權利要求25的組合物。54.—種預防和/或治療骨質疏松癥的方法，包括施用治療有效量的根據(jù)權利要求44的組合物。55.—種穩(wěn)定的毫微粒組合物，包含(a)包含頭孢菌素的有效平均粒徑小于約2000nm的顆粒；和(b)至少一種表面穩(wěn)定劑，其中在施用于哺乳動物時，該組合物以小于相同頭孢菌素的非毫微粒劑型的劑量產(chǎn)生了治療結果。56.—種包含頭孢菌素的組合物，其中該組合物具有(a)當施用后分析哺乳動物患者的血漿時，頭孢菌素的Cx大于施用相同劑量的相同頭孢菌素的非毫微粒制劑的Cmax;(b)當施用后分析哺乳動物患者的血漿時，頭孢菌素的AUC大于施用相同劑量的相同頭孢菌素的非毫微粒制劑的AUC;(c)當施用后分析哺乳動物患者的血漿時，頭孢菌素的T隨小于施用相同劑量的相同頭孢菌素的非毫微粒制劑的T,;或(d)(a)、(b)和(c)的任意組合。全文摘要本發(fā)明涉及具有改善的生物利用度的包含毫微粒的抗生素的組合物。優(yōu)選地，該抗生素包含有效平均粒徑小于約2000nm的毫微粒頭孢菌素顆粒，可以用于治療細菌感染。本發(fā)明也涉及包含頭孢菌素或毫微粒的頭孢菌素的控制釋放組合物，在實施時以脈沖或雙峰方式遞送該藥物以治療細菌感染。該毫微粒頭孢菌素顆?？梢耘渲瞥煽刂漆尫诺乃幬镞f送系統(tǒng)，其中用一種或多種天然或合成的親水或疏水性聚合物包衣物質將顆粒包被一或多次，或將顆粒完全分散到天然或合成的親水和/或疏水性聚合物。文檔編號A61K9/64GK101287453SQ200680025144公開日2008年10月15日申請日期2006年5月16日優(yōu)先權日2005年5月16日發(fā)明者G·瑞凱,G·里弗斯德格,J·德韋恩,N·范寧,P·斯達克,S·簡金斯申請人:依蘭藥物國際有限公司