專利名稱：：包含對活性成分具有調(diào)節(jié)釋放作用的小丸的多顆粒藥用形式的制作方法包含對活性成分具有調(diào)節(jié)釋放作用的小丸的多顆粒藥用形式本發(fā)明涉及包含對活性成分具有調(diào)節(jié)釋放作用的小丸的多顆粒藥用形式?，F(xiàn)有技術(shù)EP-A0463877描述了延遲活性成分釋放的藥物組合物，由含活性藥物成分的核芯和含有防水鹽和水不溶性的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲銨乙酯氯化物的共聚物的單層包衣膜構(gòu)成。防水鹽可以是例如硬脂酸釣或硬脂酸鎂。獲得S形的釋放曲線。EP-A0225085、EP-A0122077和EP-A0123470描述了藥劑核芯中有機酸的使用，其由有機溶液提供了多種包衣?；旧系腟形釋放特征結(jié)果。EP-A0436370描述了延遲活性成分釋放的藥物組合物，由含活性藥物成分和有機酸的核芯及外包衣膜組成，通過水性噴霧施以外包衣膜，其是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲銨乙酯氯化物的共聚物。在這樣的情況下，同樣獲得S形釋放曲線。WO00/19984描述了由(a)和(b)組成的藥物制劑，(a)含活性成分的核芯，適當時的栽體和常規(guī)的藥物添加劑，及與核芯量的重量比是2.5-97.5%重量的有機酸的鹽，和(b)外包衣膜，其是由一種或多種(甲基)丙烯酸酯共聚物，及適當時常規(guī)的藥用賦形劑構(gòu)成，其中40-100%重量的(曱基)丙烯酸酯共聚物是由93-98%重量的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的d-C4烷基酯類及7-2o/。重量的在烷基中具有季銨基的(甲基)丙烯酸酯單體構(gòu)成，且適當時于混合物中可存在，具有1-60%重量的一種或多種另外的不同于先前涉及的(甲基)丙烯酸酯共聚物的(甲基)丙烯酸酯共聚物，且是由85-100%重量的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的d-C4烷基酯類構(gòu)成，其中適當時多達15%重量的另外的在烷基上具有堿性基團或酸性基團的(曱基)丙烯酸酯單體。WO00/74655描述了具有雙重釋放脈沖的活性成分釋放系統(tǒng)，這是通過三層結(jié)構(gòu)帶來的。核芯含有活性成分和在水存在下溶脹的物質(zhì)例如交聯(lián)的聚丙烯酸。內(nèi)層包衣是由水不溶的栽體物質(zhì)例如陽離子(甲基)丙烯酸酯共聚物構(gòu)成，且含有水溶性的顆粒物質(zhì)例如果膠，借此可以形成孔。外層包衣含有相同或不同的活性成分。在胃腸道中，最初釋放外層的活性成分，而在核芯中的活性成分在一段時滯之后通過中間層的孔釋放。三層藥用形式還可以任選地具有進一步的包衣，例如由含羧基的(甲基)丙烯酸酯共聚物構(gòu)成。US5,508,040描述了由大量的小丸組成的多顆粒藥用形式，小丸是在粘合劑中結(jié)合在一起。小丸在核芯中具有活性成分和滲壓作用調(diào)節(jié)劑例如NaCl或有機酸。小丸的核芯擁有不同厚度的包衣，例如，由季銨基的(曱基)丙烯酸酯共聚物組成的包衣。為了降低滲透性，包衣還包含25%重量或以上量的疏水性物質(zhì)，例如脂肪酸。通過所含的活性成分相應(yīng)于具有不同厚度包衣的小丸的數(shù)量的大量脈沖釋放多顆粒藥用形式。EP1064938Al描述了在核芯中具有活性成分和表面活性物質(zhì)(表面活性劑)的藥用形式。該核芯可以另外含有機酸，并且用含季銨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物進行包衣。得到"脈沖(Pulsatile)"釋放圖。在一個藥用形式中，通過小丸與不同包衣的組合可以獲得分級釋放圖。W001/13895描述了用于具有鎮(zhèn)靜安眠作用的活性成分的雙峰釋放系統(tǒng)。通過不同小丸群的混合得到釋放曲線。W001/37815描述了受控的活性成分脈沖遞送的多層釋放系統(tǒng)。在該情況下，存在可以被核芯中的活性成分制劑溶解的內(nèi)層膜。還存在另外具有成孔物質(zhì)的外層膜。WO01/58433描述了受控的活性成分脈沖遞送的多層釋放系統(tǒng)。在這該情況下，活性成分存在于核芯中，并且被聚合物膜包裹，該聚合物膜在腸液中溶解。外層膜由在腸液中可溶解的聚合物和確定量范圍的水不溶的聚合物的混合物組成。含有機酸的中間層存在于內(nèi)層膜和外層膜之間。US5,292,522涉及用于固體藥劑的水性膜包衣劑。向含甲基丙烯酸型聚合物的聚合物分散液中加入作為潤滑劑和分離劑的具有親水-親脂平衡(HLB)3.5-7的水溶性親脂的乳化劑，以防止得到的藥物劑型粘結(jié)在一起。W002/060415Al涉及藥物的多顆粒劑型，其包含至少兩種不同的包衣形式的丸劑。一般性地提及單硬脂酸甘油酯和滑石作為分離劑的物質(zhì)。在實施例中，滑石是用作丸劑的外包衣膜中的分離劑。問題和解決本發(fā)明的一個目標是開發(fā)一種多顆粒藥用形式，其在8小時內(nèi)釋放至少50%的活性藥物成分，以便在體內(nèi)獲得可接受的藥物吸收。本發(fā)明的其他目的是從EP-A0436370和W000/19984中起步，意欲開發(fā)一種用于多顆粒藥用形式的丸劑系統(tǒng)，其允許膜包衣的滲透性受內(nèi)在調(diào)節(jié)的影響，以便具有零級、一級、具有最初加速相的一級、慢-快、快-慢分布的釋放分布，可以取決于活性成分和治療需要而單獨地調(diào)節(jié)。通過包含具有控制活性成分釋放的多層結(jié)構(gòu)的小丸多顆粒藥用形式解決了該問題，該藥用形式包含a)核芯層，包含有對活性成分的遞送具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)，適當時中性核芯和/或活性成分，b)內(nèi)控制層，其影響具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)和活性成分的遞送，適當時活性成分來自于核芯層，是由藥學上可用的聚合物、蠟類、樹脂類和/或蛋白質(zhì)類構(gòu)成，c)活性成分層，含有活性藥物成分，而且適當時具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)，d)外控制層，含有至少60%重量的多種(甲基)丙烯酸酯共聚物之一或其混合物，其由98-85%的(曱基)丙烯酸d-(^烷基酯及2-15%重量的在烷基上有季銨基的甲基丙烯酸酯單體，適當時多達40%重量的另外的藥學上可用的聚合物構(gòu)成。其中層可以另外地和以本身已知的方式含有藥學上常用的賦形劑，其中外控制層具有20至小于55jnm的厚度，含有0.1-10%重量的單硬脂酸甘油酯，其中多顆粒藥用形式含有20-60%重量的小丸，其壓縮成具有80-40%重量的外部相的混合物，所述外部相含有50-100%重量的纖維素或纖維素的衍生物及任選的0-50%重量的另外的藥用賦形劑。發(fā)明的實現(xiàn)本發(fā)明涉及多顆粒藥用形式，包含具有控制活性成分釋放的多層結(jié)構(gòu)的小丸，基本上含有核芯層a)和層b)、c)和d)。除常見的外包衣層之后，其可以是例如存在色素的。核芯層a)多層的藥用形式具有核芯層a)，含有對活性成分的遞送具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)，其中適當?shù)貫橹行院?nonpareilles)和/或活性成分。制備核芯層a)的適當方法是直接壓縮，干、濕或熔結(jié)顆粒的壓縮，擠出和隨后整圓，濕法或千法造?；蛑苯油枇；?例如在板上)，或通過或?qū)⒎勰?粉制層)粘結(jié)在無活性成分的珠或核芯(nonpareilles)或含活性成分的顆粒上。除活性疼分之外，適當時存在對于活性成分遞送具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)及中性核(nonpareilles)，核芯層a)可以包含進一步的藥用賦形劑粘合劑如纖維素及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、濕潤劑、崩解促進劑、潤滑劑、崩解劑、淀粉及其衍生物、糖增溶劑(sugarsolubi1izers)或其它。核芯層a)的結(jié)構(gòu)的可替代方案核芯層可以可替代地基本上包含以下成分:I.具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)，例如以結(jié)晶、顆?；蚬渤恋砦锏男问?。顆粒或晶體的大小可以是例如0.01-2.5mm，II.具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)和活性成分，其可以任何順序或以混合物存在連續(xù)的層中，III.用具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)包衣的中性核(nonpareilles),IV.用具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)和活性成分包衣的中性核芯，所述具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)和活性成分可以任何順序或以混合物存在于連續(xù)的層中。具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)用于本發(fā)明的具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)可以具有低于500的分子量，可以是固體形式和離子的。具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)優(yōu)選是水溶性的。具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)可以例如是有機酸，或有機酸鹽或無機酸的鹽。具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)可以例如是琥珀酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、十二烷基硫酸、上述酸的鹽或以下陰離子的鹽?；悄懰猁}和其他膽酸鹽、氯化物、醋酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽和/或硫酸鹽。在人和動物的胃腸道中，離子的濃度的可以變化至確定的范圍，并因此影響調(diào)節(jié)物質(zhì)的活性。對于可重現(xiàn)的體內(nèi)結(jié)果，沒有或者僅有一點被變化的離子強度影響的具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)是優(yōu)選的。令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，在純化水和pH6.8的磷酸鹽緩沖液中，氯化鈉、檸檬酸和琥珀酸鈉具有體外幾乎相同的活性(歐洲藥典)。因此，氯化鈉、檸檬酸和琥珀酸鈉是最優(yōu)選的調(diào)節(jié)物質(zhì)，以獲得重現(xiàn)體內(nèi)結(jié)果。組分彼此的起作用的模式多層藥用形式中具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)起作用的模式可以大約地如下描述琥珀酸鈉(琥珀酸)、乙酸鈉和檸檬酸增加了活性物質(zhì)的遞送。氯化鈉和檸檬酸降低了活性物質(zhì)的遞送。如果活性成分層c)包含除內(nèi)核芯層a)外的具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)，該活性成分的遞送首先由存在于外層，即活性成分層c)的具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)來決定。如果這種物質(zhì)實際上基本上耗盡了，在內(nèi)層即內(nèi)核芯層a)的具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)的作用開始并決定進一步的活性成分的釋放。通過組合兩層中的不同量的同一和/或不同的具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)，可以使多種活性成分的遞送曲線適應(yīng)活性成分和治療目的。此外，還有內(nèi)控制層b)的作用，其本身又控制來源于核芯層a)的具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)的遞送。遞送的活性成分的量基本上受外控制層d)的控制。如果內(nèi)控制層另外包含活性成分，該層可以用于調(diào)節(jié)活性成分的遞送分布朝著活性成分遞送的結(jié)束方向。如果活性成分本身包含離子的基團或以鹽的形式存在，活性成分自身可以影響具有調(diào)節(jié)作用的一種或多種物質(zhì)的作用，以便減少或加強后者。這種相互作用可以作為進一步的控制要素利用。例如，這是活性成分為琥珀酸美托洛爾和硫酸特布他林的實例。內(nèi)控制層b)內(nèi)控制層b)影響具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)和適當時來自核芯層的活性成分的遞送。內(nèi)控制層含有基本上藥學上可用的聚合物、蠟類和/或蛋白質(zhì)類。為了加速形成，有可能摻入進一步的藥學上常規(guī)的賦形劑諸如，例如粘合劑如纖維素及其衍生物、增塑劑類、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、濕潤劑類、崩解促進劑類、潤滑劑類、崩解劑類、淀粉及其衍生物類、糖類和/或增溶劑類。內(nèi)控制層b)可以是由例如在水中不溶或在水中僅是溶脹的聚合物組成。適合的聚合物的實例如下甲基丙烯酸曱酯和/或丙烯酸乙酯和曱基丙烯酸的共聚物，曱基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基乙基酯的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸三甲銨乙酯的共聚物，甲基丙烯酸曱酯和丙烯酸乙酯的共聚物，丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸丁酯和曱基丙烯酸的共聚物，聚乙烯吡咯烷酮類(PVPs)、聚乙烯醇類、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat⑧)、淀粉及其衍生物類、聚乙烯基醋酸酯鄰苯二曱酸酯(PVAP，Coateric)、聚乙酸乙烯酯(PVAc，Kollicoat)、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物(Kollidon⑧VA64)、乙酸乙烯酯丁烯酸9:1共聚物(VAC:CRA，KollicoatVAC)、分子量高于1000(g/mol)的聚乙二醇類、殼聚糖、由20-40%重量的甲基丙烯酸甲酯和60-80%重量的甲基丙烯酸構(gòu)成的(甲基)丙烯酸酯共聚物、交聯(lián)的和/或未交聯(lián)的聚丙烯酸、藻酸鈉和/或果膠。纖維素諸如，例如陰離子羧甲基纖維素及其鹽類(CMC、Na-CMC、Ca-CMC、Blanose、Tylopur)、羧甲基乙基纖維素(CMEC、Duodcell逸)、羥乙基纖維素(HEC、Klucel)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC、Pharmacoat，Methocel，Sepifilm，Viscontran，0padry)、羥曱基乙基纖維素(HEMC)、乙基纖維素(EC，Ethocel、Aquacoat、Surelease⑧)、甲基纖維素(MC、Viscontran、Tylopur、Methocel)、纖維素酯類、甘醇酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP、Cellulosiacetas、PhEur、醋酸鄰苯二曱酸纖維素、NF、Aquateric⑧)、醋酸琥珀酸纖維素(CAS)、醋酸偏苯三甲酸(trimeliate)纖維素(CAT)、鄰苯二甲酸羥丙基曱基纖維素(HPMCP、HP50、HP55)、醋酸琥珀酸羥丙基曱基纖維素(HPMCAS-LF，-MF，-HF)。內(nèi)控制層可以是由蠟如巴西棕櫚蠟和/或蜂蠟組成,或包含后者。i^iiA可以是包含樹脂蟲膠或其組成。內(nèi)控制層可以包含蛋白質(zhì)如白蛋白、明膠、玉米朊、谷蛋白、膠原和/或外源凝集素，或由其組成。內(nèi)控制層的蛋白質(zhì)應(yīng)該優(yōu)選沒有治療功能的，當?shù)鞍踪|(zhì)或肽活性成分時，有可能的情況下，以便一方面內(nèi)控制層b)的技術(shù)效果和活性成分層c)的技術(shù)效果或核芯層層a)(如果后者含有活性成分)的技術(shù)效果不重疊?；钚猿煞謱觕)活性成分層c)包含可以是相同或不同于來源于核芯層的活性成分的活性藥物成分，及適當時的具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)，其可以是相同或不同于核芯層的具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)。活性成分本發(fā)明的多層藥用形式，原則上適合任何活性成分。所用的醫(yī)藥物質(zhì)可以在參考手冊例如RoteListe或默克索引中找到。用于本發(fā)明目的的醫(yī)藥物質(zhì)是意欲依序地用于人或動物的體內(nèi)或體外。1.為了治療、減輕、預(yù)防或診斷病癥、生理狀況、身體損傷或病理癥狀。2.為了揭示身體或精神狀態(tài)的癥狀、狀況或功能，3.為了代替人或動物體產(chǎn)生的活性物質(zhì)或體液，4.為了避開、消除、放棄無害的病原體、寄生蟲或外源性物質(zhì)，或5.為了影響身體或精神狀態(tài)的癥狀、狀況或功能。本發(fā)明的制劑是適于原則上的任何活性藥物成分或生物學上活性物質(zhì)的給藥，其優(yōu)選可作為多顆粒藥用形式、含小丸的片劑、微片劑、膠嚢、嚢劑或泡騰片或重建的粉末的成分給藥。治療藥分類這些藥用活性物質(zhì)屬于以下一種或多種活性物質(zhì)類別，例如ACE抑制劑、腎上腺素能藥、腎上腺皮質(zhì)類固醇類、痤瘡治療藥、醛糖還原酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、oc-葡糖苷酶抑制藥、al拮抗劑、酒精濫用的藥物治療劑、氨基酸、殺阿米巴劑、同化激素類藥、蘇醒藥、麻醉添力口劑(anaestheticadditions)、麻醉劑(非吸入的)、麻醉劑(局部)、鎮(zhèn)痛藥、雄激素、咽峽炎治療藥、拮抗藥、抗變態(tài)反應(yīng)藥、如PDE抑制劑的抗變態(tài)反應(yīng)藥、治療哮喘的抗變態(tài)反應(yīng)藥、進一步的抗變態(tài)反應(yīng)藥(例如，白細胞三烯拮抗藥、抗貧血藥(antianaemics)、抗雄激素類、抗焦慮藥(antianxiolytic)、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗心律失常藥、抗動脈粥樣硬化藥、抗生素、抗膽堿能藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止瀉藥、抗利尿藥、抗毒劑、止吐藥、抗癲癇藥、抗纖維蛋白溶解藥、抗癲癇藥、驅(qū)蟲藥、抗組胺藥、抗低血壓藥、抗高血壓藥、抗高血壓藥、抗低血壓藥、抗凝血藥、抗真菌藥、抗雌激素藥、抗雌激素藥(非類固醇類)、抗震顫麻痹藥、抗炎劑、抗增殖活性成分、抗原蟲活性成分、抗風濕藥、抗殺血吸蟲藥(antischistosomicide)、抗解痙藥(antispasmolytic)、抗血松藥、鎮(zhèn)咳藥、食欲抑制藥、動脈硬化治療藥、抑菌劑、p-阻斷藥、P-受體阻滯劑、支氣管擴張藥、碳酸酐酶抑制藥、化學治療藥、利膽藥、膽堿能藥、膽堿能藥激動劑、膽堿酯酶抑制藥、用于潰瘍性結(jié)腸炎治療的藥、環(huán)氧合酵抑制齊寸(cyclooxygenazeinhibitors)利尿藥、殺外寄生蟲藥、催吐藥、酶類、酶抑制劑、酶抑制劑、抗嘔吐的活性成分、溶纖維蛋白藥、抑制真菌劑、痛風藥物、青光眼治療藥、糖皮質(zhì)激素類、糖皮類固醇類、止血劑、強心苷、H2組胺拮抗劑、激素類及其抑制劑、免疫治療劑、強心藥、抗球蟲藥、緩瀉藥、降脂藥、胃腸治療藥、癡疾治療藥、偏頭痛藥物、殺微生物藥、節(jié)段性回腸炎、轉(zhuǎn)移抑制劑(metastasisinhibitor)、偏頭痛藥物、礦物制劑、增加動力的活性成分、肌肉松弛藥、神經(jīng)安定藥、用于雌激素、骨質(zhì)疏松治療的活性成分、耳科藥(otologicals)、抗震顫麻痹藥、植物藥、質(zhì)子泵抑制劑、前列腺素類、治療前列腺增生的活性成分、治療療癢的活性成分、治療銀屑病的活性成分、精神藥物、自由基清除劑、腎素拮抗藥、甲狀腺治療藥、治療皮脂溢的活性成分、抗暈船的活性成分、解痙藥、oc和p-擬交感神經(jīng)藥、替那拉唑、血小板聚集抑制劑、安定藥、潰瘍治療藥、重度潰瘍治療藥、治療尿石病的藥、抑制病毒的藥、維生素類、細胞活素類、與細胞增殖抑制藥聯(lián)合治療的活性成分、細胞增殖抑制藥?；钚猿煞诌m合的活性成分的實例是抑葡萄糖甙酶、乙酰水楊酸、阿巴卡韋、醋氯芬酸、阿柔比星、阿昔洛韋、放線菌素、阿達木單抗、阿德福韋、阿德福韋二匹伏酯、腺苷蛋氨酸、腎上腺素和腎上腺素衍生物、半乳糖苷酶ot(agalsidasealpha)、半乳糖普酶P(agalsidasebeta)、阿侖單抗、阿莫曲坦、alphacept、別嘌呤醇、阿莫曲坦、阿洛司瓊、前列地爾、金剛烷胺、氨溴索、氛磺必利、氨氯地平、阿莫西林、5-氨基水楊酸、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、安潑那韋、阿那白滯素、阿那曲唑、雄激素及其衍生物、阿樸嗎啡、阿立哌唑、亞砷酸酐、蒿甲醚、阿替洛爾、阿伐他汀、阿托西班、硫唑嘌呤、壬二酸、巴比妥酸衍生物、巴柳氛、巴利昔單抗、beclapermin、倍氣米木》、bemiparin、地西泮、倍他司汀、貝沙羅汀、苯扎貝特、比卡魯胺、比馬前列素、波生坦、肉毒桿菌毒素、溴莫尼定、布林唑胺、布地奈德、布地品、丁苯羥酸、布美他尼、丁丙諾啡、丁氨苯丙酮、butizine、降鈣素、鉀拮抗藥、鈣鹽、坎地沙坦、卡培他濱、卡托普利、卡馬西平、carifenacin、卡維地洛、卡泊芬凈、頭孢克洛、頭孢羥氨節(jié)、頭孢氨千、cefalosporins、頭孢托侖、頭孢丙烯、塞來考昔、cepecitabine、西立伐他汀、西替利溱、西曲瑞克、西妥昔單抗、鵝去氧膽酸、絨毛膜促性腺激素、環(huán)孢素、西多福韋、西咪替丁、環(huán)丙沙星、順鉑、克拉屈濱、克拉霉素、克拉維酸、克林霉素、氯丁替諾、可樂定、氯吡格雷、可待因、咖啡因、考來烯胺、色甘酸、復(fù)方新諾明、香豆素及其衍生物、達貝泊汀(darbepoetin)、巰乙胺、半胱氨酸、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、環(huán)丙孕酮、阿糖胞苷、達(克)珠單抗、達福普汀、達那肝素、達哌唑、達貝泊汀、去鐵酮、地昔帕明、地西盧定、desloaratadine、去氨加壓素、去氧孕烯、地奈德、右布洛芬、右酮洛芬、雙異丙酰氧基甲酯(disoproxil)、安定及其衍生物、雙肼屈喚、地爾硫卓、茶苯海明、二甲亞^RU二甲硅油、雙特戊酸氧甲酯(dipivoxil)、dipyridarnoi、多拉司瓊、多潘立酮及其衍生物、多那喜(donepzi1)、多巴胺、多沙唑-秦、doxorubizin、多西拉敏、雙氯芬酸、雙丙戊酸鈉、屈大麻酚、屈螺酮、替加色羅ot(drotrecoginalpha)、度他雄胺、依巴斯汀、益康唑、依法韋侖、依來曲坦、依米地肽、恩曲他濱、依那普利、encepur、恩他卡朋、enfurvirtide、麻黃堿、腎上腺素、依普利酮、epoetin及其衍生物、依普羅沙坦、依替巴肽、厄他培南(ertapenem)、艾美拉唑、雌激素及其衍生物、依那西普、乙水楊胺、ethinestradiol、依托芬那酯、依托貝特、乙羥茶堿、依托孕烯、依托泊苷、依西美坦、exetimib、泛昔洛韋、法莫替丁、法羅培南、達羅塞特、非洛地平、非諾貝特、芬太尼、芬替康唑、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟達拉濱、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、氟吡丁、氟他胺、氟伐他汀、促卵泡素、福米韋生、磺達肝素(fondaparinux)、福莫特羅、磷霉素、夫羅曲普坦、呋塞米、夫西地酸、釓貝酸鹽、加蘭他敏、戈洛帕米、更昔洛韋、加尼瑞克、加替沙星、吉非替尼(gefitinib)、吉非貝齊、慶大霉素、吉哌隆、孕激素及其衍生物、銀杏、格拉默、格列本脲、格列吡嗪、高血糖素、山梨醇及其衍生物、葡糖胺及其衍生物、糖苷抗生素(glycosideantibiotics),谷胱甘肽、甘油及其衍生物、下丘腦激素、戈舍瑞林、格帕沙星、促旋酶抑制劑、胍乙啶、促旋酶抑制劑、氯化血紅素、鹵泛群、氟哌啶醇、作為口服抗糖尿病藥的尿素衍生物、肝素及其衍生物、強心苷、透明質(zhì)酸、肼屈溱、氫氯噻溱及其衍生物、羥基奧美拉峻(hydroxyomeprazole)、羥溱、替伊莫單抗(ibritumomab)、布洛芬、伊達比星、ifliximab、異環(huán)磷酰胺、伊洛前列素、伊馬替尼(imatinib)、咪達普利、伊米苷酶、丙米溱、咪喹莫特、咪達普利、丐l咮美辛、丐|哚拉明、英夫利昔單抗、胰島素、長效胰島素制劑、干擾素類、依貝沙坦、伊立替康、異康唑、異丙腎上腺素、伊曲康唑、伊伐布雷定、碘及其衍生物、貫葉連翹提取物(St.John，swort)、鉀鹽、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、蘭索拉唑、重組DNA艾杜糖醛(laronidase)、拉坦前列素、來氟米特、來匹盧定、樂卡地平、來普立寧、來曲唑、左醋美沙朵、左乙拉西坦、左西替利溱、左旋多巴、levodrpropicin、左美沙酮、力克菲龍(licofelone)、linezolide、lipinavir、硫辛酸及其衍生物、賴諾普利、麥角乙脲、洛非帕明、洛度沙胺、洛美沙星、洛莫司汀、洛哌丁胺、洛匹那韋、氯雷他定、氯諾昔康、氯沙坦、本芴醇、促黃體素、鎂鹽、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、錳福地吡、馬普替林、曱苯達唑、美貝維林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、美金剛、甲吲洛爾、甲丙氨酯、美羅培南、美沙拉喚、甲琥胺、安乃近、二甲雙胍、美沙酮、曱氨蝶呤、5-氨基-4-氧戊酸甲酯、甲基納洛酮、曱基納洛酮、甲基納屈酮、哌醋甲酯(methylphenidate)、曱潑尼龍、美噻噸、甲氧氯普胺、美托洛爾、甲硝唑、米安色林、咪拉地爾、咪康唑、米非司酮、米格列醇、miglustad、米諾環(huán)素、米諾地爾、米索前列醇、絲裂霉素、咪唑斯汀、莫達非尼、莫昔普利、孟魯司特、莫羅凝血素、嗎啡烷(morphinans)、嗎啡及其衍生物、莫西沙星、麥角生物堿類、納布啡、納洛酮、萘普生、那拉曲坦、那可丁、那他霉素、那格列奈、奈必洛爾、奈法唑酮、那非那韋、新斯的明、neramexan、奈韋拉平、尼麥角林、尼可剎米、硝苯地平、尼氟酸、尼莫地平、尼莫唑、尼莫司汀、奈西立肽、尼索地平、諾氟沙星、novaminesulphone、那可丁、制霉菌素、氧氟沙星、oktotride、奧氮平、奧美沙坦、奧沙拉嗪、奧塞米韋、奧美拉唑、奧莫康唑、昂丹司瓊、奧利司他、奧塞米韋、奧沙西羅、苯唑西林、奧沙利鉑、奧沙普"秦、奧卡西平、oxicodone、奧昔康唑、氧曱唑啉、帕利珠單抗、palanosetron、泮托拉唑、對乙酰氨基酚、帕瑞考昔、帕羅西汀、培門冬酶、聚乙二醇干擾素(peginterferon)、pegfilgrastrim、噴昔洛韋、口服青霉素、噴他佐辛、噴替茶堿、己酮可可堿、肽類抗生素、培哚普利、奮乃靜、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、苯丁酸、苯妥英、吩塞嗪、膽堿酯酶抑制藥(phenserine)、保泰松、苯妥英、吡美莫司、匹莫齊特、吲哚洛爾、吡格列酮、艱噪、吡拉西坦、哌侖西平、吡貝地爾、吡-引咪、吡羅昔康、普拉克索、普蘭林肽、普伐他汀、哌唑嗪、普魯卡因、丙嚷、丙哌維林、普萘洛爾、丙酸衍生物、異丙安替比林、前列腺素類、丙硫異煙胺、羥丙茶堿、壹石克平、會那普利、quinaprilate、quinupristine、雷米普利、雷尼替丁、雷貝拉唑、雷洛昔芬、雷諾溱、拉布立酶、瑞波西汀、瑞格列奈、瑞普特羅、利舍平、revofloxacin、利巴韋林、利福平、利魯唑、利美索龍、利塞膦酸鈉(risedronate)、利培酮、利托那韋、利妥昔單抗、rivastimen、risatriptan、羅非考昔、羅匹尼羅、羅哌卡因、羅格列酮、羅沙替丁、羅紅霉素、螺可吉寧、羅蘇伐他汀、蘆丁及其衍生物、沙巴草、沙丁胺醇、水楊酸酯、沙美特羅、沙康唑、曱狀腺激素(thyroidhormones)、東莨菪堿、司來吉蘭、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、司維拉姆、西布曲明、昔多芬、硅酸鹽、辛伐他汀、西羅莫司、谷甾醇、索他洛爾、司谷氨酸、司帕沙星、大觀霉素、螺旋霉素、螺普利、螺內(nèi)酯、司他夫定、鏈霉素、硫糖鋁、舒芬太尼、舒巴坦、硫胺類、柳氮磺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻美、舒馬曲坦、依酚氯銨、他克林、他克莫司、他達拉非(tadalafil)、taliolol、讒沙利定、他莫昔芬、他索納明、他扎羅汀、替加氟、替加色羅、泰利霉素、替米沙坦、替莫泊芬、替莫唑胺、替那拉唑、替奈普酶、替尼泊苷、替諾福韋、替諾昔康、特立帕肽、特拉唑喚、特比萘芬、特布他林、特非那定、特立帕肽、特利加壓素、特他洛爾、睪酮及其衍生物、四環(huán)素、四氫唑林、替唑生坦、可可堿、茶堿、茶堿衍生物、蓉唑、塞替派、thr.growthfactors、蓉加賓、硫必利、替勃龍、噻氯匹定、替利定、噻嗎洛爾、替硝唑、噻康唑、硫鳥噪呤、替托品、嚷克索酮、tirazetam、苯酰胺桂胺、替羅非班(trofiban)、替扎尼定、妥拉唑林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托特羅定、托吡酯、托泊替康、托塞米、曲馬多、曲馬唑啉、群多普利、反苯環(huán)丙胺、曲匹地爾、曲妥單抗、曲伏前列素、曲唑酮、trepostinil、曲安西龍及其衍生物、氨苯蝶啶、三氟哌多、曲氟尿苷、曲美他溱、甲氧芐啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、三磷酰胺(trifosfamide)、曲金剛胺、氨丁三醇、tropalpine、曲伐沙星、曲克蘆丁、妥洛特羅、胰蛋白酶、酪胺、短桿菌素、烏拉地爾、熊去氧膽酸、茶堿熊去氧膽酸、伐昔洛韋、伐地考昔、纈更昔洛韋、丙戊酸、纈沙坦、萬古霉素、伐地那非、維庫溴銨氯化物、文拉法辛、維拉帕米、維替泊芬、阿糖腺苷、氨己烯酸(vigabatrine)、維洛沙喚、長春堿、長春胺、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱、長春西丁、維喹地爾、維生素D及其衍生物、伏立康唑、華法林、尼可占替諾、希美加群(ximelagatran)、希帕胺、扎魯司特、扎西他濱、扎來普隆、扎那米韋、齊多夫定、齊拉西酮、唑來膦酸、佐米曲坦、唑吡坦、佐匹克隆(zoplicone)、佐替平，等等。特別優(yōu)選的活性成分特別優(yōu)選的活性成分的實例是琥珀酸美托洛爾和硫酸特布他林。如果需要，所述活性成分還可以其藥學上可接受的鹽或衍生物的形式使用，在手性活性成分的情況下，有可能使用旋光異構(gòu)體和外消旋體或非對映異構(gòu)體的混合物。如果需要，本發(fā)明的組合物也可以含兩種或多種活性藥物成分。外控制層d)外控制層d)含有至少60%、優(yōu)選至少80%，特別優(yōu)選是90-100%重量的多種(甲基)丙烯酸酯共聚物之一或混合物，其由98-85%的(甲基)丙烯酸的d-"烷基酯和2-15%重量的在烷基上含季銨基的甲基丙烯酸酯單體構(gòu)成，且適當時多達40%、優(yōu)選多達20%、特別是0-10%重量的進一步的藥學上可用的聚合物。然而，特別優(yōu)選地是不存在另外的藥學上可用的聚合物。關(guān)于上述外控制層d)中聚合物的％重量的數(shù)據(jù)此外是沒有考慮另外存在的任何藥學上常用的賦形劑計算的。本發(fā)明的一個目的是開發(fā)多顆粒藥用形式，其在8小時內(nèi)釋放至少50%的活性藥物成分。為了達到這個目的，據(jù)發(fā)現(xiàn)外控制層d)必須是相對薄的。層厚度必須是20至小于55jjm，尤其是25-50jjm，特別優(yōu)選是30-45pm?？梢岳缤ㄟ^小丸結(jié)構(gòu)的電子顯微鏡法確定層厚度。外控制層d)含有0.1-10%，優(yōu)選是1-6%重量的單硬脂酸甘油酯。0.1-10%重量的單硬脂酸甘油酯的含量對于提供相對薄厚度的20至小于55jam的外控制層d)及壓縮過程中的足夠的穩(wěn)定性而言是重要的。令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，當其他分離劑如滑石用于這個厚度范圍的M制層d)中，在具有外部相成分的小丸的壓縮過程中包衣變得有漏洞或局部損壞。通過比較已經(jīng)壓縮的小丸與沒有被壓縮的小丸的活性成分釋放分布，可以檢測損壞的或有漏洞的包衣。如果小丸在壓縮的過程中沒有變得有漏洞，釋放分布幾乎是相同或完全一致的，如果小丸變得有漏洞，其釋放分布是比非壓縮的小丸的快15%。具有損壞或有漏洞的小丸的包衣，可以期待的是所得到的多顆粒藥用形式不再受控地釋放。單硬脂酸甘油酯市場上單硬脂酸甘油酯產(chǎn)品的化學組成常常不確切地對應(yīng)于所指的化學名稱。那么單硬脂酸甘油酯產(chǎn)品可能含有至少40、50、75、90、95或99或甚至99.9%重量的純單硬脂酸甘油酯，但還可以含有或多或少的脂肪酸的單-或二甘油酯或脂肪酸以及甘油或游離的脂肪酸等。適合的單硬脂酸甘油酯產(chǎn)品可以具有例如3.5-3.8范圍內(nèi)的親水-親脂平衡(HLB)。然而，要求保護的單硬脂酸甘油酯的含量指的是在多顆粒藥用形式的小丸的外控制層d)中存在的和例如通過氣相色譜(GPC)、HPLC或麗R或其他適合的分析方法可檢測的純單硬脂酸甘油酯。親水-親脂平衡(HLB)是由Griffin在1950提出的非離子表面活性劑的分別的親水性和親脂性的量度。其可以通過根據(jù)Marszall[參見ParfttmerieKosmetik，60巻，1979年，第1979頁及其后]的滴定法實驗測定，另外的書目例如參見R6mppsChemie-Lexikon，第8版，笫3巻(1983年)。適當?shù)?甲基)丙烯酸酯共聚物是例如EP-A181515或DE專利1617751中公開的。其是與pH無關(guān)的可溶或可溶脹的聚合物，而且適于藥劑的包衣。涉及的可能的生產(chǎn)方法是引發(fā)劑存在下的本體聚合作用，引發(fā)劑形成自由基并溶解于單體混合物中。聚合物同樣可以是通過溶解或沉淀聚合作用制得。聚合物可以這樣的方式以細粉的形式得到，在本體聚合的情況下通過磨碎獲得，而且在溶液和沉淀聚合作用的情況下例如通過噴霧干燥。(曱基)丙烯酸酯共聚物由85-98%重量的自由基聚合的丙烯酸或曱基丙烯酸的d-C,烷基酯及15-2%重量的在烷基上含季銨基的(甲基)丙烯酸酯單體構(gòu)成。優(yōu)選的丙烯酸或甲基丙烯酸的C廣C4烷基酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯。特別優(yōu)選的含季銨基的(曱基)丙烯酸酯單體是甲基丙烯酸2-三甲銨乙酯氯化物。適當?shù)墓簿畚锟梢允抢缬?0-70%重量的甲基丙烯酸甲酯、20-40%重量的丙烯酸乙酯和7-2%重量的甲基丙烯酸2-三甲銨乙酯氯化物構(gòu)成。特別適合的共聚物含有65%重量的甲基丙烯酸甲酯、30%重量的丙烯酸乙酯和5%重量的甲基丙烯酸2-三曱銨乙酯氯化物(EUDRAGITRS)。進一步適合的(曱基)丙烯酸酯共聚物可以是例如由85至小于93%重量的丙烯酸或曱基丙烯酸的C廣C^烷基酯，及大于7-15%重量的在烷基上含季銨基的(甲基)丙烯酸酯單體。這樣的(甲基)丙烯酸酯單體是商購可得的，早已用于緩釋包衣。特別適合的共聚物含有例如60%重量的甲基丙烯酸曱酯、30%重量的丙烯酸乙酯和10%重量的甲基丙烯酸2-三甲銨乙酯氯化物(EUDRAGITRL)。適當時，可能多達40%，優(yōu)選多達20%，尤其是0-10%重量的進一步的藥學上可用的聚合物存在于外控制層d)。適合的聚合物的實例是如下甲基丙烯酸曱酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和曱基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基乙基酯的共聚物，甲基丙烯酸曱酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸三曱銨乙酯的共聚物，甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸的共聚物，聚乙烯吡咯烷酮類(PVPs)、聚乙烯醇類、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat⑧)、淀粉及其衍生物類、聚乙烯基醋酸酯鄰苯二甲酸酯(PVAP，Coateric)、聚乙酸乙烯酯(PVAc，Kollicoat)、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物(Kollidone⑧VA64)、乙酸乙烯酯丁烯酸9:1共聚物(VAC:CRA，KollicoatVAC)、分子量高于1000(g/mol)的聚乙二醇類、殼聚糖、由20-40%重量的甲基丙烯酸曱酯和60-80%重量的甲基丙烯酸組成的(甲基)丙烯酸酯共聚物、交聯(lián)的和/或未交舉的聚丙烯酸、藻酸鈉和/或果膠。纖維素諸如，例如陰離子羧甲基纖維素及其鹽類(CMC、Na-CMC、Ca-CMC、Blanose、Tylopur)、羧曱基乙基纖維素(CMEC、DuodceU)、雍乙基纖維素(HEC、Klucel)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC、Pharmacoat，Methocel，Sepifilm，Viscontran，Opadry)、羥甲基乙基纖維素(HEMC)、乙基纖維素(EC，Ethocel⑧、Aquacoat⑧、Surelease⑧)、甲基纖維素(MC、Viscontran、Tylopur、Methocel)、纖維素酯類、甘醇酸纖維素、醋酸鄰苯二曱酸纖維素(CAP、Cellulosiacetas、PhEur、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、NF、Aquateric⑧)、醋酸琥珀酸纖維素(CAS)、醋酸苯三甲酸纖維素(CAT)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP、HP50、HP55)、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS-LF，-MF，-HF)。層厚度和重量比例核芯層a)核芯層a)(無中性核)可以具有約100-800jjm的平均直徑，優(yōu)選是250-500jjm(相當于約60-40目的范圍)。內(nèi)控制層b)內(nèi)控制層b)可以基于核芯層a)的重量百分比計具有0.5-80%的重量比例，優(yōu)選是2.5-50%,特別優(yōu)選是5-40%。層厚度有利地是約l-100jjm，優(yōu)選是5-50jjm，尤其是10-40jjm?；钚猿煞謱觕)活性成分層c)可以基于核芯層a)和內(nèi)控制層b)的重量百分比計為10-400%，優(yōu)選是50-200%。外控制層d)本發(fā)明的一個目的是開發(fā)多顆粒藥用形式，其在8小時內(nèi)釋放至少50%的活性藥物成分。為了達到這個目的，據(jù)發(fā)現(xiàn)外控制層d)必須是相對薄的。；層厚度必須是20至小于55jjm，尤其是25-50jjm，特別優(yōu)選是30-45jjm?？梢岳缤ㄟ^小丸結(jié)構(gòu)的掃描電子顯微鏡法(SEM)確定層厚度。外控制層d)基于核芯層a)、內(nèi)控制層b)和活性成分層c)的重量百分比計可以具有的重量比例為2.5-100%,優(yōu)選是10-70%，特別優(yōu)選是20-50%。藥學中常規(guī)賦形劑層a)、b)、c)和d)可以另外地及以本身已知的方式含有藥學上常規(guī)的賦形劑。把藥學中常規(guī)的賦形劑，有時也涉及如常規(guī)添加劑，優(yōu)選在生產(chǎn)顆?；蚍勰r加入本發(fā)明的制劑中。當然，所有使用的物質(zhì)，總是需要所有的物質(zhì)是毒理學上可接受的，并且特別是在藥物可使用的而對患者沒有危險。采用的量和在藥學中常規(guī)的賦形劑用于藥劑包衣或?qū)拥挠猛?，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來講是熟悉的?？赡艿乃帉W中常規(guī)的賦形劑或添加劑的實例是分離劑(releaseagents)、顏料、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、致孔劑、滲透促進劑、光澤劑、芳香化物質(zhì)或調(diào)味劑。它們用作加工中的助劑，意欲確保生產(chǎn)過程的可靠性和再現(xiàn)性以及良好的長期貯藏穩(wěn)定性，或它們在藥用形式方面取得額外的有利性質(zhì)。在加工前，將它們加入到聚合物制劑中，可以影響包衣的滲透性，適當時作為另外的控制參數(shù)有可能利用它。分離劑分離劑通常具有親脂的特性，并一般加入到噴霧懸浮液中。在薄膜包衣時防止核芯的結(jié)塊。優(yōu)選采用滑石、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、硅土、高冷土或HLB為3-8的非離子乳化劑。分離劑通常使用的量基于核芯重量計是0.5-100%重量。顏料與包衣劑不相容的顏料特別是那些顏料，如果直接加進(甲基)丙烯酸酯共聚物分散液中，例如，攪拌進入，以常用量如基于(曱基)丙烯酸酯共聚物的干重計20-400%重量的量，導(dǎo)致該分散液不穩(wěn)定、凝固作用、不均一性或類似不希望的效果的跡象。此外，待使用的顏料當然是無每的并適于藥用目的。關(guān)于這種情況，還參見，例如DeutscheForschungsgemeinschaft，F(xiàn)ar6"o//*e/*ifrZe6e/2s邊/〃e/Harald，BoldtVerlagKG,Boppard(1978年)；DeutscheLebensmittelrundschau74，第4期，第156頁(1978年)；Arzneimittelfarbstoffverord函gAmFarbV(1980年8月25日)。例如，與包衣劑不相容的顏料可以是氧化鋁顏料。不相容的顏料的實例是橙黃、胭脂紅色淀(cochinealredlake)、以氧化鋁或偶氮染料為基礎(chǔ)的有色顏料、磺酸染料、橙黃S(EllO，C.I.15985，F(xiàn)D&CYellow6)、欷藍胭脂紅(E132，C.I.73015，F(xiàn)D&CBlue2)、酒石黃(E102，C.I.19140，F(xiàn)MCYellow5)、大紅(Ponceau4R)(E125，C.I.16255，F(xiàn)D&CCochinealRedA))、壹啉黃(E104，C.I.47005，F(xiàn)D&CYellowlO)、藻紅(E127,C.I.45430，F(xiàn)D&CRed3)、偶氮玉紅(E122，C.I.14720,FD&CCarmoisine)、莧菜紅(E123，C.I.16185，F(xiàn)MCRed2)、酸性亮綠(E142，C.I.44090，F(xiàn)D&CGreenS)。用于表示顏料的E數(shù)目涉及EU編號。關(guān)于此，還參見"DeutscheForschungsgemeinschaft，F(xiàn)arbstoffefiirLebensmittel，HaraldBoldtVerlagKG,Boppard(1978年)；DeutscheLebensmittelrund-schau74,第4期，156頁(1978);1980年8月25日的ArzneimittelfarbstoffverordnungAmFarbv。"。FD&C號涉及美國食品藥物管理局(FDA)批準的食品、藥物和化妝品，描述于美國食品和藥物管理局，食品安全和營養(yǎng)應(yīng)用中心，化妝品和色澤辦公室CodeofFederalRegulations-Title21ColorAdditiveRegulationsPart82，ListingofCertifiedProvisionallyListedColorsandSpecifications(CFR21Part82)。增塑劑類進一步的添加劑還可以是增塑劑類。例如，基于外層d)的(曱基)丙烯酸酯共聚物的重量百分比計，通常的量是0-50%，優(yōu)選5-20%。增塑劑類取決于類型(親脂或親水)和添加的量可以影響聚合物層的功能。增塑劑通過與聚合物間的物理相互作用，降低了玻璃轉(zhuǎn)化溫度，并取決于加入量而促進成膜。適合的物質(zhì)一般具有100-20000的分子量，分子中含有一個或多個親水基團，例如羥基、酯基或氨基。適合的增塑劑的實例是檸檬酸烷基酯、甘油酯類、鄰苯二甲酸烷基酯類、癸二酸烷基酯類、蔗糖酯類、山梨聚糖酯類、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇200-12000。優(yōu)選的增塑劑是檸檬酸三乙酯(TEC)、乙酰檸檬酸三乙酯(ATEC)和癸二酸二丁酯(DBS)。此外值得一提的酯類是一般在室溫下為液態(tài)的酯如檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。優(yōu)選使用檸檬酸和癸二酸的酯類。增塑劑按熟知方式直接，在水溶液中或在混合物熱預(yù)處理之后加入制劑。還可能使用增塑劑的混合物。多顆粒藥用形式多顆粒藥用形式含有20-60%，優(yōu)選是40-55%重量的多層的小丸。多層小丸是壓縮在具有80-40%，優(yōu)選是60-45%重量的外部相的混合物中，外部相包含50-100%，優(yōu)選是70-90%重量的纖維素或纖維素衍生物。纖維素或纖維素衍生物具有高壓縮能力的優(yōu)點。因此，通過壓縮小丸成具有不造成小丸包衣的損壞的外部相的混合物，這種分別的這些成分有助于獲得多顆粒藥用形式。加壓可以在5-40，優(yōu)選是10-20kN的壓力下進行。纖維素應(yīng)當意指基本上由沒有分支的直鏈纖維素分子組成的纖維素，例如排除交聯(lián)纖維素的微晶纖維素。纖維素衍生物應(yīng)當意指基本上由沒有分支的直鏈纖維素分子組成的纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素，或者排除交聯(lián)纖維素的纖維素衍生物。除了纖蟀素或纖維素衍生物，在外部相中可以任選存在另外的藥用賦形劑，量是0-50%，優(yōu)選是20-40%重量。外部相中的另外的藥用賦形劑可以是不限制本發(fā)明，例如用作為崩解劑的分支的或交聯(lián)的纖維素、作為潤滑劑支持壓縮過程的滑石，等等。另外的外層聚令物膜包衣多顆粒藥用形式可以負載額外的外層聚合物膜包衣，其可以作為顏料的載體起作用，作為防潮層，用于味覺掩蔽或提供對抗胃液影響的阻力。用于這樣的外層包衣的聚合物的實例是作為顏料載體的羥丙基纖維素或作為防潮層和/或味覺掩蔽的含甲基丙烯酸二甲胺乙酯單體殘基的(甲基)丙烯酸聚合物(EUDRAGIT0E型聚合物)，及用于對抗胃液影響的含(甲基)丙烯酸殘基的(甲基)丙烯酸聚合物(EUDRAGITLS，Ll00-55或FS型聚合物)。生產(chǎn)多層藥用形式(小丸)的方法多層藥用形式可以以本身已知的方式采用常規(guī)藥學方法如直接壓縮，干、濕或熔結(jié)顆粒的壓縮，擠出和隨后整圓，濕法或干法造?；蛑苯油枇；?例如在板上)或?qū)⒎勰?粉制層)粘結(jié)在無活性成分的珠或中性核(nonparei1les)或含活性成分的顆粒上，或采用噴霧方法或流化床造粒法。可通過熟知和常用的方法諸如聚合物溶液或聚合物分散液的噴霧施以內(nèi)和外控制層b)和c)。標準加工參數(shù)的實例以下標準的加工參數(shù)是用以解釋生產(chǎn)過程中可能的操作的實例。階段l:(核芯層a)的制備)選擇400jjm-800pm范圍內(nèi)的晶體核芯用于實驗。階段2:(施以內(nèi)控制層b))含EUDRAGITNE(50%重量的甲基丙烯酸甲酯和50%重量的丙烯酸乙酯的共聚物)的調(diào)節(jié)層使用20%w/wEUDRAGITNE30D混懸液作為大多數(shù)實驗的基本的調(diào)節(jié)層。制劑在含20%聚合物、5。/。單硬脂酸甘油酯(GMS-900)、2%Tween80和0.5%的顏料的分散液中含有15%固體。使用流化床設(shè)備把該層施于晶體核芯。加工參數(shù)進氣溫度生產(chǎn)溫度301C出氣溫度23匸泵轉(zhuǎn)速8-10(5-10g/min)加工時間120-160分鐘干燥加工在40X:的對流烘箱中2小時階段3(施以活性成分層c))活性成分可以施加于簡單的晶體核芯或經(jīng)具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)包衣的晶體核芯，直至獲得100-200%的重量增加?；钚猿煞值氖┘舆€可以與加入另外的鹽整合完成，以增加小丸中的鹽濃度。活性成分的施加例如是在包衣鍋中使用已知的"粉制層"方法完成。施加活性成分的一般加工參數(shù):總量分份的粉末的重量噴霧壓力包衣鍋速度泵速設(shè)備中的干燥對流烘箱中最后干燥出氣口空調(diào)90分鐘543g15g1.00mm低24-25rpm12rpm(9g/min)5分鐘40€下12小時開以這種方式獲得的活性成分包衣小丸在大小上可以是600-1200pm，可以用于EUDRAGITRS(65%重量的甲基丙烯酸甲酯、30%重量的丙烯酸乙酯和5%重量的甲基丙烯酸2-三曱銨乙酯氯化物的共聚物)的進一步的包衣。階段4(施加外控制層d)，由(EUDRAGITRS)的緩釋包衣構(gòu)成經(jīng)活性成分包衣的小丸，例如可以是用EUDRAGITRS包衣，在流化床設(shè)備中施用多種量(10-50%)。制劑可以包含有例如含50%滑石、20%檸檬酸三乙酯、0.5%顏料的EUDRAGITRS分散液中20%固體。力口工參數(shù)進氣溫度35匸生產(chǎn)溫度32。C出氣溫度24°C泵轉(zhuǎn)速8-16(4-8g/min)加工時間120-180分鐘干燥加工在40t:的對流烘箱中2小時生成多顆粒藥用形式的方法本發(fā)明的多顆粒藥用形式可以這樣生產(chǎn)，首先制備多層結(jié)構(gòu)的小丸，以本身已知的方式通過藥學上常規(guī)的方法，如通過直接壓縮，干、濕或熔結(jié)顆粒的壓縮，擠出和隨后整圓，濕法或干法造?；蛑苯油枇；?例如在板上)或?qū)⒎勰?粉制層)粘結(jié)在無活性成分的珠或中性核(nonpareilles)或含活性成分的顆粒上，或采用噴霧方法或流化床造粒法，第二步制備多顆粒藥用形式，通過壓縮20-60%重量的具有多層結(jié)構(gòu)的小丸成具有80-40%重量的外部相的混合物，所述外部相含有50-100%重量的纖維素或纖維素衍生物及任選的0-50%重量的另外的藥用賦形劑。纖維素應(yīng)當意指基本上由沒有分支的直鏈纖維素分子組成的纖維素，例如排除交聯(lián)纖維素的微晶纖維素。纖維素衍生物應(yīng)當意指基本上由沒有分支的直鏈纖維素分子組成的纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素，或者排除交聯(lián)纖維素的纖維素衍生物。除了纖維素或纖維素衍生物，在外部相中可以任選存在另外的藥用賦形劑，量是0-50%，優(yōu)選是20-40%重量。外部相中的另外的藥用賦形劑可以是不限制本發(fā)明，例如用作為崩解劑的分支的或交聯(lián)的纖維素、作為潤滑劑支持壓縮過程的滑石。壓縮過程可以是在單沖壓機或具有不同形狀的沖頭的旋轉(zhuǎn)的壓機上完成，壓力是5-40kN，優(yōu)選是10-20kN。特別的實施例實施例I調(diào)劑層濃度高達100/。w/w:檸檬酸三鈉晶體是用10%w/w的EUDRAGITNE30D包衣。茶堿施用于該層，直至重量增加是200%。這些經(jīng)包衣的核芯進一步用20-40%w/w的EUDRAGITRS30D包衣。實施例II調(diào)劑層濃度高達20%w/w:檸檬酸三鈉晶體是用20%w/w的EUDRAGITNE30D包衣。茶堿施加于該層，直至重量增加是200%。這些經(jīng)包衣的核芯進一步用20-40%w/w的EUDRAGITRS30D包衣。實施例III增加制得的小丸中的鹽濃度首先用多達20%w/w的EUDRAGITNE30D的調(diào)節(jié)層包衣氯化鈉核芯。茶堿和磨細的氯化鈉晶體施加于該層，直至重量增加是200%。這些經(jīng)包衣的小丸進一步用20-40%w/w的EUDRAGITRS30D包衣。實施例IV不同鹽類的作用首先用多達20。/。w/w的EUDRAGITNE30D包衣氯化鈉和乙酸鈉晶體。茶堿施加于該層，直至重量增加是200%。這些經(jīng)包衣的小丸進一步用20-40%w/w的EUDRAGITRS30D包衣?？赡艿尼尫盘卣鞫鄬铀幱眯问教貏e適于取得特定的活性成分釋放特征?；钚猿煞轴尫盘卣髦档靡惶岬氖橇慵墑e(線性)、一級(加速)、快-慢、慢-快釋200680003450.X說明書第27/40頁放特征?；钚猿煞昼晁崦劳新鍫柕乃幱眯问交钚猿煞昼晁崦劳新鍫?，可應(yīng)用于治療高血壓和心絞痛，有利地配制成這樣的藥用形式，其可以在睡覺前服用，最初以線性方式釋放活性成分，但是在4-6小時之后改變成加速的活性成分釋放。因此，有可能阻遏高血壓和心肌梗塞的風險，這樣的風險在早晨是特別地高。根據(jù)本發(fā)明公開，四種可能變型可以達到活性成分琥珀酸美托洛爾的所期望的釋放特征。豸滋辦#7-滋辨#2i!OW辦W核芯層a)乙酸鈉晶體NaCl晶體NaCl晶體NaCl晶體內(nèi)控制層b)[基于a)的wt20wt%EUDRAGITNE20wt%EUDRAGITNE40wt%EUDRAGITNE20wt%EUDRAGITNE活性成分層c)[基于a)+b)的wt%]200wt%琥珀酸美托洛爾200wt%琥珀酸美托洛爾200wt%琥珀酸美托洛爾200wt%琥珀酸美托洛爾+NaCl外控制層d)[基于a)+b)+c)的wt%]40wt%EUDRAGITRS50wt%EUDRAGITRS50wt%EUDRAGITRS50wt%EUDRAGITRSEUDRAGIT③RS=65%重量的甲基丙烯酸甲酯、30%重量的丙烯酸乙酯和5%重量的曱基丙烯酸2-三甲銨乙酯氯化物的共聚物。EUDRAGITNE=50%重量的甲基丙烯酸甲酯和50%重量的丙烯酸乙酯的共聚物。實施例M4的小丸的釋放特征是在USP<711>溶出度試驗、裝置1、pH6.8的磷酸鹽緩沖液中檢測。在這種情況下，發(fā)現(xiàn)約11%的包含的活性成分在每個情形下釋放長達2小時，且從2小時至4小時。從第4小時至第6小時觀察到的是加速活性成分遞送約15%，和從第6小時至第8小時且從第8小時至第10小時在各個情形下是20%。從第10小時向后又減慢了活性成分遞送。實施例M4小丸的琥珀酸美托洛爾釋放(USPI，100rpm，pH6.8)小時2-小時間隔的活性成分遞送蓄積的活性成分的遞送21111411226153782057102077121188活性成分硫酸特布他林的藥用形式活性成分硫酸特布他林是p2激動劑，其可以用于治療哮喘。根據(jù)本發(fā)明制得以大約恒定速率活性成分遞送的制劑。吸入藥用形式之后，借此可以立刻減輕急性哮喘癥狀。因此，遞送均勻量的活性成分以抑制進一步的癥狀的再次發(fā)作。因此，沒有必要如大多數(shù)現(xiàn)有技術(shù)藥用形式的情形，重復(fù)地和幾乎按時地在一天內(nèi)數(shù)次單劑量給藥?？傮w而言，這是更加便利、更加可接受(患者的順應(yīng)性)，在很多情況下對于患者也是更加可忍受的。根據(jù)本發(fā)明公開的兩種可能的變型，可以獲得活性成分硫酸特布他林的所期望的釋放特征。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>EUDRAGITRS=65%重量的甲基丙烯酸甲酯、30%重量的丙烯酸乙酯和5%重量的甲基丙烯酸2-三甲銨乙酯氯化物的共聚物。EUDRAGITNE=50%重量的曱基丙烯酸甲酯和50%重量的丙烯酸乙酯的共聚物。實施例T2的小丸的釋放特征是在USP<711>溶出度試驗、裝置1、pH6.8的磷酸鹽緩沖液中檢測的。據(jù)發(fā)現(xiàn)，在這種情況下，在2小時的間隔內(nèi)釋放大約恒量的活性成分。實施例T2的小丸的硫酸特布他林釋放(USPI，100rpm，pH6.8)<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>根據(jù)治療學的觀點，直至8小時的幾乎恒定的釋放分布是重要的。劑型/用途本發(fā)明的多層藥用形式最初是片劑或小丸的形式。其又可用作含小丸的片劑、微片劑、膠嚢劑、嚢劑、泡騰片或用于重建的粉末的原料的多顆粒藥用形式原料。根據(jù)本發(fā)明，用于多顆粒藥用形式有可能還包括尤其是含不同活性成分的經(jīng)配制的小丸的混合物。對于本發(fā)明的多顆粒藥用形式，進一步的可能性是包含小丸群，其負載一種或同樣的但配制不同的活性成分，并顯示了不同的釋放分布?？赡芤赃@種方式獲得對于一種或多種活性成分的混合的釋放分布和通過混合物的施用達到對于所期望的治療更精致的適應(yīng)。實施例EUDRAGIT⑧RS=65%重量的甲基丙烯酸甲酯、30%重量的丙烯酸乙酯和5%重量的甲基丙烯酸2-三曱銨乙酯氯化物的共聚物。EUDRAGITNE=50%重量的曱基丙烯酸甲酯和50%重量的丙烯酸乙酯的共聚物。實施例1-5(不根據(jù)本發(fā)明)為了檢查具有調(diào)節(jié)作用的不同物質(zhì)對外控制層d)的影響，制備無內(nèi)控制層b)的小丸。沒有具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)但是含有微晶纖維素(實施例5)的小丸用于對照。以這種方法，有可能確定效果，如與內(nèi)控制層無關(guān)的加速或延緩的活性成分遞送。在包衣鍋中，把1290g的茶堿粉、65g的Kollidon25和6.5g的Aerosil200的混合物噴灑700g的核芯物質(zhì)上，而且通過同時噴霧含33g的茶堿、10g的Kollidon25的500g去離子水溶液，粘合在核芯物質(zhì)上，在流化床裝置中，把400g的EUDRAGIT逸RS30D(相當于120g聚合物)、60g的滑石、24g的檸檬酸三乙酯、0.6g的黃色氧化鐵以及538.3g的去離子水的噴霧懸浮液施用于600g的以這種方式制得的具有非緩釋調(diào)節(jié)劑的核芯的茶堿小丸。因此，使用的聚合物的量相當于20%起始原料。在USP溶液試驗裝置中的pH值為6.8的PhEur磷酸鹽溶液中，研究實施例1-5生產(chǎn)的小丸的活性成分的遞送。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>釋放值表現(xiàn)了擴散過程的一級釋放分布特征。因此，沒有調(diào)節(jié)劑釋放的控制，平衡很快導(dǎo)致經(jīng)包衣的小丸，其在釋放的開始時決定性地調(diào)節(jié)最終包衣的滲透性。含微晶纖維素的小丸(實施例5)的釋放分布，介于含乙酸鈉和氯化鈉的小丸釋放分布之間。因此，乙酸鈉、檸檬酸和琥珀酸鈉產(chǎn)生加速效應(yīng)，而氯化鈉產(chǎn)生減緩效應(yīng)。實施例6-10(根據(jù)本發(fā)明，"線性"零級釋放特征)1000g的核芯物質(zhì)在流化床系統(tǒng)中釆用噴霧666g的EUDRAGITNE30D(相當于200g的聚合物)、4g的聚山梨酯80、10g的單硬脂酸甘油酯、1g的黃色氧化鐵和720g的去離子水的混懸液來包衣。因此，聚合物的使用量相當于20%的起始物質(zhì)。在包衣鍋中，把1290g的茶堿粉、65g的Kollidon25和6.5g的Aerosil200的混合物噴灑在700g的以這種方式制得的具有緩釋調(diào)節(jié)劑遞送的核芯上，而且通過同時噴霧含33g的茶堿、10g的Kollidon25的500g老離子水溶液，粘合在核芯物質(zhì)上。在流化床裝置中，把400g的EUDRAGITRS30D(相當于120g聚合物)、60g的滑石、24g的檸檬酸三乙酯、0.6g的黃色氧化鐵以及538.3g的去離子水的噴霧懸浮液施用于600g的這種方法制得的具有緩釋調(diào)節(jié)劑核芯的茶堿小丸。因此，聚合物的使用量相當于20%的起始物質(zhì)。在USP溶液試驗裝置中，在pH值為6.8的PhEur磷酸鹽溶液中，研究實施例6-10生產(chǎn)的小丸的活性成分的遞送。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>釋放值顯示了零級分布，即它們實際上是線性的。因此，在琥珀酸鈉和檸檬酸的情況下，來自核芯層a)的調(diào)節(jié)劑釋放防止了活性成分從系統(tǒng)中早期釋放，因此在較長的周期內(nèi)保持加速效應(yīng)。在檸檬酸鈉和乙酸鈉的情況下，由于延遲調(diào)節(jié)劑供給，EUDRAGITRS包衣的膜滲透性的最高可能的增加是不達不到的，因此同實施例l和3中未受控制的調(diào)節(jié)劑相比，連續(xù)的再供給導(dǎo)致較長和線性的釋放曲線。在氯化鈉核芯的情況下，由于連續(xù)的再供給保持更長的降低效應(yīng)，因此取得了較緩慢的線性釋放。實施例11(未根據(jù)本發(fā)明)為了檢查控制概率建立的理論需要使用離子包衣物質(zhì)，含有中性包衣物質(zhì)的小丸在以下的實施例中研究在包衣鍋中，把1290g的茶堿粉、65g的Kollidon25和6.5g的Aerosil200的混合物噴灑在700g的乙酸鈉晶體上，而且通過同時噴霧含33g的茶堿、10g的Kollidon25的500g去離子水溶液，粘合在核芯物質(zhì)上。在流化床系統(tǒng)中，把400g的EUDRAGITNE30D(相當于120g聚合物)、L4g的聚山梨酯80、6g的單硬脂酸甘油酯、0.6g的黃色氧化鐵及432g的去離子水的噴霧懸浮液施加于600g的以這種方法制得的具有非緩釋調(diào)節(jié)劑的核芯的茶堿小丸。實施例12(未根據(jù)本發(fā)明)在包衣鍋中，把1290g的茶堿粉、65g的Kollidon25和6.5g的Aerosil200的混合物噴灑在700g的氯化鈉晶體上，而且通過同時噴霧含33g的茶堿、10g的Kollidon25的500g去離子水溶液，粘合在核芯物質(zhì)上。在流化床系統(tǒng)中，把400gEUDRAGITNE30D(相當于120g聚合物)、2.4g的聚山梨酯80、6g的單硬脂酸甘油酯、0.6g的黃色氧化鐵及432g的去離子水的噴霧懸浮液施加于600g的以這種方式制得的具有非緩釋調(diào)節(jié)劑的茶堿小丸。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>基于實施例1和6的對比，內(nèi)控制層b)的效果是明顯的。基于實施例1和11的對比，實施例1中本發(fā)明的外控制層d)的效果是明顯的。基于實施例11和12的對比，不考慮內(nèi)控制層b)的存在，缺乏本發(fā)明的外控制層d)的效果是明顯的。實施例13(加速)在流化床系統(tǒng)中，1000g的乙酸鈉晶體是用666g的EUDRAGITNE30D(相當于200g的聚合物)、4g的聚山梨酯80、10g的單硬脂酸甘油酯、1g的黃色氧化鐵及720g的去離子水的噴霧混懸液包衣。因此，聚合物的施用量相當于20%的起始物質(zhì)。在包衣鍋中，760g的茶堿粉、560g的氯化鈉、65g的Kollidon25及6.5g的Aerosil200的混合物噴灑在700g的以這樣方式制得的含有緩釋調(diào)節(jié)劑的核芯上，通過同時噴霧10g的Kollidon25的500g的去離子水溶液結(jié)合于該核芯。在流化床系統(tǒng)中，400g的EUDRAGITRS30D(相當于120g的聚合物)、60g的滑石、24g的檸檬酸三乙酯、0.6g的黃色氧化鐵及538.3g的去離子水的噴霧混懸液施用于600g的以這種方式制得的在核芯層a)含有調(diào)節(jié)劑的茶堿小丸。因此，聚合物的施用量相當于20%的起始物質(zhì)。在USP溶液試驗裝置中的pH值為6.8的PhEur磷酸鹽溶液中，研究實施例13生產(chǎn)的小丸的活性成分的遞送。以下的緩釋規(guī)則將能夠以這樣的方式查明活性成分是在10小時之內(nèi)釋放的，最初釋放是非常弱。隨著觀察的時間，將看到釋放的連續(xù)加速。標準加工參數(shù)的實施例以下的標準加工參數(shù)是用來解釋生產(chǎn)過程中的可能操作的實例。階段l:(核芯層a)的配制劑)選擇400nm-800ym范圍內(nèi)的氯化鈉晶體核芯用于實驗。階段2:(施加內(nèi)控制層b))含EUDRAGIT⑧NE(50%重量的甲基丙烯酸甲酯和50%重量的丙烯酸乙酯的共聚物)的調(diào)節(jié)層EUDRAGI.TNE30D包衣混懸液是用作實驗的基本調(diào)節(jié)層。配制劑在水分散液中含有14%的聚合物、0.3%的單硬脂酸甘油酯(=0.7%IMWITOR-900,含大約45%單硬脂酸甘油酯)，及O.3%聚山梨酯80。施加于該核芯(階段1)的聚合物的量是20%重量。包衣混懸液是這樣制得，在65"C-70t:的熱水中分散聚山梨酯80和單硬脂酸甘油酯，冷卻乳液至室溫，將其傾入溫和攪拌的EUDRAGITNB30D中。在存儲和噴霧的過程中，繼續(xù)攪拌。使用流化床裝置(GLATT3.1，頂噴霧)把該層施用于晶體核芯。加工參數(shù)(大約的)進氣溫度3Q-32X:生產(chǎn)溫度出氣溫度25-30iC噴霧速率2-4g/kg^分干燥加工在40t:的對流烘箱中2小時階段3(施加活性成分層c))活性成分覆在來自階段2包衣涉及的水性混懸液的、具有400-1000jjm粒徑的階段2的經(jīng)包衣的氯化鈉的核芯上。100%重量增加是通過含33%重量的琥珀酸美托洛爾、1.6%重量的聚維酮K-30及0.2%重量的AEROSIL200的水性分散液達到的。在GLATT3.1底噴霧模式(bottomspraymode)下完成活性成分的施加，隨后進行已知為"混懸液成層"的加工?；钚猿煞謶?yīng)用的近似的加工參數(shù):噴嘴1.5ram噴霧壓力3巴噴霧速率1-15g/kg*min進氣溫度40-6(TC生產(chǎn)溫皮35-451C出氣溫度50-55X:設(shè)備中的干燥5分鐘對流烘箱中的最后干燥40X:下12小時出氣口空調(diào)開以這種方式獲得的經(jīng)活性成分包衣的小丸在大小上可以是600-1700|jm，可以用于EUDRAGITRS(65%重量的曱基丙烯酸甲酯、30%重量的丙烯酸乙酯和5%重量的甲基丙烯酸2-三甲銨乙酯氯化物的共聚物)的進一步的包衣。階段4(施加外控制層d)，由含(EUDRAGITRS)的緩釋包衣組成來自階段3的經(jīng)活性成分包衣的小丸在流化床裝置(GLATT3.1，頂噴霧)中使用EUDRAGITRS30D包衣，使用不同量的聚合物以提供不同厚度的包衣(20-80jjm)，通過SEM研究。應(yīng)用以下兩種配制劑制劑4A:水性包衣混懸:;液配制劑，在分散液中含8.5%重量的固體聚合物、4.2%重量的滑石、1.7%重量的杵檬酸三乙酯。包衣混懸液是這樣制得的，將檸檬酸三乙酯和滑石單獨地分散在水中，將其傾入EUDRAGITRS30D中并溫和地攪拌。在存儲和噴霧過程中繼續(xù)攪拌。制劑4B:水性包衣混懸液配制劑，在分散液中含8.5%重量的固體聚合物、0.21%重量的單硬脂酸甘油酯(=0.43%的IMVITOTTM900，含大約45%的單硬脂酸甘油酯)，及1.7%重量檸檬酸三乙酯。包衣混懸液是這樣制得的，將杵檬酸三乙酯和單硬脂酸甘油酯分散于651C-7(TC的熱水中，冷卻乳液至室溫，將其傾入EUDRAGITRS30D中并溫和地攪拌。在存儲和噴霧過程中繼續(xù)攪拌。大約的加工參數(shù):進氣溫度生產(chǎn)溫度出氣溫度干燥加工30-40X:24-27X:24-30r10g/kg*min)在40C下流化60分鐘，在401C的對流烘箱中24小時階段5:制備崩解性多顆粒片劑1kg的含50%重量的來自階段4的包衣小丸、43.5%重量的微晶纖維素(Vivapur102)、5%重量的Ac-Di-Sol、0.5%重量的AER0SIL200、2%重量的滑石及0.5%重量的硬脂酸鎂的混合物是這樣制備的，通過混合原料(除了硬脂酸鎂)20分鐘，加入硬脂酸鎂并再混合1分鐘?；旌衔镌谑褂?長方形沖頭(9x12mm，標準凹面的)的16rpm下的旋轉(zhuǎn)壓機中壓縮。獲得415mg-450mg的片劑，硬度大于100N且脆碎度小于1%。溶出度方法學使用100rpm的吊籃裝置(USP型I)進行溶出度研究是，使用pH6.8的EP磷酸鹽緩沖液(歐洲藥典)作為實驗介質(zhì)。從不同的時期取得樣品，溶解的美托洛爾通過在275nm下的UV分光光度計或通過HPLC檢測。特別實施例實施例I(未根據(jù)本發(fā)明)小丸是根據(jù)階段l-4制得，-使用外包衣制劑4A，為75-80jjm厚。片劑是根據(jù)階段5制得。以下的溶出度數(shù)據(jù)是從小丸(階段4)和片劑(階段5)得到<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實施例n(未根據(jù)本發(fā)明)小丸是根據(jù)階段1-4制得，4吏用外包衣制劑4A，為55-60ijm厚。片劑是根據(jù)階段5制得。以下的溶出度數(shù)據(jù)是從小丸(階段4)和片劑(階段5)得到<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實施例in(未根據(jù)本發(fā)明)小丸是根據(jù)階段l-4制得，寸吏用外包衣制劑4A，為30-35nm厚。片劑是根據(jù)階段5制得。以下的溶出度數(shù)據(jù)是從小丸(階段4)和片劑(階段5)得到:<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實施例IV(根據(jù)本發(fā)明)小丸是根據(jù)階段l-4制得，4吏用外包衣制劑4B，為20-25ym厚。片劑是根據(jù)階段5制得。以下的溶出度數(shù)據(jù)是從小丸(階段4)和片劑(階段5)得到:<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實施例v(根據(jù)本發(fā)明)小丸是根據(jù)階段l-4制得，寸吏用外包衣制劑4B，為30-35(jm厚。片劑是根據(jù)階段5制得。以下的溶出度數(shù)據(jù)是從小丸(階段4)和片劑(階段5)得到<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實施例VI(根據(jù)本發(fā)明)小丸是根據(jù)階段l-4制得，4吏用外包衣制劑4B,為45-50,厚。片劑是根據(jù)階段5制得。以下的溶出度數(shù)據(jù)是從小丸(階段4)和片劑(階段5)得到<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>權(quán)利要求1、含有具有控制活性成分釋放的多層結(jié)構(gòu)的小丸的多顆粒藥用形式，包含a)核芯層，包含有對活性成分的遞送具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)，適當時核芯和/或活性成分，b)內(nèi)控制層，其影響具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)和活性成分的遞送，適當時活性成分來自于核芯層，是由藥學上可用的聚合物、蠟類、樹脂類和/或蛋白質(zhì)類構(gòu)成，c)活性成分層，含有活性藥物成分，而且適當時具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)，d)外控制層，含有至少60％重量的多種(甲基)丙烯酸酯共聚物之一或其混合物，其由98-85％的(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯及2-15％重量的在烷基上有季銨基的甲基丙烯酸酯單體，適當時多達40％重量的另外的藥學上可用的聚合物構(gòu)成。其中層可以另外地和以本身已知的方式含有藥學上常用的賦形劑，其中外控制層d)具有20至小于55μm的厚度，含有0.1-10％重量的單硬脂酸甘油酯，其中多顆粒藥用形式含有20-60％重量的小丸，其壓縮成具有80-40％重量的外部相的混合物，所述外部相含有50-100％重量的纖維素或纖維素的衍生物及任選的0-50％重量的另外的藥用賦形劑。2、權(quán)利要求1的多顆粒藥用形式，特征在于核芯層a)可替代地且基本上含有以下的成分I.具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)，例如以結(jié)晶、顆?；蚬渤恋砦锏男问?，II.具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)和活性成分，其可以任何順序或以混合物存在連續(xù)的層中，III.用具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)包衣的中性核(nonpareilles)，IV.用具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)和活性成分包衣的中性核芯(nonpareilles)，所述具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)和活性成分可以任何順序或以混合物存在于連續(xù)的層中。3、權(quán)利要求1或2的多顆粒藥用形式，特征在于內(nèi)控制層b)是由在水中不溶或僅是溶脹的聚合物組成。4、權(quán)利要求3的多顆粒藥用形式，特征在于聚合物是選自曱基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物，曱基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基乙基酯的共聚物，曱基丙烯酸曱酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸三甲銨乙酯的共聚物，曱基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸的共聚物，聚乙烯吡咯烷酮類(PVPs)、聚乙烯醇類、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat⑧)、淀粉及其衍生物類、聚乙烯基醋酸酯鄰苯二甲酸酯(PVAP，Coateric⑧)、聚乙酸乙烯酯(PVAc，Kollicoat)、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物(Kollidon⑧VA64)、乙酸乙烯酯丁烯酸9:1共聚物(VAC:CRA，KollicoatVAC)、分子量高于1000(g/mol)的聚乙二醇類、殼聚糖、由20-40%重量的甲基丙烯酸甲酯和60-80%重量的甲基丙烯酸構(gòu)成的(曱基)丙烯酸酯共聚物、交聯(lián)的和/或未交聯(lián)的聚丙烯酸、藻酸鈉和/或果膠，纖維素諸如，例如陰離子羧甲基纖維素及其鹽類(CMC、Na-CMC、Ca-CMC、Blanose、Tylopur)、羧甲基乙基纖維素(CMBC、Duodcel1⑧)、羥乙基纖維素(HEC、Klucel)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC、Pharmacoat,Methocel，Sepifilm，Viscontran，0padry)、羥甲基乙基纖維素(HEMC)、乙基纖維素(EC，Ethocel、Aquacoat、Surelease)、甲基纖維素(MC、Viscontran、Tylopur、Methocel)、纖維素酯類、甘醇酸纖維素、醋酸鄰苯二曱酸纖維素(CAP、Cellulosiacetas、PhEur、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、NF、Aquateric)、醋酸琥珀酸纖維素(CAS)、醋酸偏苯三甲酸纖維素(CAT)、鄰苯二曱酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP、HP50、HP55)、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS-LF，-MF，-HF)。5、權(quán)利要求1或2的多顆粒藥用形式，特征在于內(nèi)控制層b)是由蠟如巴西棕櫚蠟和/或蜂蠟組成。6、權(quán)利要求1或2的多顆粒藥用形式，特征在于內(nèi)控制層b)的基質(zhì)含有樹脂蟲膠。7、權(quán)利要求1或2的多顆粒藥用形式，特征在于內(nèi)控制層b)是由蛋白質(zhì)如白蛋白、明膠、谷蛋白、膠原和/或玉米朊組成。8、根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的多顆粒藥用形式，特征在于具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)具有低于500的分子量，是固體形式且是可電離的。9、權(quán)利要求8的多顆粒藥用形式，特征在于具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)是在水中可溶的。10、權(quán)利要求8或9的多顆粒藥用形式，特征在于具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)是有機酸或者有機酸或無機酸的鹽。11、根據(jù)權(quán)利要求10的一種或多種多顆粒藥用形式，特征在于具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)是琥珀酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、十二烷基硫酸、上述酸的鹽或以下陰離子的鹽?；悄懰猁}和其他膽酸鹽、氯化物、醋酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽和/或硫酸鹽。12、根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的多顆粒藥用形式，特征在于活性成分層c)含有琥珀酸美托洛爾,而且根據(jù)USP在100rpm和pH6.8下測量的活性成分釋放在直至第4小時的2小時間期是慢于第4小時至第10小時的2小時間期的。13、根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的多顆粒藥用形式，特征在于活性成分層c)含有硫酸特布他林，而且根據(jù)USP在100rpm和pH6.8下測量的活性成分釋放是在直至第8小時的2小時間期大約是常量。14、根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項的多顆粒藥用形式，特征在于其負載另外的外層聚合物膜包衣，其可以用作色素的載體、防潮層、味覺掩蔽或?qū)ξ敢旱挠绊懱峁┑挚沽Α?5、制備權(quán)利要求1-14任一項多顆粒藥用形式的方法，首先制備多層結(jié)構(gòu)的小丸，以本身已知的方式通過藥學上常規(guī)的方法，如通過直接壓縮，干、濕或熔結(jié)顆粒的壓縮，擠出和隨后整圓，濕法或干法造?；蛑苯油枇；?qū)⒎勰?粉制層)粘結(jié)在無活性成分的珠或中性核(nonpareilles)或含活性成分的顆粒上，或采用噴霧方法或流化床制粒，第二步制備多顆粒藥用形式，通過壓縮20-60%重量的具有多層結(jié)構(gòu)的小丸成具有80—40%重量的外部相的混合物，外部相含有50-100%重量的纖維素或纖維素衍生物及任選的0-50%重量的另外的藥用賦形劑。全文摘要本發(fā)明多顆粒藥用形式，含有具有控制活性成分釋放的多層結(jié)構(gòu)的小丸，包含a)核芯層，含有具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)，b)內(nèi)控制層，其影響具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)和活性成分的遞送，是由藥學上可用的聚合物、蠟類、樹脂類和/或蛋白質(zhì)類構(gòu)成，c)活性成分層，含有活性藥物成分，而且適當時具有調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)，d)外控制層，含有至少60％重量的多種(甲基)丙烯酸酯共聚物之一或其混合物，其中層可以另外地和以本身已知的方式含有藥學上常見的賦形劑，其中外控制層具有20至小于55μm的厚度，含有0.1-10％重量的單硬脂酸甘油酯，其中多顆粒藥用形式含有20-60％重量的小丸，其壓縮成具有80-40％重量的外部相的混合物，外部相含有50-100％重量的纖維素或纖維素的衍生物及任選的0-50％重量的另外的藥用賦形劑。文檔編號A61K47/12GK101111230SQ200680003450公開日2008年1月23日申請日期2006年3月3日優(yōu)先權(quán)日2005年3月29日發(fā)明者A·薩梅爾,H·拉維尚卡爾,H-U·彼得萊特,R·利齊奧申請人:羅姆有限公司