專利名稱：：一種紫杉醇靜脈注射溶液劑及其應(yīng)用方案的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥品領(lǐng)域，是一種紫杉醇靜脈注射溶液劑及其應(yīng)用方案。
背景技術(shù)：
：紫杉醇(英文名Taxol)是美國是20世紀(jì)60年代開始研制的抗腫瘤藥物。直到30年后美國FDA才批準(zhǔn)使用。其原因是紫杉醇在水溶液中不溶解，沒有合適的助溶劑制成供臨床使用的制劑。直到上世紀(jì)90年代，美國BMS藥廠研制出了目前使用的制劑配方，即紫杉醇溶解在聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇(1:1)混合的溶液中。制劑規(guī)格是30mg/5ml(6mg/ml)。紫杉醇的用量是每次135-175mg/m2，即300mg/人左右，按每支注射液30mg/5ml計(jì)算，使用紫杉醇注射液50ml(IO支)，其中聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇各25ml。根據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告，目前的紫杉醇注射液對多數(shù)病人產(chǎn)生由聚氧乙烯醚蓖麻油引起的皮疹，頭疼，低血壓，血管擴(kuò)張，皮膚朝紅等不良反應(yīng)。為了減少不良反應(yīng)，在使用藥物前常給予皮質(zhì)激素和抗過敏藥物加以預(yù)防。即使應(yīng)用激素和抗過敏藥物病人仍然有頭疼，血管擴(kuò)張，皮膚朝紅，關(guān)節(jié)疼痛等反應(yīng)。紫杉醇注射液的不良反應(yīng)是由于聚氧乙烯醚蓖麻油用量大引起。聚氧乙烯醚蓖麻油的一期臨床研究表明，該物質(zhì)引起的反應(yīng)與給予的劑量有關(guān)。給予60ml/m2，50%(2/4)試驗(yàn)者出現(xiàn)III級毒性反應(yīng)。當(dāng)給予45ml/m2，輸注6小時，33%(2/6)的試驗(yàn)者出現(xiàn)III級毒性反應(yīng)(即發(fā)生皮疹，頭疼，低血壓)。目前使用的紫杉醇注射液中聚氧蓖麻油每次用量是在3小時內(nèi)輸注25ml(約等于18m1/m2)，過敏反應(yīng)發(fā)生率39%,嚴(yán)重的過敏反應(yīng)有2-15%。過敏反應(yīng)表現(xiàn)為痙攣性呼吸困難藥，低血壓，尋麻疹，頭疼，血管擴(kuò)張引起的皮膚朝紅，肌肉關(guān)節(jié)疼痛(55%)等不良反應(yīng)。另有研究結(jié)果表明，含聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇低的藥物，如威猛(Teniposide)，和環(huán)胞霉素，聚氧乙烯醚蓖麻油為5ml。威猛和環(huán)胞霉素在臨床很少和較輕不良反應(yīng)。紫杉醇-蛋白質(zhì)納米藥物不含氧乙烯醚蓖麻油。無過敏反應(yīng)發(fā)生的報(bào)道。為了減少和避免聚氧乙烯醚蓖麻油引起的副作用，很多實(shí)驗(yàn)室在研究新的制劑技術(shù)。最近美國正在臨床試驗(yàn)紫杉醇-蛋白質(zhì)納米藥物，該制劑不含聚氧乙烯醚蓖麻油。幾年前，已有幾個國家研制成功了紫杉醇脂質(zhì)體制劑，但是，這些制劑仍存在問題，至今沒有推廣使用。目前仍然是美國BMS藥廠在研制AI-850新的助溶劑，目的是代替聚氧乙烯醚蓖麻油。可見對減少紫杉醇副作用的研究是非常有必要的。聚氧乙烯醚蓖麻油的作用是增加紫杉醇在水中的溶解度，保證藥物在溶液中以溶解的狀態(tài)下輸入到體內(nèi)。目前的紫杉醇注射液在臨床使用多年，臨床醫(yī)生已有使用的經(jīng)驗(yàn)。如上述，為了減少和避免聚氧乙烯醚蓖麻油引起的副作用，已經(jīng)和正在研究新的制劑技術(shù)，但這些新制劑仍有可能存在各種各樣的的問題，包括毒性、療效和生產(chǎn)工藝等問題。如能減少聚氧乙烯醚蓖麻油用量，從而減少不良反應(yīng)。是一種可選擇新技術(shù)途徑，但是現(xiàn)有領(lǐng)域中的技術(shù)人員存在著不使用其他助溶劑僅僅減少聚氧乙烯醚蓖麻油用量會造成紫杉醇無法應(yīng)用的思維定勢，所以未見報(bào)道有人從這一方向進(jìn)行研究。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中紫杉醇注射液毒副作用大的問題，提供一種毒副作用小的紫杉醇注射液。本發(fā)明的另一個目的是提供一種紫杉醇注射液的應(yīng)用方案。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的一個技術(shù)方案提供了一種紫杉醇注射液，包括紫杉醇和溶劑，每30mg紫杉醇溶解在0.2-1.25ml聚氧乙烯醚蓖麻油和O.5-2.5ml乙醇配制成的溶劑中。所述溶劑中還可以包括注射用水，每30mg紫杉醇溶解在0.2-1.25ml聚氧乙烯醚蓖麻油和0.5-2.5ml乙醇，0-1.5ml注射用水配制成的溶劑中。一種紫杉醇注射液，優(yōu)選配方為每30mg紫杉醇溶解在0.3-1.Oml聚氧乙烯醚蓖麻油和0.7-1.5ml乙醇，0.2-1.Oml注射用水配制成的溶劑中。一種紫杉醇注射液，優(yōu)選配方為每30mg紫杉醇溶解在0.4-0.8ml聚氧乙烯醚蓖麻油和0.85-1.2ml乙醇，0.4-0.8ml注射用水配制成的溶劑中。一種紫杉醇注射液，優(yōu)選配方為每30mg紫杉醇溶解在0.5ml聚氧乙烯醚蓖麻油和1.Oml乙醇，0.5ml注射用水配制成的溶劑中。本發(fā)明的另一個技術(shù)方案提供了--種紫杉醇注射液的應(yīng)用方案紫杉醇注射液，采用雙管輸入藥物法。所述雙管輸入藥物法是將紫杉醇注射液放置在一個容器中，稀釋劑放置在另一容器中，兩容器的導(dǎo)管與吊筒連接，調(diào)節(jié)兩導(dǎo)管的流出速度，使紫杉醇注射液與稀釋劑能同步輸凈，紫杉醇注射液與稀釋劑能在吊筒中混合均勻，通過吊筒下的導(dǎo)管輸入人體。一種紫杉醇注射液的應(yīng)用方案用5%葡萄糖注射液作為稀釋劑，稀釋劑的用量為現(xiàn)有技術(shù)中紫杉醇注射液稀釋劑的用量。紫杉醇在聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇中溶解良好，濃度高達(dá)100mg/ml。問題是當(dāng)溶解在聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇中的紫杉醇加入到輸注的溶液中，紫杉醇會很快析出。研究表明，紫杉醇在溶液中的析出快慢與兩個因素有關(guān)(1)聚氧乙烯蓖麻油用量(2)溶液的種類和濃度有關(guān)。發(fā)明人研究了紫杉醇和聚氧乙烯醚蓖麻油用量之間的關(guān)系及紫杉醇在聚氧乙烯醚蓖麻油存在時在水溶液中析出特點(diǎn)。新的制劑和應(yīng)用方案可減少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量達(dá)80-90%。雙管或多管輸入藥物在臨床是常用的方法，如在搶救病人時，可用不同的輸液管輸入不同的藥物。但目前紫杉醇注射液的輸入方法為藥物加入到輸液瓶中采用一個輸液管的方法。一種藥物采用二個管子目前沒有先例，本專利是一種藥物采用二個管是有特殊的作用，是紫杉醇注射液的一種特殊用法，本發(fā)明研究了紫杉醇在體液中的析出與助溶劑蓖麻油聚氧蓖麻油和輸注液體的種類的關(guān)系。在減少聚氧乙烯醚蓖麻油用量80-90%的情況下，藥物加入到輸注的液體中，藥物產(chǎn)生析出時間為60分鐘左右，釆用雙輸液管將輸注的液體(5%葡萄糖注射液)和輸注的藥物分別輸入，藥物在輸液管內(nèi)混合后，一般會在15分鐘輸入到體內(nèi)，因此，在輸入的藥物不會產(chǎn)生析出，利用這一方法可以減少聚氧乙烯醚蓖麻油用量，為病人帶來巨大的好處。常規(guī)的方法是將紫杉醇注射液加入到500ml5。/。葡萄糖注射液或生理鹽水中，將藥物與液體搖均勻，藥物即溶解在液體中，即可靜脈滴注輸注3小時。專利的方法是采用雙輸液管將輸注的液體和輸注的藥物分別輸入，在進(jìn)入體內(nèi)前藥物在輸液管內(nèi)混合，(原方法是將藥物和輸入的液體在瓶內(nèi)混合均勻)。注射用水在制劑中的含量及在輸入溶液中的分散情況紫杉醇濃度注射用水在液體中分散情況'(mg/ml)(%)6"0稍振搖后可分散3033%稍振搖后可分散3040%稍振搖后可分散3045%可自動分散*在溶液中的分散情況是指紫衫醇溶解在聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇中的制劑中，當(dāng)加入一定百分比的注射用水，在與輸入的液體混合后，在輸入液體內(nèi)分散均勻的時間，隨加入的注射用水增加，在液體內(nèi)分散均勻的時間加快。**目前市售制劑，作為對照。乙醇在制劑中的含量及在溶液中的分散情況<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>*在溶液中的分散情況是指紫杉醇溶解在聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇中的制劑中加入乙醇，當(dāng)藥物制劑在與輸入的液體混合后在液體內(nèi)分散均勻的時間，隨加入的乙醇量的增加，在液體內(nèi)分散均勻的時間加快。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本專利制劑與原制劑相比較的優(yōu)點(diǎn)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>紫衫醇注射液在溶液中的物理穩(wěn)定性和輸注液體的關(guān)系紫杉醇濃度*(mg/ml)輸注液體實(shí)驗(yàn)溫度(。C)產(chǎn)生結(jié)晶的時間(分)6"1524305%葡萄糖5%葡萄糖5%葡萄糖5%葡萄糖22-2522-2522-2522-25》180》〗0090606氺氺1524300.5%氯化鈉0.5%氯化鈉0.9%氯化鈉0.9%氯化鈉22-2522-2522-2522-25》180601510麻油+乙醇+注射用水(1:1:1)系統(tǒng)需要葡萄糖注射液。了聚氧乙烯醚蓖麻油在注射劑中的用量，避免了因聚氧乙烯醚蓖麻油帶來的毒副作用，可避免和減少原注射液由于聚氧乙烯醚蓖麻油含量過高引起的過敏反應(yīng)，如血管擴(kuò)張，，皮膚瘙癢，低血壓，關(guān)節(jié)疼痛；也避免了新的制劑技術(shù)，的包括毒性、療效和生產(chǎn)工藝等問題。2.本發(fā)明制備方法簡單，使用方便，安全有效。3.本發(fā)明使得制備和使用的成本降低，不但從安全無副作用上有很大的改善，而且給病患帶來經(jīng)濟(jì)上的好處。具體實(shí)施例方式下面來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不作為對本發(fā)明的限定。實(shí)施例1制劑成分紫杉醇30mg，聚氧乙烯醚蓖麻油lml，乙醇2ml，氺溶劑為聚氧**目前市售品從以上結(jié)果有益效果l.本發(fā)明降了因聚氧乙烯醚由于聚氧乙烯醚頭疼，皮膚瘙癢存在的包括毒性藥物與輸入的5%葡萄糖混合后，能較慢的在輸液管中分散，在進(jìn)入體內(nèi)前均勻分散，藥物在輸液管中停留10-15分鐘，而藥物在5%葡萄糖中60分鐘產(chǎn)生析出。實(shí)施例2制劑成分紫杉醇24mg，聚氧乙烯醚蓖麻油lml，乙醇2ml，藥物與輸入的5%葡萄糖混合后，能較慢的在輸液管中分散，在進(jìn)入體內(nèi)前均勻分散，藥物在輸液管中停留10-15分鐘，而藥物在5%葡萄糖中〉60分鐘產(chǎn)生析出。實(shí)施例3制劑成分紫杉醇30mg，聚氧乙烯醚蓖麻油lml，乙醇2ml，注射用水lml.藥物與輸入的5%葡萄糖混合后，能在輸液管中分散，在進(jìn)入體內(nèi)前均勻分散，藥物在輸液管中停留10-15分鐘，而藥物在5%葡萄糖中60分鐘產(chǎn)生析出。實(shí)施例4制劑成分紫杉醇30mg，聚氧乙烯醚蓖麻油lml，乙醇2ml，注射用水lml，.藥物與輸入的5%葡萄糖混合后，能很快在輸液管中分散，在進(jìn)入體內(nèi)前均勻分散，藥物在輸液管中停留10-15分鐘，而藥物在5%葡萄糖中60分鐘產(chǎn)生析出。實(shí)施例5制劑成分紫杉醇24mg，聚氧乙烯醚蓖麻油lml，乙醇2ml，注射用水lml.藥物與輸入的5%葡萄糖混合后，能較慢的在輸液管中分散，在進(jìn)入體內(nèi)前均勻分散，藥物在輸液管中停留10-15分鐘，而藥物在5%葡萄糖中〉60分鐘產(chǎn)生析出。實(shí)施例6制劑成分紫杉醇30mg，聚氧乙烯醚蓖麻油0.5ml，乙醇2.0ml，注射用水lml，藥物與輸入的5%葡萄糖混合后，能很快在輸液管中分散，在進(jìn)入體內(nèi)前均勻分散，藥物在輸液管中停留10-15分鐘，而藥物在5%葡萄糖中〉30分鐘產(chǎn)生析出。權(quán)利要求1.一種紫杉醇注射液，包括紫杉醇和溶劑，其特征在于，每30mg紫杉醇溶解在0.2-1.25ml聚氧乙烯醚蓖麻油和0.5-2.5ml乙醇配制成的溶劑中。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述紫杉醇注射液，其特征在于，所述溶劑中還包括注射用水，每30mg紫杉醇溶解在0.2-1.25ml聚氧乙烯醚蓖麻油和0.5-2.5ml乙醇，0-1.5ml注射用水配制成的溶劑中。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述紫杉醇注射液，其特征在于，每30mg紫杉醇溶解在0.3-1.Oml聚氧乙烯醚蓖麻油和0.7-1.5ml乙醇，0.2-1.Oml注射用水配制成的溶劑中。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述紫杉醇注射液，其特征在于，每30mg紫杉醇溶解在0.4-0.8ml聚氧乙烯醚蓖麻油和0.85-1.2ml乙醇，0.4-0.8ml注射用水配制成的溶劑中。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述紫杉醇注射液，其特征在于，每30mg紫杉醇溶解在0.5ml聚氧乙烯醚蓖麻油和1.Oml乙醇，0.5ml注射用水配制成的溶劑中。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述紫杉醇注射液的應(yīng)用方案，其特征在于，采用雙管輸入藥物方案。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述紫杉醇注射液的應(yīng)用方案，其特征在于，用5%葡萄糖注射液作為稀釋劑。全文摘要本發(fā)明涉及藥品領(lǐng)域，是一種紫杉醇靜脈注射溶液劑及其應(yīng)用方案。包括紫杉醇和溶劑，每30mg紫杉醇溶解在0.2-1.25ml聚氧乙烯醚蓖麻油和0.5-2.5ml乙醇配制成的溶劑中，溶劑中還可以包括注射用水。本發(fā)明的使用，采用雙管輸入藥物法。本發(fā)明降低了聚氧乙烯醚蓖麻油在注射劑中的用量，避免了因聚氧乙烯醚蓖麻油帶來的毒副作用，也避免了新的制劑技術(shù)，存在的包括毒性、療效和生產(chǎn)工藝等問題，制備方法簡單，使用方便，安全有效。文檔編號A61K31/337GK101204390SQ200610165508公開日2008年6月25日申請日期2006年12月21日優(yōu)先權(quán)日2006年12月21日發(fā)明者馮志媛,尹永祥,張秀國申請人:北京京衛(wèi)燕康藥物研究所有限公司